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再生障礙性貧血

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1 拼音

zài shēng zhàng ài xìng pín xuè

2 英文參考

aplastic anemia

3 概述

再生障礙性貧血(aplastic anemia)簡稱再障系多種病因引起的造血障礙,導致紅骨髓總容量減少,代以脂肪髓,造血衰竭,以全血細胞減少為主要表現的一組綜合征。據國內21省(市)自治區的調查,年發病率為0.74/10萬人口,明顯低于白血病的發病率;慢性再障發病率為0.60/10萬人口,急性再障為0.14/10萬人口;各年齡組均可發病,但以青壯年多見;男性發病率略高于女性。西醫對其病因未完全闡明,認為主要與藥物、化學、放射線、生物、遺傳等因素有關。治療也較為困難,除一般支持療法外,慢性再障的首選藥為雄性激素,但療效不高,副作用明顯;對急性再障更缺乏好的對策,因而病死率較高。此外,對脾切除的評價也不一致。

再障屬中醫虛勞”、“亡血”、“血虛”、“血枯”、“髓枯”等范疇。早在《靈樞?決氣》篇中就有“脫血”的記載。《金匱要略?血痹虛勞病脈證并治》云:“男子面色薄者,主渴及亡血,卒喘悸。”“面色白,時瞑目,兼衄,少腹滿。”這些論述與再障的癥狀頗為相似,并認為“此為勞使之然”,對后世有較大的影響。明代喻嘉言在《醫門法律》中進一步對病機予以發揮:“虛勞之證,榮血傷,則內熱起。”古代醫家通過臨床實踐,也已發現本病治療困難,如明代戴原禮說:“諸失血發熱者,難治。”

現代中醫治療再障的首篇報道見于1958年,之后,陸續有一些文章,但均局限于個案治療經驗治則多為補氣養血補益心脾。至1963年,開始出現多病例集中觀察報道。值得一提的是,大樣本資料多發表于80年代之后,但實際工作往往在六、七十年代就開始了,因而這些文章往往凝聚著作者十幾年乃至幾十年的臨床經驗和研究成果。據粗略統計,目前已發表的臨床文章已有200多篇,除個案外,累計病例數已達5000多例。通過近40年的研究,

另外,實驗研究證明,補腎中藥對骨髓造血干細胞增殖具有良好的作用,并提示可能對造血干細胞的增殖有直接的促進作用。已初步探索到了一些中醫臨床規律。如在舌診研究中,發現再障特征性的舌質表現為無血管蕈狀乳頭顯著增加及出現“鵝卵石樣”無血管乳頭,這種改變與健康人及其他血液病患者具有顯著差異;在辨證分型客觀指標研究中,發現骨髓增生情況與之有一定的關系,即:陰虛型骨髓增生減少與顯著減少最多,陰陽兩虛型次之,陽虛型僅見增生減少,未見顯著減少;在治則研究中,認識到腎精虧損是本病的根本原因,以補腎作為基本治則已為目前所公認。此外,根據辨證,溫脾、滋肝也是有效的治療原則。應該指出的是,對急性再障,自70年代起,逐漸重視“邪毒”在再障發病學中的地位,也有用“解毒法”治療獲成功的病例,清熱解毒涼血止血活血化瘀等蠢治則的運用,突破了再障宜補的傳統認識;在治法比較研究結果表明,補腎中藥與西藥雄激素合用療效最好,而康力龍療效又高于丙酸睪丸酮,單用中藥次之,單用西藥又次之。由于本病較為難治,尤其在急性期病情非常兇險,故在中醫辨證治療的同時,配合使用西藥,或采取輸血等緊急措施,對于提高療效和控制某些臨床癥狀(如出血感染等)是十分必要的。因此,目前以中西醫結含治療本病者居多,臨床療效也由初期的60%左右穩步提高到80%左右,畔也有達90%以上者。

4 診斷

1987年第四屆全國再障學術會議修訂的再障診斷標準如下:①全血細胞減少,網織紅細胞絕對值減少。②一般無脾腫大。③骨髓檢查顯示至少一部位增生減低或重度減低(如增生活躍,巨核細胞應明顯減少,骨髓小粒成份中應見非造血細胞增多。有條件者應作骨髓活檢等檢查)。④能除外其他引起全血細胞減少的疾病,如陣發性睡眠性血紅蛋白尿骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血、急性造血功能停滯、骨髓纖維化急性白血病惡性組織細胞病等。⑤一般抗貧血藥物治療無效。

5 治療措施

包括病因治療、支持療法和促進骨髓造血功能恢復的各種措施。慢性型一般以雄激素為主,輔以其他綜合治療,經過長期不懈的努力,才能取得滿意療效,不少病例血紅蛋白恢復正常,但血小板長期處于較低水平,臨床無出血表現,可恢復輕工作。急性型預后差,上述治療常無效,診斷一旦確立宜及早選用骨髓移植抗淋巴細胞球蛋白等治療。

(一)支持療法 凡有可能引起骨髓損害的物質均應設法去除,禁用一切對骨髓有抑制作用的藥物。積極做好個人衛生和護理工作。對粒細胞缺乏者宜保護性隔離,積極預防感染。輸血要掌握指征,準備做骨髓移植者,移植前輸血會直接影響其成功率,尤其不能輸家族成員的血。一般以輸入濃縮紅細胞為妥。嚴重出血者宜輸入濃縮血小板,采用單產或HLA相合的血小板輸注可提高療效。反復輸血者宜應用去鐵胺排鐵治療。

(二)雄激素 為治療慢性再障首選藥物。常用雄激素有四類:①17α-烷基雄激素類:如司坦唑(康力龍,Stanozolone)、甲氧雄烯醇酮、羥甲烯龍(oxymetholonE)、氟甲睪酮(fluoxymetholonE)、大力補(Dianabol)等;②睪丸素酯類:如丙酸睪酮庚酸睪酮、環戊丙酸睪酮、十一酸睪酮安雄)和混合睪酮酯(丙酸睪酮、戊酸睪酮和十一烷酸睪酮)又稱"巧理寶";③非17α-烷基雄激素類:如苯丙酸諾龍和葵酸諾龍等;④中間活性代謝產物:如本膽脘醇酮和達那唑(Danazol)等。睪酮進入體內,在腎組織和巨噬細胞內,通過5α-降解酶的作用,形成活力更強的5α-雙氫睪酮,促使腎臟產生紅細胞生成素,巨噬細胞產生粒巨噬細胞集落刺激因子;在肝臟和腎髓質內存在5β-降解酶,使睪酮降解為5β-雙氫睪酮和本膽烷醇酮,后兩者對造血干細胞具有直接刺激作用,促使其增殖和分化。

因此雄激素必須在一定量殘存的造血干細胞基礎上,才能發揮作用,急性、嚴重再障常無效。慢性再障有一定的療效,但用藥劑量要大,持續時間要長。丙酸睪丸酮50~100Mg/d肌肉注射,康力龍6~12mg/D口服,安雄120~160mg/d口服,巧理寶250mG每周二次肌肉注射,療程至少6個月以上。

國內報告的有效率為34.9%~81%,緩解率19%~54%。紅系療效較好,一般治后一個月網織紅細胞開始上升,隨后血紅蛋白上升,2個月后白細胞開始上升,但血小板多難以恢復。部分患者對雄激素有依賴性,停藥后復發率達25%~50%。復發后再用藥,仍可有效。丙酸睪酮的男性化副作用較大,出現痤瘡毛發增多、聲音變粗、女性閉經兒童成熟加速及骨骺早期融合,且有一定程度的水鈉潴留。丙睪肌注多次后局部常發生硬塊,宜多處輪換注射。17α烷基類雄激素男性化副反應較丙睪為輕,但肝臟毒性反應顯著大于丙睪,多數病人服藥后出現谷丙轉氨酶升高,嚴重者發生肝內膽汁瘀積性黃疸,少數甚至出現肝血管肉瘤和肝癌,但停藥后可消散。

(叁)骨髓移植 是治療干細胞缺陷引起再障的最佳方法,且能達到根治的目的。一旦確診嚴重型或極嚴重型再障,年齡<20歲,有HLA配型相符供者,在有條件的醫院應首選異基因骨髓移植,移植后長期無病存活率可達60%~80%,但移植需盡早進行,因初診者常輸紅細胞和血小板,這樣易使受者對獻血員次要組織相容性抗原致敏,導致移植排斥發生率升高。對確診后未輸過血或輸血次數很少者,預處理方案可用環磷酰胺每天50mg/kG連續靜滴4天。

國內已開始應用異基因骨髓移植治療嚴重再障,并已有獲得成功報道。凡移植成功者則可望治愈。胎肝細胞懸液輸注治療再障國內已廣泛開展,有認為可促進或輔助造血功能恢復,其確切的療效和機理尚有待于進一步研究。

(四)免疫抑制劑 適用于年齡大于40歲或無合適供髓者的嚴重型再障。最常用的是抗胸腺球蛋白(ATG)和抗淋巴細胞球蛋白(ALG)。其機理主要可能通過去除抑制性T淋巴細胞對骨髓造血的抑制,也有認為尚有免疫刺激作用,通過產生較多造血調節因子促進干細胞增殖,此外可能對造血干細胞本身還有直接刺激作用。劑量因來源不同而異,馬ALG10~15mg/(kg·d),兔ATG2.5~4.0mg/(kg·D),共5天,用生理鹽水稀釋后,先皮試,然后緩慢從大靜脈內滴注,如無反應,則全量在8~12小時內滴完;同時靜滴氫化考的松,1/2劑量在ALG/ATG滴注前,另1/2在滴注后用。患者最好給予保護性隔離。為預防血清病,宜在第5天后口服強的松1mg/(kg·d),第15天后減半,到第30天停用。不宜應用大劑量腎上腺皮質激素,以免引起股骨無菌壞死。療效要1個月以后,有的要3個月以后才開始出現。嚴重型再障的有效率可達40%~70%,有效者50%可獲長期生存。不良反應有發熱、寒顫、皮疹等過敏反應,以及中性粒細胞和血小板減少引起感染和出血,滴注靜脈可發生靜脈炎,血清病在治療后7~10天出現。環孢菌素ACSA)也是治療嚴重型再障的常用藥物,由于應用方便、安全,因此比ALG/ATG更常用,其機理可能選擇性作用于T淋巴細胞亞群,抑制T抑制細胞的激活和增殖,抑制產生IL-2和γ干擾素。劑量為10~12mg/(kg·d),多數病例需要長期維持治療,維持量2~5mg/(kg·d)。對嚴重再障有效率也可達50%~60%,出現療效時間也需要1~2月以上。不良反應有肝腎毒性作用、多毛、牙齦腫脹、肌肉震顫,為安全用藥宜采用血藥濃度監測,安全有效血濃度范圍為300~500ng/ml。現代免疫抑制劑治療嚴重型再障療效已可和骨髓移植相近,但前者不能根治,且有遠期并發癥,如出現克隆性疾病,包括MDS、PNH和白血病等。

(五)中醫藥 治宜補腎為本,兼益氣活血。常用中藥為鹿角膠仙茅仙靈脾黃芪生熟地、首烏當歸、蓯蓉、巴戟補骨脂菟絲子枸杞子阿膠等。國內治療慢性再障常用雄激素合并中醫補腎法治療。

(六)造血細胞因子和聯合治療 再障是造血干細胞疾病引起的貧血,內源性血漿EPO水平均在500u/L以上,采用重組人EPO治療再障必需大劑量才可能有效,一般劑量是不會取得任何效果。重組人集落刺激因子包括G-CSFGM-CSF或IL-3治療再障對提高中性粒細胞,減少感染可能有一定效果,但對改善貧血和血小板減少效果不佳,除非大劑量應用。但造血細胞因子價格昂貴,因此目前僅限于重型再障免疫抑制劑治療時的輔助用藥,如應用ALG/ATG治療重型再障,常因出現嚴重粒細胞缺乏而并發感染,導致早期死亡。若該時合并應用rHG-CSF可改善早期粒缺,降低病死率。聯合治療可提高對重型再障治療效果,包括ALG/ATG和CSA聯合治療,CSA和雄激素聯合治療等,歐洲血液和骨髓移植組采用ALG、CSA、甲基強的松龍rhG-CSF聯合治療,對重型再障有效率已提高到82%。

5.1 療效標準

基本治愈:貧血、出血癥狀消失,血紅蛋白達到男12克,女10克,白細胞達4000/立方毫米,血小板高于8萬/立方毫米,隨訪一年以上無復發。

緩解:貧血、出血癥狀消失,血紅蛋由達到男12克,女10克,細胞3500/立方毫米,血小板也有一定程度的恢復,隨訪3個月病情穩定或繼續進步者。

明顯進步:貧血、出血癥狀明顯好轉,不輸血,血紅蛋由較治療前1個月內常見值增長3芄%以上,并維持3個月不降。

無效:經充分治療后癥狀、血象不能達到明顯進步。

5.2 分型治療

(1)髓枯型(急勞

治法:清熱解毒,涼血止血。

處方羚羊角粉1克(沖服),丹皮12克,生地24克,麥冬24克,茜革15克,板藍根15克,黃芩10克,貫眾12克,地膚子24克,蒼耳子10克,生龍牡備24克,三七粉2克(沖服),琥珀末1克(沖服)。

用法:每日1劑,水煎,分2次服。

療效:此方配合西醫激素及支持療法治療6例急性再障,其中2例基本治愈,4例緩解。后又治療13例,其中10例基本治愈,1例緩解,死亡2例。

常用成方:可選犀角地黃湯清營湯等加減。

本型是再障的急性進展期,或為慢性再障的急性發作,證情非常兇險,病死率很高,因此必須配合使用西藥,乃至輸血或骨髓移植,以控制和穩定癥狀為目的,待病情進人慢性期以后,再緩圖治本。

(2)腎陰虛

治法:滋陰補腎,填精益髓。

處方:生熟地備15克,當歸20克,阿膠15克,何首烏15克,杓杞20克,太子參20克,黃芪25克,女貞子25克,山萸肉20克,白芍20克,炙甘革6克。

加減:陰虛火旺加丹皮、地黃;兼有血瘀丹參白花蛇舌草澤瀉

用法:每日1劑,水煎,分2次服。

療效:此方加減共治療108例,其中基本治愈37例,緩解28例,明顯進步15例,無效28例,總有效率為74.07%。

常用成方:可選歸芍地黃丸左歸飲參苓白術散菟絲子丸蒼玉潛龍湯等。

(3)腎陽虛

治法:溫補腎陽,填精益髓。

處方:鹿角膠15克,補骨脂15克,陳皮15克,虎杖15克,阿膠5克,巴戟天25克,山萸肉25克,當歸20克,太子參20克,丹參20克,枸杞20克,雞血藤20克,白花蛇舌草10克,肉桂10克。

用法:每日1劑,水煎,分2次服。

療效:此方治療21例腎陽虛型患者,基本治愈16例,緩解3例,明顯進步1例,無效1例,總有效率為95.24%。

常用成方:可選人參養榮丸人參鹿茸丸等。

在治療中,許多學者觀察到陰虛和陽虛常處于動態中,形成相互夾雜的陰陽兩虛型,并體會到:由腎陰虛→陰陽兩虛→腎陽虛方向轉變,說明病情正逐漸好轉;反之,則說明疾病進一步發展。從這個規律出發,初治再障要注意養陰,待病情穩定,進入脈癥相符的脾腎陽虛階段再進溫補之劑。還有人注意到,滋陰補腎藥僅能改善癥狀,而無刺激骨髓造血的作用。而用溫陽藥往往可使血紅蛋白上升較快,同時陰虛癥狀也逐漸減輕。但應注意溫陽藥要從小劑量開始,以防溫熱傷陰反而不易生血,甚至會引起出血。然而也有人比較謹慎,認為沒有陽虛證侯,不宜過早用補陽藥。

(4)血瘀型

治法:活血化瘀。

處方:川芎、丹參、當歸、雞血藤各15~30克,紅花10克。

加減:腎陽虛者加補骨脂、淫羊藿、巴戟天、制附子、菟絲子各15克,肉桂6克;腎陰虛加女貞子、枸杞子各15克,熟地30克;脾氣虛黨參、黃芪各30克,或山藥20克;夾濕加厚樸白術各15克,茯苓、陳皮、山楂各10克,谷芽苡仁各20克,佩蘭藿香各24克,白豆蔻6克;伴有感染加蒲公英千里光各30克,野菊花20克,射干、貫眾、板藍根各15克,山豆根10克,蚤休8克;出血較重或值月經期者,暫停或減少活血化瘀藥,改服涼血止血之品3~5天。

用法:每日1劑,水煎,分2次服。

療效:用上方加減,并配合抗菌素共治療14例,部分病人使用了強的松或其他生血藥及輸血。結果:基本治愈3例,緩解2例,明顯進步6例,無效3例,總有效率為78.57%。

常用成方:可選桃紅四物湯失笑散大黃?蟲丸。

5.3 專方治療

(1)再生

組成:當歸10克,黨參30克,黃芪30克,首烏30克,阿膠15克,白術10克,山藥20克,枸杞子15克,杭芍12克,白芨30克,仙鶴草30克,龜版15克,黃精15克,生地20克,熟地10克,陳皮15克,地骨皮10克,梔子15克。

用法:隔日1劑,水煎服;每劑煎3次。

療效:以上方為基礎,隨證加減,共治療320例,其中急性65例,41例有效;慢性255例,217例有效。有效率分別為63.1%和85.1%。

(2)二仙溫腎湯

組成:仙茅12克,仙靈脾15克,黃芪15克,人參3.5克(另煎沖),巴戟天15克,北五味6克,當歸9克,赤小豆30克,甘草9克。

用法:每日1劑,水煎服。用本方一段時間后,應與歸脾湯補中益氣湯交替約7~10劑。

療效:共治療62例,基本治愈15例,緩解16例,明顯進步26例,無效5例,總有效率為91.9%。

(3)青馬雞絲湯

組成:青蒿10克,馬錢子5~10克(先煎2小時),雞血藤25克,菟絲子25克,補骨脂25克。

用法:每日1劑,水煎,早晚分服。馬錢子先從小劑量(5克)開始,漸加至某局部有輕度反應(如舌麻木感)為止,改為維持量。考慮到馬錢子有積蓄中毒作用,因而采取每周治療5天,休息2天的方法。全部病例均加用康力龍及西藥對癥治療。

療效:共治療36例,基本治愈9例,緩解7例,明顯進步11例,無效7例,死亡2例,總有效率為75%。

(4)加味當歸補血丸

組成:人參6克,當歸6克,補骨脂9克,黃芪30克,鹿角膠6竄克,赤芍6克,胎盤粉9克,大棗肉9克,雞血藤12克,桑椹6克,川芎6克,廣木香1.5克,益母草15克,丹參6克。

用法:共研細末,制蜜為丸,每丸9克。每次2丸,日服3次,連用3個月。同時配合康力龍或丙酸睪丸酮治療。

療效:共治療36例,其中急性11例,慢性25例。結果:基本治愈5例,緩解11例,明顯進步18例,無效(死亡)2例。總有效為94.5%。

(5)小兒再障方(由兩部分組成)

①再障生血飲

組成:制首烏20克,熟地9克,黃芪20克,丹參30克,仙靈脾15克,茜草9克,黨參Z0克,白術9克,茯苓9克,甘草6克。

加減:出血明顯加仙鶴草、大薊小薊;合并感染加銀花、連翹大青葉;若療效不顯著可酌加雞血藤、大棗。

②參馬散

組成:紅參20克,制馬錢子3克。

用法:再障生血飲每日1劑,水煎服。參馬散共研細未,3~6歲服0.1~O.15克,6至12歲服0.15~0.3克,每日早晚各1次,服7天,停4天,3個月為一療程。

療效:共治療22例小兒患者,除重度貧血給予輸血外,未加其它西藥。緩解12例,明顯進步5例,無效5例(其中死亡3例),總有效率為77.3%。

(6)再障散

組成:首烏250克,當歸250芄,黨參250克,黃芪250克,紫河車2個(瓦片烘干)。

用法:上藥共研細末,制成片劑散劑。每日3次,每次9克,3個月為一療程,連服1~3個療程。感冒發熱暫停服用。

療效:共治療8例,緩解1例,明顯進步2例,穩定5例,經3年以上隨訪均為復發。

5.4 老中醫經驗

邢錫汶醫案

耿××,男,44歲。曾骨髓檢查診斷為“再障”。血檢:白細胞2700/mm3,中性40%,網狀1.1%,血小板22000/mm3,血紅蛋白6克%。紅細胞280萬/mm3。骨髓增生程度減輕,西藥治療療效不顯,改用中藥。無出血現象,身倦少食,失眠便溏,脈虛緩,舌淡無苔。此屬脾陽不振腎陽衰微,宜補氣健脾養血扶腎陽。

處方:炒白術10克,黃芪30克,山藥15克,鹿角膠10艽,紫石英15克,肉桂1.5克,巴戟天10克,補骨脂10克,當歸12克,制首烏12克,云苓10克,鹿茸粉0.4克,吉林參粉0.8克,琥珀粉0.8克,麝香0.04克(后四味分沖服)。

服5劑,心悸氣短好轉,能入睡,食欲振,身較有力,便不溏,日1次,脈沉弦,原方加紫河車10克,繼服兩周,面色紅潤,血象漸升。將人參改為3克,鹿茸粉改為0.6克,連服24劑。食欲增如,精神大見好轉。后以此方略有加減,連服38劑,癥狀基本消失,血象上升,骨髓增生明顯活躍。

按:麝香能使紅細胞、白細胞增加,骨髓增生明顯活躍;涼潤藥不如溫潤滋養效果好;補氣藥不如重用養血藥收效快;氣血雙補應以補血為主,補氣為輔;活血藥可根據病情暫用,不可連續服用。病情穩定時脈象應為沉細,如脈漸浮或虛大虛數,必須防止出血,此時應加解毒之品,如紫草、蚤休之類。因腦出血是造成死亡的主要原因,故在用藥時可加鎮降之品,如代赭石磁石之類。經治療后,食欲略展,出血停止,紅細胞上升時,則可進而調理臟腑,恢復元氣,以十全大補丸、歸睥湯等更換應用,直至血象正常。以后定期檢查。

5.5 用藥規律

有的老中醫在長期臨床實踐中,摸索出一些有效的用藥規律,如壯陽藥可升提白細胞,養陰藥可升提血小板,補氣養血藥可升提紅細胞。這些經驗可作為臨床參考。我們選出治療慢性再障療效在70%以上的專方、基本方共30首,統計用藥情況如下表:

應用頻度(例)
報道文獻(篇)
藥  物
≥700
≥20
黃芪、當歸、人參(黨參)。
401~700
>10
枸杞子、首烏、熟地、雞血藤。
5~10
阿膠、陳皮、白芍。
<5
黃精、生地、山藥。
201~400
≥5
菟絲子、補骨脂、丹參、甘草、川芎。
<5
龜版、仙鶴草、地骨皮、梔子、白芨。
50~200
≥4
茯苓、胎盤(紫河車)、女貞子、淫羊藿、肉桂、鹿茸、鹿角膠。
<4
益母草、骨碎補五味子、仙茅、馬錢子、桑椹子、巴戟天、赤小豆、靈芝牛骨膏、大棗。
<50
2
山萸肉、茜草、三七、丹皮、紅花。
1
赤芍、青蒿、廣木香、牛膝旱蓮草鱉甲、大薊、杜仲雞內金砂仁炮姜桑寄生核桃仁川斷鎖陽肉蓯蓉土大黃黃狗腎黃明膠、魚膘膠、桂枝、麥冬、三棱半貝丸冬蟲夏草黑豆、附子、白茅根、虎杖、銀花、狗脊

從以上統計來看,黃芪、當歸(當歸補血湯)兩藥應用最多。人參也普遍使用,補腎藥則以平補肝腎為主。此外,在辨證處方的基礎上,著重加用一、二味藥如胎盤(紫河車)、馬錢子、魚膘膠、甲魚血等,并認為這些藥對再障有特殊的療效,值得進一步研究。

5.6 其他療法

(1)針灸

電針

取穴:甲組:大椎腎俞足三里;乙組:大椎、膏肓俞合谷血海

操作:以連續波與起伏波交替,頻率60~200次/分,每次30

分鐘,電流以患者耐受最大量為限,每日1次,兩組交替,15次為一療程,療程間休息3天。

療效:共治療11例,除支持療法外,停用其他特殊治療。結果:基本治愈1例,緩解2例,明顯進步2例,無效6例(其中死亡3例),總有效率為45.55%。

水針

取穴:甲組:心俞三焦俞、足三里;乙組:肝俞、腎俞、絕骨;丙組:膈俞脾俞、血海。

操作:用50%胚胎組織液3毫升穴位注射,每日1次,三組交替,10次為一療程,間歇一周

療效:共治療22例,并配合中藥辨證治療及西藥對癥治療。結果:基本治愈15例,緩解3例,明顯進步2例,無效2例,總有效率為90.9%。

(2)單方驗方

①全胎注射液

組成:用經水囊引產4~5個月的正常胎兒,水浴提取制成30%全胎溶液,每支2毫升。

用法:每日或隔日1次,每次2毫升,肌肉或穴位注射。

療效:共治療24例,基本治愈10例,緩解5例,明顯進步7例,無效2例,總有效率為91.7%。

②黑豆驗方

組成:熟地60克,當歸30克,川芎15莧,蒸首烏30克,阿膠24克,黑豆500克。

用法:前4味,加水3碗,先武火、后文火,煎至一碗半水時去渣,人阿膠,溶化后加黑豆,文火煎熬,待藥液全部滲入豆中即可。每劑分成4份,每日1份,分3次服完,需連續用藥半年以上。

療效:經試用5例慢性再障,全部有效。

此外,尚有用單味中藥或以中藥為主治療本病,如烏雞白鳳丸腦靈素等,有下定療效。

(3)食療

海參豬骨

組成:干品海參50克,豬骨200克,大棗10枚。

用法:每日1劑,加水燉服,10天為一療程,每療程間隔2~4天。

療效:共治療10例,基本治愈6例,緩解2例,明顯選步2例,全部有效。

芝麻羊肝

組成:羊肝(青灰山羊最佳)1付,黑芝麻1000競。

用法:羊肝蒸熟,竹刀切片,灰瓦文火焙干,研極細末,過篩,棄其筋雜,芝麻炒微黃研細末,兩物拌勻即可。每日早晚各服一湯匙(約10克),溫開水送下,30天為一療程。發熱暫停。用藥期間須慎風寒,忌房事。

5.7 其他措施

去除可能引起本病的因素,禁用一切對骨髓有抑制作用的藥物,高蛋白飲食。實行保護性隔離,預防感染。對急性再障血紅蛋白低于6克%時,需輸血;病情危重,可考慮骨髓移植。

6 病因學

再障的發病可能和下列因素有關:

(一)藥物 藥物是最常見的發病因素。藥物性再障有兩種類型:①和劑量有關,系藥物毒性作用,達到一定劑量就會引起骨髓抑制,一般是可逆的,如各種抗腫瘤藥細胞周期特異性藥物如阿糖胞苷甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的較成熟的多能干細胞,因此發生全血細胞減少時,骨髓仍保留一定量的多能干細胞,停藥后再障可以恢復;白消安和亞硝脲類不僅作用于進入增殖周期的干細胞,并且也作用于非增殖周期的干細胞,因此常導致長期骨髓抑制難以恢復。此外,苯妥英鈉、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起與劑量有關的骨髓抑制。②和劑量關系不大,僅個別患者發生造血障礙,多系藥物的過敏反應,常導致持續性再障。這類藥物種類繁多,常見的有氯(合)霉素、有機砷、阿的平、叁甲雙酮、保泰松、金制劑、氨基比林吡羅昔康炎痛喜康)、磺胺甲砜霉素卡比馬唑甲亢平)、甲巰咪唑他巴唑)、氯磺丙脲等。藥物性再障最常見是由氯霉素引起的。據國內調查,半年內有服用氯霉素者發生再障的危險性為對照組的33倍,并且有劑量-反應關系。氯霉素可發生上述二種類型的藥物性再障,氯(合)霉素的化學結構含有一個硝基苯環,其骨髓毒性作用與亞硝基-氯霉素有關,它可抑制骨髓細胞內線粒體DNA聚合酶,導致DNA及蛋白質合成減少,也可抑制血紅素的合成,幼紅細胞漿內可出現空泡及鐵粒幼細胞增多。這種抑制作用是可逆性的,一旦藥物停用,血象即恢復。氯霉素也可引起和劑量關系不大的過敏反應,引起骨髓抑制多發生于服用氯霉素后數周或數月,也可在治療過程中突然發生。其機理可能是通過自身免疫直接抑制造血干細胞或直接損傷干細胞的染色體所致。這類作用往往是不可逆的,即使藥物停用。凡干細胞有遺傳性缺陷者,對氯霉素的敏感性增加。

(二)化學毒物 苯及其衍化物和再障關系已為許多實驗研究所肯定,苯進入人體易固定于富含脂肪的組織,慢性苯中毒時苯主要固定于骨髓,苯的骨髓毒性作用是其代謝產物所致,后者可作用于造血祖細胞,抑制其DNA和RNA的合成,并能損害染色體。改革開放以來,鄉鎮企業興起,由于不注意勞動保護,苯中毒致再障發病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型,也可呈急性嚴重型,以后者居多。

(叁)電離輻射 X線、γ線或中子可穿過或進入細胞直接損害造血干細胞和骨髓微環境。長期超允許量放射線照射(如放射源事故)可致再障。

(四)病毒感染 病毒性肝炎和再障的關系已較肯定,稱為病毒性肝炎相關性再障,是病毒性肝炎最嚴重的并發癥之一,發生率不到1.0%,占再障患者的3.2%。引起再障的肝炎類型至今尚未肯定,約80%由非甲非乙型肝炎引起,可能為丙型肝炎,其余由乙型肝炎引起。肝炎相關性再障臨床上有兩種類型:急性型居多數,起病急,肝炎和再障發病間期平均10周左右,肝炎已處于恢復期,但再障病情重,生存期短,發病年齡輕,大多系在非甲非乙型肝炎基礎上發病;慢性型屬少數,大多在慢性乙型肝炎基礎上發病,病情輕,肝炎和再障發病間期長,生存期也長。其發病機理仍不清楚。肝炎病毒對造血干細胞有直接抑制作用,還可致染色體畸變,并可通過病毒介導的自身免疫異常。病毒感染尚可破壞骨髓微循環

(五)免疫因素 再障可繼發于胸腺瘤系統性紅斑狼瘡類風濕性關節炎等,患者血清中可找到抑制造血干細胞的抗體。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。

(六)遺傳因素 Fanconi 貧血系常染色體隱性遺傳性疾病,有家族性。貧血多發現在5~10歲,多數病例伴有先天畸形,特別是骨骼系統,如拇指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小、斜視耳聾、腎畸形及心血管畸形等,皮膚色素沉著也很常見。本病HBF常增高,染色體異常發生率高,DNA修復機制有缺陷,因此惡性腫瘤,特別是白血病的發生率顯著增高。10%患兒雙親有近親婚配史。

(七)陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)PNH和再障關系相當密切,20%~30%FNH可伴有再障,15%再障可發生顯性PNH,兩者都是造血干細胞的疾病。明確地從再障轉為PNH,而再障表現已不明顯;或明確地從PNH轉為再障,而PNH表現已不明顯;或PNH伴再障及再障伴PNH紅細胞,都可稱謂再障-PNH綜合征。

(八)其他因素 罕有病例報告,再障在妊娠期發病,分娩人工流產后緩解,第二次妊娠時再發,但多數學者認為可能是巧合。此外,再障尚可繼發于慢性腎功能衰竭、嚴重的甲狀腺或前(腺)腦垂體功能減退癥等。

7 發病機理

(一)造血干細胞減少或有缺陷 大量實驗研究證實造血干細胞缺乏或有缺陷是再障的主要發病機理。至少有一半以上的再障系造血干細胞缺乏所致。患者骨髓祖細胞的體外培養顯示CFU-GM、BFU-E、CFU-E及CFU-GEMM測定均顯著減少,并發現CFU-C形成的細胞叢/集落比值升高。同基因骨髓移植成功,正常造血功能很快恢復,都說明再障發病機理主要是造血干細胞缺乏或有缺陷。如用白消安先造成動物干細胞損傷,再用氯霉素即可引起CFU-S和CFU-C進一步減少而發生再障,說明很可能是先有干細胞的缺陷,然后在許多環境因素作用下發生再障。

(二)造血微環境的缺陷 造血微環境的概念包括造血組織中支持造血的結構成分,也包括造血的調節因素。造血細胞是在基質細胞形成的網狀支架中增殖和分化。基質細胞群包括成纖維細胞網狀細胞及巨噬細胞等,基質細胞在體外培養可形成CFU-F。造血干細胞被基質細胞包繞后才能增殖。少數再障病人骨髓體外培養不能形成CFU-F,而CFU-GM卻正常,說明這些病人的發病機制為微環境缺陷。造血的調節因素包括許多體液因子和細胞之間的相互調節作用。部分再障病人存在造血干細胞體液和細胞調節機制的異常,包括抑制性T細胞增多而輔助性T細胞減少,自然殺傷細胞活力減低,造血負調控因子如γ干擾素、腫瘤壞死因子和白介素-2等的增多,cAMP的含量減低等,都可能介入再障造血干細胞的增殖和分化紊亂。

(叁)造血干細胞的免疫抑制 繼發于系統性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎的再障,血清中存在有對造血干細胞的自身抗體。部分原發性再障患者的T淋巴細胞可抑制正常造血祖細胞的生長,去除T淋巴細胞可使粒系和紅系集落生長恢復正常。部分患者骨髓移植雖未成功,由于應用了大量免疫抑制劑,自身造血功能卻獲得恢復。凡此都說明部分再障的發病機理存在有抑制性T淋巴細胞的作用。

8 辨證分型

1.髓枯型(急勞) 起病急驟,病程短促,以低熱反復高燒或持續高熱、汗出熱不退及各部位的出血為主要臨床特征,出血如尿 翠血、便血、婦女月經過多或淋漓不斷,甚至血崩不止,齒鼻衄血,量多而色紫暗,皮下大片瘀血紫癜,兼有口渴,心悸氣短,行動艱難等。舌質淡干無津,苔黃黑膩,脈洪大數疾。

2.腎陰虛型 面色蒼白萎黃日晡潮熱,反復高燒,頭痛眩暈,視物不清,口苦咽干,心悸氣短,情郁善怒,耳聾耳鳴,失眠多夢煩熱盜汗,齒鼻衄血,皮下紫癜,甚至吐血、便血、月經過多等。舌淡少津,苔薄黃,脈細數或滑數。

3.腎陽虛型 面色萎黃,倦怠乏力形體虛胖,脘腹脹滿,食少便溏,小便清長或頻數,畏寒肢冷,腰膝酸軟,精神不振,自汗出,或下肢浮腫齒衄肌衄發癍,婦女月經過多。舌淡,苔白,脈沉細或滑細無力。

4.血瘀型 病程冗長,久治不愈,除血虛、腎虛之見證外,還可見皮膚晦暗或瘀癍,但出血傾向不明顯。舌質有瘀點或瘀癍,脈沉細或澀。

9 病理改變

(一)再障的骨髓病變 主要是造血組織減少,紅骨髓總容量減少,代以脂肪組織。正常成人骨髓造血組織與脂肪組織比例約為1∶1,再障時多在2∶3以上。造血灶中造血細胞(指粒、紅和巨核細胞系統)減少,而“非造血細胞”(指淋巴、漿、組織嗜堿和網狀細胞)增多。骨髓中有血漿滲出、出血、淋巴細胞增生、局灶性纖維化及間質病變。急性再障骨髓病變發展迅速而廣泛;慢性再障則呈漸進性"向心性萎縮",先累及髂骨,然后是脊突與胸骨。慢性再障尚存在代償性增生灶,后者主要是幼紅細胞增生伴成熟障礙。紅系細胞不僅數量減少,還有質的缺陷。超微結構觀察發現成熟紅細胞有異型,花瓣樣外形;幼紅細胞漿內有髓樣變,核漿發育平衡核膜孔擴大等改變。紅細胞內抗堿血紅蛋白和游離原卟啉增多。丙酮酸激酶等紅細胞酶活力降低。以上都說明紅細胞有質的異常。鐵動力學檢查示血漿鐵增高、鐵粒幼細胞和組織鐵增多、血漿鐵清除延遲和紅細胞攝取鐵明顯降低,提示紅細胞生成率減低。部分患者尚有無效性紅細胞生成或骨髓內原位溶血

(二)骨髓以外臟器的病變 尸檢見皮膚、粘膜出血外還有內臟出血,多見于心、胃腸、肺。腦出血發生率為52.6%。出血的主要原因是血小板減少和血管壁的異常,后者可見甲皺微血管形態和功能改變。血小板質也有異常,小型血小板占50%,外形不規則、突起少、漿透明、顆粒少;血小板粘附性、聚集和第3因子也明顯低于正常。血中出現類肝素蛋白C抗原含量及抗凝血酶Ⅲ活性增高。再障患者易并發各種感染,以革蘭氏陰性桿菌包括大腸桿菌綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌為主。細菌入侵途徑,除皮膚、粘膜外,胃腸道屏障功能降低或因出血及粘膜潰瘍,也是重要入侵部位。機體防御功能的減退和粒細胞及單核細胞的減少,以及淋巴組織的萎縮都有密切關系,后者以急性再障為顯著,導致不同程度的細胞及體液免疫異常。反復輸血者可見含鐵血黃素沉著,甚至發生繼發性血色病。本癥死亡原因主要為顱內出血、心力衰竭肺水腫及各種嚴重感染。

10 臨床表現

分先天性和獲得性兩大類,以獲得性居絕大多數。先天性再障甚罕見,其主要類型為Fanconi貧血。獲得性再障可分原發和繼發性兩型,前者系原因不明者,約占獲得性再障的50%;又可按臨床表現、血象和骨髓象不同綜合分型,分為急性和慢性兩型;國外按嚴重度劃分出嚴重型再障,后者劃分標準須血象具備以下叁項中之二項:①中性粒細胞絕對值<500/mm3,②血小板數<2萬/mm3,③網織紅細胞(紅細胞壓積糾正值)<1%;骨髓細胞增生程度低于正常的25%,如<50%,則造血細胞<30%。其中中性粒細胞絕對值<200/mm3者稱極重型再障。1987年第四屆全國再障學術會議上將急性再障稱重型再障I型,慢性再障后期發生急變者稱重型再障Ⅱ型。

(一)急性型再障 起病急,進展迅速,常以出血和感染發熱為首起及主要表現。病初貧血常不明顯,但隨著病程發展,呈進行性進展。幾乎均有出血傾向,60%以上有內臟出血,主要表現為消化道出血血尿、眼底出血(常伴有視力障礙)和顱內出血。皮膚、粘膜出血廣泛而嚴重,且不易控制。病程中幾乎均有發熱,系感染所致,常在口咽部和肛門周圍發生壞死性潰瘍,從而導致敗血癥肺炎也很常見。感染和出血互為因果,使病情日益惡化,如僅采用一般性治療多數在一年內死亡。

(二)慢性型再障 起病緩慢,以分血為首起和主要表現;出血多限于皮膚粘膜,且不嚴重;可并發感染,但常以呼吸道為主,容易控制。若治療得當,堅持不懈,不少患者可獲得長期緩解以至痊愈,但也有部分病人遷延多年不愈,甚至病程長達數十年,少數到后期出現急性再障的臨床表現,稱為慢性再障急變型

11 輔助檢查

(一)血象 呈全血細胞減少,貧血屬正常細胞型,亦可呈輕度大紅細胞。紅細胞輕度大小不一,但無明顯畸形及多染現象,一般無幼紅細胞出現。網織紅細胞顯著減少。

(二)骨髓象 急性型呈多部位增生減低或重度減低,叁系造血細胞明顯減少,尤其是巨核細胞和幼紅細胞;非造血細胞增多,尤為淋巴細胞增多。慢性型不同部位穿刺所得骨髓象很不一致,可從增生不良到增生象,但至少要有一個部位增生不良;如增生良好,晚幼紅細胞(炭核)比例常增多,其核不規則分葉狀,呈現脫核障礙,但巨核細胞明顯減少。骨髓涂片肉眼觀察油滴增多,骨髓小粒鏡檢非造血細胞和脂肪細胞增多,一般在60%以上。

(叁)骨髓活組織檢查和放射性核素骨髓掃描 由于骨髓涂片易受周圍血液稀釋的影響,有時一、二次涂片檢查是難以正確反映造血情況,而骨髓活組織檢查對估計增生情況優于涂片,可提高診斷正確性。硫化99m锝或氯化111銦全身骨髓γ照相可反映全身功能性骨髓的分布,再障時在正常骨髓部位的放射性攝取低下甚至消失,因此可以間接反映造血組織減少的程度和部位。

(四)其他檢查 造血祖細胞培養不僅有助于診斷,而且有助于檢出有無抑制性淋巴細胞或血清中有無抑制因子。成熟中性粒細胞堿性磷酸酶活力增高,血清溶菌酶活力減低。抗堿血紅蛋白量增多。染色體檢查除Fanconi貧血染色體畸變較多外,一般再障屬正常,如有核型異常須除外骨髓增生異常綜合征。

12 鑒別診斷

再障必須和下列疾病相鑒別:

(一)陣發性睡眠性血紅蛋白尿 尤其是血紅蛋白尿不發作者極易誤診為再障。本病出血和感染較少見,網織紅細胞增高,骨髓幼紅細胞增生,尿中含鐵血黃素、糖水試驗及Ham試驗呈陽性反應,成熟中性粒細胞堿性磷酸酶活力低于正常,均有助于鑒別。

(二)骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticSy Ndrome,MDS)FAB協作組將MDS分為五型,其中難治性貧血型易和不典型再障相混淆。MDS雖有全血細胞減少,但骨髓叁系細胞均增生,巨核細胞也增多,叁系中均可見有病態造血,染色體檢查核型異常占20%~60%,骨髓組織切片檢查可見"造血前驅細胞異常分布"現象。

(叁)低增生性急性白血病 多見于老年人,病程緩慢或急進,肝、脾、淋巴結一般不腫大,外周呈全血細胞減少,未見或偶見少量原始細胞。骨髓灶性增生減低,但原始細胞百分比已達白血病診斷標準。

(四)純紅細胞再生障礙性貧血 溶血性貧血的再障危象和急性造血停滯,可呈全血細胞減少,起病急,有明確誘因,去除后可自行緩解,后者骨髓象中可出現巨原紅細胞。慢性獲得性純紅再障如有白細胞和血小板輕度減少,需注意和慢性再障作鑒別。

13 預防

1.對造血系統有損害的藥物應嚴格掌握指征,防止濫用。在使用過程要定期觀察血象。

2.對接觸損害造血系統毒物或放射性物質的工作者,應加強各種防護措施,定期進行血象檢查。

3.大力開展防治病毒性肝炎及其他病毒感染。

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  • 評論總管
    2018/9/20 19:32:40 | #0
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