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腺垂體功能減退癥

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1 拼音

xiàn chuí tǐ gōng néng jiǎn tuì zhèng

2 疾病別名

席漢綜合征,希恩綜合征,垂低癥;垂體體前葉功能減退癥,Sheehansyndrome

3 疾病代碼

ICD:E23.0

4 疾病分類

內分泌

5 疾病概述

垂體或下丘腦的多種病損可累及垂體的內分泌功能,當垂體的全部或絕大部分被毀壞后,可產生一系列的內分泌腺功能減退的表現,主要累及的腺體性腺甲狀腺腎上腺皮質,臨床上稱為腺垂體功能減退癥(aterior pituitaryhypofunction),亦稱席漢綜合征(Sheehan syndrome)。

分娩時因難產而大出血昏厥休克病史,或在分娩時并發感染患者在產后極度虛弱,乳房不脹,無乳汁分泌。可有低血糖癥狀,脈細速,尿少。血中尿素氮可升高,可并發肺炎等感染。產后全身情況一直不能恢復,月經不再來潮,逐漸出現性功能減退以及甲狀腺、腎上腺皮質功能減退的癥狀。垂體腫瘤引起者,可有頭痛視力障礙,有時可出現顱內壓增高綜合征。

6 疾病描述

垂體或下丘腦的多種病損可累及垂體的內分泌功能,當垂體的全部或絕大部分被毀壞后,可產生一系列的內分泌腺功能減退的表現,主要累及的腺體為性腺、甲狀腺及腎上腺皮質,臨床上稱為腺垂體功能減退癥(aterior pituitaryhypofunction),亦稱席漢綜合征(Sheehan syndrome)。最常見的病因為產后垂體缺血性壞死垂體腺瘤

7 癥狀體征

1.與病因有關的病史及臨床表現 產后垂體壞死的病例有分娩時因難產而大出血、昏厥、休克病史,或在分娩時并發感染。患者在產后極度虛弱,乳房不脹,無乳汁分泌。可有低血糖癥狀,脈細速,尿少。血中尿素氮可升高,可并發肺炎等感染。產后全身情況一直不能恢復,月經不再來潮,逐漸出現性功能減退以及甲狀腺、腎上腺皮質功能減退的癥狀。

垂體腫瘤引起者,可有頭痛、視力障礙,有時可出現顱內壓增高綜合征。病變累及下丘腦時可出現下列癥狀:

(1)神經性厭食或多食,或二者交替出現。

(2)飲水增多(由于尿崩癥神經性多飲);也可呈口渴感減退或無渴感(口渴中樞在下丘腦前部靠近視上核處)。

(3)往往白天嗜睡,夜間失眠

(4)原因不明的發熱或低溫。

(5)性欲減退或亢進。

(6)括約肌功能障礙(便秘)。

(7)精神變態

(8)間腦癲癇抽搐

(9)多汗無汗

(10)手足發紺(因血管舒縮神經障礙)。

(11)心動過速、心律不齊或冠狀動脈血供不足(亦為血管舒縮神經障礙)。

(12)活動能力低下,以至不想活動。其他由于手術、創傷炎癥等引起者,各有其特殊病史。

2.腺垂體功能減退的表現 腺垂體功能減退的嚴重度與垂體被毀的程度有關。一般說來,垂體組織喪失達95%,臨床表現為重度,喪失75%為中度,喪失60%為輕度,喪失50%以下者不致出現功能減退癥狀。不過,上述關系并非絕對的,有時腺垂體近于全部被毀,而病人的內分泌功能減退并不十分嚴重,甚至再度懷孕,或生存30~40 年之久。

腺垂體多種激素分泌不足的現象大多逐漸出現,一般先出現泌乳素促性腺激素生長激素不足的癥狀,繼而促甲狀腺激素,最后促腎上腺皮質激素,有時腎上腺皮質功能不足癥狀的出現可早于甲狀腺功能減退

(1)泌乳素分泌不足:在分娩后表現為乳房不脹,無乳汁分泌。

(2)生長激素分泌不足:在成人主要表現為容易發生低血糖,因為生長激素有升血糖作用

(3)促性腺激素分泌不足:在女性病人,表現為閉經、性欲減退或消失、乳腺及生殖器明顯萎縮,喪失生育能力。本病病人的閉經和一般絕經期婦女的區別是沒有血管舒縮紊亂,如陣發性面部潮紅等。男性病人表現為第2 性征退化,如陰毛稀少、聲音變得柔和、肌肉不發達、皮下脂肪增多,以及睪丸萎縮,精子發育停止,陰囊色素減退外生殖器前列腺縮小,性欲減退,陽痿等。

(4)促甲狀腺激素分泌不足:面色蒼白,面容衰老眉發稀疏,腋毛、陰毛脫落,皮膚干燥、細薄而萎縮,或為水腫,但較少有黏液性水腫者;表情淡漠,反應遲鈍,音調低沉,智力減退,蜷縮畏寒,有時幻覺妄想,精神失常,甚而出現躁狂。心率緩慢,心電圖示低電壓,可出現T 波平坦、倒置。心臟多不擴大,往往反而縮小,可與原發性甲狀腺功能減退鑒別。

(5)促腎上腺皮質激素分泌不足:主要影響糖皮質激素的分泌,皮質醇減少,病人虛弱、乏力,食欲減退,惡心嘔吐,上腹痛體重降低,心音微弱,心率緩慢,血壓降低,不耐饑餓,易出現低血糖表現,機體抵抗力差,易于發生感染,感染后容易發生休克、昏迷。促腎上腺皮質激素缺乏時,糖皮質激素所受影響最嚴重,分泌明顯減少,而鹽皮質激素醛固酮所受影響不如糖皮質激素嚴重。在基礎狀態下,尚有一定數量(雖然較正常人為少)醛固酮的分泌,還可保存鈉;在鈉攝入減少時,腎上腺皮質尚能做出增加醛固酮分泌的反應,雖然反應不如正常人迅速,不達正常的程度。潴鈉作用較正常人稍差,但仍有一定的潴鈉能力,因而腺垂體功能減退癥病人,不像原發性腎上腺皮質功能減退癥那樣容易發生嚴重失鈉。由于皮質醇缺乏,病人排泄水負荷的能力減退,此大約與病人一般不喜多飲水有關。病人往往發生低血鈉,尤其在病情加重或是攝入、注入過多水分后,其原因主要是由于腎排水障礙,水分潴留,體液稀釋,故而血鈉過低。如同時有鈉的攝入減少和(或)丟失甚多,則可加重低血鈉,并引起脫水

(6)黑素細胞刺激素分泌不足:黑素細胞刺激素和促腎上腺皮質激素都有促使皮膚色素沉著的作用,本病病人由于此2 激素均缺乏,故膚色較淡,即使暴露陽光之下亦不會使皮膚色素明顯加深。正常色素較深部位,如乳暈、腹中線的顏色變淡更為顯著。少數病人可有暗褐色斑點,邊緣不規則,發生部位無特征性,與慢性腎上腺皮質功能減退癥的色素普遍性沉著有明顯區別。有時在指(趾)端可出現黃色色素沉著,可能與胡蘿卜素沉著有關。

3.垂體危象 本病患者如未獲得及時診斷和治療,發展至后期,往往可因各種誘因而發生危象,出現神志昏迷。垂體危象的臨床類型有多種:

(1)低血糖性昏迷:其原因可能是自發性的,即由于進食過少或不進食,特別是在有感染時易于發生;或是胰島素所誘發的(作胰島耐量試驗或使用胰島素治療食欲不振);或因高糖飲食或注射大量葡萄糖后,引起內源性胰島素分泌而致低血糖。本病患者由于皮質醇不足,肝糖原貯存減少,生長激素減少,對胰島素的敏感性增加,加之甲狀腺功能減低,腸道對葡萄糖的吸收減少,所以在平時空腹血糖即較低,一旦遇有上述情況,即易導致低血糖昏迷。此種類型的昏迷最為常見。發生低血糖時病人軟弱、頭暈目眩出汗心慌、面色蒼白,可有頭痛、嘔吐、惡心。血壓一般較低,嚴重者不能測得。可煩躁不安或反應遲鈍,瞳孔對光反射存在,腱反射初亢進后消失,劃跖試驗可為陽性,可有肌張力增強或痙攣、抽搐,嚴重時陷入昏迷。

(2)感染誘發昏迷:本病病人因缺乏多種激素,主要是缺乏促腎上腺皮質激素和皮質素,故機體抵抗力低下,易于發生感染。在并發感染、高熱后,易于發生意識不清以致昏迷、血壓過低及休克。由感染引起的意識喪失大多是逐漸出現的。體溫可高達39~40℃,脈搏往往不相應的增速。血壓降低,收縮壓常在80~90mmHg 以下,嚴重時發生休克。

(3)鎮靜、麻醉劑所致昏迷:本病患者對鎮靜、麻醉劑甚為敏感,一般常用的劑量即可使患者陷入長時期的昏睡以至昏迷。戊巴比妥鈉或硫噴妥鈉、嗎啡、苯巴比妥及哌替啶可產生昏迷。接受一般治療劑量的氯丙嗪(口服或肌注)后也可出現長期昏睡。

(4)失鈉性昏迷:胃腸紊亂、手術、感染等所致的鈉喪失,可促發如同原發性腎上腺皮質功能減退癥中的危象。此型危象昏迷的周圍循環衰竭特別顯著。值得注意的是本病患者在開始應用皮質激素的最初數天內,可發生鈉的排泄增多,可能是由于腎小球濾過率原來甚低,經治療后被提高之故。有報告在用皮質素治療后不到1 周,患者進入昏迷狀態,并伴有顯著的鈉負平衡。此外,在單獨應用甲狀腺制劑,尤其用量過大時,由于代謝率之增加,機體對腎上腺皮質激素需要量增加,腎上腺皮質激素的缺乏更加嚴重,另一方面,甲狀腺制劑于甲狀腺功能減退者有促進溶質排泄作用,從而引起失水、失鈉。

(5)水中毒性昏迷:病人有排水障礙,在進水過多時,可發生水潴留,使細胞外液稀釋而造成低滲狀態,于是水進入細胞內,引進細胞內水分過多,細胞腫脹,細胞代謝及功能發生障礙。神經細胞內水過多,可引起一系列神經系統癥狀。此種情況的發生可自發性的,亦可因作水利尿試驗而引起,尤其是原來病人血鈉濃度已甚低時更易發生,因此作水試驗前應先測血鈉,血鈉低者不宜做此試驗。水中毒的臨床表現有衰弱無力、嗜睡、食欲減退、嘔吐、精神紊亂、抽搐,最后陷入昏迷。此型昏迷與失鹽所致危象不同,患者無脫水征,反而可有水腫,體重增加。如不伴有明顯失鈉,血循環仍保持正常。血球容積降低,血清鈉濃度降低,血鉀正常或降低,一般無酸中毒或氮質血癥。

(6)低溫性昏迷:部分病人在冬季即感到神志模糊,當暴露于寒冷時,可誘發昏迷,或使已發生的昏迷更加延長。此類危象常發生于冬季,起病緩慢,逐漸進入昏迷,體溫很低,用普通體溫計測溫不升,須用實驗室所用溫度計測量肛溫,才知其低溫程度,可低達近30℃。

(7)垂體切除術后昏迷:因垂體腫瘤或轉移乳癌、嚴重糖尿病視網膜病變等而作垂體切除術后,患者可發生昏迷。手術前已有垂體功能減退癥者,更易于發生。垂體切除術后發生昏迷,可由于局部損傷引起意識障礙,也可由于內分泌腺功能減退,尤其是手術前腎上腺皮質功能減退,不能耐受手術所致之嚴重刺激,或是由于手術前后發生水及電解質代謝紊亂。病人在手術后神志不能恢復,呈昏睡或昏迷狀態,可持續數天以至數月,大小便失禁,對疼痛的刺激可仍有反應,有時可暫時喚醒。握持反射及吸吮反射消失,脈率及血壓可為正常或稍低,體溫可高可低,或為正常。血糖及血鈉亦可為正常或稍低。

(8)垂體卒中:起病急驟,頭痛、眩暈、嘔吐,繼而可進入昏迷,系由于垂體腫瘤內發生急性出血,下丘腦及其他生命中樞被壓迫所致。腺垂體功能減退性昏迷的發生,其主要原因是由于多種激素缺乏所致的代謝紊亂,機體對各種刺激的抵御能力弱。意識的維持有賴于大腦皮層丘腦、下丘腦及中腦網狀結構中一些神經中樞功能的完整,如果這些意識中樞的神經細胞代謝發生了障礙,則出現意識模糊或意識喪失。正常神經細胞代謝的維持,主要是依靠在一些特異的酶系催化下,葡萄糖及谷氨酸的氧化作用。腺垂體功能減退性昏迷患者呈現生化改變,如低血糖、低血鈉,有時是由于創傷、壓迫或水腫等因素阻礙了氧及營養物質輸送至上述的神經中樞。腎上腺皮質激素及甲狀腺素缺乏可使神經細胞代謝發生了障礙。昏迷多見于有嚴重周圍內分泌腺功能減退,特別是腎上腺皮質功能減退的病人。腎上腺皮質功能只能勉強應付病人甚為低下的代謝狀況的需要,一旦發生嚴重刺激,即出現腎上腺皮質功能不足。腎上腺皮質激素對本病患者昏迷的療效大多良好。病人在用腎上腺皮質激素替代治療后,昏迷的發生即明顯減少。

8 疾病病因

腺垂體功能減退癥乃腺垂體受損后引起多種或單一的腺垂體激素分泌不足所致。發生于產后者習稱席漢(Sheehan)綜合征。如果病人同時存在神經垂體激素不足,則稱為全垂體功能減退癥(panhypopituitarism)。本病病因復雜,下丘腦、垂體及其鄰近組織的各種病變如累及腺垂體,均可引起本病。

根據原發病變的部位可將本病分為兩大類:由下丘腦促釋放激素缺乏引起的稱為繼發性腺垂體功能減退癥;由垂體本身疾病引起的稱為原發性腺垂體功能減退癥。根據激素受累的情況可將其分為多激素缺乏型和單激素缺乏型,前者較多見,后者包括單純GH 缺乏、單純ACTH 缺乏、單純LH/FSH 缺乏和單純TSH 缺乏,以單純GH 缺乏為多見。多激素缺乏型腺垂體功能減退癥也稱為聯合性垂體激素缺乏癥(combined pituitary hormone deficiency,CPHD),單激素缺乏型腺垂體功能減退癥也稱為孤立性垂體激素缺乏癥。

1.原發性腺垂體功能減退癥

(1)先天性:一些先天性發育畸形可引起垂體發育不良,從而產生多種垂體激素缺乏。這些疾病有:無腦兒(anencephaly)、前腦無裂畸形(holoprosencephaly)、de Morsier 綜合征、Hall-Pallister 綜合征及Reiger 綜合征等。前腦無裂畸形包括獨眼畸形(cyclopia)、猴頭畸形(cebocephaly)、眶距過窄征(orbital hypotelorism) 。de Morsier 綜合征亦稱中隔- 視神經發育不良(septo-optic dysplasia),病人的透明隔(septum pellucidum)缺如,于新生兒期即有呼吸暫停、肌張力減退、驚厥、持續性黃疸不伴高胰島素血癥的低血糖、小陰莖(男性)。de MorsieI 綜合征系Hesx-1 基因的失活性突變所致。de Motsier綜合征患者下丘腦發育異常,從而產生垂體功能減退,其中以GH 缺乏最為常見,但也可出現其他腺垂體激素缺乏,有些病人還可出現尿崩癥。Hall-Pallister綜合征亦有垂體發育不全甚至垂體缺如,并可伴有下丘腦錯構胚細胞瘤(hamartoblastoma)。Hall-Pallister 綜合征還常出現多指(趾)畸形、指甲發育不良、會厭發育不良、肛門閉鎖,以及心臟、肺、腎臟等臟器的異常。Reiger綜合征除垂體發育不良外,還有虹膜缺損、易于出現青光眼并可合并有腎臟、胃腸道及臍的發育異常,該綜合征系Ptx-2 基因突變所致。此外,唇裂腭裂亦可合并GH 的不足。據國外資料顯示,約4%的唇裂、腭裂者有GH 的不足。轉錄因子Pit-1 和Prop-1 的突變也可引起垂體發育不良,從而引起多種垂體激素的缺乏。此外,一些垂體激素基因的突變可引起相應激素的缺乏。例如,GH-1 基因的突變可引起GH 的缺乏。

(2)垂體腫瘤:垂體腫瘤是目前引起本病最常見的原因。垂體腺瘤為最常見的垂體腫瘤。各種垂體腺瘤均可通過壓迫正常的垂體組織及垂體柄而致腺垂體功能減退。無功能腺瘤激素高分泌癥狀不明顯,起病潛隱,最易引起腺垂體功能減退。其他垂體腫瘤及垂體鄰近組織的腫瘤等也可引起腺垂體功能減退,這些腫瘤包括顱咽管瘤、Rathke 囊腫皮樣囊腫神經節細胞瘤、副神經節瘤、鼻腔神經膠質瘤(esthesioneuroblastoma) 、肉瘤脂肪瘤血管外皮細胞瘤(hemangiopericytoma)、胚胎細胞瘤等。垂體腫瘤引起的垂體功能減退以促性腺激素不足引起的繼發性性腺功能減退癥狀出現最早,也最常見;其次為TSH 不足引起的繼發性甲狀腺功能減退;ACTH不足引起的繼發性腎上腺皮質功能減退癥狀一般較輕,且較少見。GH 亦可減少,但在成人其表現缺乏特異性,常被忽視。

(3)垂體卒中:垂體卒中指的是垂體組織的缺血壞死或出血。垂體腫瘤和產后大出血是引起垂體卒中最常見的原因,動脈硬化尤其是糖尿病合并的動脈硬化也易于產生垂體卒中,其他如放射線照射、創傷等較少引起垂體卒中。垂體卒中后垂體的分泌功能降低,從而引起本病。

(4)感染:細菌性(垂體結核、垂體膿腫等)、真菌性、病毒性(腦炎、流行性出血熱等)及螺旋體(梅毒等)感染均可引起腺垂體功能減退。

(5)浸潤性病變:某些浸潤性病變如血色病結節病、Wegener 肉芽腫等均可累及垂體,從而引起腺垂體功能減退。淋巴細胞性垂體炎亦屬浸潤性病變。

(6)垂體外傷:垂體外傷可損傷垂體組織而致其功能減退。

(7)垂體手術:垂體手術時切除垂體組織過多或手術損傷垂體過度均可引起腺垂體功能減退。

(8)放射損傷:垂體腫瘤行放射治療時如劑量較大,極易引起腺垂體功能減退,且隨著時間的推移其發生率逐年增加。其他顱內或顱外腫瘤的放射治療也可產生腺垂體功能減退。

(9)其他疾病:空鞍綜合征、頸內動脈瘤、海綿竇血栓等亦可引起腺垂體功能減退。

(10)特發性:特發性垂體功能減退癥(idiopathic hypopituitarism)病因未明。部分病人存在圍生期異常,如臀位產、橫位產、產鉗助產、產時出血等,可能因這些異常因素造成胎兒垂體損傷。MRI 顯示腺垂體和垂體柄變小。

2.繼發性腺垂體功能減退癥 下丘腦或其他部位病變如引起下丘腦促垂體釋放激素分泌不足或不能有效地作用于垂體亦可產生腺垂體功能不足,是為繼發性腺垂體功能減退癥。

(1)垂體柄病變:垂體外傷、手術可損傷垂體柄;垂體及其鄰近部位的腫瘤可壓迫垂體柄,二者均可致垂體門脈系統功能障礙,使得下丘腦促垂體釋放激素不能有效地作用于腺垂體,從而引起腺垂體功能減退。

(2)下丘腦及其鄰近部位病變:下丘腦的各種病變如腫瘤、感染、浸潤性病變、放射損傷、外傷、手術等均可使下丘腦促垂體釋放激素分泌不足,從而產生腺垂體功能減退。

Kallmann 綜合征實質上也是一種下丘腦性腺垂體功能減退癥。此病的致病基因已克隆,位于X 染色體的Xp22.3 區,其編碼產物為一種神經元遷移蛋白。該基因的缺失或突變可致GnRH 神經元遷移障礙,使得LH/FSH 分泌不足。

(3)功能性:營養不良、運動過度及神經性厭食可致下丘腦功能紊亂,使下丘腦GnRH 分泌不足,從而引起LH/FSH 的不足。精神應激可使兒童的下丘腦功能紊亂,GHRH 受抑,于是引起GH 分泌不足。各種危重病可使下丘腦TRH 產生減少,垂體TSH 分泌隨之下降。長期使用糖皮質激素者下丘腦CRH 受抑,ACTH 分泌遂減少。

9 病理生理

腺垂體功能減退癥的發生,可由于:①垂體病變致腺垂體激素的分泌減少,為原發性垂體功能低下。②下丘腦病變,使下丘腦促腺垂體激素的釋放激素(或因子)的分泌受到阻礙。③下丘腦-垂體間的聯系(垂體門脈系)中斷,下丘腦的促腺垂體激素的釋放激素不能到達腺垂體,腺垂體細胞因得不到興奮而功能減退;后兩者又合稱為繼發性腺垂體功能低下。

正常人的垂體約重0.5g。腺垂體葉各自有獨立血液供應,腺垂體主要由頸內動脈的分支垂體上動脈所供給;垂體上動脈在垂體柄的根部形成動脈環,該環有許多分支進入下丘腦和正中隆突,同時也組成了垂體門脈系統的第1 微血管叢,所以門脈系上接下丘腦正中隆突,下接腺垂體。妊娠中由于胎盤泌乳素、雌激素的刺激,下垂體分泌較多的泌乳素(PRL),垂體明顯增生肥大,體積較孕前增大2~3 倍;增生肥大的垂體受骨性限制,在急性缺血腫脹時極易損傷,又加垂體門脈血管無交叉重迭,缺血時不易建立側支循環,因此凡影響垂體的血供、破壞下丘腦神經內分泌中樞及垂體柄的完整性,以及占據垂體窩空間的病變,均能引起本病。

1.產后垂體壞死及萎縮 分娩時發生大出血,如胎盤滯留前置胎盤等,易引起腺垂體的血流量減少及垂體血管痙攣,從而導致垂體壞死或萎縮。發生于產后的垂體功能減退癥又稱為席漢(Sheehan)綜合征,在美國每年的發生率約1/100萬,發展中國家的發生率較高。它也可發生于由分娩時的子癇羊水栓塞感染性休克等引起的彌散性血管內凝血時。此外,糖尿病患者因血管病變和高凝狀態等原因,較易發生垂體缺血性梗死(稱為Houssay 現象),患者對胰島素的需要量減少。其他血管病變如風濕性疾病、鐮形細胞性貧血、海綿竇栓塞頸動脈瘤也可引起本病。

近年來報道,妊娠或產后可并發自身免疫性淋巴細胞性垂體炎,其病變常于CT 掃描發現,活檢可見該病變由淋巴細胞浸潤所組成。淋巴細胞性垂體炎乃自身免疫性垂體損毀所致,常伴發其他自身免疫疾病,諸如橋本(自身免疫性)甲狀腺炎和胃黏膜萎縮。某些病人循環中的抗泌乳素細胞抗體也已被發現,盡管僅報道了30 例淋巴細胞性垂體炎,但約7%均伴有其他自身免疫疾病的病人,其血清中都存在泌乳素抗體。尚不清楚自身免疫性垂體炎,是否是成人“特發性”垂體功能減退的常見原因。

2.垂體及下丘腦的腫瘤 腫瘤可引起腺垂體功能減退,于成年人最常見者為嫌色性腺瘤,兒童最常見者為顱咽管瘤。此外還有其他腫瘤如腦膜瘤、異位松果體瘤、神經膠質瘤等。垂體大腺瘤可通過毀壞垂體、下丘腦神經核、神經束或門靜脈而致垂體低能癥,而垂體微腺瘤一般均引起功能亢進癥。

3.感染或浸潤性疾病 感染可通過不同方式使腺垂體受損。例如:垂體的膿腫、梅毒、結核可直接毀壞垂體。腦炎、腦膜炎可影響下丘腦促垂體激素的產生或下達垂體。白血病淋巴瘤黃色瘤、結節病等,也可并發腺垂體功能減退癥。

4.手術、放療、顱腦外傷 腺垂體功能減退癥,也可能是治療性的垂體切除的后果。因垂體腫瘤或糖尿病性視網膜病變、轉移性乳癌等,做治療性垂體切除后,可發生垂體功能低下。

此外,對頭頸部的腫瘤作放射治療時,如下丘腦和垂體在照射野內,則有可能在數年后出現垂體功能減退癥。垂體瘤常用量的放療后,長期隨訪可發現不少患者出現下丘腦和垂體功能的低下。嚴重的顱腦創傷病人,可因顱底骨折而致垂體柄折斷或垂體門脈血管中斷而并發垂體前、后葉的功能減退。對于顱腦創傷后明顯多尿、持久昏迷者,要考慮其并發垂體壞死的可能性。少數在創傷后幸存的病人,也可出現創傷后的腺垂體功能減退癥。

4.實驗室檢查

(1)代謝紊亂:

糖代謝:低血糖、糖耐量曲線低平和生長激素以及糖皮質激素缺乏有關。糖耐量減退、類似糖尿病者,大概和胰島素的分泌不足有關,胰島素分泌不足的可能原因是:①生長激素缺乏;②甲狀腺激素不足,甲狀腺功能減退癥病人在作糖耐量試驗過程中,胰島素的釋放較慢、較弱。

②脂代謝:腺垂體功能減退癥中,血清膽固醇增高一般不如原發性甲狀腺功能減退癥顯著。在本病中,由于生長激素、甲狀腺激素等具動員脂肪作用的激素缺乏,故空腹的血漿游離脂肪酸較正常人為低,在注射小劑量腎上腺素后,血漿游離脂肪酸的上升遠不如正常人,說明脂肪動員功能較差。

③水及電解質代謝紊亂:血鈉常偏低,血清氯化物亦偏低,血清鉀大多正常。血鈉、血氯化物降低的原因主要是由于腎排水障礙,其次為鈉的耗損。水負荷試驗多不正常,顯示排泄水負荷的能力明顯減退,而在用可的松后,可明顯提高。

(2)內分泌功能檢查:

①垂體-性腺功能檢查:男性病人尿17-酮類固醇排量明顯降低,女性病人尿雌激素排量通常也減低。陰道涂片細胞學檢查可顯示黏膜萎縮,雌激素作用極微或全無。涂片中無上層角化細胞,多為中層以下的細胞,核較大,胞漿較少,細胞呈圓形,類似絕經期后婦女陰道涂片的表現。血LH、FSH、E2、睪酮通常低于正常。

②垂體-甲狀腺功能檢查:基礎代謝率降低為本病主要的表現之一。基礎代謝率降低的原因除了甲狀腺功能減退外,還可能和生長激素及其他垂體激素缺乏有關。病人在用甲狀腺制劑治療后,基礎代謝率往往仍不能完全恢復正常。T3T4 通常低于正常。甲狀腺吸131Ⅰ率通常低于正常,而尿排131Ⅰ率偏高。131I 檢查的不正常程度與病情嚴重度有關。腺垂體功能減退癥患者,在接受肌內注射TSH 5~10 單位后,其甲狀腺攝131Ⅰ率可增高,不過血清蛋白結合碘的增高不甚顯著,由于甲狀腺內激素的貯存甚少。部分病人由于甲狀腺萎縮得較嚴重,需連續注射TSH 3~5 天方起反應。正常人血中可測得微量的促甲狀腺激素,腺垂體功能減退癥患者血中不能測得。

③垂體-腎上腺皮質功能檢查:尿17-酮類固醇大多明顯降低,反映腎上腺皮質及睪酮分泌功能不足。尿17-羥皮質類固醇往往降低。血皮質醇基礎值降低。正常人在接受ACTH 后,尿中17-酮類固醇及17-羥皮質類固醇的排泄增多。原發性腎上腺皮質功能減退癥中無反應,在垂體功能減退癥中,往往出現延遲反應,即在第1 天接受ACTH 時無明顯反應,在第2、第3 天繼續給予ACTH 則反應出現,逐漸顯著,以至接近正常。

美替拉酮(甲吡酮)試驗可用來測定垂體分泌ACTH 的儲備功能,正常人在口服或靜滴美替拉酮(甲吡酮)后,尿中去氧皮質醇(以17-生酮類固醇或17-羥皮質類固醇表示)明顯增多,而垂體功能減退癥患者的反應顯然低于正常。

利用放射免疫法酶聯免疫及時間分辨免疫熒光測定方法可測定血中腺垂體激素的濃度,如TRH、GnRH 可能直接測定腺垂體的儲備狀態,從而可進一步鑒別腺垂體功能減退是由垂體本身功能減退還是由于下丘腦釋放激素缺乏。如病變在垂體,則在注射釋放激素后,血中腺垂體激素不增高,無反應;如病變在下丘腦,則可增高,不過較正常人為緩慢,呈延遲反應。但TRH 和GnRH 興奮試驗對矮小兒童的病因診斷價值不大。主要依賴于激素的基礎值測定。但對垂體貯備功能有主要判斷意義。

10 診斷檢查

診斷:

1.臨床特征

(1)存在多個內分泌靶腺功能減退癥候群,各癥候群可單獨或同時存在(取決于垂體破壞的程度與范圍)。

①FSH、LH 和PRL 分泌不足癥候群:產后無乳、乳腺萎縮、閉經不育,為本癥最先出現的特征。毛發常脫落。男性伴陽萎,性欲減退或消失,女性生殖器萎縮,男性睪丸松軟縮小。

②TSH 分泌不足癥候群:如同原發性甲減的臨床表現,但一般較輕,血清TSH水平降低為其主要鑒別點。

③ACTH 分泌不足癥候群:如同原發性腎上腺皮質功能減退者,常有乏力、厭食、體重減輕,但膚色變淺,血清ACTH 水平正常或降低為其鑒別點。

(2)詢問與病因有關的病史,注意相關體征,如垂體瘤所引起,常有視力、視野的改變。

(3)此類患者可因感染、外傷、手術、過多飲水、營養不良、鎮靜劑或胰島素、寒冷、嘔吐、腹瀉等誘發危象,可分為低血糖型、循環衰竭型、低溫型、水中毒型。

2.檢查

(1)血常規、血電解質、血糖測定:垂體功能減退性昏迷可由于昏迷的逐漸出現而被誤診腦血栓形成,由于頸部強直而誤診為腦膜炎,由于抽搐而被誤診為癲癇,由于脈搏緩慢而被誤診為心源性腦缺血綜合征(阿-斯綜合征),由于饑餓性酮尿而誤診為糖尿病昏迷,由于曾服用麻醉藥而誤診為麻醉藥中毒等。在臨床上凡遇到原因不甚明確有昏迷患者,皆應提高警惕,考慮到垂體功能減退的可能性,而作詳細的病史詢問和全面檢查。

(2)腺垂體激素及靶腺測定。

(3)必要時可進行腺垂體儲備功能測試,如刺激生長激素(GH)、泌乳素(PRL)、胰島素低血糖試驗(有一定危險性,需仔細監測血糖)、黃體生成素釋放激素(LHRH)興奮試驗、TRH 興奮試驗。

(4)疑有占位病變者,可作眼底檢查視野檢查、頭顱正、側位片、CT、磁共振檢查。

實驗室檢查:測定下丘腦、垂體與靶腺的激素以及有關的生化效應和激發試驗,有助于了解相應腺體的儲備能力,有利于明確本癥的診斷,可按具體情況適當選用。

1.生長激素(GH)測定 正常人在基礎狀態(清晨空腹、起床前)下,血清GH的濃度以2 歲內較高,平均為8ng/ml(RIA 法);2~4 歲為4ng/ml;4~6 歲為1~3ng/ml,與成人相仿。成人的GH 空腹正常值為1~5ng/ml(上海瑞金醫院)。垂體性侏儒的GH 基礎值可測不出,但GH 于受饑餓、運動等的影響后波動較大,一天中相差亦很大,宜進一步作激發試驗。

2.生長激素激發試驗 目前較可靠的有下列幾種:

(1)運動試驗:做翻滾、爬樓梯或登車等運動10min,正常人約于30min 或60min 達高峰,峰值>7ng/ml;高峰值<5ng/ml 者有診斷意義。或者用力運動(跑步或爬樓梯)20min,休息20min。運動開始時和以后20、40min 采血用放射免疫法測定GH。正常反應:任何1 次標本的GH 值大于或等于10ng/ml。

(2)胰島素(0.05~0.1U/kg)低血糖試驗與精氨酸(0.5g/kg)興奮試驗(靜脈注射):試驗前應先測定甲狀腺功能,若有減退則可影響結果,宜先治療,糾正后再做。結果判斷同運動試驗。

(3)左旋多巴(L-dopa)試驗:體重<15kg 者,Ldopa 用125mg;15~30kg 者用250mg;30kg 以上者用500mg,口服。如女性有性功能低下者,試驗前2 天+給己烯雌酚(乙菧酚)和普萘洛爾(心得安)2 天,以減少假陽性。結果判斷同運動試驗。

(4)人生長激素釋放激素(GHRH)試驗:劑量1~10mg/kg,1 次靜脈注射,GH至少升高至10ng/ml。

(5) 生長介質(IGF-1) 放射免疫法測定青春期的男性IGF-1 為(435 ±37)ng/ml,女性(570±25)ng/ml,如IGF-1,明顯低于上述數據者,青春期不會出現加速線性生長,形成侏儒,可見于Laron 和Pygmy 侏儒癥。由于IGF-1 的半衰期長,一天中隨機測定這一激素可以準確反映其平均的血漿濃度。如果注意使用年齡相關標準,通過測量IGF-1 來篩選GH 缺乏是合理的。對IGF-1 的濃度降低,應該進行更廣泛的評估。IGF-1 的放射免疫測定與年齡相關的正常值可能隨方法不同而異(表2):

3.泌乳素測定 正常女性的泌乳素略高于男性,基值為女性<25ng/ml,男性<20ng/ml(<400IU/ml WHO 藥盒);女性于黃體期略高于卵泡期,有晝夜變化,清晨5 時達高峰,上午10 時到中午最低。促甲狀腺素釋放激素(TRH)(200mg/次、靜脈注射)、氯丙嗪(0.7mg/kg,肌內注射)、甲氧氯普胺(胃復安)(10mg/次,靜脈注射)后,血清中的泌乳素可于30min 左右升高2~6 倍。氯丙嗪的作用機制可能是通過耗竭下丘腦中的兒茶酚胺、多巴胺神經遞質,以解除對垂體泌乳素的抑制作用。本病患者的血壓往往偏低,氯丙嗪有降壓作用,甚至有誘發垂體性昏迷的危險,故宜十分謹慎。

4.垂體-性腺系統的功能測定

(1)性腺功能檢查:一般認為腺垂體功能減退時首先受損的是促性腺激素分泌減少,故直接測定血和尿中的性激素含量,可了解性腺的功能,對早期診斷有幫助。在女性可測定雌二醇孕酮,在男性可測定血漿中的睪酮。其他如子宮內膜萎縮和陰道上皮萎縮,可提供間接證據。

男性血清中睪酮低下[正常值為(570±156)ng/dl,上海瑞金醫院],女性血清中雌二醇降低(正常女性于濾泡期為27~177pg/ml,排卵期239~455pg/ml,黃體期44~208pg/ml,上海市南洋醫院放射免疫測試中心),血漿中17-羥孕酮亦降低[正常女性卵泡期為(0.053??0.054)μg/dl,黃體期(0.469??0.289)μg/dl,北京首都醫院]。陰道脫落細胞涂片檢查,顯示角化嗜酸細胞減少,多數為藍色的基底層細胞,其胞漿中糖原含量減少,并伴有多量白細胞與細菌等,提示雌激素水平低下。基礎體溫常呈單相。宮頸黏液檢查亦提示雌激素的水平低下和卵巢功能不全。

(2)促性腺激素(FSH,LH)測定:本病患者的促卵泡激素(FSH)和促黃體素(LH)均降低。正常值于青春期前的男性血中FSH 約120ng/ml,LH 約40ng/ml;女性FSH20~80ng/ml,LH 約30ng/ml;成年男性血FSH 為70~180ng/ml,LH 為<34~58ng/ml。

(3)促黃體生長素釋放激素(LH-RH)興奮試驗:靜脈注射50μg/次,正常人15min 后血中LH(或絨促性素)有明顯上升,平均升高至基值的3 倍以上,絕對值約增加7.5ng/ml 以上。如無反應,表示垂體的儲備能力差。繼發于下丘腦病變者,此試驗呈延遲反應,需靜脈或肌內注射LH-RH 50~100μg/次,隔天1 次,共3 次后,始見LH 的上升。一般而言,由于腺垂體功能低下,即使在LH-RH 刺激下,垂體也大多呈低弱反應。但本病的少數不典型患者,亦可呈正常反應,可能是由于垂體尚存部分正常細胞,故LH-RH 興奮呈低弱反應有助于診斷,但呈正常反應時也不能排除本病的可能。

(4)氯米芬(clomifene,氯蔗酚胺,clomiphene)試驗:口服50~100mg/d,5 天;正常人服藥后可見LH(男性可同時測睪酮)的顯著升高,增加量可超過基值的2~4 倍。其機制可能是該藥在下丘腦部位與雌激素競爭受體,從而解除了雌激素對下丘腦的負反饋性抑制作用,故使下丘腦促性腺激素釋放激素的分泌增加,使垂體產生更多的LH。

(5)垂體-甲狀腺系統的功能測定:

①甲狀腺功能檢查:用RIA 方法直接測定周圍血中總甲狀腺激素的濃度(T??、T??)和游離的T3、T4。本癥患者可有甲狀腺激素水平的降低(正常人T3 80~230ng/dl,T????3.6~14μg/dl,FT????2.5~4.7pg/ml,FT????9~14pg/ml,上海瑞金醫院);此外,可測定甲狀腺131Ⅰ的攝取率或125I-T??/變性白蛋白顆粒的攝取比值,125Ⅰ-T?? 樹脂攝取率等。

②血漿促甲狀腺激素(TSH)測定及促甲狀腺素釋放激素(TRH)興奮試驗:本癥患者血清中TSH 的基值下降(正常值TSH 0~15μU/ml,S-TSH 0.3~5μU/ml,上海瑞金醫院);因部分正常人(約20%)的TSH 基值亦可以測不出,故宜作TRH 興奮試驗以檢測垂體的儲備能力。本癥患者的TRH 興奮試驗呈低弱反應或無反應,病變在下丘腦者呈延遲反應。

6.垂體-腎上腺系統的功能測定

(1)腎上腺皮質功能檢查:嚴重的病例累及垂體-腎上腺系統,可使腎上腺皮質激素的產量不足,尿中的17-羥類固醇和游離皮質醇降低,皮質激素的水利尿作用消失或減弱,即試驗中每分鐘的最高排尿量<10ml,可伴空腹血糖偏低、糖耐量曲線偏平、血中11-羥類固醇或血漿中皮質醇的晝夜曲線異常。

(2)垂體促腎上腺皮質激素檢查:測定血中促腎上腺皮質激素(ACTH),提示ACTH 的分泌降低。

(3)ACTH 興奮試驗:正常人靜脈滴注ACTH 25U/d,2 天后,尿中17-羥類固醇的產量較用藥前增加10mg 或3 倍以上,滴注后血中嗜酸性粒細胞絕對計數較用藥前減少80%~90%;本癥呈延遲反應,原發性慢性腎上腺功能減退癥始終呈不良反應,但ACTH 滴注有變態反應以及水中毒的危險,宜謹慎應用之。

(4)美替拉酮(metyrapone,甲吡酮,metopirone,Su4885)試驗:此藥可抑制腎上腺皮質中的11β-羥化酶,使皮質醇合成減少,停留在11-去氧皮質醇階段,通過負反饋對垂體分泌ACTH 的抑制減弱,故正常人尿中17-羥皮質類固醇顯著升高,可達到服藥前的2 倍以上。如無明顯升高,則提示分泌ACTH 的儲備能力不足。此外,本病患者常呈正常細胞正常色素型貧血,少數患者為巨幼紅細胞型貧血,也可有再生障礙性貧血

其他輔助檢查:垂體的影像學:常規的顱骨后前位和側位X 線片可確定蝶鞍的輪廓。在此膠片上可鑒別的異常包括蝶鞍部位的擴大、侵蝕和鈣化。為了進一步確定垂體內和蝶鞍上部的病變,CT 掃描或磁共振(MRI)是必需的。蝶鞍擴大而懷疑為動脈瘤或血管畸形時,可常規應用血管造影術;后者亦偶需用于垂體或下丘腦有大腫瘤的患者。蝶鞍內的病變,常可借助于靜脈造影劑,通過直接冠狀位CT掃描加以顯示。應用釓(一種順磁共振造影劑)的高分辨率MRI 掃描,可提供可比的、在某些情況下較優越的資料,且能避免較多的射線照射。軸位CT 圖像可很好地顯示蝶鞍上區;通過MRI 掃描而獲得視交叉解剖細節,已使之成為顯示蝶鞍上垂體腫瘤的首選方法。全腦造影術和甲泛影酰胺(metrizamide)腦池造影術在很大程度上已為較新型的CT 和磁共振所取代。蝶鞍斷層照相術已不受推崇,因為它具有較高的假陰性和假陽性,且眼球晶狀體被暴露于過量的射線中。在蝶骨手術前,為了了解骨的解剖結構,額狀位斷層照相術是必需的。

對于垂體的微小腺瘤,應用常規影像學檢查,可依據鞍底的灶性侵蝕或空泡改變而擬診,但這些發現亦存在于正常人群中。較大的微小腺瘤,當采用額狀投射切面時,可產生鞍底“傾斜”,且于側面觀可產生雙底印象。不管怎樣,大多數微小腺瘤既不影響蝶鞍的容積,又不產生特定的影像學征象,故為了顯像,需要高分辨率的CT 或磁共振。

常規的放射檢查,常見到垂體大腺瘤引起的蝶鞍擴大,伴或不伴有骨質侵蝕;然而,擴大的蝶鞍并不足以診斷垂體腺瘤。大腺瘤的CT 掃描可顯示出蝶鞍擴大,應用造影劑后可見蝶鞍中腫瘤或其囊增強的塊狀影,以及蝶鞍上池的消失。垂體卒中的出血或梗死可導致垂體大腺瘤的體積突然增大。平片上,蝶鞍擴大幾乎總是明顯的。在出血病例中,于急性期,CT 掃描顯示為腺瘤中有高密度區;當血腫吸收時,顯示為伴或不伴有邊緣增強的低密度區。伴有梗死時,可見增強或不增強的低密度區。

顱咽管瘤常常是根據顱骨X 線平片上蝶鞍上區域有結節或弧形鈣化影而疑診。這種鈣化可見于80%~90%的兒童病人,但成人則不足半數。盡管蝶鞍可擴大和變得像氣球,但其骨皮質常保持不變。惟患蝶鞍內顱咽管瘤時,蝶鞍背常常向后移位。大多數兒童和80%的成人病人,其CT 掃描圖上的囊性成分常常表現為環狀或結節狀鈣化。遺憾的是,除非鈣化大量存在,否則鈣化影通常不見于MRI。在常規的顱骨片上,蝶鞍區的大多數腦膜瘤引起的異常有:腫瘤的鈣化和蝶骨平面或視交叉溝的骨質增生。腦膜瘤亦可引起蝶鞍擴大,因此很像垂體腺瘤。CT 掃描時,腦膜瘤可產生動脈瘤的影像,因兩者都呈密度均勻增強之故;為了排除動脈瘤和描述營養血管,需采用血管造影術。MRI 時,腦膜瘤的T1 和T2 加強影像均與腦組織有同樣的強度,但腫塊效應常可使病變被發現。當這種形式可能被承認有腦膜瘤和動脈瘤的區別時,血管造影術是具有診斷意義的。

11 鑒別診斷

1.神經性厭食 神經性厭食病人有消瘦、閉經,由于神經紊亂及營養不良可影響垂體功能,出現某些類似垂體功能減退的癥狀。但本病特點多為20 歲前后的女性,有精神刺激史,其消瘦程度較腺垂體功能減退為重,而腋毛、陰毛往往并不脫落,尿17-酮類固醇及尿17-羥皮質類固醇正常或僅稍減低。

2.原發性甲狀腺功能減退癥 原發性甲狀腺功能減退癥,除甲狀腺功能不足外,其他內分泌腺功能亦可能低落,因而可被誤認為腺垂體功能減退癥。二者的鑒別為原發性甲狀腺功能減退癥的黏液性水腫外貌更為顯著,血膽固醇濃度增高更明顯,心臟往往擴大。TSH 興奮試驗:原發性甲狀腺功能減退TSH 過度反應,腺垂體功能減退可無TSH 升高反應,下丘腦性者則呈延遲反應。最具鑒別價值的是血漿中促甲狀腺激素測定,在原發性甲狀腺功能減退中升高,而在腺垂體功能減退癥中不可測得。

3.慢性腎上腺皮質功能減退癥 慢性腎上腺皮質功能減退癥與腺垂體功能減退癥的鑒別點為:前者有典型的皮膚、黏膜色素沉著,而性器官萎縮及甲狀腺功能減退的表現不明顯,對促腎上腺皮質激素不起反應,失鈉現象比較嚴重。

4.自身免疫性多發性內分泌腺征 在此征患者,有多種內分泌腺功能減退的表現,但其病因不是由于垂體功能減退,而是由于多個內分泌腺原發的功能減退,與腺垂體功能減退癥的鑒別主要依據是促腎上腺皮質激素及促甲狀腺激素興奮試驗,在此征群中,皆無反應,而在腺垂體功能減退癥中,往往有延遲反應。

5.慢性消耗性疾病 可伴有消瘦、乏力、性功能減退、尿17-酮類固醇偏低等,有嚴重營養不良者,甚至可伴有繼發的腺垂體功能不足,在營養情況好轉后可逐漸恢復。

12 治療方案

1.一般治療 患者應加強營養,宜進高蛋白、高能量、富含維生素的食物。平時應注意休息,盡力防止感染,避免精神刺激,避免過度勞累和激動,保持心情愉快,冬季加強保暖。

2.病因治療 對于病因明確的病人應盡量作病因治療,如垂體及其鄰近部位腫瘤引起者可做腫瘤切除或放射治療。但很多情況下,腺垂體功能減退一經形成就無從作病因治療(如產時或產后大出血以及垂體手術引起的腺垂體功能減退)。

3.內分泌治療

(1)GH 不足的治療:兒童期起病者應積極補充GH,具體治療方法同GH 缺乏性侏儒癥。成年起病者如存在GH 不足,是否應補充GH 尚無統一意見。不過,晚近的許多資料顯示,補充GH 具有改善生活質量,增加骨密度,減輕肥胖等益處。因此,對于經濟條件許可者最好給予GH 制劑。

(2)ACTH 不足的治療:ACTH 不足是通過腎上腺皮質功能減退而表現出來的,且ACTH 不能口服,補給不易,故目前一般通過腎上腺皮質激素的替代來糾正ACTH不足引起的癥狀。氫化可的松為生理性糖皮質激素,故為首選,12.5~25mg/d,清晨和午后2 次服用,清晨劑量宜稍大于午后。也可選用可的松或潑尼松,可的松劑量可同氫化可的松,潑尼松為2.5~5mg/d。潑尼松需在肝臟轉化后才具有活性,故有肝功能受損者不宜使用潑尼松。如存在應激(發熱、感染、創傷等),應加大劑量,氫化可的松可用至200~300mg/d。

補充糖皮質激素后,病人的體力和精神面貌可有明顯改善,血壓回升,排泄水負荷的能力增強。用藥劑量過大可出現失眠、精神失常等癥狀,應予注意。

(3)TSH 不足的治療:同ACTH 不足的治療一樣,目前,也是采用甲狀腺激素替代的方法來糾正TSH 不足引起的癥狀。甲狀腺激素替代治療應從小劑量開始,逐漸增加劑量。如用甲狀腺粉(片),可從20~40mg/d 開始,每2 周加量1 次,每次可增加20mg,直至60~120mg/d,以后一直維持。用藥量可根據季節調整,冬季氣候寒冷,劑量宜稍大,夏季可略小。如用左甲狀腺素鈉,可從50μg/d 開始,在數周內增至100~200μg/d;如用碘賽羅寧(T3 )可從10~20μg/d 開始,在數周內增至50~75μg/d。碘賽羅寧(T3 )作用快而短,不適于長期替代治療,故目前一般多用甲狀腺粉(片)或左甲狀腺素鈉。應該注意的是,甲狀腺激素替代治療應在糖皮質激素替代治療的基礎上進行,如單用甲狀腺激素,可因代謝增加而加重糖皮質激素缺乏,甚至誘發危象。但如單用糖皮質激素,也可加重甲狀腺激素缺乏,故應聯合補充2 種激素,且糖皮質激素替代應先于甲狀腺激素替代。

(4)LH/FSH 不足的治療:LH/FSH 不足的治療比較復雜,其治療方案應根據年齡(少年還是成年)、性別、病變部位(下丘腦還是垂體)、有無生育要求而確定。青春期前起病者,無論男女其治療的目標都是讓病人獲得正常的性發育并保持有效的性能力和生育能力。原發性(垂體性)LH/FSH 不足者可補充促性腺激素,繼發性(下丘腦性)LH/FSH 不足者可補充促性腺激素或GnRH,在病人完成性發育及生育后可改用性激素治療。青春期后起病且有生育要求者,如為原發性LH/FSH不足應補充促性腺激素,如為繼發性LH/FSH 不足可給予促性腺激素或GnRH。青春期后起病無生育要求者可給予性激素,男性給予雄激素制劑,年輕女性給予雌激素和孕激素以獲得人工月經周期,老年女性可給予替代性雌激素。子宮完好者應給予孕激素(如甲羥孕酮),以免子宮內膜過度增殖誘發子宮內膜癌

①GnRH 的治療:GnRH 亦即LHRH,它于20 世紀80 年代初開始用于下丘腦性性腺功能減退癥的治療,它對垂體病變引起的性腺功能減退癥和原發性性腺功能減退癥無治療作用。生理狀態下,GnRH 呈脈沖性分泌,男性大約每2 小時釋放1次,女性大約每90 分鐘釋放1 次。GnRH 這種分泌特性為其生理效應所必需,因為持續給予GnRH 將抑制LH/FSH 的分泌(失敏現象)。因此臨床上必須以脈沖的方式給藥,這一般是通過GnRH 泵輸注的方法實現的。市售GnRH 泵的脈沖釋放頻率可以自行調節,一般采用每90 分鐘或2 小時釋放1 次。每個脈沖釋出的藥量以2.5~20μg 為宜,少數男性病人可用至40μg。劑量過大可出現失敏現象,從而抑制垂體LH/FSH 的分泌,于疾病不利。有少數病人在用藥過程中可產生抗GnRH 的抗體,抗體的出現將顯著降低療效。

GnRH 脈沖式泵輸注的療效是肯定的。在女性,其誘導排卵的成功率達90%,同促性腺激素治療相比,其引起多胎妊娠及卵巢過度刺激的機會大大減小,但其對合并有高雄激素的婦女療效較差。在男性,GnRH 治療可使80%~95%的病人出現正常的性發育。同促性腺激素治療相比,GnRH 治療能更快、更有效地促進睪丸的發育及生精作用。GnRH 治療能使50%~75%的病人精子數目達到正常水平。GnRH 治療在恢復精子的活力及形態方面則更為有效,因此,即使是治療后精子數目未達到正常水平的病人仍有可能生育。

在某些女性病人,雌激素拮抗藥氯米芬也可誘發排卵。氯米芬能同雌激素受體結合而阻斷雌激素對GnRH 的負反饋抑制,使GnRH 分泌增加,從而誘導排卵。但氯米芬由于有抗雌激素副作用,目前已較少使用。

②促性腺激素治療:主要的促性腺激素制劑有垂體源促性腺激素、重組FSH(recFSH。)、重組LH(recLH)、絨促性素(人絨毛膜促性腺激素)及尿促性素(人絕經后促性腺激素)。垂體源促性腺激素含有LH 和FSH 但來源有限,無實用價值,recFSH 和recLH 尚未推廣應用,目前常用的為絨促性素(HCG)和尿促性素(HMG)。絨促性素(HCG)的作用與LH 相似,在女性促進排卵,在男性促進雄激素的合成;尿促性素(HMG)亦稱促月經素(menotropin),既含有LH 也含有FSH,但以FSH 為主,在女性主要促進卵泡成熟,在男性主要促進生精。

促性腺激素治療的對象主要為那些希望生育的病人。對女性病人來說,一般先給予尿促性素(HMG)使卵泡發育,待卵泡成熟后再用絨促性素(HCG)促發排卵。尿促性素(HMG)治療目前提倡低劑量方案,可從75U/d 開始,連續使用7~14 天,如無卵泡成熟可將劑量加半(112.5U/d),再用7~14 天,如還沒有排卵,可再增加起始量的1 半(150U/d),直至有卵泡成熟。目前,一般采用B 型超聲和監測血雌二醇濃度的方法來判斷是否有卵泡成熟,卵泡直徑達到17mm(B 型超聲測定)或血雌二醇升至1098 pmol/L(300pg/ml)以上為卵泡成熟的標志。有時雖無卵泡成熟但小卵泡較多,血雌二醇濃度仍可明顯升高,因此,在判斷卵泡是否成熟時卵泡直徑較血雌二醇濃度更為可靠。在肯定有卵泡成熟后,應立即肌內注射絨促性素(HCG) 1~2 天,5000~10000U/d,以誘發排卵。如果有多個卵泡同時成熟或接近成熟的卵泡過多,則不應給予絨促性素(HCG)以誘發排卵。排卵后可注射尿促性素(HMG) 2000U 2~3 次或絨促性素(HCG) 5000U 1 次以維持黃體的功能,也可陰道內給予微粒化的孕酮200~300mg/d。少數所謂“低反應者”需要較大量的促性腺激素制劑,對這些病人可聯合應用GH,因為GH 及其刺激產物IGF-I 能增加卵巢對LH 和FSH 的反應。

上述治療能使近90%的病人受孕(部分合并高雄激素血癥的病人療效較差),但流產的發生率和胎兒的圍生期死亡率較高。治療的主要副作用為過度刺激綜合征(hyperstimulation syndrome)和多胎妊娠。過度刺激綜合征為卵巢受FSH 過度刺激所致,在治療過程中的發生率約4%,其主要表現有:體重增加(超過3kg),腹痛,卵巢腫大、觸痛。多胎妊娠的發生率20%~30%。男性病人亦可用促性腺激素制劑治療,一般先單用絨促性素(HCG) (1500~2500U/次,每周2~3 次,歷時4~6 周)使病人的睪丸充分發育,待血睪酮達正常水平后加用尿促性素(HMG) (75~300U/次,每周3 次)以促進精子的產生。絨促性素(HCG)和尿促性素(HMG)的劑量個體差異很大,應根據病人的具體情況調整劑量。絕大多數病人治療后能獲得正常的性功能和生育能力。

總之,絨促性素/尿促性素(HCG/HMG)治療的效果是肯定的,且其對下丘腦性促性腺激素不足和垂體性促性腺激素不足具有同樣的效果。有學者指出,recLH和recFSH 較絨促性素(HCG),尿促性素(HMG)更好,將來可能取代絨促性素(HCG)和尿促性素(HMG)。

③性激素治療:對于沒有生育要求的病人,可不給予GnRH 或促性腺激素制劑,而直接補給性激素以改善因性激素缺乏引起的癥狀。

男性病人的性激素治療:睪酮為最重要的生理性雄激素,性腺功能減退者每天需睪酮5~10mg,但睪酮口服后絕大部分在肝臟代謝成無活性或活性很低的產物,故口服睪酮難以達到有效的血藥濃度。其他天然雄激素亦是如此。目前,使用的雄激素制劑多為人工合成的睪酮衍生物,可分為3 類:第1 類為睪酮17α位烷化后的產物,如美雄酮(去氫甲睪酮)、甲睪酮等;第2 類為睪酮酯類,即睪酮17β羥基酯化后的產物,主要有丙酸睪酮醋酸西美諾龍(methenoloneacetate)、十一酸睪酮等;第3 類為睪酮A,B,C 環修飾后的產物,如氟甲睪酮、19-去甲睪酮(19-nortestosterone)等。烷基化睪酮衍生物吸收快,在肝內降解慢,故能達到有效的血藥濃度,但其烷基對肝細胞損害較大,故目前已很少使用。睪酮酯類為脂溶性,水解為睪酮后發揮作用。大多數睪酮酯類不能口服,但醋酸美雄酮(甲基雄烯醇酮)和十一酸睪酮可口服,前者經腸道淋巴系統直接體循環,后者因有甲基使肝臟對其滅活作用減弱故能維持有效血藥濃度。環修飾睪酮衍生物作用強大,但也有損肝作用。目前,使用最多的為睪酮酯類。長效睪酮酯類(如庚酸睪酮)可2~4 周肌注1 次,200~250mg/次;短效制劑如丙酸睪酮需每2~3 天肌注1 次,25~50mg/次。十一酸睪酮可口服,劑量為80~160mg/d,該藥半衰期短,故每天藥量應分2~3 次口服。十一酸睪酮已有微粒化制劑,每天給藥1 次即可。睪酮酯類治療可使病人維持第二性征和性功能。對于青春期前患者,也可使用雄激素以誘導青春期性發育,一般從12~14 歲開始,起始劑量宜較小,以后緩慢加量。如選用睪酮酯類,可每月每平方米體表面積增加50~100mg。雄激素制劑只能誘導和維持第二性征,生精作用甚弱,故對青春期前患者宜給予GnRH 或促性腺激素制劑,雄激素制劑可作為輔助藥物。睪酮貼片亦已問世,貼片里的睪酮可經皮吸收而避免肝臟的首過滅活。睪酮貼片提供的為生理性雄激素,副作用較少。

雄激素治療常見的副作用有:體重增加、血紅蛋白增高、痤瘡前列腺癌(老年男性)、鈉潴留。雄激素制劑在外周可被轉變成雌激素,故有些病人(特別是肝功能不佳者)在治療過程中出現女性化癥狀,最常見的女性化癥狀為男性乳房發育。青春期前患者如雄激素劑量過大可致骨骺閉合過早,其成年身高將受影響。烷基化睪酮衍生物還可引起血脂異常(HDL-Ch 降低,LDL-Ch 升高)并損害肝功能,嚴重者可致紫癜性肝病(purpuric hepatis)。

女性病人的性激素治療:沒有生育要求的女性病人可僅給予性激素治療,有生育要求者應以GnRH 或絨促性素/尿促性素(HCG/HMG)治療為主,但性激素治療亦可作為輔助手段。病人的年齡對選擇治療模式很重要:對育齡婦女應予周期序貫治療;對絕經后女性則可僅給予雌激素或雌、孕激素持續性聯合應用。單純雌激素療法:可有效地改善雌激素不足的癥狀如血管舒縮功能紊亂、失眠、緊張焦慮記憶力下降、注意力不集中、萎縮性陰道炎、陰道黏膜萎縮性出血、性欲降低、性感缺失、性交困難等,并能預防骨質疏松、降低心血管疾病的危險性。但單用雌激素不能造成月經,對女性的心理健康不利,故50 歲以下的婦女一般不采用此種治療方法。

生理性雌激素制劑如雌二醇、雌叁醇口服后大部分在肝臟滅活,故目前多采用其微粒化制劑或貼片。戊酸雌二醇結合雌激素(conjugated estrogen)口服有效,其劑量分別為1~2mg/d,0.3~0.625mg/d。

周期序貫療法:每月用雌激素25 天,在用藥的后10 天加用孕激素,停藥后出現子宮內膜出血,即所謂人工月經。常用的孕激素及其劑量如下:甲羥孕酮(安宮黃體酮) 5~10mg/d, 二甲脫氫孕酮(medrogesto ne)5mg/d , 脫氫逆孕酮(dydrogesterone)10~20mg/d,醋酸氯羥甲烯孕酮(cyprogesterone acetate,CPA)1mg/d,微粒化孕酮200~300mg/d,去氧孕烯(地索高諾酮)0.15mg/d,醋酸炔諾酮(nore thisterone acetate , NEPA)1mg/d , 炔諾孕酮(norgestrel ,NORG)0.15mg/d。雌、孕激素持續性聯合療法:雌激素用量同上,孕激素為上述劑量的1/3~1/2,不停藥,此法無子宮內膜出血。

雌激素可使子宮內膜癌和乳癌發病率增加;孕激素不增加乳癌發病率,而且可有效地對抗雌激素誘發子宮內膜癌的作用。研究表明,接受周期序貫療法和雌、孕激素持續性聯合療法的病人子宮內膜癌的發病率并無增加,因此目前認為,只要病人有子宮就應同時給予孕激素。由于性激素補充治療能有效地降低心血管疾病的發病率和死亡率,并可減少發生骨質疏松的機會,因此,從整體的角度來說,這種治療對病人利大于弊。實際上,長期治療可使病人的預期壽命增加2~3 歲。更重要的是,治療可大大提高病人的生活質量。

4.危象的治療

(1)針對誘因的預防和治療措施:避免受寒、饑餓、外傷、感染。如因某種原因出現嘔吐、腹瀉、脫水,應立即給予相應處理。病人如需手術,應做好術前準備,麻醉時更應小心,藥物劑量宜小,麻醉或術中出現問題應立即處理。有感染者,積極抗感染。

(2)糾正低血糖:一般先靜脈注射50%葡萄糖溶液40~60ml,繼以10%葡萄糖溶液或5%葡萄糖生理鹽水靜脈滴注。應同時給予糖皮質激素,這也有助于糾正低血糖。由于病人體內升糖激素總是不足的,故即使血糖不低也應補充葡萄糖。

(3)補充糖皮質激素:危象病人糖皮質激素的缺乏多很嚴重,故應積極補充。一般采用生理性制劑氫化可的松(皮質醇),可在10% 葡萄糖溶液500ml 中加入氫化可的松(皮質醇) 100mg 靜脈滴注,首日用量200~300mg。如為水中毒型宜先靜脈推注氫化可的松25mg(溶于25%葡萄糖溶液40ml 中),繼以上述劑量靜脈滴注。如無感染等嚴重應激存在,且體溫低,可減小用量,因為此類病人如氫化可的松用量過大可加重甲狀腺激素的缺乏,從而使昏迷加重。

(4)補充血容量:循環衰竭型垂體危象病人失液、失鹽嚴重,應盡快補足血容量。可靜脈滴注5%葡萄糖生理鹽水,補液量及NaCl 用量視失液、失鹽程度及心功能而定。

(5)保暖:低體溫型垂體危象應加強保暖。此型多有較嚴重的甲狀腺激素缺乏,宜補充甲狀腺激素。碘塞羅寧(叁碘甲腺原氨酸)作用快,為首選,每6 小時靜脈注射25μg;如無針劑,可每6 小時口服20~30μg。不能口服者(如昏迷病人)則鼻飼給藥。如無碘塞羅寧(T3),T4 或甲狀腺粉(片)亦可。T4 的用法為每6 小時給25~75μg,甲狀腺粉(片)的用法為每6 小時給30~45mg。在補充甲狀腺激素的同時應給予適量的氫化可的松,但其劑量不宜過大。體溫不低者,也可給予小量甲狀腺激素。體溫升高者一般不用甲狀腺激素。

13 并發癥

1.合并糖尿病 腺垂體功能減退癥的病因,多為產后出血所致的垂體壞死,或為垂體遷徙性膿腫壞死、結節病累及垂體以及癌腫浸潤垂體。不少病例的病因與全身性動脈硬化累及垂體、造成血栓形成有關。糖尿病的血管損害可能為發病的基礎。臨床表現按腺垂體功能減退癥出現的緩急,可分為兩型:

(1)慢性型:表現為糖尿病病人在治療過程中變得對胰島素特別敏感,易于出現低血糖,對胰島素的需要量減少,并逐漸出現腺垂體功能減退癥的各種表現。

(2)急性型:腺垂體功能減退癥的起病急驟,由于垂體內出血或垂體膿腫和急性壞死等引起,病人除垂體局部病變所致的癥狀外,常表現為糖尿病驟然消失,發生低血糖昏迷。

糖尿病病人并發腺垂體功能減退癥后,視網膜血管病變可好轉,大約與生長激素的消除有關。生長激素可加重糖尿病的血管病變,因而可以用垂體切除術治療糖尿病時的視網膜病變

2.合并尿崩癥 下丘腦或垂體部位的手術、腫瘤、炎癥等,可同時引起尿崩癥和腺垂體功能減退。引起產后腺垂體壞死的血管病變,有時也可損及視上核神經垂體束而并發尿崩癥。腺垂體功能減退對尿崩癥的病情有顯著影響,合并此病后,多尿減輕,尿滲透壓也較高;病人的腎小球濾過率降低,腎臟濃縮及稀釋功能都受到限制,排泄水負荷的能力減弱;尿量取決于溶質的排泄量。發生此種現象的主要原因是糖皮質激素缺乏。糖皮質激素似與抗利尿激素拮抗作用,但作用方式還未明確。有人認為糖皮質激素可抑制抗利尿激素的分泌,也有人認為糖皮質激素可能作用于腎臟,阻止集合管內水分的返回彌散。因此,當糖皮質激素缺乏時,抗利尿激素缺乏的現象也減輕。此外,糖皮質激素及甲狀腺素減少時,溶質的排泄減少,也是使多尿減輕的一個原因。臨床上需注意,有此兩種病況合并存在時,補充糖皮質激素后,尿崩癥的癥狀加重,對于加壓素的需要量增多。對于原來只有尿崩癥的病人,如病情減輕,要考慮發生腺垂體功能減退癥的可能性。

3.合并妊娠 輕型腺垂體功能減退癥的病人,尤其是經過甲狀腺、腎上腺皮質和性腺的激素補充治療后,偶爾可以妊娠。這可能是在激素補充治療后,使機體的代謝狀況改善,殘余的垂體組織恢復了部分功能之故。妊娠期間,由于胎盤可產生多種激素,垂體組織也可增生,故腺垂體功能減退癥的表現可減輕。在分娩時,需密切注意避免危象的發生,必要時應補充腎上腺皮質激素。分娩之后,腺垂體功能減退癥可好轉,但也可能恢復到原來的狀況甚至加重。

4.可并發感染、垂體危象及昏迷。

垂體危象、昏迷的治療:低血糖者應用50%葡萄糖溶液 ,靜注,繼以10%葡萄糖溶液500ml 加氫化可的松100~200mg 靜滴。有感染、循環衰竭、低血壓、休克時補充需要量的葡萄糖鹽水加氫化可的松、抗生素、升壓藥靜滴,必要時輸血。低體溫者應保溫、應用叁碘甲腺原氨酸,每次25ml,靜注,每6 小時1 次,同時用氫化可的松50~100mg 靜滴。水中毒者應用氫化可的松100~150mg 靜滴。

14 預后及預防

預后:腺垂體功能減退癥病人在平時應采用激素替代治療,病情可獲得明顯好轉,配合中藥治療可改善病情,減少激素用量。在發生并發癥或甚至昏迷時,應積極搶救。應爭取早日病因治療。

1.雌激素可使子宮內膜癌和乳癌發病率增加;孕激素不增加乳癌發病率,而且可有效地對抗雌激素誘發子宮內膜癌的作用

2.由于性激素補充治療能有效地降低心血管疾病的發病率和死亡率,并可減少發生骨質疏松的機會,因此,從整體的角度來說,這種治療對病人利大于弊。實際上,長期治療可使病人的預期壽命增加2~3 歲。更重要的是,治療可大大提高病人的生活質量。

預防:可疑垂體危象病例,禁用或慎用嗎啡等麻醉劑、巴比妥安眠藥、氯丙嗪等中樞神經抑制劑及各種降血糖藥物,以防止誘發昏迷。對精神失常或神志不清者,應加強安全防范護理,防止發生意外。提供合理飲食,保障營養。

預防對某些原因引起的腺垂體功能減退癥可通過加強預防措施而免于發病,如提高孕婦的保健水平可減少產后垂體壞死引起的腺垂體功能減退癥;提高腦外科及放射治療的水平有助于減少這些因素引起的腺垂體功能減退癥。

15 流行病學

腺垂體功能減退癥的發生,根據國內較大系列的病例分析,約95%的病人是女性,年齡多在20~40 歲,病情的嚴重程度與垂體被毀的程度有關。一般來說,垂體組織喪失達95%時,臨床表現為重度,喪失75%為中度,喪失60%為輕度,喪失50%以下不致出現功能減退的癥狀。

治療腺垂體功能減退癥的中成藥


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開放分類:內分泌科疾病
詞條腺垂體功能減退癥banlang创建
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  • 評論總管
    2019/10/18 4:19:53 | #0
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