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幽門螺桿菌感染

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1 拼音

yōu mén luó gǎn jun1 gǎn rǎn

2 疾病別名

幽門螺旋桿菌感染

3 疾病代碼

ICD:A48.8

4 疾病分類

感染科

5 疾病概述

幽門螺桿菌是一種螺旋狀、革蘭陰性、微需氧性細菌。人群中幾乎一半終身感染,感染部位主要在胃及十二指腸球部。感染Hp 后大多數患者表現隱匿,無細菌感染的全身癥狀,也常無胃炎的急性期癥狀,臨床上患者往往以慢性胃炎消化性潰瘍等表現就診。

6 疾病描述

幽門螺桿菌是一種螺旋狀、革蘭陰性、微需氧性細菌。人群中幾乎一半終身感染,感染部位主要在胃及十二指腸球部。早在1893 年,Bizzozero 報道在狗的胃內觀察到一種螺旋狀微生物。之后,Kreintz 和Rosenow 在人胃內也發現了螺旋體。1979 年,Warren 發現慢性胃炎和消化性潰瘍患者的多數胃黏膜活檢標本上定居有彎曲菌樣的細菌,有規律地存在于黏膜細胞層的表面及黏液層的下面,易于用Warthin-Starry 飽和銀染色法染色。直到1983 年,Marshall 及Warren用彎曲菌的微氧培養方法,首次報道成功分離出了這種細菌。從此引起醫學屆廣泛興趣和深入研究。以后發現此菌許多特征與彎曲菌屬相似,而命名為“幽門彎曲菌(Campylobacter pylori,CP)”。也曾有學者將其稱為“彎曲桿菌樣微生物(Campylobacter-like organism,CLO)”。然而該菌的超微結構脂肪酸組成、尤其16S rRNA 基因同源性上與彎曲菌屬有明顯區別,1989 年Goodwin 等建議成立一個新的屬,即Helicobacterium,并把CP 更名“Helicobacter pylori”(Hp),即幽門螺桿菌,并得到國際醫學界的普遍認可。現已基本確定Hp 感染是慢性胃炎、消化性潰瘍及胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤的最主要病因,是胃癌發生的重要誘因之一,WHO 將其確認為I 類生物致癌因子。這使上述胃十二指腸疾病的防治策略發生了根本性的變革。

7 癥狀體征

感染Hp 后大多數患者表現隱匿,無細菌感染的全身癥狀,也常無胃炎的急性期癥狀,臨床上患者往往以慢性胃炎、消化性潰瘍等表現就診。從吞食活菌自愿者試驗結果可見,感染先引起急性胃炎,未治療或未徹底治療,而發展為慢性胃炎。急性感染潛伏期2~7 天,胃鏡下表現為胃竇急性充血糜爛組織學檢查黏膜層有充血、水腫中性粒細胞浸潤,癥狀可表現為腹痛腹脹、晨起惡心、反酸、噯氣、饑餓感,重者出現嘔吐。現已有足夠證據表明,Hp 是引起慢性胃炎的主要原因。慢性胃炎Hp 檢出率54%~100%,慢性活動性胃炎Hp 檢出率為90%以上。不僅引起胃竇炎,也可引起胃體底炎,臨床表現無特征性,常見上腹部疼痛、不適、飽脹、噯氣等上消化道癥狀。胃和十二指腸潰瘍(GU&DU)的發生、發展、愈合及復發過程中,Hp 起著十分重要的作用。在GU 中Hp 檢出率多在80%以上,DU 中檢出率多在90%以上。有82.5%的DU 患者十二指腸并發胃化生,胃化生和Hp 感染是發生DU 的先決條件。目前認為根除Hp 是治愈和防止潰瘍復發的關鍵。低度惡性胃MALT 淋巴瘤一般認為與Hp 陽性慢性胃炎相關,根除Hp 治療可使77%~83%胃MALT 淋巴瘤消退。因而,提倡對其作積極的Hp 根除治療。長期Hp 感染者胃腺癌的發病率增高,并認為與Cag A 和Vac A 基因有關,產Cag A 蛋白和Vac A s1/ml 基因型的Hp 菌株誘發胃癌的發生率更高。Hp 感染還和Barrett 食管炎、胃食管反流、功能性消化不良等關系密切。

8 疾病病因

Hp 革蘭染色陰性,常作S 形或弧形彎曲,有1~3 個螺旋,長2.5~4.0μm,寬0.5~1.0μm,延長培養時間或藥物治療后,常呈類球形。菌體兩端鈍圓,菌體的一端或兩端有2~6 條帶鞘的鞭毛,鞭毛長約為菌體的1.0~1.5 倍,粗約為30nm,各有著毛點,著毛點不內陷,鞭毛末端呈圓球狀或卵圓形。細胞壁光滑,與上皮細胞膜緊密相貼。在鞭毛根部內側的細胞質末端有一明顯的電子密度降低區,可能與鞭毛運動能量貯存有關。貓胃螺桿菌(Helicobacterfelis,Hf)和海爾曼螺桿菌(Helicobacter helimannii,Hh)均為3~12 個緊密的螺旋,與Hp 極易區別。人胃活檢標本分離的Hp 菌株有多樣性基因表型,至少可分為兩大類型:Ⅰ型為有細胞毒相關基因A(cytotoxin associated gene A,Cag A),表達CagA 蛋白及空泡毒素(vaculating cytotoxin A,Vac A);II 型無Cag A,既不表達Cag A 蛋白,也不表達Vac A。Hp 是一種專性微需氧菌,其穩定生長需依靠在生長的微環境中含5%~8%的氧氣,在大氣和絕對厭氧環境中均不能生長。Hp 生長緩慢,通常需3~5 天,才能形成針尖狀小菌落(0.5~1.0mm)。能產生尿素酶、過氧化氫酶、脂酶、磷脂酶和蛋白酶。細菌對外環境的抵抗力不強,對干燥及熱均很敏感,多種常用消毒劑很容易將其殺滅。

9 病理生理

Hp 進入人胃內低pH 環境中,能生長繁殖,并引起組織損傷,其致病作用主要表現為:細菌在胃黏膜上的定值,侵入宿主免疫防御系統、毒素的直接作用及誘導的炎癥反應和免疫反應。

1.Hp 的定值 Hp 的自然定植部位在胃黏膜上皮表面和胃黏液底層,呈點狀分布,胃竇部數量多,胃體和胃底較少。Hp 亦可定植于十二指腸的胃黏膜化生區、Barrett 食管和梅克爾憩室等異位胃黏膜處。Hp 進入胃后要到達黏膜表面和黏液底層定植,除要抵抗胃酸和其他不利因素的殺滅作用外,還要依靠動力穿透黏液層。其螺旋狀菌體,為Hp 在黏稠的胃黏液中運動提供了基礎;而其鞭毛的擺動則為Hp 的運動提供了足夠的動力。Hp 產生的尿素酶能將尿素分解為氨和二氧化碳,氨在Hp 周圍形成“氨云”,中和胃酸保護Hp。產生的超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶能保護其不受中性粒細胞的殺傷。另外,還產生多種黏附因子,使其能緊密地黏附于胃上皮表面。

2.損害胃及十二指腸黏膜 Hp 的毒素和有毒性作用的酶以及Hp 誘導的黏膜炎癥反應均能造成胃和十二指腸黏膜屏障的損害。

(1)Hp 的毒素:約60%Hp 菌株能產生有活性的空泡毒素(Vac A,87kda),使上皮細胞產生空泡變性。Vac A 的表達及毒性強弱與Vac A 基因型和細胞毒相關基因蛋白(Cag A,128kda)有關,這是Hp 菌株致病性差異的重要原因,其中VacA s1/m1 基因型毒素活性最強,Vac s2/m2 基因型無毒素活性。

(2)Cag 致病島:1996 年,Censini 等發現Hp 菌株含有一個約40kb 的特殊基因片段,呈現于致病相關菌株,且有細菌至病島的典型結構特征,因此稱為Hp 的Cag 致病島。研究顯示Cag 致病島與Vac A 的產生、與Hp 對胃上皮細胞表面Leb 抗原受體結合能力、與參與細胞骨架重排的肌動蛋白等相關。

(3)尿素酶:尿素酶除了對Hp 本身起保護作用外,還能造成胃黏膜屏障的損害。一是尿素酶分解尿素產生氨的直接細胞毒作用;二是尿素酶可誘導胃上皮細胞及中性粒細胞表達分泌白細胞介素-6(IL-6),腫瘤壞死因子-α(TNT-α)等炎癥介質

(4)Hp 的蛋白酶、脂酶和磷脂:均能破壞胃黏液層的完整性,增加黏液的可溶性和降低其疏水性,進而降低了黏液對上皮細胞的保護作用。

(5)致炎因子:Hp 表面及分泌的可溶性成分和趨化蛋白能趨化激活中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞,產生TNF-α、白細胞叁烯、IL-1 和IL-2,并進一步加強IL-8 的激活反應,促進黏膜的炎癥損傷。

(6)胃腸道激素:多數文獻證實Hp 感染者生長抑素釋放減少、胃泌素釋放增加。從而導致高胃酸分泌,加重胃十二指腸黏膜酸負荷;胃泌素促進黏膜細胞增生,與腫瘤形成可能有關。

(7)免疫反應:Hp 感染誘導產生特異性細胞和體液免疫,并誘發機體的自身免疫反應,損害胃腸黏膜。黏膜損傷后,從炎癥到癌變的過程可能是:慢性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→不典型增生→癌變。最近研究提示根除Hp 后可以阻止這一過程的發展。

10 診斷檢查

診斷:Hp 感染的診斷目前有多種方法,但各種方法均有一定局限性。實際應用中應根據不同條件和目的,作出恰當選擇。臨床癥狀及胃鏡所見常無特征性,因此臨床表現對診斷幫助不大。

1.細菌培養 Hp 培養有一定難度,一般用牛腦心浸液瓊脂營養瓊脂、空腸彎曲菌培養基礎瓊脂等,但需加入適量全血血清(馬、羊或人等)、藥用炭可溶性淀粉等添加成分。可直接用黏膜標本劃種或將黏膜標本研磨成勻漿后接種,在濕度>90%、微需氧條件(5%O2,7%CO2,80%N2 和7%H2)、37℃培養3~5 天后觀察結果并作鑒定

2.尿素酶依賴性試驗 此試驗是鑒于Hp 能產生活性很強的尿素酶,分解尿素產生氨和二氧化碳,前者依據pH 的改變,后者依據放射性核素(13C 或14C)標記的二氧化碳呼出量,從而反映胃內尿素酶活性,以判斷有無Hp 感染。

(1)快速尿素酶試驗(rapid urease test,RUT):是一種簡便實用、快速靈敏、準確的方法,適于胃鏡檢查的患者,在胃鏡室內進行,并可迅速獲得結果。是臨床上診斷Hp 感染和證實Hp 根除的首選方法。由于Hp 在胃內的分布特點,故活檢取材部位對結果影響較大。治療前在胃竇距幽門2~5cm 范圍,多點取材為好,治療后應在胃竇和胃體同時取材檢測

(2)尿素呼吸試驗(urea breath test,UBT):UBT 是一種非侵入性檢測Hp感染的方法,不受胃內Hp 分布的影響。常用13C-UBT 和14C-UBT,13C 是穩定性核素,無放射性,可用于小孩和孕婦,但試劑和檢測費用較高,14C 為放射性核素,試劑費用低、檢測方便,但可能造成放射性污染。兩者均是有快速、特異、敏感和無痛苦的優點。其單項檢測就可作為臨床根除Hp 治療后的療效判斷標準。

3.形態學檢 Hp 具有典現的螺旋狀或彎曲狀形態。尤其在胃黏膜中,Hp 和Hh 的形態有特征性,故可通過形態學方法進行診斷。主要包括胃黏膜直接涂片革蘭染色鏡檢和胃黏膜組織切片染色鏡檢。

(1)黏膜直接涂片:將活檢胃黏膜標本的黏膜面直接涂抹于清潔載玻片上,自然干燥固定后革蘭染色,油鏡下觀察10~20 個視野,觀察涂片的細菌形態和數量,可迅速確定有無Hp 感染、感染的程度。由于涂片是對Hp 定植部位的黏液進行觀察,陽性率很高,且對治療后殘留的少量Hp 也可作出診斷。本方法簡便易行,適于臨床應用。

(2)組織學切片:在對活檢標本進行病理組織學觀察時,可同用特殊染色進行細菌學檢查,還可觀察Hp 定植的部位及與病變的關系,對于治療后發生球形變的Hp,可同時行抗Hp 抗體免疫組化染色進行確定。可行Warthin-Starry飽和銀染色、改良吉姆薩染色、甲苯胺藍染色、苯酚復紅染色等,其中以Warthin-Starry 飽和銀染色最好,但較繁瑣,多用于科研。改良吉姆薩染色和甲苯胺藍染色較簡便,效果也較好,臨床中常用。

4.血清學檢查 Hp 感染后誘發全身免疫反應,感染者的血清中可出現抗Hp的特異性抗體(IgG 和IgA)及抗尿素酶、Vac A、Cag A 等的特異性抗體,通過血清學檢查可以檢出。目前常用的血清學檢查方法是ELISA,陽性表是既往或現癥感染。近年發展的免疫印跡分析法既可用于診斷Hp 感染,又可判別致病菌株。Hp 的血清學診斷方法主要適用于流行病學調查。由于Hp 根除治療后血液中的抗Hp 抗體并不能迅速降低,故對評價療效果意義不大。

5.聚合酶鏈反應(PCR)檢查 PCR 能檢出糞便、胃液唾液及胃黏膜活檢標本中Hp,已有多對引物用于臨床檢驗。檢測的基因主要有Hp 的特異片段、尿素酶基因Ure A、毒素相關蛋白基因Cag A、致空泡毒素基因Vac A、鞭毛素基因Fla A 等。由于PCR 的高敏感性及臨床標本易污染,而臨床應用受限,主要用于科研對Hp 進行分型和致病性研究。

實驗室檢查:

1.細菌培養 直接將胃黏膜標本劃種到固體培養基上或將胃黏膜標本研磨成勻漿后接種。置微氧條件下,相對濕度90%以上,37℃孵育48~72h 后觀察結果,至少依據涂片染色鏡檢、尿素酶、過氧化氫酶及氧化酶鑒定。

2.胃活檢黏膜涂片 將活檢黏膜面直接涂抹于清潔玻片上,自然干燥后革蘭染色或復紅染色,油鏡觀察。

3.組織切片染色 胃黏膜活檢標本(宜多點取材)垂直包埋切片,采用Warthin-Starry 和Centa 銀染色或HE 染色、Giem sa 染色、熒光素吖啶橙染色、米帕林染色以及無標記抗體PAP 染色等在油鏡下或熒光顯微鏡下觀察。

4.尿素酶試驗 Hp 具高度尿素酶活性,能分解尿素產生NH+4,通過測NH+4存在與否,間接判斷有否Hp 感染。有pH 指示劑法、分析化學法和同位素標記尿素試驗等方法。

5.14C 尿素呼氣試驗 給患者口服14C 尿素,如有Hp 感染,20min 后患者呼出的氣體中有14CO2,無Hp 感染則無14CO2 呼出。此試驗安全、準確,重復性好,但因設備等原因不易推廣應用。

6.血清學檢查 應用ELISA 方法檢測血清或唾液中的抗Hp IgG 或抗Hp IgA,為特異性和敏感性指標。

7.聚合酶鏈反應(PCR)技術 可檢測胃液、胃黏膜、唾液中Hp,陽性率高于尿素酶法。

8.原位鑒定 可應用單克隆抗體進行免疫組織化學檢測,Hp 特異探針或引物進行原位雜交及PCR 檢測。

其他輔助檢查:組織切片染色:胃黏膜活檢標本(宜多點取材)垂直包埋切片,采用Warthin-Starry 和centa 銀染色或HE 染色、Giemsa 染色、熒光素吖啶橙染色、米帕林染色以及無標記抗體PAP 染色等在油鏡下或熒光顯微鏡下觀察。

11 鑒別診斷

細菌學檢查需與存在于胃黏膜的其他細菌鑒別,如人胃小螺桿菌和彎曲樣細菌-Ⅱ。

12 治療方案

隨著人們對Hp 感染相關疾病認識的統一,根除(eradication)Hp 的治療在臨床上應用已十分普遍。根除是指治療結束1 個月后胃內檢測不到Hp。在體外藥敏試驗中,很多抗生素對Hp 有良好的抗菌活性,但在體內低pH 環境中,大多數抗生素活性降低和不能穿透黏液層在細菌局部達到有效的殺菌濃度,因此臨床上Hp 感染往往不易根除。迄今為止,尚無單一抗生素能夠有效地根除Hp。因而發展了將抗生素、鉍劑及抗分泌藥物聯合應用的多種治療方案。目前一般采用叁聯或四聯方案,以低劑量、短療程為佳。

1.根除Hp 治療指征 Hp 陽性的下列疾病均根除Hp 治療。

(1)消化性潰瘍,不論潰瘍初發或復發、活動或靜止、是否并發出血

(2)胃MALT 淋巴瘤。

(3)胃炎伴糜爛、腸化生、不典型增生等嚴重異常。

(4)早期胃癌切除術后。

2.根除Hp 治療方案 目前根除Hp 的治療方案有二大類,即以質子泵抑制劑(PPI)為基礎和以膠體鉍(CBS)為基礎加二種抗菌藥物的叁聯療法。PPI 標準劑量為奧美拉唑(omeprazole,洛賽克)20mg 或蘭索拉唑(lansoprazole,達克普隆)30mg;鉍劑標準劑量為枸櫞酸鉍鉀胃瘍靈)240mg(膠囊2 粒)。常用抗菌藥物有阿莫西林克拉霉素甲硝唑替硝唑呋喃唑酮四環素。全國Hp 專家推薦下列幾種治療方案,供臨床選用

(1)以PPI 為基礎叁聯七天療法:①OMC250:奧美拉唑20mg+甲硝唑400mg+克拉霉素250mg,均服2 次/d,療程7 天。②OAC500:奧美拉唑20mg+阿莫西林1000mg+克拉霉素500mg,均服2 次/d,療程7 天。③OAM:奧美拉唑20mg+阿莫西林1000mg+甲硝唑400.mg,均服2 次/d,療程7 天。

(2)以CBS 為基礎叁聯十四天或七天療法:①BMA:膠體鉍240mg+甲硝唑400mg+阿莫西林500mg,均服2 次/d,療程14 天。②BMT:膠體鉍240mg+甲硝唑400mg+四環素500mg,均服2 次/d,療程14 天。③BFC250:體鉍240mg+呋喃唑酮100mg+克拉霉素250mg,均服2 次/d,療程14 天。④BMC250:體鉍240mg+甲硝唑400mg+克拉霉素250mg,均服2 次/d,療程7 天。上述叁聯療法為目前臨床常用的一線治療方案,Hp 根除率可達到80%~90%。如因經濟原因可將PPI叁聯療法中的PPI 換為H2 受體拮抗劑(H2RA),但療效略差。如一線方案治療失敗或Hp 對甲硝唑、克拉霉素耐藥時,可選用PPI 加上鉍劑為基礎的叁聯療法組成四聯療法,即所謂二線方案,療程7 天,既可克服Hp 耐藥又可提高根除率,其Hp 根除率≥90%。近年來提出選用雷尼替丁/枸櫞酸鉍(RBC)+兩種抗生素組成治療方案,對Hp 根除率達94%以上,優于其他療法。根除Hp 治療時由于用藥較多,部分藥物副作用大,因此臨床治療時應密切注意患者的不良反應和依從性,以保證療效。

13 并發癥

并發胃癌、出血等。

14 預后及預防

預后:一般預后良好,有并發癥者預后欠佳。

預防:鑒于Hp 感染的傳染來源和傳播途徑尚不十分明了,因此給預防Hp 感染帶來了困難。從20 世紀90 年代以來,Hp 疫苗的研究取得了較大進展,可以預期在不久的將來,通過疫苗防治Hp 感染將變為現實,也可能是今后Hp 相關性疾病防治的重要措施。

15 流行病學

Hp 感染廣泛流行世界各地,人群對Hp 普通易感,半數人群胃內有Hp定植,是人類最常見的慢性感染之一。在不同國家、不同地區、不同種族的人群問Hp 感染率有較大差別。此種差別與社會經濟背景、生活習慣、衛生狀況及受教育程度不同有關。在發展中國家感染率一般為50%~80%,而發達國家為25%~50%。我國感染率約為61%,屬高感染地區。Hp 感染非常頑固,自愈率接近零,因此,感染率隨年齡的增長而增高。目前研究認為人是Hp 感染惟一肯定的傳染源,與人類接近的動物中豬、貓、羊、猴、家蠅也可能是傳染源。Hp 的傳播途徑尚未完全明了,資料提示主要是人-人之間通過糞-口和(或)口-口途徑傳播。感染后產生抗菌特異性抗體及抗尿素酶、Cag A 等特異性抗體。

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