1 拼音
shēng huà fēn xī yí chǎn pǐn zhù cè jì shù shěn chá zhǐ dǎo yuán zé
《生化分析儀產品註冊技術審查指導原則》由國家食品藥品監督管理局於2009年12月24日發佈。
本指導原則旨在指導和規範生化分析儀產品的技術審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產品原理/機理、結構、性能、預期用途等內容，把握技術審評工作基本要求和尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。
本指導原則所確定的核心內容是在目前的科技認識水平和現有產品技術基礎上形成的，因此，審評人員應注意其適宜性，密切關注適用標準及相關技術的最新進展，考慮產品的更新和變化。
本指導原則不作爲法規強制執行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關注相關法規的變化，以確認申報產品是否符合法規要求。
3 二、技術審查要點
3.1 （一）產品名稱的要求
生化分析儀產品的命名應參考《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準上的通用名稱，一般分爲半自動生化分析儀和全自動生化分析儀。命名原則如下：
通道數（必要時）+自動化程度+生化分析儀
3.2 （二）產品的結構和組成
半自動生化分析儀的結構一般爲固定式或流動式；單色裝置分爲濾光片式、光柵式、固定發光器件或其他等效方式。組成一般包括光源、單色裝置、吸收池、檢測器和顯示系統、溫控裝置、控制部分等。
全自動生化分析儀的結構一般按吸收池的型式分爲分立式和流動式；按單色裝置分爲濾光片式（干涉濾光片或吸收濾光片）、光柵式、固體發光器件或其他等效方式；按光路型式分爲前分光和後分光；按比色容器類型分爲循環使用式和一次性使用式。儀器組成一般由光電比色部分、進樣系統、控制單元、數據處理系統、清洗系統等組成。產品圖示舉例：
3.3 （三）產品工作原理
生化分析儀的設計理論依據：根據物質在紫外、可見光區產生的特徵吸收光譜和郎伯特—比爾定律的原理，用未知濃度的樣品與已知濃度標準物質比較或根據摩爾吸光係數方法進行定量分析。工作原理主要爲以一束單色光/白光射入被檢測液體，透過被測液體的光信號被檢測後轉換成電信號，對該信號進行適當轉換及運算處理，參照標準曲線，從而可得到被測液體的濃度。
3.4 （四）產品作用機理
因該產品爲非治療類醫療器械，故本指導原則不包含產品作用機理的內容。
3.5 （五）產品適用的相關標準
GB/T 191-2008 | 包裝儲運圖示標誌 |
GB 4793.1-2007 | |
GB 4943-2001 | 信息技術設備的安全 |
GB/T 14710-93 | |
YY/T 0014-2005 | 半自動生化分析儀 |
YY/T 0316-2008 | |
YY 0466-2003 | |
YY 0648-2008/IEC 61010-2-101：2002 | |
YY/T 0654-2008 | 全自動生化分析儀 |
上述標準包括了註冊產品標準中經常涉及到的標準。有的企業還會根據產品的特點引用一些行業外的標準和一些較爲特殊的標準。
產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫註冊產品標準時與產品相關的國家、行業標準是否進行了引用，以及引用是否準確。可以通過對註冊產品標準中“規範性引用文件”是否引用了相關標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規範，年代號是否有效。
其次對引用標準的採納情況進行審查。即所引用標準中的條款要求，是否在註冊產品標準中進行了實質性的條款引用。這種引用通常採用兩種方式，文字表述繁多內容複雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。
注意“規範性引用文件”和編制說明的區別，通常不宜直接引用或全面引用的標準不納入規範性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說明中出現。
如有新版強制性國家標準、行業標準發佈實施，產品性能指標等要求應執行最新版本的國家標準、行業標準。
3.6 （六）產品的預期用途
3.7 （七）產品的主要風險
生化分析儀的風險管理報告應符合YY/T0316-2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：
1.與安全性有關特徵的判定可參考YY/T0316-2008附錄C。
2.危害分析是否全面可參考YY/T0316-2008附錄E。
3.風險控制的方案與實施、綜合剩餘風險的可接受性評價及生產和生產後監視相關方法可參考YY/T 0316-2008附錄F、G、J、H。
生化分析儀的初始可預見性危害主要存在於產品的設計、生產和使用環節。如產品設計方面的初始可預見危害主要有：電能危害、生物不相容性（容器材料對樣本的影響等）、檢測和報警參數的範圍和精度設置，等等；生產方面的初始可預見危害主要有：不合格材料、部件的非預期使用（採購或供方控制不充分），部件焊接、粘合和連接的不完整（製造過程控制不充分），等等；使用的初始可預見危害主要有：未限制非預期使用，未限制使用環境及人員，未告知正確使用、維護、保養設備的方法等導致設備不能正常使用等。
以下依據YY/T0316-2008的附錄E（表E.2）從九個方面提示性列舉了多參數患者監護設備可能存在的初始危害因素，提示審查人員可從以下方面考慮。
通用類別 | |
不完整的要求 | 設計參數的不恰當規範： 可觸及金屬部分、外殼、應用部分、信號輸入/輸出部分等與帶電部分隔離/保護不夠，電介質強度不夠，導致對電擊危險防護不夠，可能對使用者造成電擊危害；帶腳輪設備鎖定不良，移動式設備易翻倒，設備支撐件強度不足，設備面、角、邊粗糙，對飛濺物防護不夠等可能對使用者造成的機械損傷等；顯示器輻射可能對操作者產生危害；對環境的電磁干擾超標，干擾其他設備正常工作等。 運行、性能要求不恰當規範： 各種參數正常範圍設計的依據、各種參數報警設定值設計的依據、確保可靠報警採取的措施等。 使用過程中可能涉及的對人體有危險性的樣本、試劑、清洗液等的生物安全性問題。 服務中的要求不恰當規範： 使用說明書未對設備維護、保養方式、方法、頻次進行說明，導致設備不能正常使用等。 壽命的結束： 使用說明書未對設備/附件的使用壽命和貯藏壽命進行規定，導致設備/附件超期非正常使用導致吸光度異常等，安全性能出現隱患等。 |
製造過程 | 控制程序修改未經驗證，導致設備性能參數指標不符合標準要求等。 供方的控制不充分： 外購、外協件供方選擇不當，外購、外協件未進行有效進貨檢驗，導致不合格外購、外協件投入生產等。 |
運輸和貯藏 | 不恰當的包裝： 產品防護不當導致設備運輸過程中損壞等。 不適當的環境條件： |
環境因素 | 物理學的（如熱、壓力、時間）： 過熱環境可能導致設備不能正常工作等。 化學的（如腐蝕、降解、污染）： 不適當的能量供應： 設備的供電電壓不穩定，導致設備不能正常工作或損壞等。 |
處置和廢棄 | 未在使用說明書中對一次性使用配件的處置和廢棄方法進行說明，或信息不充分；未對檢測中使用殘留的或產生的廢液的處理方法進行說明等。 |
配方 | 與人體可能接觸的一次性耗材、患者樣本、試劑等選擇不當可致過敏等反應；等等。 與不正確配方有關的危害的警告不足等。 |
人爲因素 | 設計缺陷引發可能的使用錯誤，如： 易混淆的或缺少使用說明書： 包括圖示符號說明不規範、操作使用方法不清楚、技術說明不清楚、未規定一次性使用消耗性材料採購要求、清潔方法不明確及清潔消毒不當、不適當的操作說明等。 器械的狀態不明確或不清晰：預熱不充分等。 設置、測量或其它信息的顯示不明確或不清晰：如相互干擾的兩項測試未分開設置等。 錯誤顯示結果：公式錯誤導致測量結果顯示錯誤等。 控制與操作不對應，顯示信息與實際狀態不對應：試劑或樣本的使用錯誤等。 由缺乏技術的/未經培訓的人員使用：使用者/操作者未經培訓或培訓不足，不能正確使用和維護保養設備等。 不正確的測量和其它計量方面的問題：測量、計量不正確，致評估、診斷失誤等。 一次性使用器械的多次使用或不按製造商推薦的要求採購一次性使用的器械。 維護和校正不當，引起的不能正常發揮使用性能。 |
失效模式 |
3.8 （八）產品的主要技術指標
產品標準的審查是產品主要技術性能指標審查中最重要的環節之一。
本條款給出需要考慮的產品基本技術性能指標，給出的定量要求參考了相應的國家標準、行業標準，企業可以根據自身產品的技術特點制定相應的標準，但不得低於相關強制性國家標準、行業標準的有關要求。
如有不適用條款（包括國家標準、行業標準要求），企業必須在標準的編制說明中說明理由。
●半自動生化分析儀
（3）半寬度：不超過12nm。
2．雜光
雜光應不大於0.5%（或吸光度不小於2.3）。
3．吸光度線性
（1）吸光度在（0.2，0.5]範圍內，偏倚不超過±5%；
（2）吸光度在（0.5，1.0]範圍內，偏倚不超過±4%；
（3）吸光度在（1.0，1.8]範圍內，偏倚不超過±2%。
340nm處，20min內，蒸餾水吸光度的變化應不大於0.005。
6．溫度準確性與波動
吸收池溫度準確度偏倚應不超過±0.5℃；溫度波動應不超過0.4℃。
7．交叉污染率
反應液總量爲1mL時，其樣本間的交叉污染率應不大於1%。固定式吸收池（比色杯）不適用。
8．臨牀項目的批內精密度
分析儀對項目濃度範圍滿足表3的新鮮病人血清或質控血清進行重複測量的變異係數（CV）應滿足表3的要求。
表3 臨牀項目批內精密度要求
項目名稱 | 濃度範圍 | 變異係數（CV） | |
ALT（丙氨酸氨基轉移酶） | 動態法 | （60～70）U/L | ≤5% |
UREA（尿素） | 二點法 | （9.00～10.00）mmol/L | ≤3.5% |
TP（總蛋白） | 終點法 | （60.0～65.0）g/L | ≤2.5% |
（2）應至少有一點定標、多點定標等定標方法；
（3）波長範圍至少包含340nm～620nm（固定波長或連續波長）；
（4）數據貯存和輸出功能。
10．外觀
（1）面板上的文字符號標識清晰；
（2）緊固件連接應牢固可靠，不得有鬆動；
（3）運動部件應平穩，不應有卡住、突跳及顯著空回，鏈組回跳應靈活。
11．安全性能
應符合GB 4793.1-2007 《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第1部分：通用要求》的要求；
安全性要求還應該執行YY0648-2008/IEC 61010-2-101：2002《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫用設備的專用要求》。
注：作爲設備的一部分或設計成僅與設備一起使用的計算機、處理器等，應符合GB 4793.1-2007，在GB 4943-2001範圍內並符合其要求的計算裝置和類似設備被認爲適合與GB 4793.1-2007本標準範圍內的設備一起使用。但是，GB 4943-2001對防潮和防液體的某些要求沒有GB 4793.1-2007標準嚴格。如果潮溼和液體引起的危險可能會影響符合GB 4943-2001的設備，而且該符合GB 4943-2001的設備如果又與符合GB 4793.1-2007本標準的設備一起使用，則使用說明要規定出所需要的任何附加的預防措施。
12．環境試驗
執行GB/T 14710-93《醫用電氣設備環境要求及試驗方法》。
●全自動生化分析儀
1．雜散光
吸光度不小於2.3。
2．吸光度線性範圍
相對偏倚在不超過±5%範圍內的最大吸光度應不小於2.0。
3．吸光度準確性
吸光度值爲0.5時，允許誤差±0.025；
吸光度值爲1.0時，允許誤差±0.07。
4．吸光度的穩定性
吸光度的變化應不大於0.01。
5．吸光度的重複性
用變異係數表示CV≤1.5%。
6．溫度準確性與波動
溫度值在設定值的±0.3℃；波動度不大於0.2℃。
對儀器標稱的樣品最小、最大加樣量，以及在5μL附近的一個加樣量，進行檢測，加樣準確度誤差不超過±5%，變異係數不超過2%。
對儀器標稱的試劑最小、最大加樣量，進行檢測，加樣準確度誤差不超過±5%，變異係數不超過2%。
9．臨牀項目的批內精密度
變異係數（CV）應滿足表4的要求。
表4 臨牀項目批內精密度要求
10．外觀要求
（1）面板上的文字符號標識清晰；
（2）緊固件連接應牢固可靠，不得有鬆動；
（3）運動部件應平穩，不應有卡住、突跳及顯著空回，鏈組回跳應靈活。
11．安全性能
應符合GB 4793.1-2007 《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求 第1部分：通用要求》的要求；
安全性要求還應該執行YY0648-2008/IEC 61010-2-101：2002《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求第2-101部分：體外診斷（IVD）醫用設備的專用要求》。
注：作爲設備的一部分或設計成僅與設備一起使用的計算機、處理器等，應符合GB4793.1-2007，在GB 4943-2001範圍內的並符合其要求的計算裝置和類似設備被認爲適合與GB 4793.1-2007本標準範圍內的設備一起使用。但是，GB 4943-2001對防潮和防液體的某些要求沒有GB 4793.1-2007標準嚴格。如果潮溼和液體引起的危險可能會影響符合GB4943-2001的設備，而且該符合GB 4943-2001的設備如果又與符合GB 4793.1-2007本標準的設備一起使用，則使用說明要規定出所需要的任何附加的預防措施。
12．環境試驗
執行GB/T 14710-93《醫用電氣設備環境要求及試驗方法》。
13．上述技術要求爲行業標準中規定的內容，廠商還應根據產品的自身性能給出分析儀的基本功能或軟件基本功能的控制要求。
3.9 （九）產品的檢測要求
1.性能要求檢測項目至少應包括以下內容：雜光、吸光度線性、分析儀的穩定性、重複性、溫度準確性與波動、交叉污染率。
2.安全要求檢測項目至少應包括接地阻抗、漏電流、電介質強度。
型式檢驗爲產品標準全性能檢驗。型式檢驗中臨牀項目的批內精密度檢測應在檢測報告或檢測說明中給出所使用試劑的信息，如廠家、批號等。
3.10 （十）產品的臨牀要求
對於完全執行YY/T 0654-2008 《全自動生化分析儀》、YY/T 0014-2005 《半自動生化分析儀》的產品豁免臨牀試驗。
對於未完全執行YY/T 0654-2008 《全自動生化分析儀》、YY/T 0014-2005 《半自動生化分析儀》的產品應遵守《醫療器械臨牀試驗規定》（局令第5號）的規定，使用生產商推薦的試劑，應用病人樣本與已批准上市的機器和試劑對比，出具報告。若由於執行標準的不一致，與批准上市的機器無可比性（部分或全部），應由臨牀試驗機構根據臨牀上其它相關的金標準，結合臨牀中的實際診斷及產品的使用情況給出結論。
3.11 （十一）該類產品的不良事件歷史記錄
暫未見相關報道。
3.12 （十二）產品說明書、標籤和包裝標識
說明書、標籤和包裝標識應符合《醫療器械說明書、標籤和包裝標識管理規定》（局令第10號）的要求，同時還應符合標準GB 4793.1和YY 0648 中第5條“標誌和文件”的適用條款。
1．說明書內容
（2）生產企業名稱、生產許可證編號、註冊地址、生產地址、聯繫方式及售後服務單位；
（3）產品的技術參數及正常工作條件；
（7）設備的運輸、安裝和裝配說明；
（8）設備的操作：產品正常操作的流程簡圖或正常操作的詳細步驟，對動態法、兩點法、終點法等不同測試方法的操作說明，儀器的預熱時間，明確校準、質控的詳細方法與信息；
（9）產品日常保養及維護的要求和方法，如對流動池、管路、廢液瓶等部件定期清洗的要求和方法，以及濾光片、吸液泵、管路、比色池、光源等部件定期更換或校準的要求和方法；
（10）特殊貯存條件、方法；
（11）產品耗材、配件的說明；
（12）關鍵部件或消耗部件的推薦使用壽命，如光源燈等；
（14）由於維修或處理而使設備停止使用；
2．標籤和包裝標識
至少應包括以下信息：
（1）生產企業名稱；
（2）產品名稱和型號；
（4）使用電源電壓、頻率、額定功率；
（5）產品特徵識別：序列號等；
（6）面板控制和開關；
（7）可拆卸器件的識別；
（8）運輸和貯存；
（9）警告和告誡。
3.13 （十三）註冊單元劃分的原則和實例
同一註冊單元考慮的範圍：對同一種類型（如：分立式、流動式）、同一種單色裝置（如：濾光片式、光柵式）、同一種光路形式、同一種比色容器類型（如：循環使用、一次性使用），可考慮歸入同一註冊單元。
3.14 （十四）同一註冊單元中典型產品的確定原則和實例
1．功能的覆蓋按最不利的原則確定，不能覆蓋的差異性應作檢測；
3．涉及安全性、有效性的關鍵件的一致性（關鍵件的規格類型等），不一致的應作檢測。如：電源變壓器、電機、過溫保護裝置、PC板、用作瞬態過壓限制裝置的電路、CRT顯示器、熔斷器或熔斷器座、設備外殼材料、高完善性元器件及電源開關等。
4 三、審查關注點
（一）註冊產品標準的編制
註冊產品標準中應明確產品的型號、組成結構、是否有商品名等內容。
註冊產品標準應符合相關的強制性國家標準、行業標準和有關法律、法規的規定，並按國家食品藥品監督管理局發佈的《醫療器械註冊產品標準編寫規範》的要求編制。註冊產品標準後應附編制說明，包括以下內容：
2.引用或參照的相關標準和資料；
3.符合國家標準、行業標準的情況說明；
4.產品概述及主要技術條款的說明；
5.編制本標準時遇到的問題；
6.其它需要說明的內容。
（二）產品的安全性是否符合安全要求，包括GB 4793.1-2007、YY0648-2008/IEC 61010-2-101：2002。
（四）產品的環境試驗是否執行了GB/T14710-93的相關要求。
（五）說明書中對產品使用安全的提示是否明確。
（六）採用的計算法的說明。
（七）關於報警：標準中的技術指標未包含報警功能，審查中應考慮報警功能的必要性，如：對需定期更換光源部件的儀器，除使用說明書中應指出定期更換的週期、要求外，儀器還應在低於規定線性吸光度範圍時，具有提示或報警功能。其他情況的吸光度異常也應考慮設置報警功能。另外，當樣本、試劑不足時，儀器應有提示或報警措施，否則在臨牀使用中會產生風險。報警的設置情況可在技術報告中進行闡述。
（八）在臨牀實際使用時，會因流動比色池中出現氣泡而使結果不準確，故在設計時應考慮如何使臨牀操作者能目測檢查氣泡，審查中應關注技術報告及說明書中的相關信息。
（九）使用說明書中不但要告知用戶一個大概的預熱時間，更應通過設計保證未達到預期溫度時，儀器無法進入測量操作，以避免在臨牀使用中，因溫度波動或未達到要求而出現問題。審查中可關注技術報告中的相關說明。
（十）有關儀器、試劑配套使用的說明。
5 生化分析儀產品註冊技術審查指導原則編制說明
5.1 一、指導原則編寫的目的
本指導原則主要用於指導和規範醫療器械註冊審查人員對註冊產品的技術審評。
本指導原則旨在幫助審評人員理解和掌握產品原理、結構、主要性能、預期用途等內容，同時讓審查人員在產品註冊技術審評時統一基本的尺度，以確保上市產品的安全、有效。
5.2 二、指導原則編寫的依據
本指導原則編寫的依據是：《醫療器械監督管理條例》、《醫療器械註冊管理辦法》（局令16號）、《醫療器械臨牀試驗規定》（局令5號）、《醫療器械說明書、標籤和包裝標識管理規定》（局令10號）、《醫療器械標準管理辦法》（局令31號）、國家食品藥品監督管理局發佈的其他規範性文件等法規文件。
本指導原則執行了GB/T191-2008《包裝儲運圖示標誌》、GB 4793.1-2007《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求第1部分：通用要求》、GB 4943-2001 《信息技術設備的安全》、GB/T 14710-93 《醫用電氣設備環境要求及試驗方法》、YY/T0014-2005《半自動生化分析儀》、YY/T0316-2008 《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》、YY 0466-2003 《醫療器械 用於醫療器械標籤、標記和提供信息的符號》、YY 0648-2008/IEC 61010-2-101：2002《測量、控制和實驗室用電氣設備的安全要求第2-101部分：體外診斷（IVD）醫用設備的專用要求》、YY/T 0654-2008《全自動生化分析儀》。
5.3 三、指導原則編寫格式
本指導原則正文的層次和目錄遵從國家食品藥品監督管理局在註冊工作會議中給出的具體要求。
本指導原則的語言表述採取提示方式，以利於審評人員直入審查內容。
5.4 四、指導原則中部分具體內容的編寫考慮
由於科學技術和臨牀需求的不斷髮展和變化，生化分析儀的參數組成也在不斷的變化，本指導原則按照目前的技術水平和現有的產品，儘可能詳細闡述各種參數的最基本的要求。其中的主要技術性能指標依據於國家標準和行業標準。有些參數的技術指標目前沒有國家標準或行業標準規定，本指導原則中列出的參數要求參照目前國內產品的平均水平，僅作參考。使用本指導原則的各方應從產品的具體情況和醫療器械風險管理的角度來分析確認產品的技術要求，以確保產品的安全、有效。
5.5 五、指導原則編寫人員
本指導原則是根據國家食品藥品監督管理局醫療器械監管司2008年12月的工作部署，由上海市食品藥品監督管理認證審評中心承擔起草編寫。本指導原則的編寫得到了上海市食品藥品監督管理局醫療器械註冊處、有關方面的專家及相關生產企業的大力支持和幫助。在編寫過程中，充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮產品的現狀和發展趨勢，結合法規規定，儘量使指導原則科學、全面、實用。