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抑肽酶

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1 拼音

yì tài méi

2 英文參考

trasylol[朗道漢英字典]

aprotinin,zymofren[湘雅醫學專業詞典]

3 抑肽酶藥典標準

3.1 品名

3.1.1 中文名

抑肽酶

3.1.2 漢語拼音

Yitaimei

3.1.3 英文名

Aprotinin

3.2 來源含量

品系自牛胰或牛肺中提取、純化制得的具有抑制蛋白水解酶活性的多肽。按無水物計算,每1mg抑肽酶的活力不得少于3.0單位[1]

3.3 制法要求

本品應從檢疫合格的牛胰或肺中提取,生產過程應符合現行版《藥品生產質量管理規范》的要求。

3.4 性狀

本品為白色至微黃色粉末。

本品在水或0.9%氯化鈉溶液中易溶,在乙醇丙酮乙醚中不溶。

3.5 鑒別

(1)取本品與胰蛋白酶,分別加水溶解并制成每1ml中含1mg的溶液,各取10μl置點滴板上,混勻后,加對甲苯磺酰-L-精氨酸甲酯鹽酸鹽試液0.2ml,放置數分鐘后,應不顯紫紅色。以胰蛋白酶溶液10μl作對照,同法操作,應顯紫紅色。

(2)在N-焦谷氨酰-抑肽酶和有關物質項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

3.6 檢查

3.6.1 酸度

取本品,加水溶解并制成每1ml中含5mg的溶液,依法測定(2010年版藥典二部附錄Ⅵ H),pH值應為5.0~7.0。

3.6.2 溶液的澄清度

取本品,加水溶解并制成每1ml中含2mg的溶液,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅸ B),溶液應澄清。

3.6.3 吸光度

取本品,加水溶解并制成每1ml中含3.0單位的溶液,照紫外-可見分光光度法2010年版藥典二部附錄Ⅳ A)測定,在277nm的波長處有最大吸收,吸光度不得過0.8。

3.6.4 高分子蛋白質

取本品,加水溶解并制成每1ml中含5單位的溶液,作為供試品溶液;另取經112℃加熱2小時處理過的抑肽酶適量,加水溶解并制成每1ml中含5單位的溶液,作為系統適用性試驗溶液。照分子排阻色譜法2010年版藥典二部附錄Ⅴ H)測定,以親水的改性硅膠為填充劑(如TSK-G4000SWxl柱,7. 8mm×30cm,8μm),用3根色譜柱串聯,以3mol/L醋酸溶液為流動相,流速為每分鐘1.0ml,檢測波長為280nm,柱溫為35℃。取系統適用性試驗溶液100μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,二聚體峰相對抑肽酶峰的保留時間約為0.9;二聚體峰與抑肽酶峰間的分離度應大于1.0;抑肽酶主峰的拖尾因子不得大于2.5。取供試品溶液100μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,保留時間小于抑肽酶主峰的均為高分子蛋白質峰,按峰面積歸一化法計算,高分子蛋白質峰的總量不得大于1.0%。

3.6.5 丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶

取本品適量,加水溶解并制成每1ml中約含5單位的溶液,作為供試品溶液。另取抑肽酶對照品,用水溶解并制成每1ml中含5單位的溶液,作為對照品溶液。照毛細管電泳法(2010年版藥典二部附錄Ⅴ G)測定,使用熔融石英毛細管為分離柱(75μm×60cm,有效長度50cm),以120mmol/L磷酸二氫鉀緩沖液(pH 2.5)為操作緩沖液,檢測波長為214 nm,毛細管溫度為30℃,操作電壓為12kV。去丙氨酸一去甘氨酸一抑肽酶峰相對抑肽酶峰的遷移時間為0.98,去丙氨酸一抑肽酶峰相對抑肽酶峰的遷移時間為0.99;去丙氨酸一去甘氨酸一抑肽酶峰和去丙氨酸一抑肽酶峰間的分離度應大于0.8,去丙氨酸一抑肽酶峰和抑肽酶峰間的分離度應大于0.5[1]。抑肽酶峰的拖尾因子不得大于3。

進樣端為正極,1.5kPa壓力進樣,進樣時間為3秒。每次進樣前,依次用0.1mol/L氫氧化鈉溶液、去離子水和操作緩沖液清洗毛細管柱2、2和5分鐘[1]。供試品電泳譜圖中,按公式100(ri/rs)計算,其中ri為去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶或去丙氨酸-抑肽酶的校正峰面積(峰面積/遷移時間),rs為去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶、去丙氨酸-抑肽酶與抑肽酶的校正峰面積總和。去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶的量不得大于8.0%,去丙氨酸-抑肽酶的量不得大于7.5%。

3.6.6 N-焦谷氨酰-抑肽酶和有關物質

取本品適量,加流動相A溶解并制成每1ml中含5單位的溶液,作為供試品溶液。另取抑肽酶對照品,加流動相A溶解并制成每1ml中含5單位的溶液,作為對照品溶液。照高效液相色譜法(2010年版藥典二部附錄Ⅴ D)測定,用陽離子色譜柱(如TSK-GEL IC-Cation-SW柱,7.8mm×7.5cm,10μm),以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀3.52g,磷酸氫二鈉7.26g,加水1000ml使溶解)為流動相A,以磷酸鹽-硫酸銨緩沖液(取磷酸二氫鉀3.52g,磷酸氫二鈉7.26g,硫酸銨66.07g,加水1000ml使溶解)為流動相B,按下表進行梯度洗脫,流速為每分鐘1.0ml,檢測波長為210nm,柱溫為40℃。抑肽酶峰的保留時間約為17~20分鐘;N-焦谷氨酰-抑肽酶峰相對抑肽酶峰的保留時間為0.9;N-焦谷氨酰-抑肽酶峰與抑肽酶峰間的分離度應大于1.0;抑肽酶峰的拖尾因子應大于2.0。

 時間(分鐘)  流動相A(%)  流動相B(%)
 0  72  28
 21  30  70
 30  0  100
 31  72  28
 40  72  28

取供試品溶液40μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按峰面積歸一化法計算,N-焦谷氨酰-抑肽酶的峰面積不得大于1.0%;單個未知雜質的峰面積不得大于0.5%,未知雜質的峰面積的和不得大于1.0%。

3.6.7 水分

取本品,照水分測定法2010年版藥典二部附錄Ⅷ M第一法 A)測定,含水分不得過6.0%。

3.6.8 熱原

取本品,加滅菌注射用水制成每1ml中含15單位的溶液,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅺ D),劑量按家兔體重每1kg注射1ml,應符合規定

3.6.9 常毒

取本品,加氯化鈉注射液制成每1ml中含4單位的溶液,依法梭查(2010年版藥典二部附錄Ⅺ C),按靜脈注射法給藥,應符合規定。

3.6.10 降壓物質

取本品,加氯化鈉注射液溶解并稀釋,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅺ G),劑量按貓體重每1kg注射1.5單位,應符合規定。

3.7 效價測定

3.7.1 底物溶液的制備

取N-苯甲酰-L-精氨酸乙酯鹽酸鹽171.3mg,加水溶解并稀釋至25ml。臨用時配制。胰蛋白酶溶液的制備  取胰蛋白酶對照品適量,精密稱定,加鹽酸滴定液(0.001mol/L)溶解并制成每1ml中約含0.8單位(每1ml中約含1mg)的溶液,臨用時配制并置于冰浴中。

3.7.2 胰蛋白酶稀釋溶液的制備

精密量取胰蛋白酶溶液1ml,用硼砂氯化鈣緩沖液(pH 8.0)稀釋成20ml,室溫放置10分鐘,置冰浴中。

3.7.3 供試品溶液的制備

取本品適量,精密稱定,加硼砂一氯化鈣緩沖液(pH 8.0)溶解并制成每1ml中約含1.67單位(每1ml中約含0.6mg)的溶液,精密量取0.5ml與胰蛋白酶溶液2ml,再用硼砂一氯化鈣緩沖液(pH 8.0)稀釋成20ml,反應10分鐘,置冰浴中(2小時內使用)。

3.7.4 測定法

取硼砂-氯化鈣緩沖液(pH 8.0)9.0ml與底物溶液1.0ml,置25ml燒杯中,于25℃±0.5℃恒溫水浴中放置3~5分鐘,在攪拌下滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)調節pH值為8.0,精密加入供試品溶液(經25℃保溫3~5分鐘)1ml,并立即計時,用1ml微量滴定管以氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定釋放出的酸,使溶液的pH值始終保持在7.9~8.1。每隔60秒讀取pH值恰為8.0時所消耗的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)的體積(ml),共6分鐘。另精密量取胰蛋白酶稀釋溶液1ml,按上法操作,作為對照(重復一次)。以時間為橫坐標,消耗的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)為縱坐標作圖,應為一條直線。供試品和對照兩條直線應基本重合,求出每秒鐘消耗氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)的體積(ml),按下式計算。

每1mg抑肽酶的效價(單位)

式中 4000為系數;

W為抑肽酶制成每1ml中約含1.67單位時的酶量,mg;

n1為對照測定時每秒鐘消耗的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)的體積,ml;

n2為供試品溶液每秒鐘消耗氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)的體積,ml;

2為供試品溶液中所加入胰蛋白酶的量為對照測定時的2倍;

f為氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)校正因子。

3.7.5 效價單位定義

能抑制一個胰蛋白酶單位[每秒鐘能水解1μmol的N-苯甲酰-L-精氨酸乙酯(BAEE)為一個胰蛋白酶單位(microkatal)]的活力稱為一個抑肽酶活力單位(EPU)。每1EPU的抑肽酶相當于1800KIU。

抑肽酶活性是測定對已知活性的胰蛋白酶的抑制作用。用胰蛋白酶原有活性與殘存活性間的差值計算活力單位。

3.8 類別

蛋白酶抑制藥。

3.9 貯藏

遮光,嚴封保存

3.10 制劑

注射用抑肽酶

3.11 版本

中華人民共和國藥典》2010年版

4 抑肽酶說明書

4.1 藥品名稱

抑肽酶

4.2 英文名稱

Aprotinin

4.3 抑肽酶的別名

赫素林赫泰林屈來賽多特斯樂特血樂胰蛋白酶抑制劑郝泰林抑胰肽酶;Antikrein;Aprotininum;Trasylol;Zymofren

4.4 分類

循環系統藥物 > 抗血栓藥物 > 其他抗凝抗栓劑

4.5 劑型

5萬KU(5ml),10萬KU(10ml),10萬KU(10ml),20萬KU(10ml),50萬KU(50ml)。

4.6 抑肽酶的藥理作用

抑肽酶是由牛胰腺提取的單鏈多肽,為廣譜蛋白酶抑制劑,對各種激肽酶原、胰蛋白酶、糜蛋白酶纖溶酶胃蛋白酶等均有抑制作用。抑肽酶能拮抗纖溶酶原的活化,也可直接抑制FⅫ、FⅪ的活化。抑肽酶按一定化學比例與被抑制的酶形成可逆的抑制物-酶(纖溶酶、鏈激酶等)復合物,其抗纖溶作用是對過度激活的纖溶酶活性有直接抑制作用,因此能保護FⅤ、FⅧ及血漿α2-球蛋白;而合成抗纖溶劑(如氨甲環酸)是通過與纖溶酶的高親和力使之能與纖維蛋白競爭纖溶酶的賴氨酸結合區,從而保護纖溶酶底物(纖維蛋白)不被纖溶酶降解,作用機制與前不同。抑肽酶的止血作用與抑制纖溶酶和激肽酶原的性能相關。此外,抑肽酶還能阻止纖維蛋白溶解過程中激肽的產生,保護血小板功能

4.7 抑肽酶的藥代動力學

抑肽酶口服不吸收,以靜脈給藥血藥濃度最高,迅速分布細胞外相,并進入內臟,以腎臟最多,次為軟骨、肺、脾、胰和血液中,腦、肌肉、腎腸內濃度較低。靜脈注射或靜脈滴注后清除甚快,血漿半衰期為20~150min。在腎臟代謝成較短的肽和氨基酸代謝物無活性以尿排出。

4.8 抑肽酶的適應

1.用于創傷或手術后局部或全身纖溶亢進出血,如前列腺術后滲血、換瓣術、肝移植、外周血管手術、溶栓劑過量等。

2.彌散性血管內凝血DIC)引起的繼發性纖溶亢進癥。

3.用于宮內胎死繼發DIC時的子宮收縮無力癥(通過中和過度生成的激肽,抑肽酶能使子宮收縮加強,而避免剖宮產,并使凝血因子消耗減少),及治療宮腔置避孕器后的出血癥(宮腔內滴注抑肽酶濃縮劑或合并應用氨甲環酸)。

4.手術后伴尿路出血。

5.用于減少心臟外科手術后滲血。

6.休克胰腺炎。抑肽酶常與生長抑素(抑制胰消化液分泌的激素)合用治療壞死性胰腺炎,能抑制激肽釋放酶,因而用于嚴重休克狀態。

7.預防術后腸粘連(在腹腔手術后將抑肽酶直接注入腹腔)。

8.作為纖維蛋白封口膠的組成部分,使用前立即與鈣和凝血酶混合。

9.用于治療和預防那些需要對蛋白溶酶(如胰蛋白酶、纖溶酶和血漿或組織中的血管舒緩素)的活性進行抑制的疾患;也用于發生在創傷和手術后的過度纖溶性出血,如婦產科或成人體循環時;還用于因溶栓治療而引起的并發癥(如使用鏈激酶和尿激酶時引起的并發癥),及治療和預防各型腹膜炎、各種纖維蛋白溶解所引起的急性出血、各種嚴重休克狀態。

4.9 抑肽酶的禁忌

1.對抑肽酶過敏者。

2.DIC(有明顯的反應性纖維蛋白溶解除外)患者禁用。

4.10 注意事項

1.妊娠最初3個月不宜使用(因動物試驗具有胚胎毒性作用);妊娠第13~36周,抑肽酶僅用于纖維蛋白溶解和(或)原發性急性纖維蛋白原溶解時,以避免DIC。

2.藥物對哺乳的影響:缺乏對哺乳的研究,但抑肽酶口服的生物利用度幾乎為零,即使藥物分泌到乳汁,也很少對嬰兒產生影響。

3.抑肽酶可干擾凝血時間血清肌酐激酶(CK)、血清肌酐、氨基轉移酶等的檢驗值。

4.11 抑肽酶的不良反應

少數過敏體質患者用藥后可能引起過敏反應或過敏樣反應,對首次應用者較少發生,再次應用者發生率可達5%,癥狀包括顏面發紅、皮疹、惡心血壓下降、心動過速或心動過緩、呼吸困難,重者可能發生嚴重的低血壓過敏性休克,極少數患者可能死亡。一旦發生嚴重過敏反應,應立即停藥,采取積極抗過敏措施,如應用腎上腺素、容量置換和皮質激素等。在外科體外循環手術中,如果用硅藻土法測定ACT,可能會使ACT結合,形成一種酶-抑制劑復合物而發揮抑制蛋白酶的作用。抑肽酶能抑制人胰蛋白酶及糜蛋白酶,阻止胰腺中其他活性蛋白酶原的激活及胰蛋白酶原的自身激活;能抑制纖溶酶原和纖溶酶原激活因子,阻止纖溶酶的活化;能抑制血漿和組織中的血管舒緩素,從而起到維持血管張力和通透性的作用。它不僅可以結合游離的酶分子,而且還可以結合已經與其他物質結合的酶,只要該酶的活性中心還存在。因此,抑肽酶既可以抑制游離的纖溶酶,又可抑制在溶栓治療中因采用鏈激酶治療時所形成的纖溶酶-鏈激酶復合物的活性。

4.12 抑肽酶的用法用量

1.(1)靜脈注射:①試驗劑量:首次1萬KU,10min內緩慢滴注后無過敏反應者才能進行治療;②預防出血:于手術前1天開始,每天給藥2萬KU;(2)靜脈滴注:①體外循環心臟直視手術中及術后減少滲血:每次300萬~500萬KU,在體外循環前全量1次性加入預充液中;②其他纖維蛋白溶解而引起的出血:每天8萬~12萬KU,病情減輕后減為每天2萬~4萬KU;(3)靜脈泵入:用于止血:患者仰臥(因偶有全身性過敏反應),給藥50萬~100萬KU,每分鐘最大速率為5萬KU,繼之在1~4h內再泵入20萬KU,直到出血被控制;(4)宮腔滴注:每次2萬KU;(5)腹腔注射:防止術后腸黏連:可在手術切口閉合前,直接注入腹腔2萬~5萬KU,切勿與創口接觸。

2.兒童:(1)靜脈注射:試驗劑量:方法同成人;(2)靜脈滴注:體外循環心臟直視手術中及術后減少滲血:每次150萬~200萬KU,在體外循環前全量1次性加入預充液中;(3)靜脈泵入:用于止血:患者仰臥(因偶有全身性過敏反應),每天按2萬KU/kg給藥。為防止過敏反應,先給小劑量1萬kU,觀察至少10min,尤其是對那些再次使用或懷疑以前已經接觸過抑肽酶的患者,如果給予小劑量后沒有過敏反應發生,再給予其余治療量。

3.纖溶亢進狀態下的急性出血:首劑靜脈注射50萬kU,以后每4小時20萬kU,直至出血停止。兒童劑量按照體重計算,一般每天2萬kU/kg。

4.婦產科血液系統紊亂性出血:首劑100萬kU,然后每小時給予20萬kU,直到出血停止。

5.心臟手術進行體外循環時,成人的推薦劑量如下:在麻醉成功后開胸前,通過緩慢靜脈推注或滴注(在15~20min內)負荷劑量100萬~200萬kU。預充液中加入另外100萬~200萬kU。然后,按每小時25萬~50萬kU的劑量連續滴注直到手術結束。一般每個療程所給予的抑肽酶總量不應超過700萬kU。給藥時患者應平臥,靜脈注射或短時滴注時應該緩慢(最快滴注速度為每分鐘5~10ml)。

6.預防腹腔黏連:直接腹腔內注入20萬~40萬kU,注意勿與傷口接觸。

4.13 藥物相互作用

1.抑肽酶可加強神經肌肉阻滯劑的作用。

2.纖溶酶(如阿替普酶阿尼普酶、鏈激酶、尿激酶等)與抑肽酶的作用相拮抗,故抑肽酶可用來抑制這些藥物引起的出血。

3.曾有報道,抑肽酶可抑制血管緊張素轉換酶抑制劑(如卡托普利)的降壓作用。

4.14 專家點評

國外報道,在40例心臟急診手術前接受阿司匹林(0.325g)治療的患者CPB預充液中加入抑肽酶后,可以減少手術出血,抑肽酶不影響阿司匹林抑制膠原性血小板聚集和血栓生成作用。國內報道,60例風濕心瓣膜病患者擬行首次心臟直視術。隨機分成試驗組,應用抑肽酶總量20萬U,對照組應用氨甲環酸總量5g,于切除前靜脈滴注及加入預充液中,測定術中、術后出血量和輸血量,術前、術后24h血紅蛋白血細胞比重及血小板計數,結果顯示與對照組相比,明顯減少術后出血量及輸血量。抑肽酶為牛臟器中提純得到的一種多肽物質。具有廣譜蛋白酶抑制作用。還能抑制激活的凝血因子Ⅻ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅸ。抑肽酶尚能抑制血管舒張素,從而抑制其舒張血管,增加毛細血管通透性和降低血壓的作用。用于預防和治療各種纖溶酶引起的急性出血、嚴重休克等。

5 參考資料

  1. ^ [1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:2010年版:第一增補本[M].北京:中國醫藥科技出版社,2010.

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開放分類:血液系統藥物促凝血藥藥物
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  • 評論總管
    2019/10/16 15:01:47 | #0
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