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受體

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1 拼音

shòu tǐ

2 英文參考

receptor

受體(receptor)是細胞膜上的特殊蛋白分子,可以識別和選擇性地與某些物質發生特異性受體結合反應,產生相應的生物效應。能與受體蛋白結合的物質,如神經遞質、調質、激素藥物等,統稱為受體的配基或配體。

受體是細胞進化過程中形成的細胞蛋白組分,能識別周圍環境中某種微量化學物質,首先與之結合,并通過中介信息轉導與放大系統,觸發隨后的生理反應或藥理效應。自從Langley 提出受體學說100年后,受體已被證實為客觀存在的實體,類型繁多,作用機制多已被闡明,現在受體已不再是一個空泛籠統的概念。受體分子在細胞中含量極微,1mg 組織一般只含10fmol左右。能與受體特異性結合的物質稱為配體(ligand)。受體僅是一個“感覺器”,對相應配體有極高的識別能力。受體-配體是生命活動中的一種偶合,受體都有其內源性配體,如神經遞質、激素、自身活性物(autocoid)等。能激活受體的配體稱為激動藥(agonist),能阻斷其活性的配體稱為拮抗藥(antagonist)。根據受體與配體結合的高度特異性,受體被分為若干亞型,如腎上腺素受體又分為α1、α2、β1和β2等亞型,其分布功能都有區別。受體與配體有高度親和力,多數配體在1pmol~1nmol/L的濃度時即可引起細胞的藥理效應。反應之所以如此靈敏主要是靠后續的信息轉導系統,如細胞內第二信使(second messenger)的放大、分化及整合功能。酶、載體離子通道及核酸也可與藥物直接作用,但這些物質本身具有效應力,故嚴格地說不應被認為是受體。某些細胞蛋白組分可與配體結合,但沒有觸發效應的能力,稱為結合體(acceptor)。

3 受體動力學

受體動力學一般用放射性同位素標記的配體(L)與受體(R)做結合試驗研究。取一定量組織,磨成細胞勻漿,分組加入不同濃度的放射性同位素標記的配體(藥物),溫孵待反應達平衡后,迅速過濾離心分出細胞,用緩沖液洗去尚未結合的放射性配體,測定標本的放射強度,這是藥物與細胞結合的總量,此后用過量冷配體(未用同位素標記的配體)洗脫特異性與受體結合的放射性配體再測放射強度,這是藥物非特性結合量。將總結合量減去非特性結合量就可以獲得L-R結合(B)曲線。如果L只與單一R可逆性結合,以B為縱座標,[L]為橫座標,L-R結合曲線為直方雙曲線(圖2-5)。如將橫座標改用log[L]([]表示摩爾濃度)則呈典型的S形量效曲線。

質量作用定律

(E代表效應)

反應達到平衡時

((KD是解離常數

因為[RT]=[R]+[LR](RT為受體總量),代入上式并經推導得

由于只有LR才發揮效應,故效應的相對強弱與LR相對結合量成比例,即

按此公式以E為縱座標,log[L]為橫座標作圖,結果與實驗數據圖形完全一致。

當[L]=0時,效應為0,

當[L]>>KD時,[LR]/[RT]=100%,達最大效能,即[LR]max=[RT]。

當[LR]/[RT]=50%時,即EC50時,KD=[L]。

KD表示L與R的親和力(affinity),單位為摩爾。各藥(L)與R親和力不同,KD越大時親和力越小,二者成反比。令pD2=-logKD則其值不必用摩爾單位、數值變小且與親和力成正比,在半對數座標上也較易理解,故pD2較為常用。

藥物與受體結合產生效應不僅要有親和力,還要有內在活性(intrinsic activity),后者用α表示,0≤α≤100%。故上述公式應加入這一參數:E/Emax=α[LR]/[RT]。兩藥親和力相等時其效應強度取決于內在活性強弱,當內在活性相等時則取決于親和力大小(圖2-6)。

將上述受體動力學基本公式([LR]/[RT]=[L]/KD+[L])加以推導改變可將S形量效曲線改變為直線關系,使計算方便很多也準確很多:

1.雙倒數圖 將上述基本公式兩側取倒數后加以推導得1/[LR]=KD/[L][RT]+1/[RT]。以1/[LR]為縱座標、1/[L]為橫座標作圖得直線(圖2-7),斜率為KD[RT],即KD/Emax,與縱座標交點為1/[RT],即1/Emax,與橫座標交點為-1/KD。

2.Scatchard圖 推導得公式[LR]/[L]=[RT]/KD-[LR]/KD以[LR]/[L],為縱座標,[LR]為橫座標作圖也呈直線(圖2-8),斜率為-1/[KD],與縱座標交點為[RT]/KD,與橫座標交點為[RT]。

這些直線關系圖解在受體研究中有重要用途,也可加深對受體動力學的理解

圖2-6  藥物與受體的親和力及其內在活性對量效曲線的影響

A圖 a,b,c三藥與受體的親和力(pD2)相等,但內在活性(Emax)不等

B圖 a,b,c 三藥與受體的親和力(pD2)不等,但內在活性(Emax)相等

圖2-7 受體結合量效關系的雙倒數作圖

圖2-8 受體結合量效關系的Scatchard作圖

一些活性高的藥物與相應受體結合的量效曲線 (B-log[L]曲線)并不一定與結合后產生效應的量效曲線(E-log[L]曲線)相重合。因為這類藥物只需與一部分受體結合就能發揮最大效應(Emax),剩余下未結合的受體為儲備受體(spare receptor)。這對理解拮抗藥作用機制有重要意義,因為這類拮抗藥必須在完全占領儲備受體后才能發揮其拮抗效應。

受體激動藥(L)對相應受體有較強的親和力,也有較強的內在活性,α達100%。受體拮抗藥(I)雖然也有較強的親和力,但缺乏內在活性,α=0,本身不能引起效應,卻占據一定量受體,拮抗激動藥的作用。競爭性拮抗藥(competitive antagonist)能與激動藥互相競爭與受體結合,這種結合是可逆性的。在實驗中如果L與I同時存在則[RT]=[R]+[LR]+[IR],代入上述基本公式并加推導得

可見L和I同時存在時,如L這一因素固定不變,藥理效應大小取決于/K1(K1是I的解離常數)。越高及(或)K1越小時效應越弱,即拮抗效果越強。當[L]>>時,[LR]/[RT]→100%,這就是競爭性拮抗藥使量效曲線平行右移(Emax不變)的理論解釋(圖2-9)。

在有一定量的競爭性拮抗藥存在時,增加[L]至[L’]仍可使藥理效應維持在原來單用[L]時的水平。據此,

將之推導得

[L’]/[L]是劑量比 (dose ratio),即將[L]增加[L’]/[L]倍就能克服的拮抗作用。該比值也取決于/K1而與[L]絕對值或KD無關。將此公式兩側取log,并以log([L’]/[L]-1)為縱座標、以-log為橫座標作圖,呈直線,斜率為1,與橫座標交點為-logK1,即pA2此即Schild 圖(圖2-10)。按Schild定義,拮抗參數pAx是指劑量比為X時競爭性拮抗藥濃度的負對數值。常用pA2,即[L’]/[L]=2時的數值,則pA2=-log=-logK1,些參數反映拮抗藥的拮抗強度,其值越大表示拮抗作用越強。

圖2-9 競爭性拮抗藥(A圖)、非競爭性拮抗藥(B圖)及部分

激動藥(D圖)對激動藥(虛線)量效的影響及激動藥(C圖)

對部分激動藥(虛線)量效曲線的影響

圖2-10 競爭性拮抗作用的Schild作圖

非競爭性拮抗藥(noncompetitive antagonist)與R結合非常牢固,分解很慢或是不可逆轉,使能與L結合的R數量減少。另一類非競爭性拮抗藥可阻斷受體后某一中介反應環節而使受體-效應功能容量減少。二者共同特點是使量效曲線高度(Emax)下降。但L與剩余的R結合動力學不變,即KD不變。在雙倒數圖中更易看出這一關系(圖2-11)。

圖2-11 競爭性拮抗作用與非競爭性拮抗作用比較

A圖 量效曲線 B圖 雙倒數曲線

X 單用激動藥 Y 競爭性拮抗藥對激動藥的拮抗作用

Z 非競爭性拮抗藥對激動藥的拮抗作用

還有一類藥物稱為部分激動藥(partial agonist)和R結合的親和力不小,但內在活性有限,α<100%,量效曲線高度(Emax)較低。與激動藥同時存在時,當其濃度尚未達到Emax時,其效應與激動藥協同,超過此限時則因與激動藥競爭R而呈拮抗關系,此時激動藥必需增大濃度方可達到其最大效能。可見部分激動藥具有激動藥與拮抗藥兩重特性。(圖2-9C、D)

目前放射性配體-受體結合技術已普遍用于受體研究,但必需和藥理效應實驗結合進行才有意義。

為什么化學結構類似的藥物作用于同一受體有的是激動藥,有的是拮抗藥,還有的是部分拮抗藥?還可用二態模型(two-state model) 學說解釋。按此學說,受體蛋白有兩種可以互變的構型狀態:靜息狀態(R)與活動狀態(R*)(圖2-12)。靜息時平衡趨向R。活動藥只與R*有較大親和力,L-R*結合后充分發揮藥理效應。部分激動藥(P)與R及R*都能結合但對R*的親和力大于對R的親和力,故只有部分受體被激活而發揮較小的藥理效應。拮抗藥對R及R*親和力相等,且能牢固結合,但保持靜息狀態時兩種受體狀態平衡,拮抗藥不能激活受體但能阻斷激動藥作用。個別藥物(如苯二氮䓬類)對R親和力大于R*,結合后引起與激動藥相反的效應,稱為超拮抗藥(superantagonist)。這一學說容易理解,但有待進一步實驗證實。

4 受體類型

根據受體蛋白結構、信息傳導過程、效應性質、受體位置等特點,受體大致可分為下列4類:

1. 含離子通道的受體 又稱直接配體門控通道型受體,它們存在于快速反應細胞的膜上,由單一肽鏈反復4次穿透細胞膜形成1個亞單位,并由4~5個亞單位組成穿透細胞膜的離子通道,受體激動時離子通道開放使細胞膜去極化或超極化,引起興奮抑制效應。最早發現的N型乙酰膽堿受體就是由α×2、β、γ、δ5個亞單位組成的鈉離子通道,在α亞單位上各有一個乙酰膽堿結合點(圖2-13A)與乙酰膽堿結合后,鈉離子通道開放,胞外鈉離子內流、細胞膜去極化、肌肉收縮。這一過程在若干毫秒內完成(鈉離子通道開放時間僅1ms)。腦中γ氨基丁酸(GABA)受體情況類似,其他如甘氨酸谷氨酸天門冬氨酸受體都屬于這一類型。

2.G-蛋白偶聯受體 這一類受體最多,數十種神經遞質及激素的受體需要G-蛋白介導其細胞作用,例如腎上腺素、多巴胺5-羥色胺、M-乙酰膽堿、阿片類、嘌呤類、前列腺素及一些多肽激素等的受體,這些受體結構非常相似,都為單一肽鏈形成7個α-螺旋來回穿透細胞膜,N-端在細胞外,C-端在細胞內,這兩段肽鏈氨基酸組成在各種受體差異很大,與其識別配體及轉導信息各不相同有關。胞內部分有G-蛋白結合區(圖2-13B)。G-蛋白(G-protein)是鳥苷酸結合調節蛋白的簡稱,存在于細胞膜內側,由三個亞單位組成。主要有兩類,其一為興奮性G-蛋白(GS),霍亂弧菌毒素能使之活化,激活腺苷酸環化酶(AC);另一為抑制性G-蛋白(Gi),抑制AC,百日咳桿菌素抑制之。G-蛋白還介導心鈉素及NO對鳥苷酸環化酶(GC)的激活作用。此外G-蛋白對磷脂酶C磷脂酶A2、Ca2+、K+離子通道等有重要調節作用。一個受體可激活多個G-蛋白,一個G-蛋白可以轉導多個信息給效應機制,調節許多細胞功能。

3.具有酪氨酸酶活性的受體 這一類細胞膜上的受體由三個部分組成(圖2-13C),細胞外有一段與配體結合區,中段穿透細胞膜,胞內區段有酪氨酸激酶活性,能促其本身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強此酶活性,再對細胞內其他底物作用,促進其酪氨酸磷酸化,激活胞內蛋白激酶,增加DNARNA合成,加速蛋白合成,從而產生細胞生長分化等效應。胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子及某些淋巴因子(lymphokines)的受體屬于這一類型。

4.細胞內受體 甾體激素受體存在于細胞漿內,與相應甾體結合后分出一個磷酸化蛋白,暴露與DNA結合區段,進入細胞核能識別特異DNA堿基區段并與之結合促進其轉錄及以后的某種活性蛋白增生(圖2-13D)。甲狀腺素受體存在于細胞核內,功能大致相同。這兩種受體觸發的細胞效應很慢。需若干小時。

A.直接配體門控通道型

圖2-13 受體類型示意圖

5 第二信使

受體在識別相應配體并與之結合后需要細胞內第二信使(second messenger) 將獲得信息增強、分化、整合并傳遞給效應機制才能發揮其特定的生理功能或藥理效應。最早發現的第二信使是環磷腺苷(cAMP),現在知道還有許多其他物質參與細胞內信息轉導。這是一個非常復雜的系統,簡示如下(圖2-14),很多問題尚有待進一步闡明。

1.G-蛋白 G蛋白是一類存在于細胞膜內側的調節蛋白,都是由三個不同亞單位α、β、γ組成的三聚體。靜息狀態時與GDP結合。相應受體激活后GDP-α、β、γ復合物在Mg2+參與下,結合的GDP與胞漿中GTP交換,GTP-α與β、γ分離并與相應的效應機制結合,同時配體與受體分離。α亞單位內在的GTP酶活性促使GTP水解為GDP,激活效應機制,從而恢復原來靜息狀態(圖2-15)。GS激活腺苷酸環化酶(AC),使cAMP增加。Gi抑制AC,使cAMP減少,G-蛋白還激活磷脂酶C(PLC),調節Ca2+、K+等離子通道。對鳥苷酸環化酶也有激活作用,作用非常廣泛,介導多種效應。近來發現G-蛋白還介導激活磷脂酶A2(PLA2)而產生花生四烯酸AA),后者是各種前列腺素及白三烯的前體。

圖2-14 第二信使系統示意圖

2. 環磷腺苷(cAMP) cAMP是ATP經AC作用的產物。β受體、D1受體、H2受體等激動藥通過GS作用使AC活化,ATP水解而使細胞內cAMP增加。α受體、D2受體、MACh受體、阿片受體等激動藥通過Gi作用抑制AC,細胞內cAMP減少。cAMP受磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)水解為5’AMP滅活茶堿抑制PDE而使胞內cAMP增多。cAMP能激活蛋白激酶a (PKA)而使胞內許多蛋白酶磷酸化(ATP提供磷酸基)而活化,例如磷酸化酶、脂酶、糖原合成酶等活化而產生能量。鈣離子通道磷酸化后激活,鈣離子內流而使神經心肌平滑肌等興奮。

圖2-15 G-蛋白作用示意圖

3.環磷鳥苷cGMP) cGMP是GTP經鳥苷酸環化酶(GC)作用的產物,也受PDE滅活。cGMP作用與cAMP相反,使心臟抑制、血管舒張、腸腺分泌等。CGMP可以獨立作用而不受cGMP制約。cGMP可激活蛋白酶G而引起各種效應。

4.肌醇磷脂(phosphatidylinositol) 細胞膜肌醇磷脂的水解是另一類重要的受體信息轉導系統。α、H1、5-HT2、M1、M3等受體激動藥與其受體結合后通過G-蛋白介導激活磷脂酶C(PLC)PLC使4,5-二磷酸肌醇磷脂(PIP2)水解為二酰甘油(DAG)及1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。DAG在細胞膜上激活蛋白激酶C(PKC),使許多靶蛋白磷酸化而產生效應,如腺體分泌,血小板聚集,中性粒細胞活化及細胞生長、代謝、分化等效應。IP3能促進細胞內鈣池釋放Ca2+,也有重要的生理意義。

5.鈣離子 細胞內Ca2+濃度在1μmol/l以下,不到血漿Ca2+的0.1%,對細胞功能有著重要的調節作用,如肌肉收縮、腺體分泌、白細胞及血小板活化等。細胞內Ca2+可從細胞外經細胞膜上的鈣離子通道流入,也可從細胞內肌漿網等鈣池釋放,兩種途徑互相促進。前者受膜電位、受體、G-蛋白,蛋白激酶A(PKA)等調控,后者受IP3作用而釋放。細胞內Ca2+激活蛋白激酶C(PKC),與DAG有協同作用,共同促進其他信息傳遞白及效應蛋白活化。很多藥物通過對細胞內Ca2+影響而發揮其藥理效應,故對細胞內Ca2+調控及其作用機制近年來受到極大的重視。

6 受體的調節

受體雖是遺傳獲得的固有蛋白,但并不是固定不變的,而經常代謝轉換處于動態平衡狀態,其數量,親和力及效應力經常受到各種生理及藥理因素的影響。連續用藥后藥效遞減是常見的現象,一般稱為耐受性(tolerance)、不應性(refractoriness)、快速耐受性(tachyphylaxis) 等。由于受體原因而產生的耐受性稱為受體脫敏(receptor desensitization)。N2-ACh受體在受激動藥連續作用后若干秒內發生脫敏現象,這是由于受體蛋白構象改變,鈉離子通道不再開放所致。β-Adr受體脫敏時不能激活AC是因為受體與G-蛋白親和力降低,或由于cAMP上升后引起PDE負反饋增加所致。具有酪氨酸激酶活性的受體可被細胞內吞(endocytosis)而數目減少,這一現象稱為受體數目的向下調節(down regulation)。受體與不可逆拮抗藥結合后其后果等于失去一部分受體,如銀環蛇咬傷中毒時,N2-ACh受對激動藥脫敏。與此相反,在連續應用拮抗藥后受體會向上調節(up regulation),反應敏化。例如長期應用β-Adr受體拮抗藥后,由于受體向上調節,突然停藥時會出現反跳反應。

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  • 評論總管
    2018/7/21 2:53:18 | #0
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本頁最后修訂于 2011年2月28日 星期一 16:21:11 (GMT+08:00)
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