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移植

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1 拼音

yí zhí

2 英文參考

transplantation

3 概述

移植(transplantation)是將健康細胞組織器官從其原部位移植到自體或異體的一定部位、用以替代或補償所喪失的結構和(或)功能的治療方法。被移植的部分稱為移植物(graft),提供移植物的個體稱為供者(donor),接受移植物的個體稱為受者(recipient)。現代科學的技術幾乎可以對全身任何組織或器官進行移植,但是移植的成功與否不完全取決于外科技術,在相當大程度上還與免疫學有關。

研究移植與免疫相關性以延長移植物有效存活的學科稱為移植免疫學(transplantionimmunology);目前移植所取得的巨大成就、仍然存在的限制以及未來的發展多與免疫學有著密不可分的聯系。

4 移植的類別

移植的類型多種多樣,可以從不同角度進行分類。例如根據移植物性質可分成生命器官移植和支架組織移植;根據植入部位可分成原位移植和異位移植。但免疫學分類主要是根據移植物供者與受者間的關系,一般可分為以下幾種類型。

1.自身移值(autograft)是將自身組織從一人部位移植到另一部位,如燒傷后值皮。因為自身組織存在免疫耐受,所以可終生存活。

2.同系移植(isograft或syngenicgtaft)指遺傳基因完全相同的異體間移植,例如同卵雙生間移植和同種純系動物間的移植,移植效果與自身移植相同。但是臨床上極其罕見。

3.同種移植(allograft或homograft)或稱同種異體移植,是指同種不同基因型個體之間的移植,是臨床最常見的移植類型,也是移植免疫學研究的重點所在。

4.異種移植(xenograft)指不同種屬間的移植。因為供者與受者的基因完全不同,移植后出現強烈排斥,到目前為止尚不能成功。異種移植可解決臨床移植物的來源,但對移植免疫學是一個嚴峻的挑戰,也是移植免疫研究的方向之一。

5.胚胎組織移植利用胚胎的組織或細胞作為移植物進行的移植。20周以內的人胚組織抗原發育尚不成熟,在同種間移植的成功率較高。在有資源可利用的地方,值得進一步研究和應用。

5 移植抗原

在同種移植中,即使外科手術十分成功,沒有任何失誤,移植物也會因排斥反應(rejection)而不能長期存活,這是長久困擾人們的一個大問題。1944年Medawar等人以周密的實驗證明了移植排斥反應宿主和移植物之間產生的免疫應答;以后相繼發現了多種與排斥反應相關的抗原,稱為組織相容性抗原或移植抗原。在同種異體移植時,決定組織相容性的同種抗原種類很多,其中起主要作用的稱為主要組織相容性抗原;在小鼠為H-2,在人類為HLA

HLA分子分3類,其中MHCⅠ類和Ⅱ類分子與移植免疫的關系較為密切;目前認為HLA-DR位點的抗原對移植最為重要,其次為HLA-A、HLA-B、HLA-DQ和HLA-DP,HLA-C在移植免疫過程中沒有明顯作用。HLA復雜的排列組合是一個非常龐大的數字,使得正常人群中除同卵雙胞胎以外很難找到HLA基因完全相同者;只要供者與受者之間的HLA抗原有所不同,就會出現程度不等的排斥反應,為臨床移植工作帶來困難,本章所涉及的組織配型、排斥反應和免疫抑制等多是針對HLA及其誘導的免疫排斥。

ABO血型系統也是主要組織相容性抗原。ABO系統的抗原不僅存在于紅細胞,亦存在于血管內皮及其它組織細胞表面,當供者與受者的ABO血型不符時,移植物的血循環重建后會即刻導致嚴重的排斥反應而使移植失敗。但是ABO血型只有4種主要類型,容易檢測也容易配型。

6 移植的結局及對策

移植成功的關鍵標準是移植物能基本代替原有器官或組織的功能,從而恢復人體的正常處理狀態;移植成功與否有4個決定因素:器官保存、外科技術、移植物選擇和免疫抑制。前兩個因素不屬于免疫學的范圍,早在18世紀就有人開始進行外科的嘗試,到本世紀初法國醫師Carrel等人采用現代外科技術進行腎和心臟等器官移植獲得了諾貝爾獎;但是這些移植物多因排斥反應而不能長期存活。隨著免疫學的不斷進步,認識了排斥反應發生的免疫學機制及其抑制方法,在一定程度上實現了移植物的長期有效存活。

1.免疫抑制排斥反應是免疫應答引起,所以免疫抑制就應該是一項有效的預防措施。在國內外同種異體移植的臨床實踐中,都采用不同方式的免疫抑制,取得明顯的成效。最常見的方法是使用免疫抑制劑,例如硫唑嘌呤環磷酰胺皮質醇等,目前首選的是環孢霉素A;但近年又發現一種鏈絲菌產生的高效免疫抑制劑棗FK-506,效果更佳。

另外也可應用淋巴細胞抗體、抗CD3抗體、胸導管引流等方法使受者體內淋巴細胞數量降低,免疫應答能力減弱。還可采用手術前對受者輸血(尤其是輸供者血)的辦法,作用機制尚不清楚。

2.移植物選擇選擇理想的供者,使移植物盡量與受者相配,降低排斥反應的發生率和反慶程度(詳見第二節)。

3.誘導免疫耐受性誘導受者對移植物產生特異性免疫耐受是最為理想的辦法,使受者既不發生排斥反應,又不降低對其他抗原的免疫應答能力。現在已提出一些理論與措施,有些已在實驗動物身上取得了一定的效果。

通過以上方法可使移植物的存活率大大提高,存活時間大大延長;例如腎移植患者的2年存活率可達90%~95%;肝移植的1年存活率為70%~90%,5年存活率為60%;心臟移植的1年、5的和10年存活率分別可達78%、67%和53%。

7 移植物選擇標準

移植物選擇是移植能否成功的關鍵因素之一,選擇的標準可歸納為以下幾類:

1.一般情況①移植物本身必須是健康細胞、組織或器官,在形態和功能上都沒有異常發現;②供者無傳染病(尤其是艾滋病和肝炎等)或相關感染、無代謝病惡性腫瘤原發性腫瘤除外),全身重要器官的功能正常;③供者與受者的年齡應相仿,尤其供者應小于受者;但在生命器官移植時,供者年齡最好在10~50歲之間;④供者器官與受區的大小應相接近,尤在心、肝、肺等原位移植中,供者與受者體重相差不能過于懸殊,否則就植入困難或者不適應

2.ABO血型相容一般臨床輸血的ABO選配原則也適用于移植,O型受者只接受O型移植物;A型受者接受A型或O型;B型受者接受B型或O型;AB型受者接受范圍較廣。一般情況下,不管是活體移植物還是尸體移植物,血型不相容就不應該進行移植。

3.HLA相容性供者與受者之間HLA相同的位點越多,相容性就越好,長期存活的可能性就越大。但是臨床移植的絕大多數是同種移植,在非直系血緣關系的人群中,幾乎不可能發現HLA完全相同者;只要能發現1~2個HLA位點相同,就比HLA完全不相同者之間的移植成功率大得多。如果有可能,移植物的供者最好是近親(例如父母、子女或同胞兄弟姊妹等)的健康志愿者,這樣可以在移植前對雙方較全面的檢測和交叉配合試驗,還可能有選擇的余地。如果等待尸體器官,檢測HLA的困難性增加,選擇的機會也少。移植中心的建立可以解決好多難題。

8 HLA血清學定型試驗

HLA-A、B、C、DR或DQ位點的抗原可用血清方法進行檢測,所以稱為SD抗原(serologicallydefinedantigen),其檢測方法目前普遍采用補體依賴的細胞毒(complementdependentcytotoxicyty,CDC)試驗。

1.試驗方法美國國家衛生研究院(NIH)的標準方法如下:將一系列已知特異性的標準分型血清(1μl/孔)按設計好的方案加到72孔或60孔專用反應板中(如暫時不用可以冰凍保存);加入待檢淋巴細胞2000個/1μl/孔,置室溫30min讓抗體與抗原結合;加入補體(多為家兔混合血清)5μl,置室溫60min;每孔加入5%伊紅2~3μl,使死細胞著色;3~5min后每孔加12%福爾馬林8μl固定細胞;待細胞全部沉淀后用相差顯微鏡或倒置顯微鏡觀察結果。某孔的著色細胞超過50個即為陽性反應,說明被檢細胞的HLA型與該孔所加抗體的相一致;否則為不一致。

2.細胞分離檢測活體可取外周血直接分離;檢測尸體時取淋巴結,制成單個細胞并洗滌后再分離。檢測HLAⅠ類抗原時取單個核細胞層的細胞即可應用,因為該層細胞都表達Ⅰ類抗原;但檢測HLA-DR和DQ等Ⅱ類抗原時,就需要進一步分離較純的B細胞(純度達80%以上),因為Ⅱ類抗原不分布T細胞上。

3.分型血清試驗用的標準抗血清必須從經產婦(尤其多產婦)的血清中篩選胎盤液或其他體液也可應用;也可通過人工免疫獻血員的方法得到。篩選的方法也用CDC試驗,只是將已知與待檢互換。Ⅱ類抗血清篩選后還必須用混合血小板將其中可能含有的Ⅰ類抗體吸收去,因試驗用的B細胞上也有Ⅰ類抗原。許多人嘗試過抗HLA的單克隆抗體,但是多不成功,因鼠源性抗體主要是針對人類的公共抗原而非某個體的HLA私有抗原;還有一個原因是鼠源性抗體多不能固定補體,不能用細胞毒方法進行檢測。

4.HLA定型板某些專門實驗室將HLA定型血清預先加到專用的反應板上冰凍保存,可供自己或出售給他人使用,試驗時只須加入待檢細胞及其它試劑即可。定型板中抗血清的種類要覆蓋本民族或本地區80%以上的抗原,其中高頻抗原每種抗血清3份以上,低頻抗原每種抗血清2份以上。定型血清板須經幾個實驗室認可或有關部門核準后才能銷售和使用;現在國內所做的定型板多限于HLAⅠ類抗原的檢測。

9 HLA細胞法分型試驗

HLA-D和DP位點的抗原須用細胞法分型進行鑒定,所以又稱LD抗原(lymphocytedefinedantigen),其鑒定方法普遍采用混合淋巴細胞培養(mixedlymphocyteculture,MLC),也稱混合淋巴細胞反應(mixedlymphocytereaction,MLR)。

1.試驗方法將分離的反應細胞(通常是患者的淋巴細胞)與刺激細胞(通常是供者或已知的標準淋巴細胞)配制成1×106/ml濃度的懸液,各加0.2ml到反應管中;放置37℃和5%CO2環境下培養5~6天。培養結束后進行涂片染色,觀察并計數轉化的淋巴細胞;也可在培養結束前5~12小時加入3H-TdR,收獲后用液體閃爍儀計數細胞的放射性。試驗結果的常用表示方式是刺激指數(SI)。

MLC分為雙向法和單向法。雙向MLC是反應管中兩種細胞都有應答能力,可以互為刺激細胞和反應細胞,試驗結果是兩種細胞反應之和。

SI=2×試驗管cpm/(A對照cpm+B對照cpm)

雙向MLC只能反映兩種細胞間LD的差別,結果比較模糊,也不能做LD抗原的分型。單向MLC是將刺激細胞用絲裂霉素C(mitomycinC)或X線照射先行滅活,但細胞的抗原性保持不變,因此可作為刺激細胞而不能作為反應細胞,試驗結果是待檢測細胞的反應,使于結果分析

SI=試驗管cpm/自身對照cpm

單向MLC可以用來進行HLD-D和DP位點的分型試驗,常用的方法有兩類:純合子分型細胞(homozygoustypingcell,HTC)試驗和預敏淋巴細胞分型(primedlymphocytetyping,PLT)試驗。

2.HTC試驗HTC是指細胞內一對同源染色體上兩個HLA單倍型完全相同,所以該位點在細胞表面只表達一種抗原;HTC可從近親婚配的子代表中尋找。將一組HTC經處理來活后作為刺激細胞,與待檢細胞做單向MLC。如果待檢細胞與刺激細胞的LD不同,就會發生反應;如果相同便不反應;所以試驗又稱為陰性分型法。當SI≤2時可認為待檢細胞與該管HTC的LD抗原相同。本法的缺點是HTC難以得到,而且培養時間長(5~6天),在尸體器官移植時不能應用。

3.PLT試驗本方法需事先準備分型細胞:選擇只有一個單倍型相同的兩個體a/b和a/c(這在雙親與子女之間不難做到),取前者的淋巴細胞處理后作刺激細胞,取后者的淋巴細胞作反應細胞;將兩者進行單向混合培養,至第10天使可得到針對b單倍型有特異性免疫應答能力的預致敏分型細胞(PTL)。依此類推,可以制備出一系列能識別各種已知LD抗原的一套PTL;這些處于休止狀態的致敏記憶細胞可在液氮中長期保存備用。

進行PLT試驗時,需將待檢淋巴細胞處理成刺激細胞,而PTL為反應細胞;如果待檢細胞的LD抗原與PTL預先識別的特異性相同,則PTL會迅速出現反應(二次應答),如不同則不出現快速反應,所以本法又稱為陽性分型法。PLT法克服了HTC法試驗周期長的缺點,在24小時內即可報出結果;PTL比HTC容易得到,但真正做起來也復雜。

不管是CDC試驗還是MIC方法,都必須以受檢者的淋巴細胞作為檢測標本,這就大大地限制了檢測方法的應用范圍;而且還存在抗體來源困難、細胞培養周期過長等缺點;所以近年來將分子生物學技術引入了HLA檢測的領域,產生了DNA分型法。DNA分型法是利用PCR技術將標本中的少量目的DNA大量擴增,然后再進行產物鑒定的方法(原理和步驟在此不予討論),特點是靈敏度高,試劑來源容易,應用范圍廣,陳舊的或微量的標本都可進行檢測,在移植醫學法醫學和其他方面都有廣闊的前途。

10 交叉配合試驗

傳統的交叉配合(crossmatching)試驗是檢測受者體內是否存在抗供者的特異性抗體,現在可同時檢測受者對供者LD抗原的相容程度。不管是否已經進行過各種HLA分型試驗,交叉配合試驗對選擇移植物都有一定的參考價值。

1.微量細胞毒試驗用供者的淋巴細胞作靶細胞,與受者的血清進行CDC;出現陽性反應說明受者體內含有抗供者的特異性抗體,移植后很有可能發生超急排斥反應。若要明確受者的抗體是抗Ⅰ類抗原還是抗Ⅱ類抗原,可以將供者的淋巴細胞進一步分離出較純的T細胞和B細胞分別進行檢測;若要排除患者自身抗體的影響,可以用患者自己的細胞與自已的血清進行試驗作為對照。

交叉配合是移值前必須做的一個檢驗項目;對一些曾經接觸過移植抗原的受者,例如多次接受輸血者、經產婦、有不成功移植史或接受過血清透析治療者,尤其要進行審慎的檢驗。

2.流式細胞儀檢測將供者淋巴細胞與受者血清共育后,用熒光標記的抗人Ig對結合有抗體的細胞染色,在流式細胞儀上進行熒光標記測定。該法比微量細胞毒法的靈敏度高100倍,有條件的單位可以優先考慮使用。

3.混合淋巴細胞培養將供者與受者的淋巴細胞做雙向混合培養,或者滅活供者的淋巴細胞做向混合培養,細胞反應的程度與供-受者相容的程度呈負相關。

4.細胞介導的淋巴細胞毒試驗檢測受者對移植物可能發生的細胞介導的淋巴細胞毒作用(cell-mediatedlymphocytotoxicity,CML)。將受者淋巴細胞與滅活的供者淋巴細胞做常規單向MLC,收獲致敏的受者淋巴細胞后,再與51Cr標記的、PHA刺激的供者淋巴細胞做CML試驗;51Cr釋放的程度與供-受者相容程度呈負相關。

11 排斥反應及其監測

移植排斥反應(tranlplantationrefection)是由移植抗原誘導的免疫應答所導致的移植物功能喪失或受者機體損害,是臨床移植失敗的主要原因和移植免疫學所致力克服的關鍵難題。目前已基本清楚排斥反應的發生機制和臨床類型,對其檢測和抑制的研究也取得了一定的成就。

11.1 排斥反應的類型

在同種異體移植中,排斥反應有兩種基本類型:宿主抗移植物反應(hostversusgraftreaction,HVGR)和移植物抗宿主反應(graftversushostreaction,GVHR),臨床最多見的是前者;根據發生的機制、時間、速度和臨床表現,HVGR又可分為3種類型。

1.超急排斥反應發生在移植物與受者血管接通的數分鐘到數小時內,出現壞死血管炎表現,移植物功能喪失,患者有全身癥狀。發生的基本原因是受者循環內存在抗供者的抗體,常見于下列情況:①ABO血型不符;②由于多次妊娠或反復輸血等使受者體內存在抗HLA抗體;③移植物保存或處理不當等其他原因。超急排斥發生迅速,反應強烈,不可逆轉;需立即切除移植物,否則會導致受者死亡。如果事先認真進行ABO基至Rh血型檢查和交叉配合試驗,多可避免這種現象的發生。

2.急性排斥反應是排斥反應最常見的一種類型,多發生在移植后數周到1年內,發生迅速,臨床表現多有發熱、移植部位脹痛和移植器官功能減退等;病理特點是移植物實質和小血管壁上有以單個核細胞為主的細胞浸潤、間質水腫與血管損害,后期大動脈壁上有急性纖維素炎癥。急性排斥出現得早晚和反應的輕重與供-受者HLA相容和程度有直接的關系,相容性高則反應發生晚、癥狀輕、有些可遲至移植后2年才出現。急性排斥反應經過及時恰當的免疫抑制治療多可緩解。

3.慢性排斥反應屬于遲發型變態反應,發生于移植后數月甚至數年之后,表現為進行性移植器官的功能減退直至喪失;病理特點是血管壁細胞浸潤、間質纖維化和瘢痕形成,有時伴有血管硬化性改變。本型反應雖然進展緩慢,但用免疫抑制治療無明顯的臨床效果。

4.移植物抗宿主反應多發生于同種骨髓移植者,也可見于脾、胸腺小腸移植中;此時患者的免疫狀態極度低下,而移植物中豐富的免疫活性細胞則將受者細胞視為非己抗原,對其發生免疫應答;移植物的T細胞在受者淋巴組織中增殖并產生一系列損傷效應。GVHR分為急性與慢性兩型。急性型多見,多發生于移植后3個月以內,患者出現肝脾腫大、高熱、皮疹和腹瀉等癥狀;雖是可逆性變化,但死亡率較高;慢性型由急性型轉來,患者呈現嚴重的免疫失調,表現為全身消瘦,多個器官損害,以皮膚和粘膜變化最突出,病人往往因嚴重感染或惡液質而死亡。

11.2 排斥反應的機制

移植排斥反應的機制和過程與一般免疫應答相似,只是參與細胞是一種特殊類型的Tc細胞,稱為同種反應型Tc細胞(alloreactiveCTL)。這種Tc細胞能識別并殺傷遺傳學上無關供體表達外來抗原分子的移植物中的靶細胞,從而導致組織不相容移植物的排斥反應。造成排斥反應損傷效應的機制除Tc細胞介導的細胞毒作用外,尚有NK細胞介導的直接細胞毒作用和ADCC、抗體介導的補體依賴性細胞毒作用和炎癥效應以及細胞因子介導的系列炎癥效應等。在不同情況下,各種機制分別參與的程度有所側重,所以不同類型排斥反應的表現也不盡相同。

11.3 排斥反應的免疫學監測

排斥反應的臨床判斷主要依靠癥狀和體征、移植物功能狀態及實驗室檢測等綜合指標。超急排斥很容易診斷,急性排斥和GVHR的臨床表現較明顯,慢性排斥多無典型臨床表現。移植器官的功能測定根據移植物不同而異,多需做大量的生化測定和血液學指標,某些輔助檢查例如B型超聲和彩色多普勒等對了解移植器官的形態、血管通暢性和血流量等也有一定的幫助。免疫學監測是在排斥反應發生之前檢查受者體內參與反應的免疫細胞及某些免疫分子的變化,對判斷患者是否會出現排斥反應有重要的參考意義。

1.外周血T細胞計數用單克隆抗體免疫熒光法或流式細胞儀測定T細胞及其亞群,在急性排斥的臨床癥狀出現前1~5天,T細胞總數和CD4/CD8比值升高,巨細胞病毒感染時比值降低;各家報道的比值不同,一般認為當比值大于1.2時,預示急性排斥即將發生;比值小于1.08則感染的可能性很大。如果能進行動態監測,對急性排斥和感染的鑒別診斷會有重要價值。另外,淋巴細胞轉化試驗對測定T細胞總數和功能狀態也有一定意義。

2.殺傷細胞活性測定移植后因免疫抑制劑的應用,殺傷細胞的活性受抑制,但在急性排斥前會明顯增高。取供者淋巴滅活后作為刺激細胞,分離患者淋巴細胞作反應細胞,將兩種細胞混合直接做CML,測得的結果是Tc細胞和NK細胞共同作用的結果;進行動態監測的意義更大一些。

3.血清IL-2R測定T細胞激活后可釋出IL-2R,在急性排斥和病毒感染時IL-2R的血清含量升高,以巨細胞病毒感染時增高最明顯。環孢霉素A腎毒性的腎功能減退時血清肌酐值增高,而IL-2R明顯降低。血清肌酐值和IL-2R同時增高對急性排斥的診斷有意義。但個體間血清IL-2R的含量差別顯著,無公認的診斷標準,限制了它的臨床的應用,動態測定可克服這一缺點。

4.抗供者HLA抗體的檢測利用交叉配合試驗檢測患者血清中是否存在抗供者HLA的抗體,抗體的存在預示著排斥反應的可能性。

其他方法如血清補體測定等也有報道,但其意義不確切。

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  • 評論總管
    2018/12/11 23:38:46 | #0
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本頁最后修訂于 2012年3月13日 星期二 11:30:20 (GMT+08:00)
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