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腫瘤壞死因子

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1 拼音

zhǒng liú huài sǐ yīn zǐ

2 英文參考

tumor necrosis factor

TNF

3 概述

腫瘤壞死因子(TNF)是一類能直接造成腫瘤細胞死亡細胞因子,根據其來源和結構分為兩種,即TNF-α和TNF-β.前者由單核巨噬細胞產生;后者由活化的T細胞產生,又名淋巴毒素(lymphotoxin)。TNF除有殺腫瘤細胞作用外,還可引起發熱炎癥反應,大劑量TNF-α可引起惡液質,呈進行性消瘦,因而TNF-α又稱惡液質素(cac hectin)。

4 腫瘤壞死因子的性質及類型

人TNF有兩種分子形式,一種稱為TNFα,另一種稱為TNFβ。TNFα由細菌多糖活化的單核-巨噬細胞產生,可引起腫瘤組織出血壞死,也稱惡病質素(cachectin);TNFβ由抗原或絲裂原刺激淋巴細胞產生,具有腫瘤殺傷及免疫調節功能,又稱淋巴毒素(lymphotoxin,LT)。盡管兩型TNF有不同的細胞來源,DNA水平上也僅有28%的核苷酸序列同源,但兩者結合于相同的膜受體,并且具有非常相似生物學功能。

人TNFα和β的基因均位于第6號染色體成熟TNFα的分子量約17kD,而TNFβ略呈異質性,為2025kD。TNF受體存在于幾乎所有的有核細胞表面,目前已發現兩種TNF受體(TNFRⅠ和TNFRⅡ)。TNFRⅡ的親和力比較強,TNFRⅠ的親和力相對弱一些。兩者與TNF結合后產生的效應有所不同,TNFRⅠ主要增強細胞毒細胞的活性和促進成纖維細胞生長,擊TNFRⅡ主要是增進T細胞增殖。

5 腫瘤壞死因子的生物效應

最初對TNF功能的認識僅限于對腫瘤的特異性殺傷作用,后來發現TNF也具有免疫調節作用,而且參與某些炎癥反應的過程。TNF的生物活性與IL-1十分相似,只是TNF的毒性較大,更易引起血管阻塞,抗腫瘤作用更強。低濃度的TNFα主要在局部發揮作用,高濃度的TNFα可以進入血流,引起全身性反應。近來的研究表明人和小鼠TNFα和β的基因都與MHC基因緊密連鎖,暗示其可能參與免疫調節基因的表達調控。

1.抗腫瘤及抑瘤作用TNF對多種腫瘤細胞均有殺傷或抑制作用,敏感性因腫瘤細胞類型而異。TNF抗瘤機制尚不完全清楚,可能包括①通過TNF受體介導的直接效應;②誘導組織內凝血活性,導致病理性凝血,阻斷進入瘤區的血流;③誘導腫瘤局部的炎癥反應及血管改變;④介導多種細胞的殺瘤性效應,如自然細胞毒細胞(NC)、殺瘤性單核-巨噬細胞等。

2.抗病毒作用TNF呈劑量依賴性地抑制病毒介導的細胞病變的發展,對RNA病毒DNA病毒均有抑制作用。TNF的抗病毒活性與抗瘤活性一樣沒有明顯的種屬特異性,抗病毒的機制不是通過誘導干擾素的間接作用,與TNF的細胞毒性也無直接關系。除誘導未感染細胞有抗病毒能力之外,TNF也可選擇性殺傷病毒感染的細胞。現還證實,多種病毒、polyⅠ:C等也可刺激TNF的產生。

3.免疫調節作用TNF能夠增強T細胞產生以IL-2為主的淋巴因子,提高IL-2R的表達水平,從而促進T細胞的增殖;還能促進B細胞增殖、分化和產生抗體

此外,TNF能誘導單核-巨噬細胞系統的前體細胞分化,增加其吞噬能力和氧化代謝水平,擴大單核-巨噬細胞對腫瘤的ADCC效應,提高巨噬細胞的抗原遞呈能力;TNF可增加某些細胞的MHCⅠ類分子的表達,協同IFNγ誘導MHCⅡ類分子的表達;近來還發現TNF可促進骨髓基質細胞和巨噬細胞產生CSF,特別是GM-CSF,可促使骨髓釋放中性粒細胞和巨噬細胞。

4.誘發炎癥反應TNF有中性粒細胞和單核細胞趨化作用,并使之活化和脫顆粒,釋放炎癥介質。TNF作用于血管內皮細胞,一方面提高粘附分子的表達水平,促進對中性粒細胞的粘附作用;一方面誘使血管內細胞產生其它炎癥介質,如PG、IL-6和IL-8等,與白細胞產生的介質共同引起局部的炎癥反應;活化的血管內皮細胞還可釋放凝血第三因子,啟動凝血過程,引起小血管阻塞,造成局部組織(如腫瘤組織)血液供給中斷和出血壞死,這是TNF得以被發現的主要特征。細菌內毒素休克發生的彌漫性血管凝血(DIC)即是由于大量的TNF產生和釋放人血所致。此外,TNF還可誘導肝細胞合成急性期反應蛋白,是IL-1之外又一個急性期反應的強力誘導劑。

5.對結締組織的作用TNF可刺激成骨細胞內的堿性磷酸酶活性,誘導成骨細胞吸收骨質、促進軟骨細胞進行軟骨更新,抑制新骨形成。TNF還能刺激成纖維細胞和滑膜細胞的增生,引起關節組織的纖維化和增厚。

6 腫瘤壞死因子的應用研究

由于TNF的抗腫瘤作用和多種免疫調節功能,TNF療法的臨床研究已在許多國家開展。動物實驗和臨床實驗均表明,TNF對某些腫瘤具有明顯的抑制作用;但是由于副作用較大,為TNF的臨床應用造成困難。TNF的副作用包括發熱、頭痛惡心嘔吐、全身倦怠、肌肉酸痛等;高劑量時可導致休克、腎功能不全和DIC形成等。建立合理的用藥方案及治療措施,可望降低用量,減輕副作用,達到最佳治療效果。

靜脈注射rhTNF可使部分腫瘤縮小,但是副作用大,人體很難耐受。瘤內注射可在局部出現壞死,且副作用較輕,對某些腫瘤的治療效果優于靜脈注射。已報告的有效病例包括腎癌胃癌肝癌等,并使轉移大腸癌腹水減少。鑒于TNF可直接殺傷瘤細胞而有損傷正常細胞,比化療藥物毒性小,rhTNF可望較其他細胞因子更快地大量應用于臨床。

單獨使用TNF用量大,不容易獲得好的效果,患者常因不能耐受其副作用而中止用藥。將其它具有腫瘤抑制作用的細胞因子(如IL-2、IFN等)或某些抗腫瘤藥物與TNF聯合應用,既可減少各種藥物的用量、降低毒副作用,又可提高療效,不失為腫瘤治療的一種可行方法。此外,由于TNF對肺癌的殺傷能力有明顯的溫度依賴性,在40℃條件下殺瘤活性最強,因此結合溫熱療法可能有助于降低TNF用量,增加療效。

7 腫瘤壞死因子藥品說明書

7.1 適應

適用于多種晚期腫瘤,尤其是失去手術機會,或對放療、化療不敏感的腫瘤,對腎癌、胃癌、肝癌等的治療已進入臨床試用階段。血漿半衰期為30~60分鐘。本品可與干擾素或其他抗癌藥物聯合應用。TNF加干擾素效力增大50~4000倍。

7.2 用量用法

局部注射(胸腹腔內注射、瘤內注射、導管內給藥):50萬U/次,1次/日,4日為1療程或2周為1療程。也可與免疫活性太聯合給藥,50萬U/次,1次/日,連用4日,同時每日肌注免疫活性太10~20mg,用藥12日后停用2日,2周為1療程,可重復使用。

7.3 注意事項

可有頭痛、發熱、發冷、寒戰、脫發、低血壓等。用藥前后給予消炎痛、去炎可的松等,可減輕或控制不良反應。與化療藥物聯合使用時,腫瘤壞死因數和化療藥劑量均可減半。

7.4 規格

針劑:10mg

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  • 評論總管
    2019/8/24 0:35:43 | #0
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