異基因骨髓移植

3 概述

異基因骨髓移植（allogeneic bone marrow transplantation，Allo-BMT）是指基因型不完全相同的兩個個體間的骨髓移植^[1]。可用于治療白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、重癥再生障礙性貧血、重癥珠蛋白生成障礙性貧血、重癥遺傳性免疫缺陷病、重癥放射病乳腺癌等^[1]。

4 異基因骨髓移植的適應證

異基因骨髓移植適用于急性白血病、慢性粒細胞白血病、骨髓增生異常綜合征、多發性骨髓瘤、重型再生障礙性貧血、海洋性貧血、嚴重聯合免疫缺陷病等。

5 準備

5.1 患者

（1）選擇合適病例，年齡最好在45歲以下。

（2）向患者及家屬詳細說明治療的利弊，以取得醫患雙方的配合。

（3）制定周密的實施計劃。

（4）全面體檢，特別要注意有無感染病灶。

（5）血液學、免疫學及心、肺、肝、腎功能的檢查。

（6）組織配型（HLA血清學檢查和混合淋巴細胞培養等）。

（7）擬定模型測定照射劑量。

（8）術前10d開始服用腸道滅菌藥物。

（9）術前8d理發，藥浴后進無菌室，并開始無菌飲食。

（10）術前7d留置靜脈導管。

（11）術前6～3d化療，同時補充入水量、靜滴碳酸氫鈉和口服別嘌呤醇至骨髓輸注日。

（12）術前2d休息。

（13）術前1d照射（以1次性全身照射為例）。

5.2 供者

（1）體檢及常規化驗。

（2）組織配型（同患者）。

（3）循環累積自身血液貯存。

（4）在手術室麻醉后采集骨髓，并過濾加肝素抗凝，骨髓細胞作計數及培養。采髓過程中輸入自身血液。

6 骨髓輸注

（1）當天骨髓輸注（采集的供體骨髓在4h內靜脈輸入），同時輸入適量的魚精蛋白中和肝素。

（2）骨髓輸注前給予地塞米松5mg靜脈注射。

（3）開始全靜脈營養。

7 術后處理

（1）術后第1天開始低分子右旋糖酐500ml/d，靜滴，連續3天。

（2）預防GVHD：氨甲喋呤術后第1天15mg/m²，術后第3、6、11d各10mg/m²靜滴。環孢霉素A術前1d開始3～5mg/（kg·d）靜滴，同時監測其血清濃度，使濃度維持在150～300μg/L。2～3周后改為口服，劑量加倍，共用6個月以上。

（3）當天開始應用造血細胞生長因子（G-CSF或GM-CSF）150～300μg/d，皮下注射，直至白細胞總數達1.0×10⁹/L以上。

（4）血小板計數低于20×10⁹/L，應輸注血小板懸液。

（5）血制品在輸注前均應經25Gy照射。

（6）如有感染，應根據病原微生物檢查結果選用足量抗生素。

（7）術后第1d開始每天查血常規及血小板計數，在白細胞及血小板數達安全范圍后改為3/周。術后第1d開始查尿、便常規3/周。移植后3周內查血鉀、鈉、氯每周3次，肝腎功能每周2次，血清免疫球蛋白及有關免疫功能檢測每周2次。

（8）細胞遺傳學檢查術后第1個月查2次，以后每月1次。

（9）細菌學檢查（含真菌）：包括鼻腔、咽部、皮膚等部位及導管，移植后1個月內，每周2次。血、尿、便的檢查酌情進行。

（10）每日記錄出入量，直至遷出無菌室。

（11）遷出無菌室一般需2個月左右，但具體時間應視病情而定（至少要求粒細胞＞0.5×10⁹/L，連續3次）。

（12）靜脈導管一般在遷出無菌室前3～5d拔管。

（13）遷出無菌室轉入普通病房作短期觀察后出院，定期隨訪。

8 注意事項

注意防治下述合并癥：

1.免疫缺陷性感染  移植后患者處于嚴重粒細胞缺乏和免疫缺陷狀態，移植后1月內以粒細胞缺乏最突出，此期以細菌性感染為常見，尤其是革蘭陰性桿菌敗血癥多見，真菌感染也可發生，此期患者應住入層流病房給予環境保護。免疫功能需一年或更長的時間才能完全恢復，移植后3月～1年內，威脅生命的感染主要來自病毒，尤其以巨細胞病毒引起的間質性肺炎最嚴重，亦可有細菌、真菌和寄生蟲感染等。

2.移植物抗宿主病（GVHD）  是異基因造血干細胞移植成功后的一個最嚴重的并發癥，系由供者免疫活性T細胞對抗患者體內存在的抗原所引起，可能與次要組織相容性抗原有關，按GVHD出現的時期分為2類：

（1）急性GVHD：常在移植后100天內發生，移植后10天內出現者稱超急性GVHD。主要涉及的靶細胞有皮膚、肝臟和腸道。臨床表現為皮膚紅疹、斑丘疹、水皰甚至剝脫性皮炎；腹痛、大量水樣腹瀉；肝功能異常伴進行性高膽紅素血癥。皮膚活檢可確診，必要時可考慮肝及腸粘膜活檢。

對急性GVHD重點在于預防，常用的方案是甲氨蝶呤＋環孢素A，預防性用藥應持續至移植后3～6月。若發生急性GVHD，可用大劑量甲潑尼龍沖擊治療：20mg/（kg·d）×3天，繼以10mg/（kg·d）×4天，以后每4天減量一次至1mg/（kg·d）。必要時可加抗淋巴細胞單克隆抗體或抗胸腺細胞球蛋白（ATG）。急性GVHD病死率為10%～30%。

（2）慢性GVHD：發生在移植后100天之后，發生率25%～40%。臨床表現可局限于皮膚（局限型），類似于硬皮病，皮膚色素沉著或減少，也可廣泛損害內臟（廣泛型），肝功能損害而導致肝硬化、膽汁潴留性黃疸，以及腸道病變、吸收不良綜合征等。局限型預后良好，廣泛型預后較差。

治療慢性GVHD，強調早期應用免疫抑制劑對多數患者有效。常用潑尼松、硫唑嘌呤、環孢素A、環磷酰胺等，抗胸腺細胞球蛋白（ATG）也有一定療效。

3.間質性肺炎  發生間質性肺炎的中位時間是移植后60天，45%與巨細胞病毒（CMV）有關，15%由其他病毒引起，血清檢查CMV抗體陽性的受體，或接受CMV抗體陽性的供者供髓，則移植后發生CMV感染的機會較多。鑒于CMV間質性肺炎的病死率高，對CMV抗體陽性的患者，可在移植前－8天至－1天，靜滴丙環鳥苷（ganciclovir），5mg/（kg·d），qd，或膦甲酸鈉（Foscarnet），在移植后白細胞和血小板恢復后再用藥7～14天預防CMV間質性肺炎。如已發生了間質性肺炎，除使用上述抗病毒藥物，可加量靜滴丙環鳥苷至5mg/kg，q12h，此外，還可使用抗CMV免疫球蛋白。

4.肝靜脈閉塞癥（veno-occlusive disease，VOD）  為肝內小靜脈阻塞伴小葉中心及竇狀隙周圍肝細胞損傷，竇狀隙血流減慢而引起的綜合征，發生率30%左右。發病機制不清楚，多認為是高劑量放、化療所致血管內皮細胞損傷，導致免疫、炎癥和凝血機制等多因素異常的病理生理過程。臨床表現為肝腫大、黃疸、腹水及體重增加。重癥VOD病程險惡，可伴有腦病，死亡率高，多臟器功能衰竭系主要死因。VOD應以預防為主，常用前列腺素E₁，100mg靜滴，q12h。治療目前仍主要以前列腺素E₁靜滴，血漿擴容維持有效血流量，多巴胺改善腎血流灌注，適當利尿，保持水電解質平衡等。患者應每日測量體重、腹圍。

9 參考資料

1. ^ [1] 中華人民共和國衛生部.WS/T 203—2001 輸血醫學常用術語[Z].2001-7-20.

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