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煙酸

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1 拼音

yān suān

2 英文參考

nicotinic acid[21世紀雙語科技詞典]

anti-black tongue factor,antipellagra factor[朗道漢英字典]

pyridinecarboxylic acid[湘雅醫學專業詞典]

nicotinic acid[WS/T 476—2015 營養名詞術語]

3 概述

煙酸又稱尼克酸,是B族維生素之一。在體內構成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)的輔酶,在生物氧化還原反應中起電子載體或遞氫體作用[1]

煙酸為水溶性維生素;是維生素B族中的一種,別名維生素B3。一般用的計量單位是毫克(mg)。尼克酸為白色針狀結晶,微溶于水,性質穩定,不易為酸、堿、熱破壞,是維生素中最穩定的一種。

人體可利用主要氨基酸之一的色氨酸自行合成煙酸;

體內缺乏維生素B1、維生素B2、維生素B6的人,不能由色氨酸造出煙酸;

成人的建議每日攝取量是13-19mg,哺乳婦女則為20mg;

煙酸和腎上腺皮質激素甲狀腺素胰島素一樣,是合成性激素雌激素黃體酮睪丸脂酮)不可欠缺的物質;

維持健康的神經系統和正常的腦機能;

使用尼克酸(nicotinic acid)形態的煙酸常常會引起皮膚發紅和搔癢,為了要防止這種現象,一般都用煙酰胺(niaci-namide)形態的煙酸(但是這種皮膚發紅的現象一般持續20分鐘左右即消失);

4 煙酸的別名

尼克酸;維生素PP

5 煙酸的來源

煙酸在動植物食品中廣泛分布,但多數含量較少,含量多的有酵母花生、豆類、肉類(特別是肝臟)。玉米中尼克酸含量并不少,但是為結合型,不能為人體吸收利用,需經堿處理水解成游離的尼克酸,易于吸收。色氨酸在人體內可轉化為煙酸。[2]

煙酸是少數存在于食物中相對穩定的維生素,即使經烹調及儲存亦不會大量流失而影響其效力

尼克酸又稱煙酸或抗糙皮因子,食物中肝、瘦肉、家禽、花生及酵母中富含煙酸,各種谷類中煙酸和色氨酸的含量較低。煙酸經氨基轉移作用生成煙酰胺,煙酰胺與磷酸核糖焦磷酸反應形成煙酰胺單核苷酸,后者與ATP結合成煙酰胺腺嘌腺嘌呤核苷腺嘌呤二核苷酸(nico-tinamide adenine dinucleotide,NAD),又稱輔酶ⅠCoⅠ)。NAD與腺苷三磷酸(ATP)結合成煙酰胺腺嘌腺嘌呤二核苷腺嘌呤二核苷酸磷酸(nico-tinamide adenine dinucleotide phosphate,NADP),又稱輔酶Ⅱ(CoⅡ)。在許多無氧脫氫酶中NAD與NADP起到脫氫輔酶的作用。NAD及NADP均為細胞代謝過程中氧化還原反應系統的主要輔酶。

煙酸除了食物來源外,亦可由色氨色氨酸轉化而來,色氨酸先變成犬尿氨酸。需要色氨酸吡酪酶與甲酰酶,它水解甲酰犬尿氨酸為犬尿氨酸,再由1-犬尿酸水解酶分解犬尿酸或黃尿酸為3-羥氨基苯甲酸然后在5-磷酸核糖焦磷酸的作用下,由哺乳類肝臟的酶系統變成煙酸。體內缺乏維生素B1、維生素B2、維生素B6的人,不能由色氨酸造出煙酸;

6 煙酸的代謝

煙酸經代謝后的產物為N'-甲基煙酰胺及N'-甲基-2-吡酮-5-甲酰胺,前者為尿中排泄量的20%~30%,后者為尿中排泄量的40%~60%。

7 煙酸的效用

促進消化系統的健康,減輕胃腸障礙;

使皮膚更健康;

預防和緩解嚴重的偏頭痛

促進血液循環,使血壓下降;

減輕腹瀉現象;

減輕美尼爾氏癥(Menieres syndrome)的不適癥狀;使人體能充分地利用食物來增加能量

治療口腔、嘴唇炎癥,防止口臭

降低膽固醇甘油三脂

8 缺乏煙酸所造成的疾病

煙酸在體內代謝過程中起遞氫作用,大劑量尼克酸有擴張小血管及降低膽固醇含量作用[2]。煙酸和腎上腺皮質激素、甲狀腺素、胰島素一樣,是合成性激素(雌激素黃體酮、睪丸脂酮)不可欠缺的物質。缺乏煙酸可引起頰皮病,主要癥狀是皮炎、腹瀉、癡呆,長期服用雷米封時易發生煙酸缺乏[2]

9 富含煙酸的食物

動物肝臟與腎臟、瘦肉、全麥制品、啤酒酵母麥芽、魚、卵、炒花生、白色的家禽肉、鱷梨、棗椰(dales)、無花果、干果(prunes)。

10 正常人體煙酸的需要量

煙酸每日需要量一般為20~30mg。如吃100g肝或300g肉即可滿足。

11 煙酸的不良反應

煙酸(尼古丁酸)具有血管擴張作用和降低TC作用,其后者可能是通過增加脂蛋白酯酶活性及促進TC經腸排泄,通過抑制肝臟合成VLDL-C,而降低TG和LDL-C;抑制HDL-C分解,增加HDL-C。主要用于治療Ⅲ、Ⅳ、V型高脂蛋血癥,大劑量可治療Ⅱ型高脂蛋白血癥。小鼠口服LD50為4.0~7.Og/kg,大鼠口服LD50為7.Og/kg。皮下注射約為5g/kg。常用量口服開始每次0.1g,3/d,逐增劑量至每次1~2g,3/d。主要損害心血管系統、神經系統及肝臟、皮膚等。[3]

劑量100mg或100mg以上,會引起副作用,如發麻、刺癰、皮膚發紅等。皮膚敏感的人會有灼熱刺痛或搔癢的感覺。切勿給動物食用,特別是狗,因為煙酸會引起動物皮炎、出汗和極度不適。

11.1 臨床表現

不良反應表現如下[3]

1.心血管系統

皮膚潮紅、發熱感、頭痛,有時血壓下降、心悸、房性心律失常等。

2.神經系統

頭痛、頭昏、無力、暈厥、口周部麻刺感、四肢刺痛、精神抑郁等。

3.消化系統

惡心嘔吐胃脹氣、饑餓感、腹瀉、黃疸轉氨酶堿性磷酸酶一過性升高、未結合膽紅素升高及血糖升高、糖耐量降低、血尿酸升高等。

4.皮膚

暫時性皮膚瘙癢和潮紅、蕁麻疹。長期用藥可出現皮膚干燥、輕度表皮脫落、墨棘皮癥狀和脫發等。約1/4患者出現皮膚呈棕色色素沉著皮脂腺分泌增加等。

11.2 治療

煙酸中毒的治療要點為[3]

1.立即停藥 誤服者給予洗胃、導瀉。

2.補液給予5%葡萄糖鹽水加維生素C 2.5g靜滴,以促進排泄。

3.維持血壓可適時使用升壓藥及抗心律失常藥

4.保護肝臟可給予肌苷聯苯雙酯甘利欣等。

5.抗過敏治療如阿司咪唑苯海拉明等,必要時給予糖皮質激素

6.其他其他一些對癥治療

12 煙酸之敵

水、磺胺藥劑、酒精、食品加工、安眠藥、雌激素

13 煙酸營養補品

可以買到尼克酸和煙酰胺兩種不同的煙酸。兩者的區別是,尼克酸可能引起皮膚發紅,而煙酰胺則不會。假如您要服用前一種,在餐后服用或者服用等量的肌醇,可減少皮膚發紅的產生。

一般出售的是50-1000mg的片劑或粉末。優質的復合維生素B多種維生素制劑通常含有50-1000mg的煙酸。

14 建議

服用抗生素時,即使因niacin而引起的皮膚發紅十分厲害沒有關系。這是常見的情況。若改服用niacinamide的話,可減輕癥狀;

因膽固醇而煩惱的人增加煙酸的攝取量會有所助益;

當皮膚對太陽光線特別敏感時,常常是煙酸不足的早期癥狀。

15 煙酸的醫學檢查

15.1 檢查名稱

煙酸

15.2 分類

血液生化檢查 > 血清維生素測定

15.3 煙酸的測定原理

(1)尿中N'-甲基煙酰胺排出量測定:由于尿中N'-甲基煙酰胺是煙酸的代謝物,所以測定尿中代謝產物,可間接反映體內煙酸的水平。N'-甲基煙酰胺不發熒光,在堿性環境下與丙酮縮合成帶有黃色熒光的衍生物;再于酸性溶液中加熱形成在365nm光波下呈較強藍色熒光的萘啶化合物,其熒光強度與N'-甲基煙酰胺含量成正比。

(2)負荷試驗:清晨排空尿液后攝入標準膳食,其中含有煙酸10mg、色氨酸100mg,然后收集24h尿液,測定尿中N'-甲基煙酰胺與N'-甲基-2-吡酮含量。

15.4 試劑

(1)6mol/L氫氧化鈉

(2)6mol/L鹽酸

(3)丙酮,無熒光,否則加少量高錳酸鉀后重蒸餾。

(4)磷酸二氫鉀溶液,稱取磷酸二氫鉀20g,用水溶解后稀釋成100ml。

(5)活性炭,應作N'甲基菸酰胺標準液的回收試驗,以檢查其吸附性能。以免被測物被吸附。

(6)N'甲基菸酰胺儲存標準液(500mg/L),準確稱取干燥的N'氯代甲基菸酰胺62.7mg,以0.1mol/L鹽酸溶解成100ml,盛于棕色瓶內,置4℃下可穩定半年。

(7)N'甲基菸酰胺應用標準液(1000μg/L),吸取上述儲存標準液2.0ml,以0.01mol/L鹽酸稀釋成1000ml,放4℃可穩定數天。

(8)硫酸奎寧儲存液(100mg/L):稱取硫酸奎寧100mg,以0.05mol/L硫酸溶解并稀釋成1000ml,置4℃下避光可長期保存

(9)硫酸奎寧應用液(300μg/L):取硫酸奎寧儲存液3.0ml,以0.05mol/L硫酸稀釋成1000ml,置4℃下避光保存,可用3個月。

15.5 操作方法

(1)純化 取10ml帶塞刻度試管2支,標明測定管(U)、標準管(S)。測定管內加尿液2ml及冰乙酸0.2ml,用水稀釋到10ml。標準管內加入N'甲基菸酰胺應用標準液10ml。兩管內各加活性炭100mg,混勻數次,立即用濾紙過濾,取濾液作測定。

(2)反應 取10ml帶塞試管4支,標明測定管(U),測定空白管(UB),標準管(S)及標準空白管(SB),按下表(表1)操作。

(3)熒光測定 先用硫酸奎寧應用液調讀數到50~80。選用激發波長330~360nm,發射波長430~450nm,然后讀取各管熒光強度。

15.6 正常值

尿中N'-甲基煙酰胺排出量見表2。

負荷試驗:正常人兩種代謝產物參考值為7.0~37.0mg,當<3.0mg時為體內煙酸缺乏。

15.7 化驗結果臨床意義

煙酸缺缺乏缺乏病(nicotinic acid deficiency)又稱糙皮病(pelle-gra)。主要臨床表現為雙側對稱性的皮炎、器質性精神病、腦病綜合征以及消化系統綜合征(如猩紅色舌炎、舌苔光剝及口腔炎)。煙酸缺缺乏的主要癥狀之一為消化道癥狀,如口炎、舌炎、腹瀉及消化不良,日久可出現鐵及葉酸的缺乏,因而臨床上有各種類型的(小細胞低色素性、正常細胞性或大細胞性)貧血。另外煙酸缺缺乏時皮膚角質補充不足,由于脫氫輔酶催化半胱氨酸的氧化形成谷胱甘肽,后者為一種硫氫基質酶,具有抑制表皮內酪氨酸酶的活性。酪氨酸酶具有催化酪氨酸在皮膚中形成黑色素。所以缺乏煙酸時,使皮膚色素產生過多,一經摩擦或日光照射導致刺激,出現本病特有的皮疹、皮炎癥狀。

15.8 附注

實驗室檢查僅在有條件下可采用,測定血中煙酸值是不可靠的。迄今為止,測定24h尿中煙酸的代謝物N'-甲基煙酰胺排出量(以每克肌酐計算),這是目前認為最有效的判斷體內煙酸的營養狀況的試驗,其測定值在臨床癥狀出現之前已見下降,有臨床價值。

15.9 相關疾病

煙酸缺乏、腹瀉

16 煙酸藥典標準

16.1 品名

16.1.1 中文名

煙酸

16.1.2 漢語拼音

Yansuan

16.1.3 英文名

Nicotinic Acid

16.2 結構式

16.3 分子式與分子量

C6H5NO2123.11

16.4 來源(名稱)、含量(效價)

本品為吡啶-3-羧酸。按干燥品計算,含C6H5NO2應不少于99.0%。

16.5 性狀

本品為白色結晶或結晶性粉末,無臭或有微臭,味微酸;水溶液顯酸性反應。

本品在沸水或沸乙醇中溶解,在水中略溶,在乙醇中微溶,在乙醚中幾乎不溶;在碳酸鈉試液或氫氧化鈉試液中易溶。

16.5.1 吸收系數

取本品,精密稱定,加0.1mol/L氫氧化鈉溶液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含20μg的溶液,照紫外-可見分光光度法2010年版藥典二部附錄Ⅳ A),在263nm的波長處測定吸光度,吸收系數()為248~264。

16.6 鑒別

(1)取本品約4mg,加2,4-二硝基氯苯8mg,研勻,置試管中,緩緩加熱熔化后,再加熱數秒鐘,放冷,加乙醇制氫氧化鉀試液3ml,即顯紫紅色。

(2)取本品約50mg,加水20ml溶解后,滴加0.4%氫氧化鈉溶液至遇石蕊試紙顯中性反應,加硫酸銅試液3ml,即緩緩析出淡藍色沉淀。

(3)取本品,加水溶解并稀釋制成每1ml中約含20μg的溶液,照紫外-可見分光光度法(2010年版藥典二部附錄Ⅳ A)測定,在262nm的波長處有最大吸收,在237nm的波長處有最小吸收;237nm波長處的吸光度與262nm波長處的吸光度的比值應為0.35~0.39。

(4)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(《藥品紅外光譜集》422圖)一致。

16.7 檢查

16.7.1 溶液的顏色

取本品1.0g,加氫氧化鈉試液10ml溶解后,如顯色,與同體積的對照液(取比色用氯化鉆液1.5ml、比色用重鉻酸鉀液17ml與比色用硫酸銅液1.5ml,用水稀釋至1000ml)比較,不得更深。

16.7.2 氯化物

取本品0.25g,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ A),與標準氯化鈉溶液5.0ml制成的對照液比較,不得更濃(0.02%)。

16.7.3 硫酸鹽

取本品0.50g.依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ B),與標準硫酸鉀溶液1.0ml制成的對照液比較,不得更濃(0.02%)。

16.7.4 干燥失重

取本品,置五氧化二磷干燥器中,減壓干燥至恒重[4],減失重量不得過0.5%(2010年版藥典二部附錄Ⅷ L)。

16.7.5 熾灼殘渣

不得過0.1%(2010年版藥典二部附錄Ⅷ N)。

16.7.6 重金屬

取本品1.0g,加稀鹽酸1.5ml與水使成25ml,緩緩加溫使完全溶解,放冷,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第一法),含重金屬不得過百萬分之二十。

16.8 含量測定

取本品約0.3g,精密稱定,加新沸過的冷水50ml溶解后,加酚酞指示液3滴,用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當于12.31mg的C6H5NO2

16.9 類別

維生素類藥。

16.10 貯藏

密封保存。

16.11 制劑

(1)煙酸片  (2)煙酸注射液

16.12 版本

中華人民共和國藥典》2010年版

17 煙酸說明書

17.1 藥品名稱

煙酸

17.2 英文名稱

Nicotinic Acid ,NA, Bionic,Etacin, Niacin,Peviton, Vastherm

17.3 煙酸的別名

尼古丁酸;尼克丁酸;尼克酸;尼亞生煙堿酸;維生素PP;吡啶-3-甲酸;Acid Nicotinic;Acidum Nicotinis;Niacin;Nicamin;Nicosode

17.4 分類

神經系統藥物 > 腦血管擴張藥物 > 其他

17.5 劑型

1.片劑:每片50mg,100mg;

2.注射劑:50mg(1ml),100mg(1ml),20mg(2ml),100mg(2ml),50mg(5ml)。

17.6 煙酸的藥理作用

煙酸屬于B族維生素。大劑量煙酸有明顯的調節血脂作用,可迅速降低血三酰甘油和VLDL-C、LDL-C。煙酸通過抑制脂肪組織中cAMP形成,降低三酰甘油酶的活性,減少肝臟三酰甘油的酯化,減少VLDL-C生成,結果也減少LDL。還可增強脂蛋白酯酶的活力。能在輔酶A作用下與甘氨酸合成煙尿酸,阻止肝細胞利用輔酶A合成膽固醇,煙酸還具有促進脂蛋白酯酶的活性,加速脂蛋白中三酰甘油的水解,因而其降TG的作用明顯強于其降膽固醇的作用。其升高HDL-C的作用機制不詳。在體內轉化為煙酰胺,后者為輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分,參與脂質代謝、組織呼吸的氧化作用和糖原分解。煙酸可減低輔酶A的利用,通過抑制極低密度脂蛋白的合成而影響膽固醇的合成,大劑量的煙酸可降低血清膽固醇及三酰甘油的濃度。此外,煙酸還有周圍血管擴張作用,口服后數min即可見效,可維持數min至1h。煙酸缺缺乏時,可產生糙皮病。

17.7 煙酸的藥代動力學

自胃腸道吸收,口服后30~60min達血漿峰濃度,廣泛分布于機體組織,半衰期短暫,約45min。大劑量口服時,主要代謝產物為煙尿酸、N-甲基煙酣胺及2-吡啶酮衍生物。2/3以原形自尿排泄。

17.8 煙酸的適應證

常用作血管擴張藥,治療血管性偏頭痛、頭痛和預防腦動脈血栓形成。還可用于治療肺栓塞內耳眩暈癥、凍傷、中心性視網膜脈絡膜炎等。大劑量可降低三酰甘油。還可用于嚴格控制或選擇飲食或接受腸道外營養的患者,以及因營養不良體重驟減、妊娠期哺乳期、服用異煙肼者。也于防治糙皮病等煙酸缺缺乏。雷諾病網狀青斑、肢端青紫癥、節段性透明性血管炎閉塞性動脈硬化閉塞性血栓性脈管炎凍瘡寒冷性多形紅斑等,對煙酸缺缺乏目前多用煙酰胺。Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥,亦可用于Ⅱ型高脂血癥。

17.9 煙酸的禁忌證

1.痛風、動脈出血低血壓高尿酸血癥、肝功能損害者、糖尿病、惡性心律失常者、有過敏史者禁用。

2.消化性潰瘍患者禁用。

17.10 注意事項

動脈出血、糖尿病、青光眼、痛風、高尿酸血癥、潰瘍病患者低血壓、肝病慎用此藥。由于不良反應多而嚴重,煙酸較少用于降脂治療。在服藥過程中,應定期復查肝功能、血糖及尿酸等,明顯異常時應減量或停藥。

17.11 煙酸的不良反應

開始用藥2周內,煙酸可引起較重的皮膚潮紅或瘙癢反應,堅持幾周后,多數患者這種反應可減輕,部分患者可因為不耐受而停藥。如預先30min服0.3g阿司匹林,可顯著減輕潮紅。從小劑量開始,逐步增量,也可減輕此種反應。也可引起食欲缺乏、腹瀉等胃腸功能障礙表現,部分患者可誘發或者加重潰瘍病。可使患者糖耐量減低,使非糖尿病患者血糖增高,或者加重糖尿病患者的病情。可使血尿酸增高,甚至出現痛風性關節關節炎,如出現上述改變,應停藥。部分患者還可發生色素沉著、皮膚干燥等。個別患者可出現肝功能損害、SGPT增高,甚至出現黃疸。有時也會產生心血管反應,嚴重的血管反應如發熱感、頭昏、頭跳痛、眩暈、無力、暈厥,有時血壓顯著下降。可出現心律失常,多為房性的。神經系統可出現口面部麻刺感,可能是煙酸的一種神經病理作用,也可能是血管反應。有報道煙酸可增強用藥者的精神狀態。消化系統包括胃灼熱、嘔吐、胃脹氣、饑餓和腹瀉,其中有一些癥狀反映腸道蠕動增強,飯后服用可減少胃腸道不良反應。較常見氨基轉移酶、堿性磷酸酶暫時性升高。使用緩釋制劑的患者可能出現慢性肝損害、可逆性膽汁淤積、在膽道周圍出現淋巴細胞浸潤。長期應用可出現門脈纖維化、膽管炎。

17.12 煙酸的用法用量

1.口服:每次50~200mg,每天3~4次,飯后服。糙皮病:每次50~100mg,每天150~200mg。抗高脂血癥:開始口服100mg,每天3次,4~7天后可增加至每次1~2g,每天3次。Hartnup病:每天50~200mg。

2.靜脈或肌內注射:每次10~50mg,每天1~3次。腦血管疾病:50~200mg,加于5%~10%葡萄糖液100~200ml中靜脈滴注,每天1次。

17.13 煙酸與其它藥物的相互作用

煙煙酸可使降壓藥和吩噻嗪類藥物的作用加劇,對有些患者,可加強神經節阻滯藥的降壓作用,煙酸與胍乙啶腎上腺素受體阻斷抗高血壓藥合用,其血管擴張作用協同增強、并可產生直立性低血壓,阿司匹林和煙酸聯用可增強煙酸的降三酰甘油作用,治療高脂血癥療效優于單用煙酸,同時可阻止煙酸致潮紅、潮熱的不良反應。異煙肼可阻斷煙酸與輔酶Ⅰ結合。同時應用磺吡酮和煙酸可抑制前者的促尿酸排泄作用。煙酸和丙磺舒之間亦可發生類似的相互影響。煙酸可使纖維蛋白酶失活。

17.14 專家點評

煙酸常作血管擴張藥,治療血管性偏頭痛、頭痛和預防腦動脈血栓形成。大劑量的煙酸可降低血脂。口服后數min即可見效,持續時間短。人體煙酸缺少時,易發生糙皮病,表現為皮炎、舌炎、食欲缺乏、感覺異常,可以補充煙酸給予糾正,煙酸尚有擴張外周血管的作用,可以改善循環,對血栓閉塞性脈管炎也有很好的療效。冠心病藥物治療方案(CDP)試驗研究結果表明,冠心病患者服用煙酸(每天3.0g),使TC和TG分別下降9.9%和26.1%,但研究結果提示煙酸不能降低冠心病患者的病死率。家族性動脈粥樣硬化治療研究(FATS)中,患者服用煙酸(0.125g,每天2次),2.5年LDL-C降低32%,HDL-C升高43%。并可防止冠脈病變的進展,促使已有的冠脈病變逆轉,降低冠心病事件的發生率。降低膽固醇與動脈粥樣硬化研究-Ⅰ(CLAS-Ⅰ)和CLAS-Ⅱ試驗均表明煙酸和考來替泊聯合降低血漿膽固醇治療后,可減輕冠脈和旁路移植血管的動脈粥樣硬化病變,長期聯合治療可明顯延緩冠脈和搭橋血管動脈粥樣硬化的過程。

18 參考資料

  1. ^ [1] 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.WS/T 476—2015 營養名詞術語[Z].2015-12-29.
  2. ^ [2] 高崇新等編著. 養生保健湯茶譜[M].北京:中國林業出版社,2004:292-293.
  3. ^ [3] 張彧主編.急性中毒[M].西安:第四軍醫大學出版社,2008:162.
  4. ^ [4] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:2010年版:第一增補本[M].北京:中國醫藥科技出版社,2010.

煙酸藥品說明書其它版本

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開放分類:循環系統藥物調整血脂及抗動脈粥樣硬化藥物煙酸類藥藥物
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    2018/6/19 14:41:54 | #0
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