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造血干細胞移植

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1 拼音

zào xuè gàn xì bāo yí zhí

2 英文參考

stem cells transplantation

3 概述

造血干細胞移植(stem cells transplantation)是目前治療白血病最為有效的方法,此外,許多惡性腫瘤遺傳性疾病,以及再生障礙性貧血也可通過此方法獲得治愈。造血干細胞移植的本質是將正常的造血干細胞植入患者體內,利用造血干細胞具有不斷自我復制和分化的能力重建患者造血功能

造血干細胞好比人體造血器官的“種子”,我們的血細胞紅細胞白細胞血小板)都是由它分化、成熟而來的。造血干細胞移植是目前治療白血病最為有效的方法,此外,許多惡性腫瘤和遺傳性疾病,以及再生障礙性貧血也可通過此方法獲得治愈。

造血干細胞移植的本質和基本步驟是:1)移植前預處理,使用超大劑量的放療或化療,最大限度地消滅體內殘存的腫瘤細胞,同時抑制患者免疫系統,使供者造血細胞能夠順利植入;2)根據供者造血干細胞來源的不同,可采集供者骨髓,或外周血干細胞,或臍帶血干細胞作為移植的“種子”;3)將正常的造血干細胞通過患者靜脈輸入體內,造血干細胞能自動定居在患者骨髓內,利用造血干細胞具有不斷自我復制和分化的能力來重建患者造血功能,通常需要1~2月的時間,免疫功能的恢復需長達6月~1年的時間。

4 操作名稱

造血干細胞移植

5 適應

1.異基因造血干細胞移植 主要適應證包括:

(1)惡性腫瘤疾病:如急性淋巴細胞白血病急性髓細胞白血病慢性粒細胞白血病骨髓增生異常綜合征淋巴瘤神經母細胞瘤及多發性骨髓瘤

(2)非惡性血液病:如重癥再生障礙性貧血、Faconi貧血地中海貧血純紅再障,以及先天再生不良性貧血。

(3)遺傳性疾病:如骨硬化病、聯合免疫缺陷癥、Wiskott-Aldrich綜合征等。

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6 準備

1.患者

(1)選擇合適病例,年齡最好在45歲以下。

(2)向患者及家屬詳細說明治療的利弊,以取得醫患雙方的配合。

(3)制定周密的實施計劃。

(4)全面體檢,特別要注意有無感染病灶。

(5)血液學免疫學及心、肺、肝、腎功能的檢查

(6)組織配型(HLA血清學檢查和混合淋巴細胞培養等)。

(7)擬定模型測定照射劑量。

(8)術前10d開始服用腸道滅菌藥物

(9)術前8d理發,藥浴后進無菌室,并開始無菌飲食。

(10)術前7d留置靜脈導管。

(11)術前6~3d化療,同時補充入水量、靜滴碳酸氫鈉和口服別嘌呤醇至骨髓輸注日。

(12)術前2d休息。

(13)術前1d照射(以1次性全身照射為例)。

2.供者

(1)體檢及常規化驗。

(2)組織配型(同患者)。

(3)循環累積自身血液貯存。

(4)在手術室麻醉后采集干細胞,并過濾肝素抗凝,干細胞作計數及培養。采髓過程中輸入自身血液。

7 方法

7.1 1.造血干細胞移植的類型

(1)根據造血干細胞供者的不同可分為:

①同基因造血干細胞移植(syngeneic stem cells transplantation):供、受者組織相容性抗原基本相同,見于同卵雙胎孿生子之間的移植。這種移植是治療重癥再障的最理想方法,但同基因供者的機會極少,且不適合用于遺傳性疾病的治療。

②異基因造血干細胞移植(allogeneic stem cells transplantation):供、受者為同一種族,供、受者雖然基因不完全相同,但要求主要組織相容性抗原一致。這種移植適用于治療各種類型的白血病和造血系統惡性疾病、重癥遺傳免疫缺陷病、以及各種原因引起的骨髓功能衰竭,如再障等,是目前應用最廣泛,療效最好的造血干細胞移植技術。通常按供者來源不同又分為同胞兄妹供者和無血緣關系供者的異基因造血干細胞移植。

異基因造血干細胞移植供者選擇條件。

A.HLA抗原的匹配:人類決定HLA抗原的HLA基因位于第6號染色體的短臂上,HLA基因決定了細胞表面帶有以下抗原:Ⅰ類抗原,包括HLA-A,B,C抗原;Ⅱ類抗原,包括HLA-DR,DP,DQ;此外,還發現有Ⅲ類抗原,其對異基因移植的重要性尚待證實。同胞兄妹中HLA完全相合的機率為1/4,而在中國人中無血緣關系供者HLA相合的機率僅數萬至十萬分之幾,聯決于患者HLA基因表現頻度。

B.供者選擇:供者年齡應<60歲,無嚴重心肝腎及骨髓疾病,無活動肺結核巨細胞病毒感染。移植前應對供者作仔細的病史詢問、體檢和實驗檢查。

(2)自體造血干細胞移植(autologous stem cells transplantation):預處理超劑量放、化療前,采集患者自己的一部分造血干細胞,分離并深低溫保存。待超劑量放、化療后再回輸給病人,以此重建造血功能。適合于淋巴瘤和實體瘤的患者,經治療已獲完全緩解的急性白血病病人,若無合適的異基因供者,也可考慮自體造血干細胞移植。

(3)根據造血干細胞來源的不同可分為

骨髓移植(bone marrow transplantation,BMT):通過多點骨髓腔穿刺,抽吸含造血干細胞的骨髓血混合液,是經典的移植方法,效果可靠。但采髓需在全麻或硬膜外麻醉下進行。

②外周血干細胞移植(peripheral blood stem cells transplantation,PBSCT):使用動員劑將造血干細胞從骨髓中釋放到外周血,再通過血細胞分離機從循環血中收集造血干細胞。與骨髓移植相比,具有采集方便、供者不需麻醉、移植后造血恢復快、而GVHD發生率和嚴重程度并無明顯增加的優點。由于其發展的時間尚短,遠期療效以及是否能徹底代替骨髓移植尚待定論。

③臍帶血干細胞移植(cord blood stem cells transplantatlon,CBSCT):胎兒臍帶血中含有大量具有增殖活力的造血干細胞,且免疫原性不成熟,在同胞兄妹中HLA配型不完全相合者也能植活,無關供者臍帶血干細胞移植仍需要作HLA配型。由于受采集的臍帶血干細胞數量限制,目前臍帶血干細胞移植主要用于兒童患者。

7.2 2.造血干細胞移植的預處理

(1)預處理的目的:清除患者體內殘存的腫瘤細胞或骨髓中的異常細胞群;抑制及摧毀受者體內的免疫細胞,使移植的造血干細胞得以成活。

(2)預處理方案:白血病患者經典的預處理方案有兩種:①CY+TBI方案:環磷酰胺60mg/kg×2天,全身照射80~100Gy,分兩次完成。②BUCY方案:白消安4mg/kg×4天,環磷酰胺60mg/kg×2天。重癥再障及遺傳性免疫缺陷病的病人預處理方案常用環磷酰胺50mg/kg×4天,也可在此基礎上加小劑量TBI或全淋巴照射(TLI)。

7.3 3.造血干細胞的采集和移植

(1)骨髓造血干細胞的采集

①在進行BMT前2~3周,采用“蛙跳式”自體儲血法,收集供者自體血800~1000m1備采髓時使用。

②供者在麻醉的情況下,用采髓針在供者的髂前或髂后上棘作多點穿刺抽取骨髓血。對于重癥再障病人,若進行syn-BMT所需的有核細胞數僅為0.35×108/kg,所需采集的骨髓血量約200ml;Allo-BMT所需的有核細胞總數應達3×108/kg,通常所需的骨髓血量一般在800~1000ml左右。

(2)外周血造血干細胞的采集:供者經造血刺激因子(G-CSFGM-CSF:5μg/kg×5~6天)動員后,使用血細胞分離機選取單個核細胞(MNG)分離程序全血流速35ml/min,終點為2倍全血容量(約8~10L),終體積200ml,采集的MNC用流式細胞儀檢測CD34細胞數,要求CD34細胞數達2×106/kg以上,通常需采集1次到數次。

(3)臍帶血造血干細胞的采集:健康產婦分娩時待胎兒娩出后,迅速結扎臍帶,以采血針穿刺臍靜脈收集殘留于臍帶和胎盤內的臍帶血。通常所需的有核細胞數應>1×107/kg(受者體重),若需分離和冷凍保存,應至少達2×107/kg。

(4)造血干細胞移植:異基因造血干細胞在采集后當天經靜脈輸入給患者,若供、受者ABO血型不合,應將紅細胞分離去除,常用羥乙基淀粉沉淀或血細胞分離機作骨髓細胞淘洗。自體造血干細胞加含10% DMSO的冷凍防護液,經程控速率降溫后置-196℃液氮保存,待預處理完成后在40℃水浴中迅速解凍后直接回輸給病人。輸入的造血干細胞會自動在受者骨髓中定居。

8 注意事項

8.1 1.造血干細胞移植的療效

(1)急性白血病:

①兒童標危組患者經適當化療,可達長期緩解,通常不主張在CR1期作移植,而在CR2時再做異基因造血干細胞移植,移植后長期存活30%~50%。

②兒童高危組和成人急性淋巴細胞白血病CR1期異基因造血干細胞移植后5年以上長期生存者達50%。

急非淋白血病患者CR1期異基因造血干細胞移植后長期緩解50%~70%。

④急性白血病同基因造血干細胞移植后,長期生存率低于異基因移植,5年生存率約50%~60%,這是因為缺乏移植物抗白血病作用(GVL)。

⑤自體造血干細胞移植療效又次于同基因造血干細胞移植,長期存活者不到50%,原因是除缺乏移植物抗白血病作用之外,還存在移植物被白血病細胞污染的問題。

(2)慢性粒細胞性白血病

①異基因造血干細胞移植是目前能治愈慢粒的唯一方法,在慢性期進行移植的患者,5年存活率達80%,而在加速期或急變期接受移植者,復發率可高達50%。故對慢粒病人,應盡早作HLA配型,以免錯過治愈患者的時機。

②由于CML基因病變在于細胞水平,通常放、化療很難除去CML的Ph1陽性細胞,CML患者一般來說不適合作自體移植,體外長期培養或藥物處理及反義BCR/ABL寡核苷酸等方法從移植物中除去Ph1陽性細胞再作移植,可能是今后的發展的趨勢。

(3)重癥再生障礙性貧血:同基因造血干細胞移植是再障病人的最佳治療選擇,但機會太少。異基因造血干細胞移植適合于年輕患者。30歲以下,有同胞兄妹供者應首選,移植后治愈率可達60%以上。擬作移植者,應盡量減少輸血,以免激活淋巴細胞,增加移植排斥的機率。30歲以上患者可先用免疫抑制劑,如環孢素A、ATG等,無效時再考慮異基因造血干細胞移植。

(4)遺傳缺陷性疾病:重癥聯合免疫缺陷癥、重癥地中海貧血、遺傳性無丙種球蛋白血癥等遺傳缺陷,可通過異基因造血干細胞移植使造血或免疫功能得以重建,療效可達80%左右。

(5)其他惡性腫瘤:多發性骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌卵巢癌、骨髓增生異常綜合征等,若有合適供者,經異基因造血干細胞移植均可獲得較好的療效。自體造血干細胞移植對骨髓未受浸潤者可取得較好療效,隨著腫瘤細胞體外凈化技術的發展,其應用領域將進一步拓寬。

正確和妥當地處理患者在造血干細胞移植期間出現的合并證是關系到移植最終成敗與否的關鍵。

8.2 2.注意防治下述造血干細胞移植的合并癥

(1)免疫缺陷性感染:移植后患者處于嚴重粒細胞缺乏和免疫缺陷狀態,移植后1月內以粒細胞缺乏最突出,此期以細菌性感染為常見,尤其是革蘭陰性桿菌敗血癥多見,真菌感染也可發生,此期患者應住入層流病房給予環境保護。免疫功能需一年或更長的時間才能完全恢復,移植后3月~1年內,威脅生命的感染主要來自病毒,尤其以巨細胞病毒引起的間質性肺炎最嚴重,亦可有細菌、真菌寄生蟲感染等。

(2)移植物抗宿主病(GVHD):是異基因造血干細胞移植成功后的一個最嚴重的并發癥,系由供者免疫活性T細胞對抗患者體內存在的抗原所引起,可能與次要組織相容性抗原有關,按GVHD出現的時期分為2類:

①急性GVHD:常在移植后100天內發生,移植后10天內出現者稱超急性GVHD。主要涉及的靶細胞皮膚肝臟和腸道。臨床表現為皮膚紅疹斑丘疹水皰甚至剝脫性皮炎腹痛、大量水樣腹瀉;肝功能異常伴進行性高膽紅素血癥。皮膚活檢可確診,必要時可考慮肝及腸粘膜活檢。急性GVHD的臨床分級見表1。

對急性GVHD重點在于預防,常用的方案是甲氨蝶呤+環孢素A,預防性用藥應持續至移植后3~6月。若發生急性GVHD,可用大劑量甲潑尼龍沖擊治療:20mg/(kg·d)×3天,繼以10mg/(kg·d)×4天,以后每4天減量一次至1mg/(kg·d)。必要時可加抗淋巴細胞單克隆抗體抗胸腺細胞球蛋白(ATG)。急性GVHD病死率為10%~30%。

②慢性GVHD:發生在移植后100天之后,發生率25%~40%。臨床表現可局限于皮膚(局限型),類似于硬皮病,皮膚色素沉著或減少,也可廣泛損害內臟(廣泛型),肝功能損害而導致肝硬化膽汁潴留性黃疸,以及腸道病變、吸收不良綜合征等。局限型預后良好,廣泛型預后較差。

治療慢性GVHD,強調早期應用免疫抑制劑對多數患者有效。常用潑尼松硫唑嘌呤、環孢素A、環磷酰胺等,抗胸腺細胞球蛋白(ATG)也有一定療效。

(3)間質性肺炎:發生間質性肺炎的中位時間是移植后60天,45%與巨細胞病毒(CMV)有關,15%由其他病毒引起,血清檢查CMV抗體陽性的受體,或接受CMV抗體陽性的供者供髓,則移植后發生CMV感染的機會較多。鑒于CMV間質性肺炎的病死率高,對CMV抗體陽性的患者,可在移植前-8天至-1天,靜滴丙環鳥苷(ganciclovir),5mg/(kg·d),qd,或膦甲酸鈉(Foscarnet),在移植后白細胞和血小板恢復后再用藥7~14天預防CMV間質性肺炎。如已發生了間質性肺炎,除使用上述抗病毒藥物,可加量靜滴丙環鳥苷至5mg/kg,q12h,此外,還可使用抗CMV免疫球蛋白

(4)肝靜脈閉塞癥(veno-occlusive disease,VOD):為肝內小靜脈阻塞伴小葉中心及竇狀隙周圍肝細胞損傷,竇狀隙血流減慢而引起的綜合征,發生率30%左右。發病機制不清楚,多認為是高劑量放、化療所致血管內皮細胞損傷,導致免疫、炎癥和凝血機制等多因素異常的病理生理過程。臨床表現為肝腫大、黃疸、腹水及體重增加。重癥VOD病程險惡,可伴有腦病,死亡率高,多臟器功能衰竭系主要死因。VOD應以預防為主,常用前列腺素E1,100mg靜滴,q12h。治療目前仍主要以前列腺素E1靜滴,血漿擴容維持有效血流量多巴胺改善腎血流灌注,適當利尿保持電解質平衡等。患者應每日測量體重、腹圍。

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  • 評論總管
    2019/10/21 4:09:31 | #0
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本頁最后修訂于 2012年9月19日 星期三 21:15:38 (GMT+08:00)
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