腸道外傳播性非甲非乙型病毒性肝炎

病毒性感染 疾病 病毒性肝炎 感染內科

1 概述

丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C,HC簡稱丙型肝炎),系丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的疾病,主要經血源性傳播。臨牀表現有發熱消化症狀及肝功能異常等。與乙型肝炎類似,但較輕。多數病例呈亞臨牀型,慢性化程度較爲嚴重,也可導致暴發性肝衰竭。多見於與其他病毒合併感染者。本病呈全世界分佈,主要通過輸血或血製品傳播,尤其反覆輸入多個獻血血液或血製品更易發生。近年發現丙型肝炎也多見於非輸血人羣,主要通過注射、針刺、含HCV血液污染傷口和其他密切接觸傳播,並證實也可通過母嬰傳播

2 疾病名稱

丙型病毒性肝炎

3 英文名稱

viral hepatitis type C

4 別名

C hepatitis;丙型肝炎腸道傳播性非早非乙型病毒性肝炎

6 ICD號

B17.1

7 流行病學

HCV呈世界性分佈,但不平衡。南歐、中東、南美和部分亞洲國家人羣抗-HCV陽性率較高,西歐、北美諸國和澳大利亞人羣抗-HCV陽性率較低。據估計,目前全世界至少有一億HCV攜帶者,每年新發病例在美國和西歐各爲17萬,日本爲35萬,並有上升趨勢。我國1992~1995年全國30個省、市、自治區調查結果,丙肝流行率爲3.2%,其中遼寧省最高(5.1%),上海最低(0.9%)。高峯區集中在15歲以上年齡段。

丙型病毒性肝炎傳染源是病人和無症狀病毒攜帶者,攜帶HCV的供全血與供血漿人員的傳染源作用尤其重要。HCV的傳播途徑主要有以下幾方面:

7.1 經血傳播

HCV主要經血液或血液製品傳播輸血後HCV感染率國內外報告差異較大,可能與血源輸血量、人羣HCV攜帶率等因素有關。HCV經血液製品傳播也屢見不鮮。我國曾發生單採血漿回輸紅細胞過程中,血液交叉污染引起HCV的傳播及輸入美國進口的Ⅷ因子引起的丙型肝炎暴發。

經常暴露血液者,如血友病患者、婦產科外科醫生、手術者、胸外手術體外循環患者、腎移植血液透析患者腫瘤患者,輸入大量庫血或多次輸血均極易感染丙型肝炎靜脈毒癮者亦是HCV感染的高危人羣。據云南昆明441名藥癮者分析,抗-HCV陽性率爲60.54%。

7.2 性接觸傳播

關於丙型肝炎的性接觸傳播說法不盡相同,但比較向性的意見仍認爲HCV的性接觸傳播不容忽視。Alter等對52例丙型肝炎病人和104名對照進行了1∶2配對研究,病例組有2個以上異性伴侶史者佔12%(6/52),對照組僅1%(1/104)。在性病患者中出現抗-HCV陽性的,在美國爲23%,沙特阿拉伯爲15.1%。

7.3 母嬰傳播

HCV的母嬰傳播及其傳播率一直是一個有爭議的問題,各家報道有很大差異。由於HCV極易發生變異,因此分析母嬰HCV序列同源性有助於確定HCV的母嬰傳播。Honda等通過對3對HCV RNA陽性母嬰HCV的cDNA序列分析發現,同源性分別爲95.8%、97.7%和94.0%,顯著高於23名對照者(非家庭成員)同一基因片段序列的同源性。郝飛等對母嬰HCV RNA陽性的血清作HCV包膜糖蛋白E2高可變區(E2HVR)序列分析比較,結果11例HCV感染的母親所生的嬰兒有5例生後HCV RNA陽性,對其中2例持續HCV RNA陽性的嬰兒和其母親E2HVR序列分析發現,生後母嬰間的氨基酸同源性高達93.33%,而2例母親間同源性62.22%。以上結果提示丙型肝炎可以發生母嬰傳播,並可能爲宮內感染。但一般認爲HCV的母嬰傳播率較低(<10%)。

7.4 家庭內接觸傳播

雖然經血傳播丙型肝炎最有效的傳播方式,但至少15%~30%散發性丙型肝炎病人無經血腸道暴露史。丙型肝炎病人的精液唾液陰道分泌物中發現HCV RNA陽性,提示性接觸及日常生活接觸可能傳播HCV,但機率較低。

8 病因

HCV是經血源性傳播的一類肝炎病毒。1989年美國的Chiron公司應用分子克隆技術率先將(HCV) cDNA克隆成功。HCV是用分子生物學技術發現的第一個人類病毒。HCV屬披膜病毒科,其生物性狀基因結構黃病毒、瘟病毒近似。目前已確認HCV爲含有脂質外殼的球形顆粒,直徑30~60nm。HCV基因組是一長的正鏈、單股RNA,長約9.5Kb。HCV基因組有一大的編碼3010或3011個氨基酸的多元蛋白的開放閱讀框架(ORF)。編碼的多元蛋白體黃病毒有明顯的共同結構:含結構蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非結構蛋白(NS1-NS5)。

HCV是RNA病毒,屬黃病毒屬。由編碼區、5'-非編碼區和3'-非編碼區組成。較易變異,不同地區的分離株只有68.1%~91.8%的核苷酸相同,根據HCV的基因序列差異可分成不同的基因型編碼區包括兩部分,即結構區與非結構區。前者較保守,後者易發生變異結構區分C區、M區和E區,相應的編碼物分別是核心蛋白、基質和囊膜蛋白,由它們組成病毒顆粒。非結構區分別爲NS1NS2NS3NS4NS5基因,相應編碼物依次爲NS1NS2NS3NS4NS5蛋白。其中NS1蛋白可能是可溶性補體結合抗原NS3HCV-RNA的螺旋酶,NS5HCV-RNA指導的RNA多聚酶,故結構蛋白的主要功能是HCV的一個特點,以C基因最保守,5'-非編碼區其次,E基因爲高度可變區,編碼的囊膜蛋白抗原性變異使病毒逃避宿主免疫作用

HCV體外細胞培養尚未成功。主在肝細胞複製

目前HCV基因分型尚無統一標準、統一方法。Okamoto將HCV分爲Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個基因型,按其分型,大部分北美、歐洲HCV株屬Ⅰ型。日本主要爲Ⅱ型,亦有Ⅲ型及Ⅳ型。我國據王宇報道,北方城市以Ⅱ、Ⅲ型爲主,南方城市則90%以上爲Ⅱ型。

9 病機

既往認爲HCV對肝細胞有直接損害作用。近年隨着對丙型肝炎研究的不斷深入,認識到丙型肝炎與乙型肝炎在許多方面類似,如轉慢性、發展爲肝硬化和肝細胞癌,尤其丙型肝炎也有慢性HCV攜帶者,因此,對HCV導致肝細胞損害的機制,大多傾向於免疫損害,即細胞毒性T細胞介導的細胞免疫反應起重要作用

9.1 HCV感染的直接致病作用

許多研究顯示HCV感染者肝組織炎症嚴重程度與其病毒血癥有關。慢性丙型肝炎患者組織炎症嚴重程度與肝細胞內HCV RNA水平的相關性比其與血清HCV RNA水平的相關性更強。使用干擾素治療後,隨血清中HCV RNA含量的減少,其血清中ALT水平也逐漸下降,以上結果提示HCV可能存在直接致病作用。然而,免疫組化研究未能充分證明肝組織HCV抗原的表達與肝病炎症活動有關。Groff等研究發現,肝細胞HCV抗原的存在並不表示肝細胞內一定存在。HCV顆粒,肝病炎症活動不一定與肝細胞HCV抗原表達有關,而肝組織炎症與肝細胞內HCV病毒顆粒的存在相關,也說明HCV具有直接細胞致病作用。HCV的直接致病作用推測可能與HCV在肝細胞複製,引起肝細胞結構功能改變,或干擾細胞內蛋白合成造成肝細胞變性壞死有關,HCV無症狀攜帶狀態的存在,似乎暗示HCV無直接致病作用。但最近報告絕大多數ALT持續正常的“慢性HCV攜帶者”肝組織存在不同程度的病變和炎症,其肝組織炎症損傷程度與HCV複製水平有關,說明無症狀攜帶狀態較少見,並進一步支持HCV具有直接致病作用

9.2 細胞介導的免疫性損傷可能是HCV致肝臟病變的主要原因

丙型肝炎組織病理學的重要特徵之一是匯管區淋巴細胞集聚,有時可形成淋巴濾泡,對比研究認爲較乙型肝炎明顯,淋巴細胞浸潤無疑與免疫反應有關。一些學者證明慢性丙型肝炎浸潤淋巴細胞主要是CD8+胞,其中許多有活動性表位(epitope),顯示爲激活狀態。電鏡下觀察到淋巴細胞與肝細胞密切接觸,提示它對肝細胞毒性損傷。Mondelli等體外試驗證實慢性非甲非乙型肝炎的細胞毒性T細胞對自體肝細胞毒性增高。在慢性丙型肝炎細胞毒作用主要由T細胞所致。相反,在自身免疫性肝炎患者免疫效應細胞僅限於非T淋巴細胞。慢性HBV感染中,非T和T淋巴細胞都參與肝細胞損傷作用。HCV特異抗原能激活CD8+和CD56+細胞,提示CD56+細胞在慢性丙型肝炎病機制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝內T細胞能識別HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多個抗原決定簇,這種識別受HLA-I類限制,也說明Tc細胞在慢性丙型肝炎病機制中起一定作用。另有研究表明,絕大多數慢性HCV感染者外周血和肝組織內受HLA-Ⅱ類分子限制的CD4+細胞(TH-1細胞)能攻擊HCV特異的免疫抗原決定簇,CD4+細胞對HCV核心抗原反應肝臟炎症活動有關,TH-1細胞在慢性丙型肝炎中起關鍵作用。HCV特異的TH細胞表面抗原決定簇能增強Tc細胞對HCV抗原的特異反應,提示TH細胞能協助和增強Tc細胞攻擊破壞HCV感染的肝細胞

HCV RNA的E1、E2/NS爲高變區,在體內很容易發生變異,並可導致HCV感染者肝細胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)決定簇的改變,Tc細胞就會再次識別新出現的抗原決定簇,並攻擊破壞肝細胞,這就是HCV RNA變異率越高,其肝組織炎症越嚴重的原因。也說明免疫介導機制在慢性HCV感染者肝細胞損傷中起重要作用

9.3 自身免疫HCV感染者常伴有的特徵

自身免疫HCV感染者常伴有以下特徵:  ①非特異性免疫障礙,例如混合性冷球蛋白血癥、乾燥綜合徵甲狀腺炎等;②血清中可檢出非特異性自身抗體,如類風溼因子抗核抗體抗平滑肌抗體;③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體(抗C-LKM-1抗體陽性]可出現抗-HCV陽性;④可出現抗-GOR;⑤肝臟組織學改變與自身免疫肝病相似,故人們推測HCV感染的發病機制可能有自身免疫因素參與。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的關係,及其致病意義等均有待進一步研究。

9.4 細胞凋亡丙型肝炎病機制中的意義

細胞凋亡是由細胞膜表面的Fas抗原所介導、Hiramats等證實Fas抗原在正常肝臟組織內無表達而在HCV感染時,Fas抗原多見於伴活動性病變的肝組織,特別是門匯區周圍。HCV感染者Fas抗原的表達與肝組織壞死炎症程度、肝細胞HCV核心抗原的表達密切相關。說明Fas介導的細胞凋亡是HCV感染肝細胞死亡的形式之一。

HCV感染的發病機制是複雜的,許多因素及其相互關係尚有待進一步研究和闡明。

與其他類型肝炎相比,丙型肝炎具有其特徵性病理改變,主要有以下幾點:①匯管區淋巴細胞團狀集聚和Poulsen-Christoffersen型膽管炎(膽管上皮細胞變性,周圍有大量淋巴細胞浸潤)是其重要特徵,具診斷價值。②早期病例可見血竇炎性細胞浸潤,但不波及竇周圍的肝細胞是其區別急性乙型肝炎的重要所在。③肝細胞壞死較輕,範圍比較侷限,而且出現較晚。④竇周及肝細胞間隙纖維化較乙型肝炎更爲明顯,並且出現較早,這可能是更易發展爲肝硬化的原因之一。⑤肝細胞脂肪變性多見,脂肪空泡可爲大泡性或小泡性。⑥肝細胞嗜酸性變呈片狀,出現於非炎反應區。

10 丙型病毒性肝炎的臨牀表現

10.1 潛伏期

本病潛伏期爲2~26周,平均7.4周。血製品引起的丙型肝炎潛伏期短,一般爲7~33天,平均19天。

10.2 臨牀經過

臨牀表現一般較乙型肝炎爲輕,多爲亞臨牀無黃疸型,常見單項ALT升高,長期持續不降或反覆波動,患者ALT和血清膽紅素平均值較低,黃疸持續時間較短。但也有病情較重,臨牀難與乙型肝炎區別。

丙型肝炎病毒感染乙型肝炎病毒感染更易慢性化。據觀察,約40%~50%發展成爲慢性肝炎,25%發展成爲肝硬化,餘爲自限性經過。急性丙型肝炎發展成慢性者多爲無黃疸型,ALT長期波動不降,血清抗-HCV持續高滴度陽性。因此,臨牀上應注意觀察ALT及抗-HCV的變化。

雖一般丙型肝炎臨牀表現較輕,但亦可見重型肝炎的發生。HAV、HBV、HCV、HDV和HEV五種肝炎病毒均可引起重型肝炎,但發生的背景和頻率不同。歐美統計資料表明,急性、亞急性重型肝炎的病因以:HBV居多,日本則以HCV居多。推測其原因可能是日本人羣HCV感染率遠高於歐美,其次是歐美的HCV基因型與日本的不同。我國尚無詳盡資料,多數報道以HBV居多,HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合併HCV感染者居多。

10.3 病毒血癥的模式

輸血丙型肝炎患者的隨訪研究表明,HCV血癥有如下幾種模式:

(1)急性自限性肝炎伴暫時性病毒血癥。

(2)急性自限性肝炎伴持續性病毒血癥。

(3)持續性病毒血癥但不發生肝炎,呈HCV無症狀攜帶者。

(4)慢性丙型肝炎伴間歇性病毒血癥。

(5)慢性丙型肝炎伴持續性病毒血癥。

10.4 HBV與HCV重疊感染

由於HCV與HBV有相似傳播途徑,因此同時感染這兩種病毒的可能性是存在的,但更多見的是在HBV持續性感染的基礎上又感染了HCV。解放軍302醫院發現,在HBsAg陽性慢性肝病患者血清中抗-HCV陽性率在輕型慢性肝炎(慢遷肝)爲0(0/14);慢性活動型肝炎爲24.24%(8/33);慢性重型肝炎爲33.33%(3/9)。顯示隨乙型肝炎的進展和演變而陽性率增高,推測其原因可能是慢性乙型肝炎的進展過程中,接受輸血等醫源性感染的機會增多的緣故。另一方面,也有報告指出,HBV/HCV重疊感染的重型肝炎與單純HBV感染的重型肝炎,二組的膽紅素、AST/ALT及病死率比較,有明顯的差異。說明重疊感染組的肝細胞壞死遠較單純HBV感染的重型肝炎嚴重。

有人觀察HBV和HCV重疊感染病例的HBV DNA和HCV RNA同時陽性的只佔19%,大部是HCV RNA或HBV DNA單項陽性,另外HCV RNA陽性者中幾乎都是e抗原陰性病例,提示病毒重疊感染發生增殖干擾現象。

10.5 HCV感染與肝細胞性肝癌(HCC)

HCV感染與HCC的關係日益受到重視,從HCV感染髮展到HCC平均約25年,也可不通過肝硬化而直接由慢性肝炎發展而來。各國HCC的抗-HCV檢出率報告不一,我國初步報告爲10.96%~59%。由於HCV具有廣泛的異質性,HCC的發生與不同基因型的HCV感染有一定的關係。日本和美國HCV流行情況基本相似,但在日本與HCV相關的HCC較多,而在美國較少。研究結果表明,Ⅱ型HCV具有複製水平較高及干擾素治療反應差的特點,在造成肝病進行性發展和癌變過程中可能起着重要的作用,也爲研究HCV致HCC機制提供了分子流行病學依據。

HCV致癌機制與HBV有所不同,已有研究表明HCV不像HBV能整合到肝細胞DNA中去。有報告認爲HBV與HCV的雙重感染似可增加肝細胞癌的發生機率,故應注意HCV與HBV共同致癌的作用

10.6 HCV感染與自身免疫性肝炎(AIH)

一般依自身抗體不同將自身免疫性肝炎分爲四型,其中Ⅱ型AIH指抗核抗體陰性而抗-LKM-I陽性者。最近研究將Ⅱ型AIH分爲兩個亞型:Ⅱa型AIH:年輕人多見,女性爲主,有家族性自身免疫性疾病免疫抑制劑治療效果好,與HCV感染無關。Ⅱb型AIH:多爲老年,男性,無家族性自身免疫性疾病,抗病毒治療優於免疫抑制劑,與HCV感染相關,抗-HCV陽性,抗-GOR陽性,此類患者必要時應查HCV RNA。

12 實驗室檢查

12.1 血象

白細胞總數正常或稍低,分類計數中性粒細胞可減少,淋巴細胞相對增多。

12.2 尿

急性黃疸型肝炎病人在黃疸出現前尿膽紅素尿膽原即可陽性

12.3 功能試驗

(1)血清膽紅素:病人在黃疸血清膽紅素逐日升高,多在1~2周內達高峯。

(2)血清酶測定:血清丙氨酸轉氨酶(ALT):在黃疸出現之前就開始上升,在病極期達峯值,急性肝炎可有極高的酶活性,恢復期隨血清膽紅素緩慢下降。慢性肝炎時ALT可反覆波動,重型肝炎在膽紅素急劇上升時ALT反而下降,稱爲“酶疸分離”,這是病情重篤之徵象。

天冬氨酸轉氨酶(AST):AST約4/5存在於細胞線粒體(ASTm)、1/5在細胞液(ASTs)中,線粒體損傷時,血清AST明顯升高,反映肝細胞病變的嚴重性。

病毒性肝炎時,ALT值高於AST值,尤其在急性病例,AST增高幅度不及ALT。慢性病毒性肝炎病變持續活動時ALT/AST比例接近1,肝硬化時AST、增高常較ALT顯著。

ALT、AST除在病毒性肝炎活動期可增高外,其他肝臟疾病(如肝癌毒物藥物酒精性肝損害等)、膽道疾患、胰腺炎心肌病變、心力衰竭等多種疾病時亦可升高,應注意鑑別。

血清乳酸脫氫酶(LDH)、膽鹼酯酶(ChE)、r谷氨酰轉肽酶(rGT)等在急慢性肝損害時都可有改變,但靈敏度及改變幅度均遠不及轉氨酶血清鹼性磷酸酶(ALP)在肝內外膽管梗阻、肝佔位性病變時可明顯升高。rGT在膽汁淤積和肝細胞損害時可增高,可用其來鑑別ALP增高是否與肝膽疾病相關。酗酒也可引起rGT增高。慢性肝炎在排除膽道疾病後,rGT增高表示病變仍活動,肝衰竭時肝細胞微粒體嚴重損壞,rGT合成減少,血rGT也下降。

(3)蛋白代謝功能試驗:低清蛋白(A1b)血癥是肝臟疾病的一個重要指標,其降低程度取決於肝病的重度和病期。低A1b血癥和高球蛋白血癥是診斷肝硬化的特徵性血清學指標。血清前A1b因其半衰期僅1.9天,故在肝實質損害時,變化更爲敏感,下降幅度與肝細胞損害程度相一致,其變化機制與Alb相似。

甲胎蛋白(aFP):在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化活動性)時可有短期低、中度升高,aFP的增高標誌肝細胞再生活躍,在有廣泛肝細胞壞死的病人中,aFP增高可能預後較好。病人出現極高的血清aFP水平,以肝細胞性肝癌可能性最大。

血氨測定:重型肝炎肝衰竭時不能將氨合成爲尿素排泄肝硬化門一體側支循環良好病人血氨均可增高。氨抑制腦血流糖代謝能量供應,並且直接作用神經元膜。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一,但血氨水平與腦病的發生和重度也可不一致。

血漿氨基酸分析肝性腦病的診斷及預後有重要意義,重型肝炎和肝硬化病人的支鏈氨基酸接近正常或減少,芳香族氨基酸明顯升高,致使支/芳比值下降(正常3.0~3.5),肝性腦病時甚至可倒置。

(4)凝血酶原時原時間(Pt)及活動度(PTA):肝病相關凝血因子合成減少,可引起Pt延長,Pt延長程度標誌着肝細胞壞死和肝功能衰竭的程度,且其相關凝血因子半壽期很短,如Ⅶ(4~6h)、Ⅹ(48~60h)、Ⅱ(72~96h),因而能較迅速反映肝衰竭情況。重型肝炎PTA多在40%以下,PTA降至20%以下,常常預示預後不良。Pt延長也可見於先天凝血因子缺陷者,瀰漫性血管內凝血時及Vitk缺乏者等情況,應注意鑑別。

(5)脂質代謝有關試驗:血清總膽固醇(TC)在重型肝炎時明顯降低,有人認爲TC<2.6mmol/L時預後甚差。在淤膽型肝炎及肝外阻塞時TC可明顯增高。血清甘油三酯(TG)在肝細胞損傷和肝內外阻塞性黃疸時可增高。

12.4 肝纖維化血清學診斷

慢性肝病細胞外基質(ECM)的形成與基質的降解失衡,致ECM過度沉積而形成纖維化。檢測血清中的基質成分、其降解產物和參與代謝的酶,可作爲診斷肝纖維化血清標誌物。

12.5 HBV病毒標誌物的檢測

HBV抗原抗體系統的意義:

(1)HBsAg與抗-HBs:HBV感染者血清轉氨酶升高前2~8周,血清中即可檢出HBsAg。HBsAg是急性HBV感染較早出現的抗原,一般持續2~6個月轉陰。慢性肝炎、肝炎肝硬化以及HBsAg攜帶者血清中均可呈現陽性反應並持續半年以上。HBsAg陽性是HBV感染的標誌之一,並不能反映病毒複製傳染性及預後。

抗-HBs出現於HBV感染恢復好轉期或接種乙肝疫苗後,是中和抗體,反映機體對HBV具有保護性免疫力。抗-HBs的效價與保護能力呈平行關係,滴度低於10000U/L時,不能防止HBV再感染。少數患者受染後早期出現抗-HBs與HBsAg形成的免疫複合物,引起皮疹、關節炎腎炎等。一過性HBsAg陽性的患者血清中可能檢測不出抗-HBs。慢性HBV攜帶者由於免疫耐受B細胞形成抗體能力缺陷,難以產生抗-HBs。患急性重型肝炎時,機體的免疫反應亢進,可產生高滴度的抗-HBs。

另外,用合成肽分析已證實HBV前S1吸附靶細胞的配體,前S2吸附中起輔助作用。HBV對末梢血單核細胞吸附主要涉及前S2。前S1和前S2的主要臨牀意義在於:①作爲病毒複製的指標;②可作爲對藥物療效評價的參考指標之一。前S1和前S2抗體見於乙型肝炎急性期和恢復早期,表示病毒正在或已被清除,預後好。在 HBsAg 攜帶者及慢性乙型肝炎患者血清中均查不到前S抗體前S抗體遲遲不出現,意味預後較差。

(2)HBeAg 與抗-HBe :血清 HBeAg 陽性可見於急、慢性肝炎和無症狀攜帶者。自 HBV 感染潛伏期的早期至臨牀症狀出現 10 周,在血清中可以測到。以後逐漸減弱至消失。急性乙型肝炎發病後 3~4 個月後 HBeAg 轉陰表示預後良好。 HBeAg 持續陽性提示肝臟炎症向慢性發展。 HBeAg 與 HBV DNA、 DNA聚合酶活性及 Dane 顆粒密切相關,爲病毒血癥的標誌,表明患者具有傳染性。

抗-HBe 出現於 HBeAg 消失後,抗-HBe 陽性表明傳染性減弱或消失,但在部分慢性乙肝患者或攜帶者中,雖抗-HBe 陽性,血循環中仍可檢出 HBV DNA ,表明抗-HBe 陽性並不一定無傳染性。慢性肝炎、肝硬化肝癌患者抗-HBe 檢出率依次增加,表明抗-HBe 陽性並不一定預後良好。

(3)HBcAg 與抗-HBc :HBcAg 是 HBV 的核心成分,含有病毒核酸。 HBcAg 陽性時表示病毒複製,有傳染性。由於循環中 HBcAg 外麪包裹 HBsAg ,以及少量遊離的 HBcAg 可轉化爲 HBeAg 或與抗-HBc 結合成免疫複合物,因此用一般方法不能從患者血清中檢出 HBcAg ,而只有在肝細胞中才能檢出。隨着檢測技術的提高,當 Dane 顆粒經去垢劑處理後, HBcAg 可以釋放出來。 HBsAg 高滴度、 HBeAg 與 DNA 聚合酶陽性者, HBcAg 多爲陽性

抗-HBc 是乙肝病毒核心抗原的總抗體感染 HBV 後最早出現的是 IgM 型核心抗體抗-HBc IgM ) ,高效價抗-HBc IgM 是 HBV 急性或近期感染的重要標誌,在慢性肝炎炎症活動期也常呈陽性反應。核心抗體不是中和抗體,抗-HBc IgG 可持續多年,是既往受 HBV 感染的指標,檢測抗-HBc 可提高 HBV 感染者的檢出率,有助於診斷及流行病學調查。

(4)HBV DNA 和 DNA 聚合酶:應用核酸雜交技術可直接檢測 HBV DNA ,有的患者即使 HBsAg 、 HBeAg 陰性而 HBV DNA 爲陽性,仍表明 HBV 在複製,具有傳染性。

DNA 聚合酶在病毒複製過程中起反轉錄酶作用,其活性越高,表示病毒複製活動越旺盛。測定 DNA 聚合酶可以較靈敏地反映抗病毒藥物的療效。

HBv 的現症感染,可根據下列任何一項指標陽性而確立:①血清 HBsAg 陽性;②血清 HBV DNA 或 DNA 多聚酶陽性;③血清 IgM 抗-HBc 陽性; ④肝內 HBcAG和(或) HBsAg 陽性,或 HBV DNA 陽性

13 診斷

13.1 流行病學

密切接觸史(急性肝炎病人與污染物品)及輸血或血製品注射史等對診斷有一定參考價值。

13.2 實驗室檢測

(1)酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清抗-HCV:利用體外的各種HCV重組蛋白,已建立多種抗-HCV檢測,第一代ELISA爲5-1-1和C-100作抗原,第二代ELISA增加了C22和C33蛋白,其靈敏度較第一代提高10%~30%,一般抗-C22出現最早,也最爲常見。C22免疫原性較好,對急性輸血丙型肝炎檢測表明,潛伏期和急性期早期抗-HCV陰性,於ALT升高後2~52周抗-HCV陽轉。目前已建立第三代ELISA檢測抗-HCV,該試劑增加了NS5蛋白,較第二代ELISA更爲靈敏。

由於IgG抗體出現較晚,甚至HCV感染後1年纔出現陽性,亦不能估計病毒複製狀態,因此Quiroga等於1991年檢測IgM抗-HCV,以後相繼亦有報告。目前認爲,IgM抗-HCV在急性肝炎的檢出率比IgG抗體略有提高(IgM抗-HCV爲64%,IgG抗-HCV爲57%)。在自限性經過病例中,IgM抗-HCV消失,而在慢性化病例仍陽性,提示IgM抗-HCV可作爲演變爲慢性的指標,對指導抗病毒治療有一定的價值。

(2)重組免疫印跡法(RIBA)檢測HCV抗體:第一代ELISA法建立不久,爲排除ELISA檢測抗-C100假陽性,Chiron公司提供了確證試驗用的免疫印跡試驗,也稱第一代RIBA,RIBA的特異性ELISA法有所提高,但敏感性卻明顯下降。目前已建立了第二代、第三代RIBA,其陽性率較第一代RIBA明顯提高。

(3)HCV抗原的檢測:Krawczynski等從感染HCV的黑猩猩或病人血清中提取IgG組分,用異硫氰酸熒光素標記後作爲探針,用直接免疫熒光檢測組織內HCV抗原。作者檢測4只急性和3只慢性丙型肝炎黑猩猩肝組織,HCV抗原均爲陽性。用阻斷試驗和吸附驗證明,肝細胞內HCV抗原與HCV引起的病毒性肝炎有關。該抗原是HCV感染的一種特異性形態標誌,可作爲HCV感染的實驗室診斷方法之一。此外還可用免疫組化ABC法檢測組織內HCV抗原。

(4)HCV RNA的檢測:HCV感染時,血清病毒含量極低,用常規的分子雜交技術難以檢測出HCV RNA,PCR技術是目前分子生物學域中靈敏度最高的一項檢測技術,已用於HCV RNA的檢測。該法是判斷HCV感染有無傳染性的最可靠指標,特異性好,敏感性高,有利於HCV感染的早期診斷及評估療效。但亦應注意由於敏感性高,操作過程複雜,易污染而致假陽性的可能。

13.3 肝活體組織檢查

光鏡和電鏡檢查,有一定的參考價值。

14 鑑別診斷

丙型病毒性肝炎須與慢性遷延性肝炎、慢性活動性肝炎相鑑別。

15 丙型病毒性肝炎的治療

15.1 干擾素(interferon,IFN)治療

IFN治療輸血後慢性丙型肝炎的持久應答率爲25%,可防止30%的急性丙肝向慢性化發展,到目前爲止,IFN仍是公認的治療丙型肝炎病毒藥物

Omata報道,輸血後丙肝1年後ALT恢復正常者,IFN治療組爲64%,對照組爲7%,輸血後3年HCV RNA陰性者,IFN治療組爲90%,對照組爲0%。一般認爲,HCV感染時間越短,肝組織學病變越輕,血中病毒水平越低則療效越好。因此對急性丙型肝炎,血ALT持續不降者,應考慮IFN抗病毒治療。慢性丙型肝炎患者,具下述指標者,亦可應用IFN治療:①血清ALT持續異常;②肝組織學檢查有慢性肝炎特徵;③既往有注射毒品史或從事醫務工作者等;④除外其他原因所致肝病,特別是自身免疫肝病;⑤HCV血清指標陽性

IFN劑量目前一般用3~5mV,每週3次,療程6月。據報道,在干擾素治療過程中,50%以上慢性丙型肝炎病人的生化組織學指標好轉,但部分病人於6~12個月內復發。但如病人於治療後12個月ALT持續正常,血清HCV RNA陰性,則可能治癒。延長療程可提高應答率。

影響IFN療效的因素除年齡、病程長短外,主要與下列因素有關:①基因型基因Ⅱ型IFN治療效果差,Ⅲ型治療效果好;②血清HCV RNA含量:一般認爲,患者初始HCV RNA滴度與IFN療效高度相關。HCV RNA初始滴度低者,IFN治療效果好;③病毒變異:有人提出IFN敏感性和耐受性HCV的理論。Enomoto等分析了各感染HCV-1b株病人體內HCV全長基因序列和氨基酸序列,發現病人對IFN治療反應與HCV-1b準種的變化有關。其中一名病人在IFN治療前有兩種HCV準種,一個在IFN治療後不久即從病人體內消失,而另一個準種在整個。IFN治療期間均未發生變化。比較兩個準種序列差異時發現,主要在HCVNS5A蛋白羥基端的密碼子序列(2209~2248)間發生突變。把此區稱爲“IFN敏感性決定區(ISDR)”,認爲凡具有原型HCV-1b的準種,均對IFN-耐受,而具有ISDR突變形的HCV-1b準種則對IFN敏感,後者IFN療效明顯高於前者。

15.2 利巴韋林三氮唑核苷,Virazole,Ribavirin)

當前國內外學者多數認爲利巴韋林治療慢性丙型肝炎,在改善肝功能,抗病毒方面顯示一定療效,但這種作用停藥後不能維持,可與IFN或免疫調節劑並用,以提高療效。

15.3 肝移植

慢性丙型肝炎晚期可用肝移植治療。但新移植的肝常發生HCV感染,系由肝外HCV傳入所致,也可發生急性重型肝炎。

16 預後

丙型肝炎病毒感染乙型肝炎病毒感染更易慢性化,急性丙型肝炎中約半數病例演變爲慢性丙型肝炎。對急性丙型肝炎的隨訪觀察5年,肝臟病理檢查證實60%發展爲肝硬化。日本和西方資料表明,70%的肝炎後肝硬化是由HCV感染引起。我國乙型肝炎流行非常嚴重,所以目前仍以HBV感染引起的肝炎肝硬化居多。在肝硬化的基礎上又可轉變爲肝細胞癌,HCV感染後肝硬化發生率高於HBV感染後肝硬化。由丙型肝炎到肝細胞癌一般需20~25年左右。

17 丙型病毒性肝炎的預防

HCV感染的主要來源是輸血和應用血液製品,因此對獻血員進行抗-HCV篩查是目前預防HCV感染的主要措施。血液製品中HCV的污染也是HCV感染的重要來源。減少血液製品的污染除應嚴格篩查獻血員外,血液製品生產過程中,如何有效的滅活HCV,又能保持生物製品活性,尚待進一步研究。

管理傳染源:按肝炎型別隔患者,採用一次性醫療用品;宣傳丙型肝炎防治知識,遵守消毒隔離制度。

切斷傳播途徑醫療器械一用一消毒,採用1次性醫療用品;嚴格掌握輸血血漿、血製品的適應症;保證血液及血製品質量。

保護易感人羣:有報告用免疫球蛋白預防丙型肝炎有效,用法爲0.06ml/kg,肌肉注射。最終控制本病要依靠疫苗預防,HCV分子克隆成功,爲本病的疫苗預防提供了條件。

丙型病毒性肝炎的最終控制將取決於疫苗的應用。HCV分子克隆成功,爲丙型肝炎疫苗研製提供了可能性。最近Chiron公司應用HCV結構區重組多肽E1和E2疫苗免疫7只黑猩猩,然後用同一型HCV攻擊,其中5只可耐受低劑量的HCV攻擊,但是由於HCV存在不同型,且易發生變異,加之目前對生產HCV中和抗體抗原決定簇尚未確定,因此,HCV疫苗的研製任務仍十分艱鉅。

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