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無功能垂體腺瘤

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1 拼音

wú gōng néng chuí tǐ xiàn liú

2 疾病別名

臨床無功能垂體腺瘤,亦稱臨床無活性垂體腺瘤,無內分泌性腺瘤,非分泌性垂體腺瘤,functionless pituitary adenoma,clinically inactivepituitary adenoma,CIPA,endocrineinactive adenoma,nonsecretorypituitary adenoma

3 疾病代碼

ICD:D35.2

4 疾病分類

內分泌科

5 疾病概述

絕大多數垂體腺瘤具有較高的分泌功能,使血中激素水平升高,并產生相應的臨床癥狀。但也有一些垂體腺瘤并不使血中激素水平升高,也無激素過多癥狀,稱為臨床無功能垂體腺瘤,簡稱無功能垂體腺瘤(nonfunctioning pituitaryadenoma),亦稱臨床無活性垂體腺瘤(clinically inactive pituitary adenoma,CIPA)、無內分泌活性腺瘤(endocrineinactive adenoma)或非分泌性垂體腺瘤(nonsecretory pituitary adenoma)。 無功能瘤占垂體瘤的25%,多發生于40~50 歲。發病率無明顯性別差異。在老年人群中以無功能腺瘤最常見。

6 疾病描述

絕大多數垂體腺瘤具有較高的分泌功能,使血中激素水平升高,并產生相應的臨床癥狀。但也有一些垂體腺瘤并不使血中激素水平升高,也無激素過多癥狀,稱為臨床無功能垂體腺瘤,簡稱無功能垂體腺瘤(nonfunctioning pituitaryadenoma),亦稱臨床無活性垂體腺瘤(clinically inactive pituitary adenoma,CIPA)、無內分泌活性腺瘤(endocrineinactive adenoma)或非分泌性垂體腺瘤(nonsecretory pituitary adenoma)。無功能腺瘤占所有垂體腺瘤的25%~30%。無功能垂體腺瘤(functionless pituitary adenomas)指垂體分泌無特定功能的激素,而不引起臨床癥狀異常的腺瘤。它也可源于各種垂體細胞,因此,診斷比較困難,一旦發覺,腫瘤往往已較大,或者已壓迫周圍正常組織引起頭痛視力下降、視野缺損,或者已壓迫下丘腦。垂體柄解除了下丘腦對腺垂體抑制作用,使催乳素增高,產生高催乳素血癥。也有在發現時已有腺垂體激素缺乏,或已破壞了視上核、室旁核分泌抗利尿激素能力,引起尿崩癥

7 癥狀體征

無生物活性激素分泌功能的垂體腺瘤主要包括兩方面的臨床表現:①腫瘤向鞍外擴展壓迫鄰近組織結構的表現,這類癥狀最為多見,往往為病人就醫的主要原因;②因腫瘤周圍的正常垂體組織受壓和破壞引起不同程度的腺垂體功能減退的表現。有生物活性激素分泌功能的垂體瘤尚有1 種或幾種垂體激素分泌亢進的臨床表現。

1.壓迫癥狀

(1)頭痛:見于1/3~2/3 的病人,初期不甚劇烈,以脹痛為主,可有間歇性加重。頭痛部位多在兩顳部、額部、眼球后或鼻根部。引起頭痛的主要原因是鞍膈與周圍硬腦膜因腫瘤向上生長而受到牽拉所致。當腫瘤穿破鞍膈后,疼痛可減輕或消失。如鞍膈孔較大,腫瘤生長受到的阻力較小,頭痛可不明顯。腫瘤壓迫鄰近的痛覺敏感組織如硬腦膜、大血管壁等,可引起劇烈頭痛,呈彌漫性,常伴有嘔吐。腫瘤侵入下丘腦、第叁腦室,阻塞室間孔可引起顱內壓增高,使頭痛加劇。

(2)視神經通路受壓:垂體腺瘤向鞍上擴展,壓迫視交叉等可引起不同類型的視野缺損伴或不伴視力減退。這是由于腫瘤生長方向不同和(或)視交叉與腦垂體解剖關系變異所致。垂體腫瘤可引起以下5 種類型視野缺損及視力減退(見圖1):①雙顳側偏盲。為最常見的視野缺損類型,約占80%。因垂體腫瘤壓迫視交叉的前緣,損害了來自視網膜鼻側下方、繼而鼻側上方的神經纖維所致。開始為外上象限的一個楔形區域的視野發生障礙,繼而視野缺損逐漸擴大到整個外上象限,以后再擴展到外下象限,形成雙顳側偏盲。在早期先出現對紅色的視覺喪失,用紅色視標作檢查易早期發現視野缺損的存在。患者視力一般不受影響;②雙顳側中心視野暗點(暗點型視野缺損)。此類型視野缺損占10%~15%,由于垂體腫瘤壓迫視交叉后部,損害了黃斑神經纖維。遇到這種情況時應同時檢查周邊和中心視野,以免漏診。此類型視野缺損也不影響視力;③同向性偏盲。較少見(約5%),因腫瘤向后上方擴展或由于患者為前置型視交叉(約占15%)導致一側視束受到壓迫所致。患者視力正常。此型和前一類型視野缺損還可見于下丘腦腫瘤如顱咽管瘤、下丘腦神經蝕質瘤及生殖細胞瘤;④單眼失明。此種情況見于垂體腫瘤向前上方擴展或者患者為后置型視交叉變異者(約占5%),擴展的腫瘤壓迫一側視神經引起該側中心視力下降甚至失明,對側視野、視力均正常;⑤一側視力下降對側顳側上部視野缺損。此型和前一型均很少見,其原因是向上擴展的腫瘤壓迫一側視神經近端與視交叉結合的部位。在該部位有來自對側的鼻側下部視網膜神經纖維,這些神經纖維在此處形成一個襻(解剖學稱為Wilbrand 膝)后進入視交叉內。因視神經受壓,血液循環障礙,視神經逐漸萎縮,導致視力減退。視力減退和視野缺損的出現時間及嚴重程度不一定平行。少數病人發生阻塞性腦積水視盤水腫系由于顱內壓增高,視網膜靜脈回流障礙所致。

(3)其他癥狀:當腫瘤向蝶鞍兩側擴展壓迫海綿竇時可引起所謂海綿竇綜合征(第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ對腦神經損害)。損害位于其內的眼球運動神經時,可出現復視。一般單側眼球運動神經麻痹較為少見,如發生則提示有浸潤性腫瘤侵犯海綿竇可能。第Ⅵ對腦神經因受頸內動脈的保護,受損的機會較第Ⅲ對及第Ⅳ對腦神經為少。叁叉神經眼支和上頜支支配區域皮膚感覺喪失也是由于海綿竇受侵犯所致。部分病人尚可因嗅神經受損出現嗅覺喪失。巨大的腺瘤可侵犯下丘腦。腫瘤壓迫下丘腦而未侵入其內,可無顯著的下丘腦功能紊亂表現。若侵入其內,則可出現尿崩癥、嗜睡體溫調節紊亂等一系列癥狀。如腫瘤壓迫第叁腦室,阻塞室間孔,則引起腦積水和顱內壓增高,頭痛加劇。腫瘤可偶爾擴展至額葉、顳葉引起癲癇抽搐偏癱錐體束征及精神癥狀等。當腫瘤侵蝕鞍底及蝶竇時,可造成腦脊液鼻漏。部分垂體瘤患者在作腰穿檢查時發現腦脊液壓力增高、蛋白質增多而細胞數不增多,腦脊液含糖量增加。

2.激素分泌異常征群

(1)垂體激素分泌減少:垂體瘤病人的垂體激素分泌減少的表現一般較輕,進展較慢,直到腺體有3/4 被毀壞后,臨床上才出現明顯的腺垂體功能減退癥狀。即使腫瘤體積較大,激素缺乏的癥狀也很少能達到垂體切除術后的嚴重程度。故一般情況下,垂體瘤較少出現垂體激素分泌減少的癥狀,尤其是功能性腺瘤。但是,有時垂體激素分泌減少也可成為本病的突出表現,在兒童期尤為明顯,表現為身材矮小和性發育不全。有時腫瘤還可影響到下丘腦及神經垂體血管加壓素的合成和排泌障礙引起尿崩癥。

在出現腺垂體功能減退癥的垂體瘤患者中,性腺功能減退約見于3/4 的病人。甲狀腺功能減退不如性腺功能減退常見,但亞臨床型甲狀腺功能減退(僅有甲狀腺功能減退的實驗室依據而無臨床癥狀)仍較為多見。如不出現嚴重的應激狀態,腎上腺皮質功能通常可以維持正常,但由于垂體ACTH 儲備不足,在應激時可出現急性腎上腺皮質功能減退(腎上腺危象)。出現腺垂體功能減退癥的垂體瘤病人面容蒼白,皮膚色素較淺,可能與黑色素細胞刺激素的分泌減少有關。男性病人稍肥胖,其脂肪分布類似女性體型。腋毛、陰毛稀少,毛發稀疏、細柔,男性病人的陰毛呈女性分布。體重可減輕,有時體重不減甚或增加,此與下丘腦功能紊亂有關。女性病人有閉經月經稀少,性欲減退;男性除性欲減退、性功能障礙外,尚可出現生殖器萎縮,睪丸較軟、較小。患者智力一般不受影響。在發生應激(如感染、手術)時,病人抵抗力甚低,易于發生危象甚至昏迷

垂體腺瘤有時可因出血梗死而發生垂體急性出血征群(垂體卒中),其發生率為5%~10%。垂體卒中起病急驟,表現為額部或一側眶后劇痛,可放射至面部,并迅速出現不同程度的視力減退,嚴重者可在數小時內雙目失明,常伴眼球外肌麻痹,尤以第Ⅲ對腦神經受累最為多見,也可累及第Ⅳ、Ⅵ對腦神經。嚴重者可出現神志模糊、定向力障礙、頸項強直甚至昏迷。有的病人出現急性腎上腺皮質功能衰竭的表現。大多數病人的腦脊液清亮,部分可為血性。CT 示蝶鞍擴大。垂體腺瘤易發生瘤內出血,特別是瘤體較大者。誘發因素多為外傷、放射治療等,亦可無明顯誘因。出現急性視力障礙者,應在糖皮質激素保護下盡快進行手術治療。對曾經發生過垂體卒中的病人是否可進行放射治療,意見尚未統一。

(2)垂體激素分泌增多:由于不同的功能腺瘤分泌的垂體激素不同,臨床表現各異。

8 疾病病因

無功能垂體腺瘤實際上是一組異質性腫瘤,它們中的大多數具有分裂功能(多為促性腺激素),只是其分泌功能較低,不引起血激素水平的升高,這類腫瘤稱為沉寂性腺瘤(silent adenoma)。有些無功能腺瘤可能確實沒有分泌功能,其細胞來源不清,稱為裸細胞瘤或無特征細胞腺瘤(null cell adenoma)。

9 病理生理

垂體瘤發病機制的研究曾出現過兩種學說,即垂體細胞自身缺陷學說和下丘腦調控失常學說。現基本統一起來,認為垂體瘤的發展可分為兩個階段——起始階段和促進階段。在起始階段垂體細胞自身缺陷是起病的主要原因,在促進階段下丘腦調控失常等因素發揮主要作用。即某一垂體細胞發生突變,導致癌基因激活和(或)抑癌基因的失活,然后內外因素的促進下單克隆的突變細胞不斷增殖,逐漸發展為垂體瘤。

1.垂體瘤細胞自身內在缺陷 現在運用分子生物學技術已弄清大多數有功能的及無功能腺瘤是單克隆源性的,源于某一單個突變細胞的無限制增殖。發生變異的原因為癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活。已查明的主要癌基因有gsp、gip、ras、hst 及PTTG 等,抑癌基因有MEN-1、p53、Nm23 及CDKN??A 等。其中gsp 基因在40%的GH 瘤、10%的無功能腺瘤、6% ACTH 瘤中發現。gsp 基因及gip2基因的激活使內源性GTP 酶活性受到抑制,于是Gs 蛋白及Gi2 蛋白的α-亞基持續活化,后兩者可分別看成是gsp 癌基因和gip2 癌基因的產物。這兩種癌基因產物可直接引起核轉錄因子AP-1、CREB 和Pit-l 的活化,使激素分泌增多并啟動腫瘤生長。此外,癌基因的激活會導致胞內cAMP 水平增加,cAMP 可刺激cyclin(細胞周期蛋白)DL 和3 產生cdk2 和cdk4,后兩者可促進細胞由G1 期進入S 期。cAMP 水平增加還可以誘導ras 癌基因激活,ras 癌基因與cmyc 基因協同作用阻止pRb 與F??2F 結合,因為后兩者結合將會使細胞循環周期受阻,阻止兩者的結合則加快細胞由G1 期進入到S 期。抑癌基因如MEN-1 失活的原因為位于11 號染色體長臂13 位點(11q13)等位基因的缺失。多種腺垂體腫瘤的發病機制均涉及到抑癌基因P16/CDKN????A 的失活,該基因的CpG 島發生頻繁甲基化是導致失活的原因。因此,將來有可能發展一種治療方法使抑癌基因的CpG 島去甲基化,恢復其抑癌作用而達到治療目的。

2.旁分泌自分泌功能紊亂 下丘腦的促垂體激素和垂體內的旁分泌或自分泌激素可能在垂體瘤形成的促進階段起一定作用。GHRH 有促進GH 分泌和GH細胞有絲分裂的作用。分泌GHRH 的異位腫瘤可引起垂體GH 瘤。植入GHRH 基因的動物可導致GH 細胞增生,進而誘發垂體瘤。以上均表明GHRH 增多可以誘導垂體瘤的形成。某些生長因子如FTH 相關肽(PTHrP)、血小板衍化生長因子(PDGF)、轉化生長因子α和β(TGF-α和TGF-β)、IL、IGF-1 等在不同垂體瘤中都有較高水平的表達,它們可能以旁分泌或自分泌的方式促進垂體瘤細胞的生長和分化。神經生長因子(NGF)的缺乏對于PRL 瘤的發生和發展起一定促進作用,在正常腺垂體的發育階段,NGF 具有促進泌乳素細胞分化和增殖的作用。在PRL 瘤的治療過程中,對多巴胺受體激動劑不敏感患者在給予外源性NGF 后,由于NGF 促進腫瘤細胞進一步分化成為表達D2 受體蛋白更多的類似正常泌乳素細胞的細胞,這樣就可以改善藥物抵抗的程度。

3.下丘腦調節功能紊亂 下丘腦抑制因子的作用減弱對腫瘤的發生可能也有促進作用。腎上腺性Cushing 綜合征患者在作腎上腺切除術后,皮質醇對下丘腦CRH 分泌的負反饋抑制減弱,CRH 分泌增多,患者很快就發生ACTH 腺瘤。慢性原發性甲狀腺功能減退癥患者也常發生垂體TSH 瘤。這些都足以說明缺乏正常的靶腺激素負反饋機制及隨后的下丘腦調節功能紊亂對垂體腺瘤的發生可以起促發作用。

10 診斷檢查

診斷:無功能垂體腺瘤的診斷要點為:

1.存在垂體瘤的影像學證據。

2.有頭痛、視野缺損等垂體占位的表現。

3.無垂體激素過多的臨床表現和實驗室證據(PRL 除外)。

4.有腺垂體功能減退的表現。

5.由于大多數無功能腺瘤患者有血PRL 水平的升高,故PRL 測定具有重要意義。多數患者血促性腺激素水平降低或在正常范圍,但少數患者可有血促性腺激素和(或)其亞單位的升高。性激素的水平一般下降。血TSH、GH 及ACTH 水平一般正常或輕度降低,其儲備功能及靶腺激素水平也多降低,但顯著降低者不多見。偶爾,無功能腺瘤作為亞臨床GH 瘤或ACTH 瘤,則24h 尿皮質醇或血IGF-1 水平可輕度升高。無功能垂體腺瘤對下丘腦激素反應具有一定的特點,這在診斷上具有重要意義。常見的利用下丘腦激素的診斷試驗有:

(1)TRH 試驗:正常促性腺激素細胞并無TRH 受體,故給正常人注射TRH 并不引起血LH 和FSH 水平的升高。大多數無功能腺瘤起源于促性腺激素細胞,約1/3 的瘤性促性腺激素細胞含有TRH 受體,它們對TRH 有反應。約40%的無功能腺瘤病人于注射TRH 后血促性腺激素和(或)其亞單位水平升高。

(2)GnRH 試驗:無功能垂體腺瘤多起源于促性腺激素細胞,這些瘤性促性腺激素細胞含有GnRH 受體,故對內源性GnRH、GnRH 激動劑性類似物及GnRH 拮抗劑都有反應。正常情況下,GnRH 對促性腺激素細胞的刺激作用依賴于其特征性脈沖分泌,如連續給予GnRH 或長效GnRH 類似物則出現失敏現象,促性腺激素分泌反而減少。無功能腺瘤不存在這種失敏現象,這是其特征之一。據Klibanski等(1989)報道,持續給予無功能腺瘤患者長效GnRH 類似物DTrp6-Pro9-NEt-LHRH 后,血LH、FSH 及α亞單位水平都升高。

6.由于無功能垂體腺瘤缺乏特異的血清激素標志,故確診常很困難,有時需依賴手術標本的病理檢查及免疫細胞化學檢查。

實驗室檢查:腺垂體主要合成、分泌6 種垂體激素,分別作用于不同的靶腺或靶器官、組織,并受相應的下丘腦激素雙重調節或促分泌調節及靶腺激素的負反饋調節。因此完整地判斷腺垂體的功能狀態,必須同時了解靶腺激素水平及下丘腦激素水平。但由于后者多為小分子量的多肽物質,抗原性差因而對檢測技術的要求較高,且在血循環中含量均很少(主要原因),故臨床上一般不直接檢測循環血液中的下丘腦激素水平。

1.血漿ACTH 測定 ACTH 由腺垂體的ACTH 細胞(corticotroph)合成。其前體為POMC。POMC 在腺垂體內裂解為β-LPH、ACTH(1~39)、連接肽以及1 個氨基末端多肽。在人類胚胎期和女性妊娠末期ACTH(1~39)可進一步在神經垂體中間部裂解為ACTH(1~13),即α-黑色素細胞刺激素(α-MSH)和ACTH(18~39),后者又稱為ACTH 樣多肽;β-LPH 也進一步裂解為LPH 和β-內啡肽。它們均以等摩爾比例排泌入血循環。

ACTH 主要作用于腎上腺皮質的束狀帶和網狀帶,促進糖皮質激素和性激素生成,也可有較小程度促進鹽皮質激素生成。垂體疾病和腎上腺皮質疾病均可引起血漿ACTH 水平變化。以前因技術條件限制不能檢測ACTH 水平時主要依靠血漿皮質醇水平的變化以及動態試驗(如大劑量地塞米松抑制試驗)間接反映ACTH 的變化。隨著激素檢測技術的不斷提高,現已可用標記單克隆抗體檢測血漿中ACTH的不同組分。正常人血漿中ACTH 濃度較低(ACTH 24h 產量在6 種腺垂體激素中最少,僅25~50μg/24h)。在其不同組分中ACTH(1~18)最具生物學活性,其他組分有ACTH(1~39)、氨基末端多肽、ACTH 樣多肽等(后兩者無生物學活性)。POMC(又稱為大分子ACTH 物質)在血循環中含量極少。一般正常人血漿ACTH 濃度高峰在上午6:00 ~ 10:00 , 呈明顯晝夜節律性, 正常參考值為2.64 ~13.2pmol/L(12~60pg/ml)。各檢測單位的正常參考值范圍有差異。ACTH 分泌紊亂在排除腎上腺疾病的基礎上多由下丘腦-垂體疾病引起,僅少數見于異位ACTH 綜合征。如檢測發現ACTH 明顯增高,但臨床無皮質醇增多癥表現,應考慮存在ACTH 組分不均一性問題,有條件可作ACTH 組分分析加以證實。ACTH 增高主要見于ACTH 瘤(Cushing 病)、異位ACTH 綜合征、Nelson 綜合征、下丘腦性閉經、原發性腎上腺皮質功能減退癥及ACTH 不敏感綜合征。下丘腦性閉經引起ACTH升高的原因可能與CRH受體的敏感性下降有關。亞臨床型ACTH瘤的ACTH 水平可輕度升高或正常,但地塞米松抑制試驗有異常。此外,妊娠時ACTH 呈生理性分泌增多,在妊娠期間及產后12 周內一般不宜進行下丘腦-垂體-腎上腺軸的動態功能檢查。應激時由于CRH 和AVP(具有較弱的促ACTH 分泌作用,常和CRH 協同作用)增多,導致ACTH 水平升高。ACTH 降低主要見于腺垂體功能不全、非ACTH 垂體瘤、垂體柄離斷綜合征、腎上腺性Cushing 綜合征以及長期應用糖皮質激素患者,后兩者是由于靶腺激素負反饋增強所致。ACTH 的血漿半衰期短,僅為3~9min。因此在抽取血漿標本時最好用冷注射器,標本放置于含EDTA 的試管中快速在4℃下分離血漿,并立即冷藏留待檢測。另外為排除應激影響,標本最好是從已留置2h 以上的靜脈導管中取得,并同時留取標本檢測血漿皮質醇水平。

2.血清GH 測定 GH 由腺垂體的GH 細胞(somatotroph)生成,24h 產量1000~2000μg。循環血中GH 包括22kD(76%)、20kD(16%)及酸性GH(8%)等主要組分。主要起生物學作用的是22kD 組分,其單體占總數的55%,二聚體占27%,低聚體(包括叁、四、五聚體)占18%。45%的22kD 組分與其結合蛋白結合,20kD 組分結合的占25%。據推測血循環中不同組分的GH 均是按等摩爾數比例由腺垂體分泌的,除妊娠中晚期外,其他各種生理及病理因素均不影響它們在血循環中的比例。必須注意的是,盡管二聚體及低聚體的生物學活性低,但占血漿免疫活性的10%~30%。GH 廣泛作用于肝臟、骨骺生長板、脂肪及肌肉組織等部位并通過IGF-1 介導其促進骨骼生長及代謝調節的作用。CH 基礎分泌量受多種生理因素的影響較大,這些因素主要有進食情況、睡眠、運動、應激及生長發育階段。CH 脈沖式分泌較為獨特,其脈沖幅度較大,且分泌峰值的間隔并不固定,在脈沖式分泌的間歇期GH 幾乎測不到(一般<3μg/L),而其分泌峰值最高可達40μg/L 以上。因此隨機檢測血清GH 水平沒有多大價值,尤其是在生長發育階段的兒童及青少年。腺垂體GH 儲備功能檢查就顯得尤為重要。如懷疑為GH 缺乏,可作GH 興奮試驗;如懷疑為GH 分泌過多,則選擇GH 抑制試驗。血清IGF-1 水平檢測也有助于全面反映腺垂體GH 儲備功能狀態,并可作為肢端肥大癥的篩查診斷方法。

3.血清PRL 測定 PRL 由腺垂體PRL 細胞(lactoroph)合成和分泌。人類PRL與GH 及hPL(胎盤膜生長泌乳素)一起被認為來源于共同的“祖先”基因,叁者氨基酸序列具有同源性,常稱為泌乳素-生長激素家族。血循環中以PRL 單體形式(23kD)為主,部分以二聚體和多聚體形式存在,后兩者的生物活性較低。單體形式尚可被裂解成8kD 和16kD 兩部分。因此,在PRL 放免測定時應注意其組分不均一性。PRL 生理作用廣泛,在人類及大多數哺乳動物PRL 主要作用于乳腺,與雌、孕激素等協同作用促進乳腺發育,使妊娠婦女具備泌乳能力,在產后發揮啟動并維持泌乳。正常非妊娠、哺乳女性及正常男性的基礎PRL 分泌一般小于20μg/L。由于PRL 分泌的脈沖頻率較固定且幅度不大,因此與GH 不同,檢測隨機血清PRL 水平有診斷價值。病人進食與否及抽取標本的時間對檢測結果影響較小,一般不予考慮,但要考慮盡量排除脈沖和應激對檢測結果的影響。如果常規抽血標本測得血清PRL 水平輕微升高,為排除應激及脈沖影響,最好放置靜脈導管讓病人休息2h 后再抽血重新檢測,宜多次留取標本,每次間隔約20min 以上,共6 次左右取其平均值。如為上述生理因素影響所致,則重新檢測結果會<20μg/L。可引起高PRL 血癥的疾病很多,最常見的疾病為PRL 瘤。分析結果時首先要排除生理性及藥物性PRL 升高。如PRL 水平在20μg/L 以下可排除高PRL 血癥,如大于200μg/L 時結合臨床及垂體影像學檢查一般可肯定為PRL 瘤。生理性PRL增加不會超過60μg/L。大于60μg/L 就要考慮為藥物性或病理性高PRL 血癥,必須進一步檢查以明確高PRL 血癥的病因。

4.血清TSH 測定 TSH 和LH、FSH 均屬糖蛋白激素,由兩個糖蛋白亞基-α和β亞基以非共價鍵形式結合而成。叁者α-亞基相同而β-亞基不同,后者具有各自的生物學活性。α-亞基和各自的β-亞基分別由不同的基因產生。分泌TSH的腺垂體細胞為TSH 細胞(thyrotroph)。腺垂體每天產生50~200μg 的TSH,其半衰期為53.4min。以往用RIA 檢測技術僅能區分TSH 的正常上限和高水平的TSH,由于血清TSH 正常下限值水平很低,RIA 難以檢測到。現在高靈敏度檢測技術IRMAs(immuno radiometric assay,又稱為雙抗體免疫放射法)可以區分TSH下降和正常下限。血清TSH 正常參考值范圍為0.3~5mU/L(IRMAs)。IRMAs 的最低檢出值為0.04mU/L , 其檢測的靈敏度及特異度明顯提高, 稱為高敏TSH(sensitive TSH,sTSH),一般可取代TRH 興奮試驗用于診斷甲亢。免疫化學發光法(immuno-chemi-luminometric assay,ICMA)檢測TSH 的靈敏度可達0.01mU/L,不但敏感性進一步提高,且方法簡便,快速可靠,無需擔心放射污染。時間分辨免疫熒光法(time-resolved immune of luorometric assay,TRIFA)克服了酶標記物不穩定,化學發光標記僅能1 次發光及熒光標記受干擾因素多等缺點,將非特異性信號降到了可忽略的程度,其分析檢測限和功能檢測限分別為0.001mU/L 和0.016 mU/L。ICMA 和TRIFA 較IRMAs 的靈敏度又提高了很多倍,故又稱為超敏TSH(ultra sensitive TSH,uTSH)。

血清TSH 升高主要見于TSH 瘤、原發性甲狀腺功能減退癥,少見的有TSH 不敏感綜合征及異位TSH 綜合征。血清TSH 下降常見于Craves 病及其他甲狀腺性甲亢(如自主性高功能甲狀腺結節或腺瘤、碘源性甲亢甲狀腺癌等)、繼發性甲狀腺功能減退癥,少見的有卵巢甲狀腺腫和醫源性甲亢。除繼發性甲狀腺功能減退外,這些疾病引起TSH 下降的原因均是由于甲狀腺激素分泌過多,負反饋作用增強,抑制了腺垂體TSH 的分泌。有些下丘腦-垂體疾病引起的垂體TSH 儲備功能減退患者其血清TSH 水平可在正常范圍的低限,但甲狀腺激素水平已有減低,此時應作TRH 興奮試驗以明確診斷。

5.血清LH 和FSH 測定 LH 和FSH 由腺垂體促性腺激素細胞(gonadotroph)產生和分泌,兩者均為糖蛋白激素。其分泌主要受下丘腦激素GnRH 的促分泌調節以及性腺激素、inhibin 和follistatin 的負反饋抑制調節。LH 作用于睪丸間質細胞和卵巢濾泡,調節性腺類固醇激素的產生。在女性排卵前LH 大量分泌有助于促進排卵和濾泡的黃體化。FSH 的生理作用主要是作用于性腺的滋養細胞,促進精子生成和卵巢濾泡的發育。另外,FSH 也可調控睪丸間質細胞上的LH 受體數目。

FSH 的測定最早使用生物法,即觀察未成熟小鼠子宮重量變化,以小鼠子宮單位來表示尿液中FSH 的活性,由于其結果不準確,現已淘汰。目前應用標記免疫法分別測定血清或尿中FSH 和LH 含量。正常男性和女性在青春期兩者濃度并不恒定,在青春期以前兩性的FSH 和LH 水平差別不大,女性在性成熟后伴隨規律的月經周期,兩者濃度呈顯著周期性變化,男性在性成熟后FSH 和LH 水平變化不大,一般相對穩定在一個較窄的范圍內。

對于男性以及性成熟前的女性,檢測血清LH 和FSH 水平有診斷意義。由于LH 和FSH 呈脈沖式分泌,故抽血標本時最好每間隔20min 抽取1 次,共3 次,取其混合血清標本測定LH 和FSH 水平。同時結合臨床表現、睪酮雌激素水平進行綜合分析,男性患者必要時還可作精液分析。對于性成熟后的女性如果月經正常且未服避孕藥物,單次檢測血清LH 及FSH 水平通常對診斷幫助不大。如果月經正常并且黃體期血清孕酮水平也正常,則不必檢測LH 及FSH 水平就可判斷腺垂體分泌促性腺激素的功能正常。兒童真性性早熟患者LH 和FSH 升高,常見于松果體瘤間腦錯構瘤、腦外傷等疾病。假性性早熟者LH 和FSH 下降。青春期延遲常有LH、FSH 及性腺激素水平的降低。原發性性腺功能減退引起的性幼稚癥患者促性腺激素水平增高而性腺激素降低,繼發于下丘腦-垂體疾病的性幼稚癥患者促性腺激素水平降低,性腺激素也降低。繼發性閉經應測定血清FSH/LH 同時,雌激素、泌乳素和HCG 水平也必須檢測,必要時需作雌、孕激素序貫試驗和LHRH 興奮試驗協助鑒別診斷。

6.腺垂體功能的動態試驗

(1)聯合興奮試驗:

①原理:腺垂體激素的產生和排泌受到下丘腦激素的雙重或促分泌調節,維持下丘腦-垂體-靶腺軸的功能正常。當下丘腦-垂體本身疾病引起腺垂體功能減退時,可通過給予外源性下丘腦促垂體激素來興奮腺垂體細胞,觀察其反應程度來判斷腺垂體的儲備功能狀態。此外,在一定程度上尚可鑒別下丘腦性或是垂體本身原因引起的腺垂體功能減退。這種聯合興奮試驗常用于垂體外科手術治療和放療后腺垂體功能狀態的評估,以決定是否需要替代治療。

②方法:相繼靜脈注射(GnRH、TRH、CRH 和GHRH)每種激素均溶于5ml 生理鹽水中,依次在20~30s 內推完。其劑量分別為:GnRH 100μg,TRH 200μg,CRH以及GHRH 均為每公斤體重1μg。分別在前30、0、15、30、60、90 以及120min抽血檢測ACTH、皮質醇、TSH、LH、FSH 及GH 水平。此前應檢測靶腺激素的基礎水平,如上午8:00 皮質醇,T3T4 水平,雌激素或睪酮水平以及IGF-1 水平。③臨床意義:TRH 興奮的結果是正常人注射TRH 后30min 血清TSH 出現高峰值,可達10~30mU/L。如靜注TRH 后TSH 無明顯升高,稱為無反應;若血清TSH峰值在60min 或以后出現稱為延遲反應。前者常見于Graves 病及繼發于垂體疾病的甲狀腺功能減退癥,后者見于繼發于下丘腦疾病的甲狀腺功能減退癥。GnRH 興奮試驗的結果:青春期前正常人LH 分泌的興奮反應程度很小,而FSH的分泌則可增加1/2~2 倍。正常男性成人LH 可增加4~10 倍,FSH 僅增加1/2~2 倍。正常女性成人LH 在卵泡期增加3~4 倍,排卵前期增加3~5 倍,黃體期增加8~10 倍;FSH 可增加1/2~2 倍,與月經周期無關。如垂體的LH/FSH 儲備功能減退,則興奮反應程度達不到以上的正常倍數。因長期GnRH 缺乏可引起垂體對GnRH 的敏感性下降(垂體惰性),故單劑GnRH 興奮試驗常不能鑒別下丘腦性或垂體性性腺功能減退,必須作靜脈滴注GnRH 興奮試驗(250μg 靜脈滴注8h),其正常反應為:滴注后30~45min LH 上升(第1 次上升反應),60~90min 下降,在2~4h 內LH 出現第2 次上升,可維持4h。結果判斷:垂體本身疾病引起LH/FSH儲備功能完全缺乏者無反應;LH/FSH 儲備功能部分缺陷者則第1 次上升反應存在,第2 次上升反應消失;下丘腦病變者無第1 次上升反應,可見有第2 次上升反應(稱為延遲反應);有些因長期下丘腦病變而致垂體嚴重惰性病例,對GnRH靜滴8h 也不出現延遲反應。如不進行延長GnRH 興奮試驗則會誤診為垂體疾病引起的LH/FSH 儲備功能減退。延長GnRH 興奮試驗方法為:每天肌注GnRH 400μg共5 天,或每天靜滴GnRH 250μg(8h 滴完)連續3 天。如給藥后出現LH 分泌反應,則提示下丘腦病變。建議在單獨進行垂體LH/FSH 儲備功能檢查時,最好進行延長GnRH 興奮試驗結果較為可靠。CRH 興奮的結果:正常人血漿ACTH 峰值比基值增加2~4 倍,峰值一般出現于注藥后10~15min,可達4.4~22pmol/L(20~100pg/ml),皮質醇于注藥后30~60min 可升至550~690nmol/L(20~25μg/dl)。如無ACTH 和皮質醇的興奮性反應或反應很弱,提示垂體ACTH 儲備功能不足,見于病變在垂體的腺垂體功能減退癥。另外大部分異位ACTH 綜合征和腎上腺腫瘤所致的Cushing 綜合征患者由于增多的皮質醇負反饋抑制ACTH 分泌的作用增強也可見無反應或興奮反應較弱。如ACTH 反應呈持續性升高,正常峰值消失,見于病變在下丘腦的腺垂體功能減退癥。Nelson 綜合征患者對于CRH 刺激可有顯著增強的ACTH 分泌反應。垂體ACTH瘤患者可出現過度反應也可為正常反應。因此,CRH 興奮試驗對Cushing 綜合征的病因診斷價值有限,Cushing 綜合征的病因診斷有賴于ACTH 檢測技術的提高和細致的垂體或腎上腺的影像學檢查。如單獨進行CRH 興奮試驗主要用來鑒別繼發性腎上腺皮質功能減退癥的病因是垂體性或是下丘腦性。GRH 興奮的結果:正常人注射GHRH 后GH 分泌的峰值大于7μg/L。如試驗結果峰值<5μg/L,則需排除垂體惰性后方可診斷為垂體本身病變導致的GH 缺乏。方法為每晚7~8 時皮下注射GHRH(1μg/kg),連續7 天,第8 天晚深睡時(即入睡后半小時)抽血測GH。如其值大于7μg/L,稱為延遲反應,提示病變在下丘腦,否則考慮為垂體疾患引起的GH 缺乏。

聯合興奮試驗用于評估垂體手術或放射治療后垂體內分泌功能恢復或破壞的程度。各種下丘腦激素興奮試驗也可單獨作用,用于鑒別下丘腦性或垂體性某一靶腺功能減退。注意單獨作CRH 興奮試驗時應在下午4 時以后進行,試驗前至少4h 不能進食。注藥后,有些病人可有輕度面部發紅,腸鳴音亢進及血壓輕度下降,一般不會有其他嚴重副反應發生。

(2)生長激素分泌的動態試驗:

①GH 興奮試驗:除前述的GHRH 興奮試驗外,尚有胰島素耐量試驗精氨酸興奮試驗及左旋多巴興奮試驗。這些試驗可判斷病人是否存在GH 缺乏,但不能像GHRH 興奮試驗一樣能夠鑒別下丘腦病變或垂體病變。叁者均分別通過應激和神經遞質作用于下丘腦,促進GH 的合成和釋放。其中胰島素耐量試驗尚可判斷ACTH 的儲備功能。

a.胰島素耐量試驗:必須事先告知患者低血糖有哪些反應并取得其配合。試驗在隔夜禁食(不禁水),清晨空腹狀態下進行。放置含肝素抗凝的靜脈導管1h后開始試驗,靜脈注射胰島素(0.15U/kg)前30、0min 以及注射后30、45、60、90、120min 分別抽血測血糖、皮質醇(或ACTH)和GH。在整個過程中應嚴密觀察患者脈搏及血壓變化。一般注射后30~45min 之間出現低血糖癥狀。如未出現低血糖癥狀或血糖水平未下降到2.2mmol/L 或以下,則表示胰島素劑量不夠,應再次試驗,胰島素劑量可增加到0.3U/kg。如試驗成功,正常人血漿皮質醇水平應上升到580nmol/L 以上,血清GH 水平應上升到10μg/L 以上。達不到以上標準者即為ACTH 或GH 分泌不足。注意在作此試驗前必須通過詢問病史、體格檢查心電圖及上午8:00 血漿皮質醇水平檢測排除以下4 種情況:上午8:0 皮質醇水平低于140nmol/L(5μg/dL)者;有癲癇病史者;精神狀態改變者;患缺血性心臟病者。如因以上禁忌證不能做此試驗而又懷疑有ACTH 缺乏者,可作CRH 興奮試驗,無條件作CRH 興奮試驗也可選擇甲吡酮試驗

b.左旋多巴興奮試驗:口服左旋多巴0.5g,于前30、0、60、90、120min抽血測GH。正常峰值在90min 出現。

c.精氨酸興奮試驗:于半小時內靜脈滴注精氨酸(0.5g/kg,最多不超過30g),在前30、0、30、60、90、120min 分別抽血測GH。正常峰值在60min 出現。以上兩種試驗在正常兒童GH 峰值一般超過7μg/L,低于3μg/L 則提示GH 缺乏,介于3~7μg/L 之間表示有垂體GH 儲備功能減退。

②GH 抑制試驗(葡萄糖耐量試驗):GH 的分泌可以受到急性高血糖狀態的抑制,而在垂體GH 瘤患者由于GH 瘤細胞分泌功能具有自主性,不受急性高血糖狀態抑制。因此可用于診斷肢端肥大癥或巨人癥。其方法如下:前1 天晚餐后即開始禁食(不禁水),當天禁早餐在空腹狀態下進行試驗。事先放置含肝素抗凝的靜脈導管1h 后開始試驗。在口服葡萄糖75g(可溶于冰橙或檸檬水中)前30、0 以及口服葡萄糖后30、60、90 和120min 分別抽血測血糖和血清GH 水平。正常人在服葡萄糖后1~2h 內GH 被抑制到2~3μg/L 以下。應用IRMA 檢測GH 值正常者可被抑制到1μg/L 以下,如用超敏檢測技術(如化學發光法)檢測正常人可被抑制到0.71μg/L(女性)或0.06μg/L(男性)以下。GH 瘤患者則不被抑制(偶可被輕度抑制)或反而增加。

③TRH 興奮試驗 因GH 腺瘤細胞膜上有異常的TRH 受體,故注射TRH 后GH即顯著升高。靜注TRH 500μg(溶于5ml 生理鹽水中),30s 內推完于-30、0、30、60、120min 分別抽血測GH。正常人結果無GH 的興奮反應,GH 瘤患者至少增加50%,峰值可超過10μg/L。

(3)診斷泌乳素瘤的動態試驗:大多數生理情況下PRL 的分泌受到下丘腦的張力性抑制,因此PRL 分泌紊亂僅見于PRL 分泌增多。在下丘腦垂體疾患中高泌乳素血癥最常見,其鑒別診斷很重要。PRL 瘤是最常見的高泌乳素血癥的病因,以往多用PRL 的動態試驗來協助診斷。其原理為:PRL 瘤分泌功能具有自主性,不受下丘腦等因素的調節,進行興奮試驗或抑制試驗時PRL 分泌無變化或變化較小,而非PRL 瘤者則有明顯變化。PRL 興奮試驗主要有TRH 興奮試驗、氯丙嗪興奮試驗、甲氧氯普胺(胃復安)興奮試驗等。PRL 抑制試驗有左旋多巴抑制試驗、溴隱亭抑制試驗等。

(4)用于下丘腦-垂體-性腺軸功能評價的動態試驗:主要有GnRH 興奮試驗、氯米芬試驗、孕激素試驗和雌激素試驗。

7.神經垂體又稱神經垂體,是由神經膠質細胞分化而成的細胞以及下丘腦的無髓鞘神經末梢形成的垂體束構成,不含有腺體細胞。其功能是貯存并釋放由下丘腦視上核和室旁核肽能神經元分泌的AVP 和催產素

(1)血漿AVP 測定:AVP 能增強腎遠曲小管和集合管對水的重吸收,阻止自由水排泄,維持血滲透壓恒定。臨床上如果AVP 合成減少或排泌障礙,則會產生尿崩癥,病人出現脫水、多尿、口干等癥狀。血漿AVP 的放免測定結果不是很準確,其正常參考值范圍為0.5~1.5ng/L。中樞性尿崩癥患者血漿AVP 水平下降,抗利尿激素分泌不適當綜合征患者血漿AVP 水平增加。

(2)AVP 動態試驗:AVP 分泌的興奮試驗有禁水加壓素試驗、高滲鹽水滴注試驗、簡易鹽水滴注試驗、AVP 分泌的抑制試驗和水負荷試驗等。

其他輔助檢查:

1.頭顱X 線正側位片 當懷疑有無功能瘤時,無功能瘤往往已較大,頭顱X線正側位片也有意義。有人研究統計:20%病人有蝶鞍完全破壞,40%有較廣泛的骨質改變,35%有蝶鞍擴大,僅5%的病人只見雙鞍底、局部突出等輕微病變。在CT 發明之前,除大腺瘤外,常規X 線攝片微腺瘤往往不易明確診斷。X 線分層片有一定診斷作用。

2.CT 及MRI 診斷垂體腫瘤靈敏度較高,CT 橫向或冠狀切面上,可以清楚顯示鞍內及鞍上的病變情況。腫瘤在增強CT 下可見均勻密度加深,若不見均勻密度加深,則有腫瘤內壞死、出血、囊性變等。有時也能見到鈣化點。MRI 顯示垂體腫瘤更加清晰,而且能清楚顯示腫瘤的叁維形態,及其與周圍組織的關系。當懷疑下丘腦-垂體疾病時,首選的影像學檢查是MRI 檢查,次為高分辨率多薄層(1.5mm)冠狀位重建CT 掃描檢查。與CT 相比,MRI 檢查能清楚顯示垂體及其周圍軟組織結構,可以區分視交叉和蝶鞍膈膜,清楚顯示腦血管及垂體腫瘤是否侵犯海綿竇和蝶竇、垂體柄是否受壓等情況,MRI 比CT 檢查更容易發現小的病損。MRI 檢查惟一不足是它不能像CT 一樣能顯示鞍底骨質破壞征象以及軟組織鈣化影。

常規5mm 分層的CT 掃描僅能發現較大的蝶鞍區占位病變。高分辨率多薄層(1.5mm)冠狀位重建CT 在增強掃描檢查時可發現較小的病損。如果患者平臥時可以將頭抬起90 度,則可直接做多薄層冠狀位CT 掃描。冠狀位CT 檢查顯示正常人垂體高度從3mm 到9mm 不等,平均為6~7mm。其上緣凸出度在年輕女性(18~36 歲)比年長女性(37~70 歲)要大。大多數正常女性的腺垂體密度不均勻,呈斑點狀,低密度點多于高密度點。18%的正常女性尚可有空泡蝶鞍或部分性空泡蝶鞍存在。MRI 常用Gd-DTPA(釓-二亞乙基叁胺五乙酸)作增強顯影檢查。正常垂體組織在約30min 后可出現增強顯影,腺瘤出現增強顯影的時間不但很慢,而且較持久。MRI 檢查顯示正常人腺垂體(占75%)與大腦白質密度相近,其密度可以不均勻。神經垂體則為高密度影,這是由于分泌AVP 神經元內的脂質所致。中樞性尿崩癥患者神經垂體可不呈高密度影。正常人視交叉80%位于垂體窩的正上方且MRI 顯示較為清楚。下丘腦漏斗部位于視交叉后面。海綿竇位于垂體兩側并與腺垂體密度相近。其內有第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ對腦神經及第Ⅴ對腦神經的第1 支和第2 支,它們的密度均低于腺垂體。海綿竇內的類圓形信號缺失區即是位于其內的頸內動脈。下丘腦及腺垂體內出血征象在MRI 檢查時可因出血時間長久和血腦屏障的破壞程度顯示不同特點。1 周以內的急性出血灶由于含有脫氧血紅蛋白在T1 加權像其密度和腺垂體一致,在T2 加權像呈現低密度影。由于從周邊往中心逐漸形成高鐵血紅蛋白,1~4 周內的亞急性出血灶在T1 加權像和T2 加權像均為高密度影。4 周以上的慢性出血灶在T1 加權像和T2 加權像均為均勻一致的高密度影,其周圍有1 圈由含鐵血黃素形成的低密度環影。垂體微腺瘤在T1 加權像表現為1 圓形低密度影,而在T2 加權像則為高密度影,垂體柄一般偏離腫瘤側。大腺瘤常和正常腺組織的密度相近,其內多含有出血灶或囊腫,用Gd-DTPA 作增強顯影可被清楚顯示。除垂體瘤外,MRI 也可以很好地識別非垂體鞍內腫塊腦膜瘤、頸內動脈瘤

3.視野及視力檢查 早期病人要仔細檢查視野及視力的改變,前后對照檢查發現的可能性更大。最好用Goldmann 視野計,最近已發明了計算機化的視野計,測定視野比較精確可信,大約有70%的病人有視野縮小。眼底檢查可見視盤蒼白,萎縮及視盤水腫。

4.下丘腦-垂體疾病的影像學檢查方法 最早有頭顱X 線平片、蝶鞍薄分層攝片、腦動脈造影以及氣腦造影等檢查。其中后兩種檢查屬有創性檢查。這些方法不但診斷價值有限,而且會給患者帶來不適和危險。隨著CT 和MRI 檢查的廣泛開展,已經被淘汰。僅有時在準備垂體外科手術前需要作腦血管造影以慎重排除手術禁忌證如頸內動脈瘤的存在,因為頸內動脈瘤被誤診為垂體瘤而作手術切除,其后果非常嚴重。

11 鑒別診斷

無功能垂體腺瘤需與其他垂體腺瘤及多種蝶鞍部病變相鑒別,由于無功能腺瘤常伴有血PRL 水平的升高,故易與PRL 瘤混淆。無功能腺瘤患者的血PRL 水平多為輕至中度升高,一般低于6.825nmol/L(150ng/ml),而PRL 瘤的血PRL 水平一般超過9.1nmol/L(200ng/ml)。部分無功能腺瘤血促性腺激素或其亞單位水平升高,亦有助于鑒別。沉寂性ACTH 細胞瘤與PRL 瘤極為相似,其鑒別有賴于病理檢查及免疫細胞化學檢查。

12 治療方案

同其他垂體腺瘤一樣,無功能腺瘤的治療方法有:外科治療、放射治療和內科治療。目前,仍以外科治療為首選,手術效果不佳或術后復發者可加用放射治療,腫瘤壓迫癥狀不著者可試用內科治療,如內科治療效果不佳仍應采取手術治療。

1.外科治療 是否采用外科治療常取決于腫瘤的大小及臨床表現。對于壓迫癥狀較明顯且瘤體較大者一般推薦外科治療,成功的手術可有效地解除因腫瘤占位效應而產生的一系列癥狀,而且手術標本可做免疫細胞化學等檢查,這對明確診斷具有極為重要的意義。對于無癥狀的微腺瘤則并不推薦手術治療。一般認為,對于存在視野缺損及神經癥狀者應盡早手術,以防止視交叉和腦神經出現不可逆性損害。目前,多采取經蝶術式,此種術式約可使90%的病例視野缺損獲得改善,約60%的病例視力可完全恢復。經蝶手術最主要的并發癥是垂體功能減退。據Arafah 報道,術后GH 缺乏、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質功能減退及性腺功能減退的發生率分別為85%、35%、46%和65%。顯然,術后垂體功能減退的發生率顯著低于術前,說明經蝶手術在恢復腺垂體功能方面是有效的。不過,經蝶手術在改善GH 缺乏方面并無很好的效果,原因可能是GH 細胞一經損傷就很難恢復。

2.放射治療 手術切除不完全或術后復發者可作術后放射治療。有研究表明,術后采用放射治療者其復發率并不較術后不予放射治療者低,造成這種結果的原因可能是病例選擇上的不同。目前多數學者認為,術后放射治療對于提高無功能腺瘤的預后具有一定的意義。Katznelson 等提出,經蝶手術后的第1 年內應每6 個月隨訪1 次,以后的5 年里應每年隨訪1 次,再以后每2 年隨訪1 次,每次隨訪應做MRI 及視野檢查,如有腫瘤生長的證據應立即開始放射治療(或考慮再次經蝶手術)。常規放射治療的總劑量約為45Gy,每天劑量1.8Gy。放射治療主要的副作用為垂體功能減退。據Snyder 等(1986)報道,放射治療4~5 年后繼發性腎上腺、甲狀腺和性腺功能減退的發生率分別為62%、39%和62%。因此,放射治療后應定期測定垂體激素及靶腺激素的水平。

3.內科治療 無功能垂體腺瘤的內科治療近年取得不少進展,但仍然不能令人滿意。目前用以治療的藥物主要有生長抑素類似物和多巴胺增強劑,GnRH 激動劑及GnRH 拮抗劑也曾試用于臨床,但因效果不佳而未能廣泛應用。

(1)奧曲肽:研究表明,很多無功能垂體腺瘤含有生長抑素受體,這是長效生長抑素類似物奧曲肽治療無功能垂體腺瘤的基礎。Katznelson 等(1992 年)用奧曲肽治療6 例α亞單位腺瘤(100μg/次,皮下注射,2 次/d),結果3 例血清α亞單位水下降,平均下降50%,且其中2 例瘤體有縮小。值得注意的是,部分病人瘤體雖有縮小但血清α亞單位水平并無顯著下降,提示奧曲肽具有獨立的抗增生效應,這一效應不依賴于它對激素分泌的影響。奧曲肽的療效與腫瘤的生長抑素受體密度有關,生長抑素受體密度越高則療效越好。應該承認,對大多數無功能垂體腺瘤來說,奧曲肽并不能使其縮小,但這并不意味著奧曲肽對無功能垂體腺瘤無效,因為如不用奧曲肽治療這些腫瘤將進一步增大。對于極少數起源于GH 細胞的無功能腺瘤(即所謂亞臨床GH 細胞瘤)來說,奧曲肽則具有較好的治療效果。Liuzzi 等總結了文獻中92 例用奧曲肽治療無功能垂體腺瘤的報道,其中大多數腫瘤體積無變化,只有10 例(11%)顯示瘤體縮小。極少數病人在奧曲肽治療后腫瘤反而增大,目前認為,這主要是腫瘤的自然病程決定的,生長抑素受體-G 蛋白-效應器偶聯異常可能也是原因之一,受體-G 蛋白-效應器耦聯異常使得奧曲肽不僅不降低瘤細胞內Ca2+濃度,反而使其升高,從而促進瘤細胞的增生。奧曲肽常用的劑量為150~600μg/d,但也有用至1200μg/d 的,其療程從數月到1 年。Bruin 等(1992 年)用1200μg/d 的奧曲肽治療4 例無功能腺瘤,結果發現,雖然這些病人的瘤體都沒有縮小但卻有3 例的視野缺損得到改善,而這3 例中有1 例并不能檢出生長抑素受體。這提示,奧曲肽對視網膜、視神經可能具有直接的作用。有研究表明,奧曲肽可調節腦血管舒張功能,因而能使病人的視野缺損得到改善。

(2)多巴胺激動藥:有少數無功能腺瘤起源于PRL 細胞,從理論上說,多巴胺激動藥對這類腫瘤具有較好的療效。事實上,對于絕大多數起源于促性腺激素細胞的無功能腺瘤來說,多巴胺激動藥也具有治療作用,因為這類腫瘤中相當一部分也含有多巴胺受體。多巴胺激動藥中目前應用較廣的是溴隱亭。20 世紀80年代初的早期報道稱,大劑量治療可使絕大多數無功能腺瘤縮小,平均縮小34%。然而,以后的研究未能證實溴隱亭對無功能腺瘤有如此好的效果。Liuzzi 等(1996年)對溴隱亭治療無功能腺瘤的文獻作了研究,發現大多數病人腫瘤體積并無變化,只有約20%的病人瘤體有縮小。應該指出的是,即使對于那些治療后腫瘤大小無變化的病人來說溴隱亭實際上也發揮了抑制腫瘤生長的作用,因為假如沒有使用溴隱亭這些病人的腫瘤將進一步增大。溴隱亭的療效與多巴胺受體的數目有關,多巴胺受體越多則療效越好。溴隱亭的療效還與療程有關,但與劑量關系不大。大劑量溴隱亭(20mg/d 甚至更高)并不能提高瘤體縮小的機會,但療程長者(超過1 年)瘤體縮小的比率則增加。溴隱亭也可降低血促性腺激素及其亞單位的水平,這一作用也表現出時間依賴性。溴隱亭還能降低無功能腺瘤患者血PRL 水平,同PRL 瘤相比溴隱亭對無功能腺瘤的這一作用具有一定的特點:PRL 瘤患者血PRL水平下降的同時伴隨著瘤體的顯著縮小,而無功能腺瘤患者少有瘤體的縮小。溴隱亭的給藥方法和不良反應同PRL 瘤,如病人可以耐受,可較長時間給藥。不過,如治療1 年仍然無效則不必繼續用藥。

既然無功能腺瘤也存在多巴胺受體,何以溴隱亭在縮小瘤體方面不像PRL 瘤那樣有效呢?原因可能是無功能腺瘤中具有分泌功能的細胞很少(常少于5%),而研究表明,分泌功能強的瘤細胞其多巴胺受體較多,因此無功能腺瘤中絕大多數瘤細胞對溴隱亭是不敏感的,溴隱亭雖然能使少數具有一定分泌功能的瘤細胞萎縮,但這并不能使整個腫瘤的體積明顯縮小。其次,據Lania 等(1995)研究,無功能腺瘤和PRL 瘤在受體-G 蛋白-效應器耦聯方面是不同的,這種耦聯異常也使得溴隱亭對無功能腺瘤的抑腫瘤生長作用較弱。

溴隱亭治療可明顯改善病人的視覺功能。由于在腫瘤無明顯縮小的病人溴隱亭仍然有改善視野、視力的作用,故有人認為溴隱亭可能對視覺功能具有不依賴于其垂體效應的作用。

(3)GnRH 激動藥:由于絕大多數無功能腺瘤起源于促性腺激素細胞,而促性腺激素細胞對GnRH 的反應存在所謂失敏現象,即長期連續給予GnRH 反可抑制促性腺激素細胞,故從理論上說,長效GnRH 激動藥對無功能腺瘤可能具有治療作用。自20 世紀80 年代中期以來,有若干學者將一些長效GnRH 激動藥用于無功能腺瘤的治療中。總體上說,長效GnRH 激動藥只對少數患者有效,而且相當一部分患者在使用長效GnRH 激動藥后血促性腺激素水平持續升高(原因可能是瘤性促性腺激素細胞某種因內在異常而不表現出失敏現象),加之長效GnRH 激動藥價格昂貴,故目前并不推薦使用。

(4)GnRH 拮抗藥:短期使用GnRH 拮抗藥可降低無功能腺瘤患者的血促性腺激素和亞單位水平,但長期應用效果不佳。McGrath 等(1993 年)用GnRH 拮抗藥Nal GluGnRH 治療5 例無功能腺瘤,他們每12 小時給患者皮下注射5mg,共12個月,結果用各種精密的技術都未能證明腫瘤有縮小。故目前不主張用GnRH 拮抗藥治療無功能腺瘤。

此外,對于無功能腺瘤伴有的腺垂體功能減退也應給予有效的治療,少數病人合并尿崩癥,亦需給予必要的治療。

13 并發癥

1.尿崩癥 ①大量低比重尿,尿量超過3L/d;②因鞍區腫瘤過大或向外擴展者,常有蝶鞍周圍神經組織受壓表現,如視力減退、視野缺失;③有渴覺障礙者,可出現脫水、高鈉血癥、高滲狀態、發熱、抽搐等,甚至腦血管意外

(1)實驗室檢查:

尿滲透壓:為50~200mOsm/kgH2O,明顯低于血漿滲透壓,血漿滲透壓可高于300mmol/L(正常參考值為280~295mmol/L)。

②血漿抗利尿激素值:降低(正常基礎值為1~1.5pg/ml),尤其是禁水和滴注高滲鹽水時仍不能升高,提示垂體抗利尿激素儲備能力降低。

③禁水試驗:是最常用的有助于診斷垂體性尿崩癥的功能試驗。方法:試驗前測體重、血壓、尿量、尿比重、尿滲透壓。以后每小時排尿,測尿量、尿比重、尿滲透壓、體重、血壓等,至尿量無變化、尿比重及尿滲透壓持續兩次不再上升為止。抽血測定血漿滲透壓,并皮下注射抗利尿激素(水劑)5U,每小時再收集尿量,測尿比重、尿滲透壓1~2 次。一般需禁水8~12h 以上。如血壓有下降、體重減輕3kg 以上時,應終止試驗。正常人或精神性煩渴者,禁水后尿量減少,尿比重、尿滲透壓升高,故血壓、體重常無明顯變化,血漿滲透壓也不會超過300mmol/L,注射抗利尿激素后尿量不會繼續減少,尿比重、尿滲透壓不再繼續增加。垂體性尿崩癥禁水后尿量減少不明顯,尿比重、尿滲透壓無明顯升高,尤其是完全性垂體性尿崩癥,可出現體重和血壓明顯下降,血漿滲透壓升高(大于300mmol/L),注射抗利尿激素后尿量明顯減少,尿比重、尿滲透壓成倍增高。部分性垂體性尿崩癥變化不如完全性垂體性尿崩癥顯著,有時與精神性煩渴不易鑒別。腎性尿崩癥患者禁水和肌注抗利尿激素,均不能使尿量減少及尿液濃縮。

④顱部及鞍區CT、磁共振檢查:有助于該區域器質性病變的診斷和鑒別斷。

(2)治療:部分性垂體性尿崩癥可給予氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)25~50mg,口服,3 次/d。同時忌飲咖啡等。氯貝丁酯(安妥明)0.25~0.5g,口服,3 次/d。卡馬西平0.1g,口服,3 次/d,可有白細胞降低、肝損傷、嗜睡、眩暈、皮疹等不良反應。完全性垂體性尿崩癥應補充抗利尿激素,常用有油劑鞣酸加壓素(長效尿崩停)(5U/ml),從0.1ml 開始,深部肌注,一般用0.3~0.5ml,以維持5天左右為宜。不良反應有頭痛、血壓升高、腹痛等。粉劑垂體后葉粉(50U/ml)5~10U,鼻吸,每4~6 小時1 次,可引起慢性鼻炎而影響療效。1-半胱氨酸-8-右旋精氨酸加壓素增加抗利尿活性,減少不良反應。從0.1mg/d 開始,根據尿量逐漸增加劑量,調整至尿量在2000ml/d 左右的劑量為維持量,一般為0.1~0.2mg,口服,2~3 次/d,或4mg/ml,肌注,2~3 次/d,警惕過量引起水中毒,如面色蒼白、腹痛、血壓升高。因腫瘤引起者,宜手術或放射治療。腎性尿崩癥也可試用氫氯噻嗪,劑量同前。

2.腺垂體功能減退癥

腺垂體功能減退癥臨床表現的多樣性,有的同時具有多種激素缺乏的表現,有的只有1 種或2 種激素的缺乏,因此診斷方面和治療方面需注意以下問題:

(1)診斷方面:

①腺垂體功能減退癥的識別:臨床表現多樣,癥狀逐漸出現,一般先出現泌乳素、促性腺激素、生長激素不足的癥狀,然后促甲狀腺激素,最后促腎上腺皮質激素,有時腎上腺皮質功能不足的出現可早于甲狀腺功能減退。可有如下臨床表現,在診斷時應予注意:

A.以中樞神經系統表現為主:如頭痛、視力減退,體征有視野缺損、視盤蒼白、視盤水腫、眼外肌麻痹、嗅覺缺乏等。

B.以性腺表現為主:女性病人表現為月經不調或閉經、性欲減退或消失、乳腺及生殖器萎縮;男性表現為陰莖短小、睪丸不發育或萎縮、無精少精、性欲減退、陽痿第二性征退化如體毛稀少、聲音變得柔和、肌肉不發達等。

C.以消瘦食欲不振為主:可伴有虛弱、頭昏乏力貧血心悸惡心、偶有嘔吐,機體抵抗力差。

D.以昏迷為主:可為低血糖、低血鈉、水中毒、低溫性昏迷或感染、鎮靜劑、麻醉劑誘發昏迷,可為以上多因素共同引起,也可以某一因素為主。

E.以精神癥狀為主:可由于甲狀腺激素缺乏,也可因危象搶救時使用大劑量糖皮質激素引起過度興奮所致,有的病人被誤診為精神分裂癥

F.不明原因低血糖:要考慮到有生長激素不足,因為生長激素有升血糖的作用。IGF-I 的測定值比GH 更有意義。

G.以其他表現為主:水腫、膚色變淺、貧血、低血壓畏寒低體溫、嗜睡、抽搐、膽汁淤積等。

H.兒童生長發育遲緩應考慮本病的可能性。

I.由感染誘發的腺垂體功能減退危象常使臨床醫師只注意感染,而忽略腺垂體功能減退本身,因嚴重感染也可出現高熱、血壓降低、意識障礙,因此容易漏診或誤診。關鍵應注意其病史和體征上的特點,對于感染本身不太重,而出現不好解釋的休克或意識障礙,尤其應該重視有無本癥的存在。

②查找病因注意事項:

A.女性以席漢綜合征多見,為繼發于產后大出血或產后感染,因此對生育期閉經婦女,除詳細詢問一般病史外,特別要收集月經史分娩史,詢問起病與分娩的關系,進行全面細致的體格檢查,以發現靶腺功能減退的表現。凡遇有產后大出血昏迷的病人應進行追蹤隨訪。若有產后無乳、疲乏、月經不調或閉經、體衰不能用其他原因解釋者,應疑及本病。

B.男性垂體瘤為最常見病因,其次是垂體手術、放射性損傷引起,注意詢問相應病史。

C.外傷性腺垂體功能減退臨床上較少見,較易漏診和誤診。對腦外傷病人特別是有腦脊液鼻漏者,要警惕垂體損傷所致的全身癥狀。

D.其他較少見的病因有鞍旁腫瘤、空泡蝶鞍,浸潤性或感染性疾病如白血病血色病、肉芽腫、結節病自身免疫性垂體炎等浸潤下丘腦或垂體引起,糖尿病血管病變、動脈硬化等也可引起垂體缺血壞死產生功能減退,均各有其特殊病史,也有不明原因的特發性。

(2)治療方面:

①應告知患者及家屬,確診后要堅持終身用藥,激素替代治療前禁用鎮靜安眠藥

②病因治療:如腫瘤引起的腺垂體功能減退則應采取手術或放療等措施。注意在圍術期不能停用激素替代治療,應加大激素用量,特別是腎上腺皮質激素

③腎上腺皮質激素替代療法:是治療腺垂體功能減退的首要措施,應先于甲狀腺激素和性激素替代。以氫化可的松為首選,劑量應視病情輕重個體化,潑尼松潑尼松龍次之。如有感染、手術等應激狀態或病情較重時,應加大劑量至原2~3 倍或氫化可的松100~200mg/d,靜滴避免危象發生。激素替代需長期使用。因糖皮質激素有拮抗抗利尿激素的作用,補充足夠的糖皮質激素后尿崩癥可能會更明顯。

④甲狀腺激素替代治療:對低體溫的病人應用該藥有為重要,但應在用腎上腺皮質激素之后使用或兩種藥物同時使用,以免加重腎上腺皮質負擔而誘發危象。若單用甲狀腺激素,可加重腎上腺皮質功能不全,甚至誘發垂體危象。一般用甲狀腺粉(片)或左甲狀腺素鈉(L-T4),應從小劑量開始,初始劑量左甲狀腺素鈉(L-T4)12.5~25μg/d,每2 周增加25μg,直至每天用量為100~150μg 且使甲狀腺激素水平正常,劑量較大時分3 次服用。年齡較大或有冠心病心肌缺血的患者在替代過程中劑量增加時應更緩慢,并注意心率。當遇有嚴寒或病情加重時,可適當增加甲狀腺激素用量,同時也要相應調整糖皮質激素用量,以免加重腎上腺皮質功能不全。

⑤性腺激素替代療法:育齡女性患者應建立人工月經周期,使第二性征和性功能恢復,防止骨質疏松。輕癥病人如能再次妊娠可使垂體功能有所恢復,但由于它的功能已有衰退流產可能性較大。

⑥除非同時合并男性性腺功能低下,一般雄激素不宜在兒童過早應用,以防骨骺過早愈合影響生長。甲睪酮因有肝功能損害的副作用,不宜作為長程替代。

可疑危象病例嚴禁使用嗎啡、氯丙嗪、巴比妥等中樞抑制藥及麻醉劑,盡量限制胰島素及其他降糖藥的使用。垂體危象的搶救要及時,一旦臨床診斷后就要使用足量糖皮質激素,然后適量甲狀腺激素,同時要特別注意糾正低血糖,維持水、電解質平衡,治療其他誘因或并發癥。危象患者的預后與搶救是否及時、治療是否正確有關。腎上腺皮質激素常用氫化可的松100~200mg 靜滴,每天2次。如存在嚴重感染、休克、血鈉明顯降低者,每天劑量可增加至300~500mg。如為低體溫型者,在用甲狀腺激素的同時也要用適量氫化可的松,以免發生腎上腺皮質功能不足,但劑量應減少至每天200mg 左右即可,否則可能會抑制甲狀腺功能,使昏迷加重。同時給予保溫,可用熱水浴(24~35℃),緩慢加溫,升溫不宜太快,每小時升溫速度不宜超過0.5℃,升溫過快可造成循環衰竭。當體溫已達35℃時,可停止加溫,擦干保暖。

垂體性侏儒癥用GH 替代治療時每年生長不到5cm 應停藥。成人垂體功能低下伴GH 缺乏一直未引起重視,近年國外研究多認為此類患者亦有必要行GH 替代治療,可進一步增強體力,改善患者生活質量,但由于hGH 價格昂貴,目前在國內廣泛使用尚有一定困難。

14 預后及預防

預后:垂體無功能瘤較易發生出血梗死和垂體卒中。

預防:在一些體積特別大的垂體無功能瘤,手術前有時需要做血管造影檢查,以判明腫瘤與血管之間的關系,避免在手術中損傷血管,發生意外。

15 流行病學

無功能瘤占垂體瘤的25%,多發生于40~50 歲。發病率無明顯性別差異。在老年人群中以無功能腺瘤最常見(60.7%),其次為GH 瘤(13.1%)以及PRL大腺瘤(8.1%)。因此,老年垂體瘤患者得不到及時的診斷,多在就診時已出現視覺損害及腺垂體功能減退。分泌激素的垂體瘤除腫瘤本身引起一系列局部浸潤、壓迫癥狀外,還可有相應激素分泌過多的各種臨床綜合征。

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開放分類:內分泌科疾病
詞條無功能垂體腺瘤ababab创建
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  • 評論總管
    2020/10/30 1:00:08 | #0
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