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新型隱球菌性腦膜炎

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1 拼音

xīn xíng yǐn qiú jun1 xìng nǎo mó yán

2 英文參考

cryptococcal meningitis[國家基本藥物臨床應用指南:2012年版.化學藥品和生物制品]

3 概述

新型隱球菌腦膜炎(cryptococcal meningitis)是由新型隱球菌感染所致的中樞神經系統侵襲性真菌病,主要發生免疫功能缺陷患者,如惡性腫瘤放化療后、白血病艾滋病患者等,正常人也可發生[1]。隱球菌存在于土壤鴿糞中,可隨塵埃一起吸入呼吸道內,然后感染肺和中樞神經系統,分別引起肺新型隱球菌病和新型隱球菌腦膜炎[1]

新型隱球菌性腦膜炎主要傳染源可能是鴿。新型隱球菌多由呼吸道吸入;另有約1/3 患者經皮膚、黏膜、消化傳染。各種年齡均可發病,20~40 歲青壯年最常見。多呈亞急性或慢性起病,少數急性起病。

首發癥狀常為間歇性頭痛惡心嘔吐,伴低熱、周身不適、精神不振等非特異性癥狀。隨病情發展,頭痛漸加重轉為持續性、精神異常、躁動不安,嚴重者出現不同程度意識障礙

由于其癥狀的不典型性及治療的不規范,誤診率及病死率仍較高。近年來隨著廣譜抗生素激素免疫抑制藥的廣泛或不適當應用,以及免疫缺陷性疾病及器官移植患者的增加,該病罹患率亦呈增長趨勢。

4 新型隱球菌腦膜炎的別名

隱腦,新型串酵母腦膜炎,新型隱球菌腦膜炎,新型串酵母腦脊膜炎, 新型隱球菌腦脊膜炎

5 疾病代碼

ICD:B45.1

6 分類

神經內科

7 流行病學

新型隱球菌腦膜炎的主要傳染源可能是鴿。新型隱球菌多由呼吸道吸入;另有約1/3 患者經皮膚、黏膜、消化道傳染。

長期大量應用廣譜抗生素、免疫抑制藥、抗癌藥物、接受器官移植術及白血病、AIDS淋巴肉瘤系統性紅斑狼瘡結核病、糖尿病等患者,成為該病主要易感人群。當機體免疫功能低下時,隱球菌在腦內繁殖并產生大量抵抗宿主防御反應毒性因子,引起隱球菌性腦膜炎腦膜腦炎。

各種年齡均可發病,20~40 歲青壯年最常見。多呈亞急性或慢性起病,少數急性起病。國內福州陳梅根等92 例隱腦分析報告,40%病例曾誤診。

8 新型隱球菌腦膜炎的癥狀體征

1.新型隱球菌腦膜炎多呈亞急性或慢性起病,少數急性起病。各年齡段均可發病,20~40 歲青壯年最常見。

2.新型隱球菌腦膜炎首發癥狀常為間歇性頭痛、惡心及嘔吐,伴低熱、周身不適、精神不振等非特異性癥狀。隨病情發展,頭痛漸加重轉為持續性、精神異常、躁動不安,嚴重者出現不同程度意識障礙。

3.約半數以上伴腦神經受損,以視神經最常見,其次為第Ⅷ、 Ⅲ、Ⅶ、 VI腦神經。部分出現偏癱抽搐、失語等局灶性腦組織損害癥狀。

4.腦膜刺激征為早期最常見的陽性體征,晚期可出現眼底水腫錐體束征等。

9 新型隱球菌腦膜炎的病因

新型隱球菌呈圓形或卵圓形,外裹由細胞壁莢膜組成的被膜,廣泛存在于土壤、蔬菜、牛奶、草地、蜂巢及鴿糞中。新型隱球菌多由呼吸道吸入,可產生一種胞外磷脂酶B ,破壞肺泡中的表面活性物質,進而改變肺組織的物理特性,使菌體較易在肺內形成病灶,數月內經血行播散至腦或腦膜,引起炎癥反應。

10 新型隱球菌腦膜炎的發病機制

國內陳裕充2000 年報告,多糖莢膜是構成莢膜毒性的最主要成分,它主要通過介導對吞噬細胞抑制,減少誘發特異性T 淋巴細胞反應。研究發現莢膜厚度與其抗吞噬能力呈正相關,且主要與莢膜多糖的高分子量片斷有關。長期大量應用廣譜抗生素、免疫抑制藥、抗癌藥物、接受器官移植術及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系統性紅斑狼瘡、結核病、糖尿病等患者成為該病主要易感人群,當機體免疫功能低下時,隱球菌在腦內繁殖并產生大量抵抗宿主防御反應的毒性因子,引起隱球菌性腦膜炎或腦膜腦炎。

11 新型隱球菌腦膜炎的病理改變

大體顯示腦膜血管充血,腦回增寬、腦溝變淺,軟腦膜混濁不清,尤以腦底部為重。橋池、視交叉池、小腦延髓池、外側溝、腦底部及擴張的蛛網膜下隙內,可見黃色黏稠凍膠樣的滲出物。腦溝、腦池或腦主質內可見小顆粒狀結節或囊狀物,內有膠樣滲出物。

鏡下膠樣黏液中可見大量隱球菌,部分被多核巨細胞吞噬。腦主質、腦膜及蛛網膜下隙內有大量以淋巴細胞、單核細胞、多核巨細胞為主的炎性細胞浸潤,發病緩慢者可見由大量成纖維細胞毛細血管組成的肉芽腫及小膿腫。國內鄭建仲等1999 年報道一組隱球菌性腦膜炎尸檢病例,發現小動脈周圍有炎性細胞浸潤,并有腦主質內出血及多處軟化壞死灶。

12 新型隱球菌腦膜炎的診斷

有長期大量應用抗生素、免疫抑制藥及免疫低下性疾病如AIDS、淋巴瘤、白血病、器官移植等病史,亞急性或慢性進展的頭痛、噴射性嘔吐、腦神經受損及腦膜刺激征,腦脊液蛋白定量增高、氯化物及葡萄糖降低者,應考慮本病。臨床確診需在腦脊液中找到新型隱球菌,由于其檢出率受病灶部位、病程發展階段等影響,故對可疑或久治不愈反復發作的腦膜炎,應反復作腦脊液墨汁染色、培養或動物接種以尋找病原。通常墨汁染色陽性率較低,故需盡早應用腦脊液乳膠凝集(LA)或抗原酶聯免疫測定法檢測隱球菌抗原,以提高早期診斷率。

12.1 典型臨床表現

新型隱球菌腦膜炎一般緩慢起病,病初癥狀不明顯,或僅表現為間歇性頭痛,以后頭痛逐漸加重直至頭痛欲裂;患者大多為低度發熱體溫38℃左右;患者病情加重后也可表現出譫妄嗜睡昏迷體檢發現頸項強直、布氏征和克氏征陽性;部分患者出現偏癱、腦神經受損的表現,如視力障礙、聽力下降、面癱[1]

12.2 腦脊液檢查

腦脊液壓力增加,外觀清澈或微混;白細胞數輕中度增加,一般在0.5×109/L以下,以淋巴細胞為主;蛋白含量輕中度增加,氯化物輕中度降低,但糖呈明顯降低,甚至為零[1]

12.3 腦脊液檢查

腦脊液墨汁涂片檢查,早期可檢出典型新型隱球菌;腦脊液培養可以培養出新型隱球菌;新型隱球菌抗原免疫學檢查對診斷新型隱球菌腦膜炎也有幫助[1]

腦脊液壓力增高,外觀微混或淡黃色,蛋白含量輕~中度升高。細胞數增多,多在 100×10<SUB>6</SUB>/ L 左右,以淋巴細胞為主。氯化物及葡萄糖多降低。腦脊液涂片墨汁染色可直接發現隱球菌,菌體呈圓形,無核,莢膜染色較淡,為雙層反光圈,菌體大小不一,可見顆粒狀物質,出芽菌體呈葫蘆狀或啞鈴狀。早期腦脊液檢查,不論常規、生化細胞學均有95%以上異常。主要表現為炎癥性變化,雖然與結核性腦膜炎相似的變化,但99%可從首次腰穿腦脊液中查出隱球菌,或新型隱球菌反向乳膠凝集試驗呈陽性、強陽性反應。因此,腦脊液檢查是隱腦確診的重要依據。

12.4 流行病學史

流行病學史對診斷也有一定提示,如免疫抑制個體、長期或大量接觸鴿子者為新型隱球菌腦膜炎易感人群[1]

12.5 免疫學檢查

乳膠凝集(LA)試驗:可檢測感染早期血清或腦脊液中隱球菌多糖莢膜抗原成分,此方法較墨汁染色具有更高的特異性和敏感性,腦脊液檢測陽性率可高達99%。若抗原陽性滴度>1∶8,即可確診為活動期隱球菌腦膜炎,且其滴度與感染程度多呈正比。有人認為新型隱球菌抗原酶聯免疫測定比LA 更快速、更優越。

12.6 其他輔助檢查

影像學檢查:顱腦CT 缺乏特異性,40%~50%顯示正常,其陽性率與病程的不同階段有關,病程越長,陽性率越高。可見腦室擴大、腦積水、腦膜強化及腦實質內不規則大片狀、斑片狀或粟粒狀低密度影,少數顯示小梗死灶或出血灶。顱腦MRI 可顯示腦實質內T<SUB>1</SUB> 呈低信號、T<SUB>2</SUB> 高信號的圓形或類圓形腫塊、血管周圍間隙擴大,部分呈多發粟粒狀結節樣改變。

13 鑒別診斷

新型隱球菌腦膜炎主要表現為慢性腦膜炎,需要與結核性腦膜炎、腦瘤腦膿腫、部分治療后化膿性腦膜炎等相鑒別[1]

其他腦部真菌病還有曲菌病(aspergillosis)和毛真菌病(mucormycosis),也應注意鑒別。

13.1 結核性腦膜炎

新型隱球菌腦膜炎臨床表現、腦脊液常規、影像學特點等與結核性腦膜炎極為相似,兩者鑒別需依靠病原學證據。另外,還應與病毒性腦炎、腦膿腫、顱內腫瘤腦豬囊尾蚴病囊蟲病)等相鑒別。

13.2 曲菌病

曲菌病(aspergillosis)系由曲霉菌引起的一組慢性真菌病。曲菌作為一種條件致病菌,廣泛存在于自然界及人類皮膚黏膜表面。本病呈慢性或亞急性起病,少數免疫功能嚴重低下者可急性起病,主要表現為腦膿腫所致顱內占位性病變癥狀,常有發熱、頭痛、惡心、嘔吐、癲癇發作。此外,依不同感染途徑及膿腫的形成部位,出現不同的局灶性癥狀,如偏癱、失語、共濟失調、精神異常、視野缺損等,嚴重者可因腦疝而死亡。

顱腦CT 或MRI 常顯示單發或多發性腦膿腫、腦梗死、出血性梗死等改變。原發感染部位分泌物如痰液、鼻涕膿液等直接涂片或培養,可找到菌絲及孢子,但不能作為確診依據,因這些部位正常可有曲霉寄生。血清或腦脊液PCR 檢測曲霉菌DNA,對早期診斷有重要意義。病理學檢查發現病變組織菌絲及孢子最有確診意義。

13.3 毛真菌病

毛真菌病(mucormycosis)是由毛霉目真菌引起的一種少見的致死性真菌病。主要侵犯鼻、腦、肺、胃腸道及皮膚,嚴重者可經血行播散至全身,其中以腦毛真菌病最常見。糖尿病酸中毒為主要誘發因素,其次見于免疫缺陷性疾病、大量應用抗生素、免疫抑制藥、器官移植等患者。感染常始發于鼻甲、鼻旁竇或咽部,引起蜂窩織炎,進一步侵犯眼眶至腦、腦膜;亦可侵入局部血管,經頸內動脈而至腦部。

毛霉目真菌一旦侵入腦內,迅速引起腦炎、腦膜炎。多呈急性起病,少數呈亞急性或慢性。早期表現為鼻塞、頭痛等類鼻竇炎癥狀,后出現發熱、單側面部腫脹、疼痛鼻腔內有暗紅色分泌物流出。侵及眼部引起眼瞼水腫、眼球突出活動受限瞳孔散大、視力下降甚而失明。腦神經常受累,以第V、Ⅶ腦神經損傷最多見,出現周圍性面癱、面部麻木、角膜反射消失。動脈血栓形成可致偏癱、失語等,部分出現腦膜刺激征、頭痛、嘔吐、意識障礙。晚期多因顱內壓增高致腦疝而死亡。

顱腦CT 或MRI 顯示腦膿腫、腦梗死、鼻竇混濁、骨質破壞、少數呈腦出血等改變。感染部位分泌物如膿血涕直接涂片鏡檢或培養,可發現毛霉菌。組織病理學找到病菌最有確診意義。

14 新型隱球菌腦膜炎的治療方案

新型隱球菌腦膜炎發病率低,本病患者最好能邀請專業醫師會診處理[1]

14.1 對癥治療

頭痛明顯者可用靜脈快速輸注20%甘露醇(每次1~2g/kg)降低顱內壓力,每4~6小時1次;顱內壓升高嚴重者可加用呋塞米40~100mg靜脈注射,地塞米松10~20mg靜脈滴注[1]

對顱內壓增高者應用甘露醇及呋塞米(速尿)等脫水劑;顱內膿腫或肉芽腫可考慮手術切除;嚴重腦積水可行腦脊液分流術,并加強全身營養支持療法

14.2 抗菌治療

嚴重新型隱球菌腦膜炎需要靜脈滴注氟康唑或用兩性霉素B治療[1]

14.2.1 氟康唑

氟康唑400~800mg靜脈滴注或口服,每日1次,非艾滋病患者療程8~10周,艾滋病患者療程更長,以新型隱球菌抗原轉陰為停藥標志[1]

氟康唑 通過抑制細胞色素P 依賴酶,抑制細胞膜麥角甾醇生物合成而發揮殺菌作用,該藥易通過血-腦脊液屏障,腦脊液中濃度可達血漿中80%左右,是艾滋病合并隱球菌腦膜炎患者的首選藥。可口服或靜脈滴注,每天200~400mg,副作用較輕,主要為惡心、嘔吐及肝臟損傷。國內姚志榮等1998 年報道一組應用二期療法治療10 例隱球菌性腦膜炎患者,前期兩性霉素B (AMB)靜脈滴注合并鞘內注射,同時給予氟康唑,至腦脊液培養轉陰,繼續應用氟康唑100~200mg 口服維持,直至CSF 直接鏡檢連續3 次陰性后停藥,結果10 例患者均痊愈,無復發。

14.3 兩性霉素B

兩性霉素B(二性霉素B)是目前公認的首選藥,它能選擇性地與真菌細胞膜上的麥角甾醇結合,增加細胞膜的通透性,使菌體內物質外滲,導致真菌死亡。首次劑量為0.5~1mg,第2 天為3mg,第3 天為5mg,以后每天增加5mg,直至每天0.5~1mg/kg,新鮮配制溶于5%葡萄糖溶液500ml 中,避光、緩慢靜脈滴注4~6h 以上,總劑量為2~3g,國內譚愛蓮等1993 年報道一組應用二性霉素B (AMB)總劑量小于1g 的25 例中,20 例死亡。該藥靜滴中常出現發熱、寒戰、嘔吐等,可在用藥前半小時給予解熱鎮痛藥口服或在靜滴同時加地塞米松2~5mg,其他常見副作用有低血鉀、貧血、皮疹、心肌及肝、腎功能損害等,故應定期作血清鉀、肝、腎功能、血常規心電圖等檢查。

AMB 脂質體近年來開始應用于臨床,它將兩性霉素B (AMB)摻入脂質體中,使其凝聚狀態發生變化,從而使成為單體的兩性霉素B (AMB)在體內緩慢釋放,增加感染灶內的兩性霉素B (AMB)濃度,提高療效并降低對機體的毒性。AMB脂質體最大的機體耐受量可達25mg/(kg·d),而兩性霉素B (AMB)最大用量為1mg/(kg·d)。嚴重病例可合并椎管內注射,首次劑量為0.05~0.1mg,用3~5ml自體腦脊液稀釋后,加入1~2mg 地塞米松緩慢注入,以后每次增加0.05~0.1mg,每周1~3 次,此方法可迅速減少腦脊液中隱球菌數目,緩解顱內高壓癥狀,副作用為發熱、下肢麻木、一過性小便潴留、下肢疼痛無力等。目前認為仍有20%~30%患者對AMB 治療效果差,因此,主張聯合應用氟康唑或5 氟胞嘧啶(5FC)。

14.3.1 5 氟胞嘧啶

5 氟胞嘧啶 通過阻斷核酸合成,抑制真菌生長。該藥易透過血-腦脊液屏障,但單獨應用易產生耐藥性,與兩性霉素B (AMB)并用有協同作用,能減少兩性霉素B (AMB)用量從而降低其毒性作用。口服劑量為100~150mg/(kg?d),總劑量為500~1000g(徐俊等,1996)。

本病一經確診,需立即抗真菌治療。用藥途徑及療程應個體化,一般總療程為2.5~11 個月,停藥指征為:臨床癥狀及體征基本消失、CSF、常規檢查正常、CSF 直接鏡檢和培養陰性3~4 周(每周1 次)、兩性霉素B (AMB)總量達1.5~3g 以上。

15 并發癥

1.可出現不同程度意識障礙、精神異常、躁動不安。

2.顱底蛛網膜炎,視神經受損最常見,其次為第Ⅷ、 Ⅲ、Ⅶ、 VI 腦神經受損。

3.部分病人可出現偏癱、抽搐、失語等局灶性腦組織損害癥狀。

16 預后及預防

預后:本病目前仍有較高死亡率,死亡原因主要為腦疝。早期被誤診、用藥劑量或療程不足、合并多種基礎疾病、腦脊液壓力過高、應用激素或抗生素時間過長者,預后差,可遺留腦神經癱瘓、肢體癱瘓、腦積水等后遺癥。

預防:

1.鴿可能是主要傳染源,注意防范由此途徑傳染。

2.新型隱球菌多由呼吸道吸入;注意增強體質,預防上呼吸道感染

3.避免長期大量應用廣譜抗生素、免疫抑制藥。

4.防治結核病、糖尿病等易引起隱球菌性腦膜炎或腦膜腦炎。

5.早期綜合治療,減輕并發癥,降低死亡率。

17 參考資料

  1. ^ [1] 國家基本藥物臨床應用指南和處方集編委會主編.國家基本藥物臨床應用指南:2012年版[M].北京:人民衛生出版社,2013:41-43.

治療新型隱球菌性腦膜炎的穴位


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開放分類:感染性疾病疾病神經系統疾病
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    2018/9/19 9:56:00 | #0
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