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雙側多束卵巢綜合癥

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1 中醫·雙側多束卵巢綜合癥

雙側多束卵巢綜合癥(polycystic ovary syndrome[1])是指因月經調節機制失常所導致,以閉經、月經稀發或不規則子宮出血,以及不孕、多毛、肥胖痤瘡,雙側卵巢呈多囊性增大等為主要癥狀的婦科疾病[1]

1.1 辨證分型

1.1.1 雙側多束卵巢綜合癥·腎虛證

雙側多束卵巢綜合癥·腎虛證(polycystic ovary syndrome with kidney deficiency[1])是指腎氣虧虛,精血衰少,沖任失養,以月經遲至,經量少,色淡質稀,漸至經閉,或月經周期紊亂,經量多或淋漓不凈,或婚久不孕,多毛、痤瘡,腰腿酸軟,頭暈耳鳴面色無華,身疲倦怠,畏寒便溏,舌淡苔薄,脈沉細為常見癥的雙側多束卵巢綜合癥證候[2]

1.1.2 雙側多束卵巢綜合癥·痰濕阻滯證

雙側多束卵巢綜合癥·痰濕阻滯證(polycystic ovary syndrome with stagnation and blockade of phlegm-damp[1])是指痰濕阻滯,沖任失調,胞脈不利,以月經周期延后,經量少,色淡質黏稠,漸至閉經,或婚久不孕,形體豐滿或肥胖,多毛,或乳房脹痛神疲肢重,苔白膩,脈滑或沉滑為常見癥的雙側多束卵巢綜合癥證候[2]

1.1.3 雙側多束卵巢綜合癥·氣滯血瘀證

雙側多束卵巢綜合癥·氣滯血瘀證(polycystic ovary syndrome with qi stagnation and blood stasis[1])是指血行瘀滯,沖任失調,以月經周期延后,經量多或少,經期淋漓不凈,色暗紅,質稠或有血塊,漸至閉經,或婚久不孕,舌紫或有斑點,脈弦澀等為常見癥的雙側多束卵巢綜合癥證候[2]

1.1.4 雙側多束卵巢綜合癥·肝經濕熱證

雙側多束卵巢綜合癥·肝經濕熱證(polycystic ovary syndrome with damp-heat in Liver Channel[1])是指濕熱蘊結肝經,循經下注,沖任失養,以月經稀發,月經稀少或閉經,或月經紊亂,婚久不孕,伴脅肋脹痛,痤瘡、多毛,舌紅苔黃膩,脈滑數為常見癥的雙側多束卵巢綜合癥證候[2]

2 西醫·雙側多束卵巢綜合癥

雙側多束卵巢綜合癥(polycystic ovary syndrome,PCOS)是以慢性無排卵、閉經或月經稀發、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大為臨床特征的綜合癥候群。在育齡婦女較常見,是多內分泌功能紊亂所引起的疾病的終期卵巢病理改變,其最初的神經內分泌變化,是GnRH-GnH釋放頻率脈沖振幅增加,LH/FSH比值增高。1935年,Stein與Leventhal首先描述雙側卵巢腫大者伴不孕、多毛與肥胖等表現,稱為Stein-Leventhal綜合征。隨著臨床研究的深入,組織學上具有多囊卵巢伴無排卵和(或)多毛癥的臨床癥候群范圍不斷擴大。1963年,Goldziether總結187篇共1079例PCOS資料,發現其中有許多非典型病例,如無多毛,甚至有排卵功能。隨著檢測技術的發展,認識到多囊卵巢并非一種獨特的疾病,而是一種多病因、表現極不均一的臨床綜合征

2.1 疾病名稱

雙側多束卵巢綜合癥

2.2 英文名稱

polycystic ovarian syndrome

2.3 縮寫

PCOS

2.4 雙側多束卵巢綜合癥的別名

polycystic ovary syndrome;Rokitandky瘤;Stein-Leventhal綜合征;多囊卵巢綜合癥多囊性卵巢綜合征;多囊卵巢綜合征

2.5 分類

內分泌科 > 女性性腺疾病

婦科 > 卵巢腫瘤 > 卵巢瘤樣病變

腫瘤科 > 腹部腫瘤 > 女性生殖系腫瘤 > 卵巢腫瘤 > 其他種類的卵巢腫瘤

2.6 ICD

E28.2

2.7 流行病學

PCOS的準確發病率尚未明了,一般在所有婦女中患病率為1%~4%。80年代以來因形態學激素測定技術的提高,估計在生育年齡婦女中為3.5%~7.5%,而隨機超聲掃描普查約為22%。Polsom報道,在正常婦女中多囊卵巢約占22%,她們無需為不孕或月經失調而就診,一般僅表現為輕度多毛和(或)月經不規則。

20世紀70年代隨著放免方法的應用,發現此類患者的LH異常升高,FSH正常或偏低,LH/FSH≥2~3,或雄激素一項或多項異常升高;80年代隨著經陰道超聲檢測技術的應用,發現卵巢PCO樣的形態變化與卵巢組織學改變相符。此外,80年代后還注意到此類患者有胰島素抵抗及高胰島素血癥。

2.8 病因

PCOS的病因尚不清楚。一般認為與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常、腎上腺功能紊亂、遺傳代謝等因素有關。少數PCOS患者有性染色體或常染色體異常,有些還有家族史。近來發現某些基因(如CYP11A、胰島素基因的VNTR)與PCOS發生有關,進一步肯定了遺傳因素在PCOS發病中的作用

2.8.1 遺傳學因素

PCOS是一種常染色體顯性遺傳,或X一連鎖(伴性)遺傳,或基因突變所引起的疾病。多數患者染色體核型46,XX,部分患者呈染色體畸變或嵌合型如46,XX/45,XO;46,XX/46,XXq和46,XXq。

2.8.2 腎上腺萌動假說

Chom(1973)認為,PCOS起源于青春前腎上腺疾病,即當受到強烈應激刺激時網狀帶分泌過多雄激素,并在性腺外轉化為雌酮反饋性地引起HP軸GnRH-GnH釋放節律紊亂,LH/FSH比值升高,繼發引起卵巢雄激素生成增多,即腎上腺和卵巢共同分泌較多雄激素致成高雄激素血癥。高雄激素血癥在卵巢內引起被膜纖維化增厚、抑制卵泡發育和卵,造成卵巢囊性增大和慢性無排卵。

2.9 病機

PCOS的發病機制復雜,已被公認的事實是:①高LH伴正常或低水平的FSH;②雄激素增多;③恒定的雌激素水平(E1比E2高);④胰島素抵抗(高胰島素血癥);⑤卵巢組織形態學上有多個囊性卵泡和間質增生。

2.9.1 促性腺激素釋放異常

PCOS患者的血LH升高,而FSH正常或降低,LH/FSH≥2~3,靜脈注射GnRH后LH可出現過度反應,認為可能原發于下丘腦-垂體功能失調。在下丘腦中多巴胺能和阿片肽能神經對GnRH神經元的抑制作用失控,可導致LH分泌增加。但更可能是雌激素的反饋抑制異常所致。非周期性的腺外轉化而來的雌激素(雌酮E1)將導致對LH分泌的正反饋和對FSH分泌的負反饋抑制。LH刺激卵泡細胞增生,產生大量雄激素,雄激素不能全部轉化成雌激素,進一步增加腺外芳香化E1的生成。過多雄激素使卵泡閉鎖、卵巢包膜纖維化和包膜增厚。由于缺乏月經周期中期的LH峰值,出現排卵障礙(圖1)。此外,有人發現PCOS患者的卵巢也可能分泌“抑制素”,抑制FSH的分泌,影響卵泡的發育成熟,出現較多囊狀卵泡,近年發現高胰島素血癥和增高的IGF也可使LH分泌增多。

2.9.2 雄激素過多

在PCOS中,幾乎所有的雄激素生成均增多。而性激素結合球蛋白(SHBG)減少,游離雄激素增多,活性增強。至于過多的雄激素來源于卵巢或腎上腺眾說不一。大劑量GnRH激動劑可降低促性腺激素,雄烯二酮睪酮減少,而對來源于腎上腺的DHEAS無影響。據報道大約70%的PCOS患者為卵巢源性雄激素所致:①由于類固醇激素所需酶系功能紊亂,如芳香化酶缺乏,3β-醇甾脫氫酶不足或活性下降,P45OC17A調節異常,雌激素合成障礙,大量雄激素在外周(脂肪、肝、腎內)轉換為雌酮。也有人認為卵巢發育不充分使芳香化酶的活性下降。②LH脈沖頻率及振幅升高,刺激卵泡膜細胞及間質細胞增生和雄激素的生成。過多的雄激素促使卵泡閉鎖,卵巢粒層細胞早期黃素化,生長停止,不能排卵,形成PCOS。

雙側多束卵巢綜合癥多發生在青春期月經初潮后,推測可能起因于性成熟前期,腎上腺功能失調,持續分泌過多雄激素。此外,在應用地塞米松前后測定卵巢和腎上腺靜脈血中的各種雄激素水平,其結果支持卵巢和腎上腺是PCOS過多雄激素的共同來源,發現50%PCOS患者有腎上腺源性雄激素增多。

2.9.3 雌酮過多

PCOS婦女用孕酮藥物有撤退性子宮出血,服氯底酚胺可導致卵泡成熟排卵,月經來潮,這提示PCOS患者不但雄激素水平高,而且雌激素也增多。體內活性雌激素包括雌二醇(E2)和雌酮(E1),E2主要來源于卵巢,E1則來自卵巢、腎上腺及周圍組織的轉換。PCOS患者非周期性E1明顯增多,E1/F2比率增高(正常E1/F2≤1),特別是肥胖者的脂肪多,芳香化酶活性高,外周組織轉換增多,E1水平可更高,而且來源于外周組織的E1不受垂體促性腺激素的調節,無周期性變化。持續高水平的雌激素對下丘腦-垂體的反饋調節是不正常的。

2.9.4 細胞色素P450C17A調節失常

PCOS主要缺陷是下丘腦-垂體接受異常的反饋信號。這可能與卵巢和腎上腺本身的自分泌、旁分泌調節機制障礙有關。PCOS患者常伴17-羥孕酮(17-OHP)升高,這是由于卵泡膜細胞內或腎上腺網狀帶內P450C17A的調節機制失常所致。P450C17A具有17-羥化酶和17,20-鏈裂酶的雙重活性,在△4將孕酮轉換為17-OHP和雄烯二酮,在△5將孕烯醇酮衍變為17-羥孕烯醇酮和DHEA。

17-羥孕酮既是腎上腺合成皮質醇的重要前體物質.也是卵巢合成性激素特別是雄激素的重要前體。若給予PCOS患者GnRH-A或HCG(特別在用地塞米松抑制后),17-羥孕酮、雄烯二酮明顯升高;而ACTH興奮試驗又能促使腎上腺的DHEA與17-OHP同時增多,提示卵巢和腎上腺網狀帶的P450C17A活性增高。因此,P450C17A活性調節異常是腎上腺和卵巢雄激素過量分泌的重要原因。但為什么會出現類固酮合成的調節異常尚不清楚。胰島素/IGFs系統可刺激卵巢和腎上腺P450C17A mRNA表達及其活性。此外,CYP11A的側鏈裂解酶基因編碼區與產生過多雄激素有關。

2.9.5 胰島素抵抗與高胰島素血癥

PCOS患者不論有無肥胖,多有不同程度的胰島素抵抗與高胰島素血癥。近期發現大約有半數PCOS患者的發病與胰島素受體絲氨酸磷酸化缺陷有關。因而認為胰島素在其發病中占有重要地位。胰島素與IGF-1通過IGF-1受體作用于卵泡膜細胞,促使雄烯二酮和睪酮合成。近年的研究發現,垂體鄰近部位有胰島素受體,或者同時存在的高IGF-1血癥可促進LH刺激的卵泡膜細胞增生,導致雄激素過多和卵泡過早閉鎖(圖2)。Hasegawa用胰島素增敏劑Troglitazone治療PCOS,可使胰島素水平降低,LH和雄激素水平相應降低也支持這一觀點。胰島素升高對調節SHBG的代謝有重要作用,可使肝臟SHBG生成減少,游離睪酮升高。此外,胰島素受體絲氨酸磷酸化可抑制胰島素受體活性,促進P450C17A的17,20-鏈裂酶活性。近年對位于染色體11pl5.5的胰島素基因的5'-端可變數串聯重復順序(VNTR)的研究發現,胰島素基因的VNTR是PCOS的一個主要易感位點(特別是排卵性PCOS)。說明胰島素VNTR多態性是PCOS的遺傳學因素。

2.9.6 肥胖

PCOS伴肥胖者(BMI≥25)占20%~60%。體脂分布不均勻。現知脂肪組織是類固醇激素的重要代謝場所,脂肪組織中的芳香化酶將外周雄激素轉換為E1和E2。研究證實,雄烯二酮轉換為E1的量與脂肪組織總量相關,高雄激素血癥時SHBG下降,游離E2增加。雌激素使脂肪細胞生長、增殖。不同的內分泌環境能造成不同的肥胖體態,雄激素升高表現為上身肥胖(即男性型肥胖),而雌激素增多者為下身肥胖(即女性型肥胖)。體重增加常伴血胰島素升高和SHBG及IGFBP下降,從而使游離性激素和IGF-1增多。這類患者常伴有糖耐量異常或2型糖尿病

近來,Rouru等提出肥胖-瘦素-NPY軸可能是部分PCOS患者下丘腦-垂體-LH過度分泌的病因,即肥胖婦女的瘦素分泌增多,后者抑制下丘腦NPYmRNA表達和NPY的分泌,解除NPY對LH的抑制,促使LH大量釋放。

2.9.7 高泌乳素血癥

高泌乳素血癥與PCOS的關系尚待進一步研究。PCOS高泌乳素血癥的發生率為10%~15%,但確診為PCOS者的PRL都輕度或中度升高,更高水平的PRL多與垂體PRL瘤有關。引起高PRL的機制尚不清楚。可能是:①PRL升高與血雌酮增多有關。②下丘腦多巴胺相對不足,用多巴胺激動劑(如溴隱亭)治療PCOS無排卵或多毛癥可獲得成功。高PRL血癥者卵巢對外源性促性腺激素無反應。

2.9.8 PCOS與卵巢自身免疫

研究發現,某些PCOS與卵巢自身免疫有關。PCOS患者卵泡中有淋巴細胞浸潤,并存在抗卵巢細胞抗體,但Rojansky等對31例PCOS患者的研究顯示,抗卵巢抗體與PCOS無相關。Luborsky等用酶免分析檢測24例PCOS的抗卵巢抗體,25%PCOS患者為陽性絕經期婦女組與育齡婦女組的陽性率分別為22%和19%,3組陽性率無差異。因此,關于PCOS是否與卵巢自身免疫有關尚無一致結論。

2.9.9 卵巢病理

典型的PCOS患者有雙側卵巢對稱性增大,體積可達正常的2~4倍,表面皺褶消失,平滑,呈灰白色,富含血管,包膜肥厚,包膜下有多量大小不等的卵泡,最大直徑可達1.5cm,囊壁薄,囊泡周圍的卵泡膜細胞增生伴黃素化,包膜增厚則是長期不排卵的結果,包膜厚度與血LH水平及男性化程度呈正相關。

2.10 雙側多束卵巢綜合癥的臨床表現

2.10.1 月經異常

月經稀少、閉經,少數可表現為功能性子宮出血。多發生在青春期,為初潮后不規則月經的繼續,有時伴痛經。表現為原發性閉經者僅占5%,而51~77%患者,呈現為繼發性閉經,初潮年齡正常或延遲,繼而月經稀發、月經過少或閉經。仍有規律月經者12%,功血黃體不健康22~29%。

2.10.2 多毛

較常見,發生率可達69%(17~83%)。由于雄激素升高,可見上唇、下頜、胸、背、小腹正中部、大腿上部兩側及肛周的毳毛增粗、增多,但多毛的程度與雄激素水平不成比例(受體數、雌激素、SHBG及毛囊對雄激素的敏感性等多種因素影響)。同時可伴痤瘡、面部皮脂分泌過多、聲音低粗、陰蒂肥大、出現喉結等男性化征象。

2.10.3 不孕

由于長期不排卵,患者多合并不孕癥,有時可有偶發性排卵或流產,發生率可達74%(35~94%)。

2.10.4 肥胖

體重超過20%以上,體重指數≥25者占30%~60%。肥胖多集中于上身,腰/臀比例>0.85。多自青春期開始,隨年齡增長而逐漸加重。

2.10.5 卵巢增大

少數病人可通過一般婦科檢查觸及增大、質地堅韌的卵巢,大多需輔助檢查確定。

2.10.6 雌激素作用

所有病人都表現為雌激素作用良好。檢查時,可見宮頸黏液量多。持續、大量雌激素作用可出現內膜增生過快,非典型性增生,甚至癌變。

雙側多束卵巢綜合癥的臨床特征見表1。

2.11 雙側多束卵巢綜合癥的并發癥

2.11.1 腫瘤

持續的、無周期性的、相對偏高的雌激素水平和升高的E1與E1/E2比值對子宮內膜的刺激,又無孕激素抵抗,使子宮內膜癌乳腺癌發病率增加。據統計≤40歲之子宮內膜癌患者中19~25%合并PCOS。約14%PCOS在14歲內進展為子宮內膜癌。

2.11.2 心血管疾病

血脂代謝紊亂,易引起動脈粥樣硬化,導致冠心病高血壓等。

2.11.3 糖尿病

胰島素抵抗狀態和高胰島素血癥、肥胖,易發展為隱性糖尿病或糖尿病。

2.11.4 痤瘡

由于多毛所致面部皮脂分泌過多。

2.11.5 不孕癥

由于閉經不排卵所致。

2.12 辨證分型

2.13 實驗室檢查

2.13.1 LH/FSH

血LH與FSH比值與濃度均異常,呈非周期性分泌,大多數患者LH增高,而FSH相當于早期卵泡期水平,LH/FSH≥2.5~3。不少學者認為LH/FSH比例增加是PCOS的特征。

2.13.2 雄性類固醇

雄激素過多,睪酮、雄烯二酮、DHEA、DHEAS水平均可增高。

2.13.3 雌性類固醇

雌酮與雌激素異常,恒定的雌激素水平,E2水平波動小,無正常的月經周期性變化,E1水平增加,E1/E2>1。

2.13.4 PRL

PCOS時可輕度升高,但因高泌乳素血癥可出現類PCOS癥狀,應加以鑒別。

2.13.5 尿17-OHCS和17-KS

24h尿17-酮升高反映腎上腺雄激素分泌的增多。

2.13.6 地塞米松抑制試驗

可抑制腎上腺性激素的分泌,服用地塞米松0.5mg,每6小時1次,共4天,服后取血樣,如血清硫酸脫氫異雄酮尿17-酮類固醇被抑制至正常水平,可排除腎上腺腫瘤或增生之可能。

2.13.7 絨毛膜促性腺激素(HCG)刺激試驗

HCG可刺激卵巢合成雄激素,注射HCG可引起血漿雄激素水平升高。

2.13.8 促皮質素ACTH興奮試驗

ACTH興奮試驗可促腎上腺源性雄激素DHEA及尿17-KS增高。

通過HCG刺激試驗、地塞米松抑制試驗、ACTH興奮試驗可幫助鑒別雄激素升高的來源。

2.13.9 陰道脫落細胞成熟指數

是初步了解體內性激素狀況的簡易方法。睪酮過多的涂片往往出現3層細胞同時存在的片型,明顯增高時3層細胞數幾乎相等,但必須與炎癥相區別。雌激素水平可以從表層細胞百分比來估計,但不能反映血液中激素的含量。

2.13.10 基礎體溫測定

判斷有無排卵,排卵者呈雙相型,無排卵者一般為單相型。

2.14 輔助檢查

2.14.1 盆腔B超

雙側卵巢多囊性增大,每平面至少有10個以上2~6mm直徑的卵泡,主要分布在卵巢皮質的周邊,少數散在于間質中,間質增多。

2.14.2 氣腹攝片

雙側卵巢增大2~3倍,若雄激素的主要來源為腎上腺,則卵巢相對較小。

2.14.3 內窺鏡

包括陷窩鏡和腹腔鏡(或手術時)  ,以直接觀察卵巢形態學或施以活檢、穿刺、楔切和電烙等治療。見卵巢形態飽滿、表面蒼白平滑、包膜厚、有時可見其下有毛細血管網。因外表顏色呈珍珠樣,俗稱牡蠣卵巢,表面可見多個囊狀卵泡。

2.14.4 經陰道的高分辨力的超聲

經陰道的高分辨力的超聲檢查卵巢,使得PCOS的診斷有了突破。目前,有經驗的醫生做這項檢查已成為診斷學基礎。經陰道100%可探測多囊卵巢,而經腹部有30%的病人漏診。對于未婚肥胖的患者可應用肛門超聲來檢測。1986年Adams首先報道PCOS患者卵巢的超聲特征為雙側卵巢內均有8個以上直徑<10mm的卵泡,沿周邊排列,伴有中央間質區增大。多囊卵巢通常是增大的,但也有正常大小的多囊卵巢。PCOS患者的超聲相也可以是正常的。

2.14.5 CTMRI

CT、MRI也可用于卵巢形態的檢查。以鑒定和除外盆腔腫瘤。

2.14.6 診刮和子宮內膜病檢

凡≥35歲患者,應作常規診刮和內膜病檢,以了解內膜組織學變化(腺囊型/腺瘤型/不典型增生過長),并排除內膜癌。

2.14.7 剖腹探查

以擬診卵巢腫瘤或欲行卵巢楔切時施行。

2.15 診斷

2.15.1 臨床診斷

初潮后多年月經仍不規則、月經稀少和(或)閉經,同時伴肥胖與多毛、婚后不孕等,應疑診PCOS。典型病例具有上述各種癥狀及體征,即月經失調、多毛、痤瘡、肥胖、不孕等。非典型病例可表現為:①單純性閉經不伴有肥胖、多毛及卵巢腫大,排除其他各種疾病,而孕酮試驗陽性者,仍應考慮為PCOS。②排卵型功能失調性出血。③月經異常合并多毛。④月經異常伴男性化癥狀,無明顯肥胖。⑤功能失調性子宮出血不育

對于不典型病例需詳細詢問有關病史,如起病年齡、生長發育情況,起病經過,用藥史,家族史,個人生活習慣,既往有無全身性疾病。結合輔助檢查,排除其他疾病,并經B超等檢查明確診斷。

2.15.2 診斷標準

由于本病的異質性,診斷標準尚未統一,多數學者根據青春期發病、月經和排卵異常、多毛、血LH和(或)LH/FSH比值升高,結合一種雄激素水平過高,超聲檢查有多囊卵巢征象,排除其他類似疾病后,可確定本癥的診斷。

日本婦產科學會生殖內分泌委員會于1993年提出PCOS診斷標準如下:

(1)臨床癥狀:①月經異常(閉經、月經稀發、無排卵月經等);②男性化(多毛、粉刺、聲音低調、陰蒂肥大);③肥胖;④不孕。

(2)內分泌檢查所見:①LH高值、FSH正常值;②注射GnRH后LH分泌增多,FSH分泌正常;③雌酮/雌二醇比值升高;④血中睪酮或雄烯二酮升高。

(3)卵巢所見:①B超見多個卵泡囊性變;②雙合診及B超見卵巢腫大;③腹腔鏡見卵巢內膜肥厚及表面隆起;④鏡下見卵泡膜細胞層肥厚增殖和間質增生。

以上的(1)、(2)、(3)項是必有的項目,3項均具備時可診斷為PCOS,其他項目做為參考,若所有必備和參考項目均具備,則為典型PCOS病例。

此外,亦有人提出的診斷標準如下:

①臨床癥狀:包括:A.閉經(60天以上);B.功能性子宮出血或持續無排卵(3個月以上);C.不孕;D.男性化體征;E.肥胖。

②治療性診斷:一度閉經,以氯米芬或加HCG療法,于月經周期第5天開始,氯米芬50mg/d,連服5天,多可恢復排卵功能。無效時,可于停氯米芬后第2~4天加用HCH1000U,1次/d,共3天,治療3個療程以上仍未見排卵。

③內分泌檢查:包括:A.血中LH較高(20~50mU/ml)及GnRH過度反應,血FSH在正常范圍或較低;B.血睪酮升高(60%以上);C.HMG(人絕經期促性腺激素)225U/d,用3天后,于用藥的第6天尿中的雌激素呈過度增高反應(150µg/24h以上);D.地塞米松4mg/d,口服,于第5天的尿中11-去氧-17-酮類固醇增高(600µg/24h以上)。

④卵巢形態(包括內鏡所見):肉眼所見:A.無新鮮黃體形成;B.卵巢包膜增厚;C.卵巢增大;D.囊狀腫大的卵泡并列于包膜下。組織所見:卵泡膜細胞及間質細胞黃素化。

2.16 鑒別診斷

2.16.1 多囊卵巢的鑒別

多囊卵巢并非雙側多束卵巢綜合癥的特征,尚可能是許多腺外或其他腺體病灶所產生表現之一,引起類似于PCOS的臨床表現,需加以鑒別,見表2。

2.16.2 多毛與毛發增多癥的病因鑒別

女性多毛(伴或不伴男性化)的病因很多,但其共同特點是存在雌激素相對不足和雄激素(或其作用)增多,使血雄激素升高或雌激素/雄激素比值下降,偶爾也可由于組織對雄激素的敏感性增高所致,部分病人伴有一定程度的男性化表現。毛發增多癥的病因分類見表3。

根據詳細的病史、體查和必要的實驗室檢查與特殊檢查,病因鑒別一般不難。臨床上要首先確定是否有高雄激素血癥,然后可參照圖3進行鑒別。

2.16.3 遲發性先天腎上腺皮質增生

遲發性先天性腎上腺皮質增生臨床癥狀與PCOS極為相似。病人在青春期出現月經不規律,多毛和不育。常見21-羥化酶缺乏。診斷依據是血17α-羥孕酮明顯升高,或ACTH試驗,17α-羥孕酮反應明顯增高。

2.16.4 分泌雄激素腫瘤

卵巢腫瘤如支持-間質細胞瘤、門細胞瘤或腎上腺腫瘤。男性化表現重,雄激素水平接近男性,超聲或CT或MRI有陽性發現。

2.16.5 泡膜細胞增殖癥

雄激素過高,多數伴多毛。臨床上多數發病遲緩。發病年齡大于40歲,絕經前高發,可并發糖尿病、高血壓、肥胖、黑棘皮癥等。也有表現為閉經、不孕、多毛、子宮內膜增生腺癌等。本病在卵巢間質內有黃素化泡膜細胞島形成,而PCOS則沒有。舒經酚促排卵及卵巢楔形切除術對PCOS有一定療效,而對泡膜細胞增殖癥通常無效。主要鑒別需依靠術后病理診斷。

2.16.6 高泌乳素血癥

10%~30%的PCOS患者血清泌乳素水平輕度升高,應與其他原因引起的高泌乳素血癥相鑒別。如垂體腺瘤甲狀腺功能低下,服用藥物引起的高泌乳血征。常見的垂體微腺瘤高泌乳血癥者雖然閉經、無排卵、泌乳素增高,但FSH和LH及雌激素均低下,MRI有時可發現垂體微腺瘤。

2.16.7 庫欣綜合征

庫欣綜合征該征有獨特的體征,如滿月臉、紫紋、高血壓等。血清皮質醇增高,失去晝夜節律。

2.16.8 甲狀腺疾病

包括甲亢和甲低。甲亢時T3、T4、SHBG增高,雄激素代謝清除率降低,使血漿睪酮升高致男性化和月經失調。甲低時,雄激素向雌激素轉化增加致無排卵。

2.16.9 遺傳性多毛癥

有家族史,僅單純性多毛而無PCOS癥狀和體征。生育力正常。

2.16.10 胰島素拒抗綜合征和黑色素棘皮瘤

為一種脂島素受體缺陷性疾病(A/B型),可出現類似于PCOS癥狀體征。其顯著特征是,高胰島素血癥和頸、腋部黑色素棘皮瘤。

2.17 雙側多束卵巢綜合癥的治療

宜根據患者的突出臨床癥狀與體征、年齡及有否生育要求等而分別給予藥物、手術或其他治療。

2.17.1 肥胖與胰島素抵抗

增加運動以減輕體重,糾正由肥胖而加劇的內分泌代謝紊亂,減輕胰島素抵抗和高胰島素血癥,使IGF-1降低,IGfBP-1增加,同時SHBG增多使游離雄激素水平下降。減輕體重可使部分肥胖型PCOS者恢復排卵,并可預防2型糖尿病及心血管疾病的發生。二甲雙胍1.5~2.5g/d,伴或不伴有糖尿病者均可使用,能有效地降低體重,改善胰島素敏感性,降低胰島素水平,使毛發減少甚至可恢復月經(25%)與排卵。由于肥胖和胰島素抵抗是PCOS的主要病因,故凡可減輕體重與增加胰島素敏感性的藥物均可治療本綜合征。近年來,已有很多有關胰島素增敏劑(insulin sensitizing agents)的治療報道。噻唑烷酮(Thiazolidone)為一類口服胰島素增敏劑,主要用于治療糖尿病,如曲格列酮(Troglitazone)可明顯減輕PCOS病人的高胰島素血癥和高雄激素血癥,并有助于誘導排卵。Ciotta等報道,胰島素增敏劑可明顯降低血LH、雄激素水平、抑制胰島素分泌,升高SHBG濃度,并可長期治療,胰島素增敏劑可能更適用于高胰島素血癥的PCOS患者。

2.17.1.1 降低體重

應強調體育鍛煉,控制飲食,必要時輔予降低代謝的減肥藥物。重點是降低碳水化合物/脂肪攝入比率,以遏制胰島素拒抗,減輕體重以平抑異常促性腺激素和雄激素分泌(Pasquali         1986)。

2.17.1.2 甲福明(metformin)

甲福明是雙胍類,劑量為1000~1500mg/d。是治療非胰島素依賴型糖尿依賴型糖尿依賴型糖尿病的藥物,通過降低血胰島素,糾正PCOS患者的高雄激素血癥,改善卵巢排卵功能,提高促排卵治療的效果。

2.17.1.3 二氮嗪(dizoxide)

二氮嗪用于直接降低胰島素的藥物,300mg/d,對降低胰島素及血游離雄激素有明確效果。

2.17.1.4 噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones,TZDs,格列酮類)

噻唑烷二酮類主要包括羅格列酮吡格列酮,是新一代的胰島素增敏劑。它可增加靶組織對胰島素的敏感性,直接影響受體后胰島素信號傳導和級聯反應,最終改善胰島素抵抗和高胰島素血癥;通過調節脂代謝,糾正血脂異常。格列酮類除糾正糖代謝信號途徑異常外,同時是卵巢細胞分裂信號途徑的抑制劑,在卵巢內發揮雙重作用。TZDs為B類藥物,動物實驗中可導致生育能力下降,引起胚胎死亡和生長受限。因此,妊娠、哺乳婦女不宜服用本藥

2.17.2 藥物誘導排卵

2.17.2.1 氯米芬(氯菧酚胺;CC

氯米芬是PCOS的首選藥物,排卵率為60%~80%,妊娠率30%~50%。氯米芬與下丘腦-垂體水平的內源性雌激素競爭受體,抑制雌激素負反饋,增加GnRH分泌的脈沖頻率,從而調整LH與FSH的分泌比率。氯米芬也直接促使卵巢合成和分泌雌激素。于自然月經周期或撤藥性子宮出血的第5天開始,每天口服50mg,連續5次為1療程,常于服藥的3~10天(平均7天)排卵,多數在3~4個療程內妊娠。若經3個治療周期仍無排卵者,可將劑量遞增至每天100~150mg,體重較輕者可考慮減少起始用量(25mg/d)。服用本藥后,卵巢因過度刺激而增大(13.6%),血管舒張而有陣熱感(10.4%)、腹部不適(5.5%)、視力模糊(1.5%)或有皮疹和輕度脫發等副作用

治療期間需記錄月經周期的基礎體溫,監視排卵,或測定血清孕酮、雌二醇以證實有無排卵,指導下次療程劑量的調整。若經氯米芬治療6~12個月后仍無排卵或受孕者,可給予氯米芬加HCG或糖皮質激素、溴隱亭治療或用HMG、FSH、GnRH等治療。

2.17.2.2 氯米芬與絨促性素(HCG)合用

停用氯米芬后第7天加用絨促性素(HCG) 2000~5000U肌注。

2.17.2.3 糖皮質激素與氯米芬合用

腎上腺皮質激素的作用是基于它可抑制來自卵巢或腎上腺分泌的過多雄激素。通常選用地塞米松或潑尼松。潑尼松每天用量為7.5~10mg,2個月內有效率35.7%,閉經無排卵者的卵巢功能得到一定恢復。用氯米芬誘發排卵無效時,可在治療周期中同時加服地塞米松0.5mg,每晚服2.0mg,共10天,以改善氯米芬或垂體對促性腺激素治療反應,提高排卵率和妊娠率。

2.17.2.4 三苯氧胺

適用于CC治療無效者。三苯氧胺也是一種抗雌激素,小劑量短程治療可促進排卵,作用機理同CC。

方法:于月經周期(或孕酮撤退出血)的第二天(或第五天)20~40mg/d,連服5天。治療效果相似于CC。

2.17.2.5 尿促性素(HMG)

主要用于內源性垂體促性腺激素與雌激素分泌減少的患者,尿促性素(HMG)是從絕經期婦女尿中純化的提取物,內含FSH與LH,兩者比例為1∶1,每安瓿含FSH和LH各75U。尿促性素(HMG)被視為治療無排卵不孕的備選誘發排卵藥物,因其副作用較多,誘發卵巢過度刺激綜合征(OHSS)的危險性較大。一般開始每天肌注HMG1安瓿,3~4天后如血清雌二醇水平逐漸增加則繼續用藥,若雌二醇水平不上升可再增加0.5~1安瓿,3天后再根據情況調整用量。當尿雌激素水平達50~100µg/24h,或血清雌二醇在500~1000pg/ml時或卵巢增大明顯者應停藥。絨促性素(HCG)的治療劑量應因人及治療周期而異,并備有嚴密的卵泡成熟監測措施,防止發生卵巢過度刺激綜合征(OHSS)。

2.17.2.6 促性腺激素釋放激素(GnRH)

GnRH可促進垂體的FSH和LH釋放,但長期應用使垂體細胞的GnRH受體不敏感,導致促性腺激素減少,從而減少卵巢性激素的合成。其作用可逆,開始對垂體的FSH、LH和卵巢的性激素起興奮作用,14天后下降至正常水平,28天達去勢水平。

臨床上,可用GnRH-A 150µg,每天皮下注射1次,從卵泡期開始,或從上1周期的黃體期(第21天)開始,待性激素達到去勢水平后,再用絨促性素(HCG)誘發排卵,劑量同前。這樣可以避免月經周期中的LH峰出現過早而造成卵泡黃素化。但由于GnRH-A價值昂貴,用量大,臨床應用受到限制。

2.17.2.7 FSH

FSH有純化的和重組的人FSH(rhFSH)2種。FSH是多囊卵巢較理想的治療制劑,但價格昂貴。并可能引起OHSS。應用過程中,必須嚴密監測卵巢變化。劑量以75U較安全。FSH也可與GnRH-A聯合應用,以提高排卵成功率。

2.17.2.8 溴隱亭

溴隱亭適用于伴有高PRL的ICOS患者,初始劑量1.25mg,2次/d,可逐漸增加到2.5mg,2~3次/d,餐后服用。

2.17.3 助孕技術

僅有2組報道應用IVF/ET治療PCOS不孕。DaLe(1991)44例治療觀察采用GnRHa-hMG促超卵泡生成,周期采卵18.8±9個~19.3±6.1個,胚胎移植妊娠率33%。然由于OHSS所致去消周期率(Canceled         cycle rate)達24.13%(14/58),故助孕技術在PCOS治療中價值仍待深入研究。

2.17.4 手術治療

誘發排卵的藥物出現前,卵巢楔形切除術一度曾是不排卵雙側多束卵巢綜合癥的惟一治療方法。目前逐漸被各種腹腔鏡下的電灼術、多點穿刺術或激光打孔術所取代。

2.17.4.1 雙側卵巢楔形切除

雙側卵巢楔形切除適用于血睪酮升高、雙側卵巢增大而DHEA、PRL正常(提示主要病因在卵巢)者,切除部分卵巢,去除卵巢產生過多的雄激素,可糾正下丘腦-垂體-卵巢軸的調節紊亂,但切除的部位和切除的組織量與療效有關,有效率不等。妊娠率為50%~60%。術后復發率高,如并發盆腔黏連,則不利于妊娠。腹腔鏡下卵巢燒灼術或切除術亦可收到一定效果。

在腹腔鏡下,適當固定卵巢,用單極電凝針垂直于卵巢表面或以激光瞄準卵巢表面,調整功率和工作時間,根據卵巢的大小,在卵巢表面作直徑2~4mm、穿透皮質3~5mm的孔4~20個。術中注意避免損傷卵巢門附近結構和卵巢系膜的血管,影響卵巢的血液供應。適當采用防粘連措施。術后50%~90%的病人恢復排卵,妊娠率為40%甚至70%。手術治療更適合于那些有高LH水平的患者,而對于肥胖、胰島素抵抗的PCOS并不推薦作為優先考慮的措施。

手術治療后可發生卵巢和盆腔粘連,也有導致卵巢早衰的個例報道。手術方法應該在藥物治療無效的情況下考慮。

手術的療效可能與下述因素有關:減少已增大的卵巢體積、減少了異常激素如雄激素及抑制素的分泌、增加對促性腺激素的敏感性、創傷誘發生長因子的釋放從而放大了FSH的作用或者破壞了舊的囊泡,使新的卵泡生長。

2.17.4.2 腹腔鏡卵巢治療

腹腔鏡卵巢治療(Laparoscopic ovarian treatment)是一種新技術。即應用腹腔鏡行卵巢多點啄活檢切除(multiple         punch biopsy resection,MPBR)、卵巢電灼(ovarian cauterization)和激光卵巢多點汽化(multiple         ovarian vaporization)和激光楔切。

2.17.5 多毛癥治療

PCOS時,多毛癥發生率20~80%,其嚴重程度與高雄激素血癥非同步,而與5a還原酶活性相關。其治療,依高雄激素來源(卵巢或腎上腺)和多毛癥程度(輕、中、重)選擇不同藥物治療。可定期剪去或涂以“脫發劑”,切忌拔除,以防刺激毛囊過度生長,亦可作電蝕治療或應用抑制雄激素藥物治療。

2.17.5.1 口服避孕藥

以雌激素為主的雌、孕激素復合片較理想,可抑制LH分泌,降低血睪酮、雄烯二酮和DHEAS,增加性激素結合球蛋白濃度。

2.17.5.2 孕激素

有弱的抗雄激素和輕度抑制促性腺激素分泌的作用,可降低睪酮和17-酮類固醇的水平。以甲羥孕酮安宮黃體酮)較常用。一般用6~8mg/d口服。此外,醋酸酯環丙孕酮(Cyproterone acetate;CPA)屬高效孕酮,有較強抗雄激素作用。常與炔雌酮同服。

2.17.5.3 GnRH-A

在月經周期的第1~5天開始使用,現已有經皮吸入、皮下和肌內注射等多種制劑可供選用。同時加服炔雌酮可避免用藥后雌激素所致的不良反應

2.17.5.4 地塞米松

適用于腎上腺來源的高雄激素血癥,0.25~0.5mg/d。每晚口服。

2.17.5.5 螺內酯安體舒通

通過阻止睪酮與毛囊的受體結合,也可通過抑制17α-化酶而干擾卵巢雄激素的合成。每天口服50mg。可使患者的毛發生長減少,毛發變細。高雄激素血癥伴無排卵的月經失調者可于月經的第5~21天,每天口服20mg,可使部分患者月經周期及排卵恢復。

2.17.6 人工月經周期

對于無多毛的患者而又無生育要求者,可給予孕激素行人工周期治療,以避免子宮內膜的過度增生和癌變。

2.18 預后

多囊卵巢一旦出現則終身存在,只有癥狀和體征可改變或受到治療的影響。

2.19 雙側多束卵巢綜合癥的預防

早期診斷、早期治療、注意隨訪觀察、積極防治并發的腫瘤及心血管疾病。

2.20 相關藥品

多巴胺、睪酮、地塞米松、雌二醇、羥孕酮、溴隱亭、促皮質素、氯米芬、氧、二甲雙胍、曲格列酮、絨促性素、潑尼松、尿促性素、甲羥孕酮、黃體酮醋酸、環丙孕酮、螺內酯

2.21 相關檢查

胰島素、雌激素、雄烯二酮、睪酮、孕酮、雌二醇、絲氨酸、尿17-酮類固醇

3 參考資料

  1. ^ [1] 中醫藥學名詞審定委員會.中醫藥學名詞(2010)[M].北京:科學出版社,2011.
  2. ^ [2] 中醫藥學名詞審定委員會. 中醫藥學名詞(2010)[M].北京:科學出版社,2011.

治療雙側多束卵巢綜合癥的方劑


雙側多束卵巢綜合癥相關藥物


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開放分類:內分泌科疾病中醫學中醫病名中醫診斷學中醫婦科女性性腺疾病
詞條雙側多束卵巢綜合癥
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  • 評論總管
    2019/10/16 3:15:08 | #0
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