亞急性聯合變性

3 疾病別名

維生素B12 神經病,維生素B12 缺乏癥,亞急性混合變性,Vitamine B12 neuropathy

4 疾病代碼

ICD：G31.8

5 疾病分類

神經內科

6 疾病概述

亞急性聯合變性(subacute combined degeneration)又名維生素B_{12  神經病，是由于維生素B12 缺乏所致。多見于40 歲以上的成人。男女皆可患病。主要在脊髓后索、側索及周圍神經發生緩慢進展的退行性變。}

最常首先出現的癥狀為全身乏力和對稱性肢體遠端的麻刺、燒灼、發冷等感覺異常，尤以下肢為甚。感覺異常可向上伸展到軀干，在胸腹部產生束帶狀感覺。少數患者出現猜疑、妄想、躁狂，后期有嗜睡、譫妄、癡呆、Korsakoff 綜合征，或嚴重情緒低落，甚至出現憂郁等精神癥狀。部分患者有胃酸缺乏。

7 疾病描述

亞急性聯合變性(subacute combined degeneration)又名維生素B_{12 神經病，是由于維生素B12 缺乏所致。多見于40 歲以上的成人。男女皆可患病。主要在脊髓后索、側索及周圍神經發生緩慢進展的退行性變。臨床上呈現進行性感覺性共濟失調、痙攣性癱瘓、深感覺障礙及周圍神經損害的體征，并常伴以惡性貧血和無胃酸。}

8 癥狀體征

男女均可累及。一般中年后起病(40～60 歲)。病情逐漸加重。主要是脊髓后索、皮質脊髓束和周圍神經損害的表現，也可有視神經損害。可有精神癥狀和腦部癥狀，但較少。

最常首先出現的癥狀為全身乏力和對稱性肢體遠端的麻刺、燒灼、發冷等感覺異常，尤以下肢為甚。感覺異常可向上伸展到軀干，在胸腹部產生束帶狀感覺。脊髓側索變性時出現兩下肢無力或癱瘓，肌張力增高，腱反射亢進和錐體束征陽性。后索變性時，下肢震動覺和位置覺等深感覺減退。因深感覺障礙產生不同程度的下肢共濟失調，肢體動作笨拙，步態不穩，容易跌倒，閉目或在黑暗行走時更為明顯，肌張力和腱反射減退或消失。晚期有括約肌癥狀。周圍神經變性時，產生手套或襪子樣分布的淺感覺減退或消失，腓腸肌壓痛和肢端無力等。臨床體征的輕重程度根據病變對周圍神經、后索及錐體束影響的相對嚴重度而定。腦神經中除了視神經病變所表現的暗點、視力減退或失明外，一般不受影響。約5%患者有視神經損害。

少數患者出現猜疑、妄想、躁狂，后期有嗜睡、譫妄、癡呆、Korsakoff 綜合征，或嚴重情緒低落，甚至出現憂郁等精神癥狀。部分患者有胃酸缺乏。一部分患者有輕度或嚴重的貧血，偶爾周圍血象正常，但骨髓中有惡性貧血的表現。可有輕微的舌炎，心慌、頭昏、雙下肢乏力和輕度水腫。有胃腸道疾病伴發時，有食欲減退、便秘或腹瀉等。

早期進行治療者，神經癥狀大多恢復。肢體癱瘓已逾兩年以上者療效較差。

9 疾病病因

近年研究提示脊髓亞急性聯合變性有自身的免疫學發病基礎。自身遺傳素質可能起重要的作用。自身免疫功能紊亂，可產生胃壁細胞抗體或內因子抗體，胃黏膜淋巴細胞浸潤，影響胃的泌酸功能和內因子的分泌。在自身免疫萎縮性胃炎患者中，抗IF 免疫球蛋白可能與維生素B_{12  的選擇性吸收障礙關系密切。消化道疾病、胃腸道切除術后均可直接影響維生素B12  的吸收而導致維生素B12 缺乏。有資料表明部分胃切除患者15%有顯著的血清維生素B12 含量下降。先天性內因子缺乏或轉運鈷胺素代謝紊亂，均可影響維生素B12 的代謝過程。亦有報道母乳喂養的嬰兒，由于母親攝入維生素B12  過少而致嬰兒發病。}

10 病理生理

維生素B_{12  因分子中含鈷，因而又稱鈷胺素。食物中的B12  需結合在蛋白質上，在胃中經酸水解或在腸內經胰蛋白酶，使其與蛋白質分開，然后和胃黏膜細胞分泌的一種特異糖蛋白所謂“內因子”(intrinsic factor，IF)結合，在回腸遠端吸收，通過回腸黏膜時，維生素B12  與IF 解離，同血漿中的轉鈷胺素Ⅱ結合，形成B12 -T(Ⅱ)復合物。該復合物經血液運輸，可與細胞表面受體結合進入細胞轉化變為羥鈷胺素、甲基鈷胺素或5’-脫氧腺苷鈷胺素，前者可以轉化為后二者，多儲存在肝中。甲基鈷胺素參與同型半胱氨酸的甲基化反應，生成蛋氨酸和四氫葉酸。5’-脫氧腺苷鈷胺素催化甲基丙二酰CoA 轉變為琥珀酰CoA。維生素B12  缺乏可導致甲基四氫葉酸、半胱氨酸和甲基丙二酸尿癥。脂肪酸的合成也受影響，支鏈脂肪酸合成增加，神經髓鞘的正常合成轉化受到干擾，正常細胞膜的結構可能被破壞，神經髓鞘出現變性退化，此為神經系統損傷的主要機制。也有學者認為神經系統損傷主要是由于維生素B12 的依賴酶(蛋氨酸合成酶，methionine synthetase)失活，使蛋氨酸生物合成減少所致。}

病變主要在脊髓后索及側索中的錐體束。以中胸段脊髓受損最早也最嚴重，越向頸段病損越輕，上頸段脊髓只有后索受到損害，特別是在薄束。下腰段脊髓只累及錐體束。多先在后索的中心白質中有一卵圓形蒼白區，并向周圍擴展，以后累及側索，嚴重者除皮質不受損外，白質包括后索、錐體束及脊髓小腦束等均被累及。損害區域髓鞘腫脹，斷裂而脫失，然后軸突隨之變性。以往曾認為B_{12 缺乏只引起脫髓鞘，并且動物實驗也有同樣的發現，現已證明B12  缺乏可造成軸突變性。早期治療可獲得完全恢復者，說明病變可停止在一定階段，此時軸突可能僅小部分受損，至于髓鞘已經脫失是否又能再生，尚無定論。在病變過程中，可有星形膠質細胞反應。急性期星形細胞體輕度腫脹，突起變厚，數目增多；慢性發展者，先在受損早的區域膠質纖維增生，而近期病變區域膠質增生則不明顯。少數患者腦部白質中血管周圍有小的界限不清晰的脫髓鞘灶，可見于冠狀放射，但不損害內囊、大腦腳及腦橋上下行走的傳導束。病變特點和脊髓所見相似。此外可見毛細血管及小動脈出血及纖維化。}

有惡性貧血時，骨髓中巨幼紅細胞增生占優勢。周圍血中呈高色素巨紅細胞貧血，出現帶核紅細胞。

11 診斷檢查

診斷：根據中年發病，亞急性或慢性病程，有典型脊髓后索損害的癥狀和體征伴有精神癥狀，智能減退，周圍神經及視神經損害，血清維生素B_{12  水平低，胃吸收不良及貧血的改變，結合Schilling 試驗及其他輔助檢查，一般不難作出診斷。但疾病早期，尤其是神經癥狀早于貧血出現時，診斷有一定困難。}

實驗室檢查：

1.血象和骨髓象 貧血大多較嚴重，屬大細胞正色素性貧血。MCV 增高，MCHC正常，中性粒細胞分葉核過多，骨髓紅細胞增生顯著，有巨幼紅細胞，粒∶紅比例降至1∶1。血象和骨髓象均提示巨幼細胞性貧血。

2.胃液分析 進行快速組胺試驗，做胃液分析可發現抗組胺胃酸缺乏。抗體測定部分患者血中可檢測到抗胃壁細胞抗體或IF 抗體。

3.Schiling 試驗 口服放射性核素57Co 標記的維生素B12，測定其在尿、便中的含量，對確定維生素B_{12  缺乏的原因很有意義，是較為敏感的檢測方法。正常人吸收量為62%～82%，尿排量為7%～10%。}

4.血清維生素B_{12 測定 正常含量為140～900ng/L。當低于100ng/L 時，有診斷意義。}

5.尿甲基丙二酸測定 由于維生素B_{12  缺乏，甲基丙二酰CoA 不能轉化為琥珀酰CoA，患者尿中甲基丙二酸含量增高，故測定尿中甲基丙二酸，可進一步支持該病診斷。目前尚缺乏簡便準確的測定方法。}

6．腦脊液檢查無異常。

其他輔助檢查：

1.脊髓CT、MRI 檢查 損害區域可顯示髓鞘腫脹，斷裂而脫失征候。

2.肌肉活檢可發現軸突終末前部及終板有異常。

12 鑒別診斷

需注意與以下疾病鑒別：

1.脊髓壓迫癥 早期可單純出現神經根刺激癥狀，并持續較長時間，感覺障礙呈上行性發展。一般從一側開始，脊髓后索、側索均可受累。表現為Brown-Sequard 綜合征，后期呈橫貫性損害，有括約肌功能障礙，無腦及視神經損害。腦脊液蛋白升高，脊髓MRI 造影有助確診。常見病因有髓內、外腫瘤、頸椎骨關節病、頸椎管狹窄等。

2.多發性硬化 起病急，有明顯的緩解與復發交替出現的病史。首發癥狀多為視力減退或復視。眼球震顫，小腦征，錐體束征，后索功能障礙，無對稱性周圍神經損害的表現，腦脊液檢查，誘發電位，頭顱CT 和MRI 均有助于診斷。

3.周圍神經病 中毒、炎癥、營養缺乏、血管疾病等引起的周圍神經病可有四肢遠端感覺障礙，類似脊髓亞急性聯合變性中的周圍神經損害。但一般無后索或側索的改變，無維生素B_{12  缺乏，結合病史，不難鑒別。}

4.脊髓癆 脊髓后根及后索受累，出現變性萎縮。阿-羅瞳孔是較具典型的體征。結合患者有冶游史，梅毒血清學陽性可以鑒別。

13 治療方案

嚴重者不經治療神經系統癥狀會持續加重，甚至死亡。充分治療后，貧血癥狀一般在數天或數周內明顯改善，神經系統功能的改善較為緩慢。一般2 個月可見有提高。治療時采用維生素B_{12  500～1000μg 每天或隔天肌內注射1 次，連續2 周，以后改為100～200μg 每天肌內注射1 次或每周2～3 次，3 個月后小劑量維持，部分患者須終身用藥。不能耐受肌注者，可口服用藥。此外，需加強營養補充維生素B1 、維生素C 及其他神經營養藥。}

除藥物治療外，對受累肢體應加強功能鍛煉，進行理療和康復治療，對易患者應及時消除易患因素或進行預防性治療。

14 并發癥

隨維生素B_{12 缺乏程度不同，以及患者自身的免疫學發病基礎不同，病情輕重亦不同，故癥狀體征多種多樣,如可有惡性貧血的各種表現。亦可看作是本病的并發癥。}

15 預后及預防

預后：早期進行治療者，神經癥狀大多恢復。在發病3 個月內進行充分治療，常可獲得完全恢復，病程后期則療效甚差，肢體癱瘓已逾兩年以上者療效較差。故早期診斷，早期治療對該病預后極為重要。

預防：合理膳食、防止維生素B_{1 及B12  缺乏,防治胃吸收不良癥及惡性貧血。}

16 流行病學

目前尚未查到權威、全面的發病率統計學資料。男女均可累及。有文獻報道20～70 歲均可患病。SCD 在國外通常與惡性貧血伴發，我國多為散發病例。

17 特別提示

1、早期診斷、及時治療；

2、一旦確診或擬診立即開始大劑量維生素B12治療；

3、加強營養，加用其他維生素；

4、對癱瘓肢體應加強功能鍛煉，進行理療和康復醫療。

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