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腎淀粉樣變性

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1 拼音

shèn diàn fěn yàng biàn xìng

2 英文參考

renal amyloidosis

3 疾病別名

淀粉樣變腎病

4 疾病代碼

ICD:N16.3*

5 疾病分類

腎臟內科

6 疾病概述

淀粉樣變性(amyloidosis)是一種不同病因所致的淀粉樣蛋白纖維以不可溶的形式在細胞外沉積,導致多器官組織結構功能損害的全身性疾病。多見于50 歲以上患者,男性多于女性。老年(>60 歲)腎病綜合征中15%的病因為腎淀粉樣變,是老年繼發性腎病綜合征中最主要的病因之一。

7 疾病描述

淀粉樣變性(amyloidosis)是一種不同病因所致的淀粉樣蛋白纖維以不可溶的形式在細胞外沉積,導致多器官組織結構與功能損害的全身性疾病。淀粉樣物質沉積于腎臟引起的腎病變稱腎淀粉樣變性(renal amyloidosis)。腎病綜合征為其主要臨床表現,晚期可導致腎衰竭和死亡。

17 世紀Bonet 首先報道淀粉樣變性。1854 年Virchow 首先描述了在本病組織中沉積的物質并根據其對碘及硫酸的顯色反應與淀粉相似而命名為“淀粉樣物質”。近代的研究證實,此類物質是組織細胞所合成與分泌的多種蛋白質而非淀粉樣碳水化合物,但仍然沿用“淀粉樣變性”這一傳統命名。歷史上曾將淀粉樣變性分為兩大類,即原發性淀粉樣變性和繼發性淀粉樣變性,前者是指原因不明的淀粉樣變,后者指繼發于慢性感染炎癥及其他可以引起淀粉樣變性的疾病。后來又發現了家族內發病的遺傳性淀粉樣變性。在臨床實踐中,學者們又總結出如內分泌淀粉樣變性、老年淀粉樣變性、長期透析相關淀粉樣變性等。實際上,盡管導致本病的淀粉樣蛋白在組織細胞外沉積后,均表現為一種無定型、玻璃樣透明物質,剛果紅染色呈磚紅色,在偏光顯微鏡下出現蘋果綠雙折光現象,在X線衍射下呈纖維狀并具有β片層結構,但是上述蛋白質的產生機制迥異,化學組成及生化性質也不相同,合并的臨床情況各異,相應的治療對策也有所不同。這些蛋白質不同的生化組成已成為現代淀粉樣變性分類的基礎。

8 癥狀體征

淀粉樣變性病為一種全身性疾患,除有腎臟受累外,尚有其他臟器受累;由于受累的臟器不同,輕重程度及病變部位不同,故臨床表現亦不同;繼發性者由于基礎疾病不同,其臨床表現各異。亦有全身受累不明顯,而以腎受累為首發表現者。

1.分型 淀粉樣變有幾種類型,每一種可通過淀粉樣蛋白纖維的免疫化學性質來區分。這些基本的特征是:在X 線衍射檢查的β片層結構;電子顯微鏡下的細纖維非分枝表現;在剛果紅染色后,在偏光顯微鏡下的蘋果綠雙折射。根據這些生化特點,結合病理特征及臨床表現分為6 型。

(1)AL 型(即原發性淀粉樣變性病):原發性淀粉樣變性病是指病因不明、無存在其他疾患而發生的淀粉樣變性病,主要侵犯心臟消化道、舌、皮膚神經系統,腎受累者占40%。

(2)AA 型(即繼發性淀粉樣變性病):繼發性淀粉樣變性病是指在其他疾病過程中發生的。常見的有關原因有:

①慢性感染占50%,多為反復發作的慢性化膿性感染,如肺膿腫膿胸支氣管擴張骨髓炎等;此外亦可見于結核梅毒麻風等感染性疾病。

惡性腫瘤,如甲狀腺髓樣癌、胰島細胞瘤等。

類風濕關節炎伴發淀粉樣變性病占20%~60%。

糖尿病

天皰瘡

潰瘍性結腸炎

繼發性淀粉樣變性的主要受累臟器為腎臟,占25%,此外肝、脾、腎上腺亦為常見受累的臟器。

(3)漿細胞病伴淀粉樣變性病:多發性骨髓瘤和其他漿細胞病伴發淀粉樣變性者占6%~15%。

(4)遺傳性家族性淀粉樣變性病:遺傳性家族性淀粉樣變性綜合征少見,其包括多種疾病,常見為家族性地中海熱(Familial Mediterranean Fever FMF),屬常染色體隱性遺傳病,腎小球淀粉樣變性以蛋白尿(常為腎病綜合征)和進展性腎功能不全為常見,常有反復發作的蕁麻疹耳聾癥狀。其他有FinnishAmyloidosis 等。遺傳性家族性淀粉樣變性病可分為腎病型、神經變型和混合型。

(5)局限性淀粉樣變性病:局限性淀粉樣變性病是指淀粉樣病變僅見于個別器官或組織,如大腦心血管、皮膚及尿道。前兩者多見于老年患者。

(6)血液透析相關性淀粉樣變性病(dialysis associated amyloidosis,orβ2-microglobulin amyloidosis):長程血透患者由于β2-M 蓄積,常沉積在滑膜和長骨中,引起囊性骨病損傷關節病及腕管綜合征,但很少沉積在內臟

2.腎臟的表現 超出3/4 的淀粉樣變患者有腎臟病的表現,腎臟受累者的臨

床表現分4 期。

(1)臨床前期(Ⅰ期):無任何自覺癥狀及體征,化驗亦無異常,僅腎活檢方可作出診斷。此期可長達5~6 年之久。

(2)蛋白尿期(Ⅱ期):見于76%患者。蛋白尿為最早表現,半數以上者主要為大分子量、低選擇性蛋白尿,程度不等。蛋白尿的程度與淀粉樣蛋白在腎小球的沉積部位及程度有關,可表現為無癥狀性蛋白尿,持續數年之久。鏡下血尿和細胞管型少見。伴高血壓者占20%~50%,直立性低血壓是自主神經病變的特征表現。

(3)腎病綜合征期(Ⅲ期):大量蛋白尿、低白蛋白血癥及水腫高脂血癥較少見,少數僅有長期少量蛋白尿。腎靜脈血栓是腎病綜合征之最常見并發癥,大多起病隱匿,表現為難治性腎病綜合征,少數病例為急性起病,有腹痛血尿加重、蛋白尿增多及腎功能惡化,腹平片或B 超檢查發現腎臟較前明顯增大。腎病綜合征由AA 蛋白所致者占30%~40%,AL 蛋白所致者占35%。一旦腎病綜合征出現,病情進展迅速,預后差,存活3 年者不超過10%。

(4)尿毒癥期(Ⅳ期):繼腎病綜合征之后,出現進行性腎功能減退,多達半數者有氮質血癥,重癥死于尿毒癥。腎小管及腎間質偶可受累,后者表現為多尿,甚至呈尿崩癥表現,少數病例有腎性糖尿腎小管酸中毒低鉀血癥電解質紊亂。由腎病綜合征發展到尿毒癥需1~3 年不等。腎小球的淀粉樣沉積的程度與腎功能的相關性很差。

3.腎外器官的表現

(1)原發性淀粉樣變性病:常見體重減輕、虛弱和疲乏無力,常見多臟器受累。

①腎臟最常見,為占50%。

②心臟(40%)受侵犯,引起心肌病變、心臟擴大、心律失常傳導阻滯,嚴重者可猝死,50%死于充血性心力衰竭及心律失常,為原發性AL 蛋白型者的最常見死因。

③胃腸道黏膜受累可引起便秘腹瀉吸收不良及腸梗阻等癥狀,黏膜下血管受累可伴發消化道出血,甚至大出血致死。舌受累出現巨舌,患者言語不清,吞咽困難,仰臥時巨舌后垂而發出響亮的鼾聲。胃受累時癥狀如胃癌,反復嘔吐難以進食。

④自主或周圍神經受累(19%)表現為多發性周圍神經炎、肢端感覺異常(手套或襪子樣分布感覺減退麻木)及肌張力低下和腱反射低下;尺神經損害及周圍肌腱因淀粉樣物沉積表現為腕管綜合征;可導致自主神經功能失調,表現為直立性低血壓、胃腸功能紊亂、膀胱功能失調或陽萎。老年患者中樞神經系統受累表現為癡呆

骨髓受累可引起代償性紅細胞增多癥。平滑肌骨骼肌受累表現為肌無力。

⑥關節受累表現為多發關節腫、痛,或由于骨受累表現為骨囊性變。

⑦肝損害為16%,皮膚紫癜為5%~15%。

(2)繼發性腎淀粉樣變性病:腎臟病的癥狀常被原發病癥狀所掩蓋,肝脾亦為主要受累臟器,肝、脾多腫大,肝區痛,重者肝功能減退、門脈壓升高,可出現腹水黃疸罕見,多見于病程之晚期。此外,腎上腺亦常受累,病變以接近髓質的皮質層最為嚴重,腎上腺皮質腫大,常因腎上腺靜脈血栓形成而引起組織壞死,功能減退,表現為艾迪生病。

(3)多發性骨髓瘤伴發的腎淀粉樣變性病:主要癥狀為難忍的骨痛。X 線片見骨質破壞或骨折現象。因骨破壞常引起血鈣升高,繼發性高尿酸血癥血清球蛋白異常增多,尿中出現凝溶蛋白。

(4)老年性淀粉樣變性病:多發生于腦、心、胰腺、主動脈、精囊及骨關節組織,由于淀粉樣蛋白沉積致使沉積器官的細胞功能紊亂和死亡。病變部位的血管壁可見嗜剛果紅染色的淀粉樣纖維沉積所致的血管炎。血管壁受累為老年淀粉樣變性的特點,故認為這種淀粉樣蛋白來源于循環系統,因基礎病不同,淀粉樣蛋白的化學結構亦不同。

(5)血液透析相關性淀粉樣變性病:長程血透析患者血中β2 微球蛋白多聚體的淀粉樣蛋白(Aβ2-M)異常增高,與患者的骨、關節并發癥密切相關。其臨床表現如下:

①腕管綜合征(carpal tunnel syndrome,CTS):患者1 只手或雙手疼痛、麻木和運動障礙。透析小于5 年者發病率低,透析9 年者發病率為5 年的13 倍,透析超過17 年者發病率為100%。腕管組織、尺神經及其周圍肌腱鞘中均有Aβ2-M 沉積。

②淀粉樣關節炎:長程透析患者的肩、髖、膝、腕、胸鎖、指骨間、踝、肘,頸椎及腰椎關節均可受累,以前四者受累最多。關節腫痛、功能受限、強直。X線片示關節腔變窄,骨質破壞,關節附近可見囊性透光區的骨損害。手指關節受累時可因肌腱鞘炎引起“扳機指”、肌腱斷裂。

病理性骨折:囊性骨損害發生在股骨頭、股骨頸或髖臼處可發生病理性骨折。

④Aβ2-M 骨外沉積:少見。Aβ2-M 可沉積于胃腸道、心、肝、脾、肺、腎上腺、前列腺睪丸等骨外組織,受累部位的血管壁可見Aβ2-M 淀粉樣蛋白沉積,因沉積部位不同引起的病狀亦不同。

9 疾病病因

近年來,學者們對病變組織中的沉積物進行了細致的化學分析與研究,發現所有淀粉樣沉積物中85%~95%為纖維成分,該纖維成分即為淀粉樣物質的前體蛋白,可溶于水和低離子強度的緩沖液分子量介于4000~25000Da。迄今已鑒定出20 余種淀粉樣物質的前體蛋白(表1),這些蛋白質的一級結構各不相同,既可以以溶解的形式也可以以纖維的形式存在。以纖維形式存在時,X 線衍射可以見到這些淀粉樣纖維具有共同的核心結構,即與淀粉樣纖維長軸垂直的反平行β片層樣結構,因此,也有些學者認為淀粉樣變性是一種蛋白質二級結構病。研究還發現,明確這些蛋白質不僅具有病因學意義,與臨床表現、相關疾病、治療與預后也有直接的關系,因此建議臨床醫生在確立淀粉樣變性的診斷以后,要進一步分析淀粉樣沉積物質的化學組成。

以下簡要介紹幾種主要的淀粉樣變前體蛋白。AL 蛋白(amyloid-protein light chain derived,AL)是一種來源于單克隆免疫球蛋白輕鏈或其部分片段異常結構蛋白質,分子量5000~16000Da,可隨尿排出。最常見的輕鏈成分為輕鏈的Lamda(λ)型,少數為Kappa(κ)型,前者大約是后者的2 倍。研究發現,并非輕鏈的所有片段均有相同的致淀粉纖維形成的特性,以其中的可變區Ⅴλ 與淀粉樣變關系最為密切,而且,具有Ⅴλ 單克隆免疫球蛋白的患者更易有腎臟的受累且較少與骨髓瘤相關。90%患者沉積的輕鏈成分中包含有恒定區序列,因此臨床可采用可與恒定區特異性結合的抗輕鏈血清用于對本病進行檢測。對另外10%沉積物不含恒定區的患者,可用抗λ鏈或抗κ鏈抗血清進行檢測。AL 蛋白所致淀粉樣變是最常見的系統性淀粉樣變性,本病可并發于B 細胞克隆的漿細胞病,如多發性骨髓瘤、淋巴瘤巨球蛋白血癥。AL 型淀粉樣變性患者近15%伴有骨髓瘤。大多數AL 性淀粉樣變患者具有惡性程度很低的單克隆免疫球蛋白病,利用敏感方法如濃集尿液的免疫固定法,可在86%患者尿液中查到一種單克隆成分。AA 蛋白(amyloid-protein A,AA)是從循環急性期反應物血清淀粉樣變A 蛋白(serum amyloid protein A,SAA)衍變而來,分子量為4500~9200Da,纖維肽鏈亞單位是由76 個氨基酸N 端分裂片段組成。SAA 是一種高密度脂蛋白,在肝臟合成,在炎癥發作時,SAA 蛋白與由肝臟產生的C 反應蛋白的血中濃度同時升高。SAA 蛋白的產生受白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)等細胞因子的調節。Benditt 等報道,AA 蛋白的氨基酸組成和氨基端的氨基酸殘基排列順序與AL 蛋白不同,排列順序為精氨酸-絲氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-絲氨酸-,或絲氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-絲氨酸-。這種AA 蛋白缺乏半胱氨酸蘇氨酸成分,而脯氨酸纈氨酸含量也極少,從而確定AA 蛋白與免疫球蛋白無關。AA 蛋白所致淀粉樣變可見于任何一個有持續的血清急性期反應物產生的患者,如慢性炎癥所繼發性的淀粉樣變性病、家族性地中海熱、Muckle-Well 綜合征等。淀粉樣甲狀腺轉運蛋白(amyloid-transthyretin,A-TTR)是家族性淀粉樣多神經病(familial amyloidotic polyneuropathy,FAP)、家族性淀粉樣心肌病(familialamyloidotic cardiomyopathy,FAC)、玻璃體淀粉樣變性等疾病組織沉積的淀粉樣蛋白纖維。在TTR 分子127 個位點中目前已知至少達70 余種突變體與淀粉樣變有關,其中與FAP 有關的突變最常見是第30 位上的纈氨酸被蛋氨酸所取代,而與FAC 有關的是122 位纈氨酸被異亮氨酸所替代。需要注意的是,在一些老年人中累及心臟的系統性淀粉樣變是由于正常固有的甲狀腺轉運蛋白在血液中存在的時間延長,野生型甲狀腺轉運蛋白作為淀粉樣蛋白沉積于心肌和其他組織所致,稱為老年系統性淀粉樣變性(senilesystemic amyloidosis,SSA)。淀粉樣載脂蛋白AI(amyloid-apolipoprotein AI,AApoAI)是高密度脂蛋白的主要成分,目前已知有10 種該蛋白淀粉樣變的前體蛋白,其中7 種為單堿基替換,其他變異方式有插入或缺失。所致疾病是一種常染色體顯性遺傳病,臨床突出表現內臟淀粉樣變,主要為心肌病變以及多神經病變,肝臟的病變也較為廣泛但肝功能良好,腎臟損害明顯,大部分最終發展為腎衰竭。淀粉樣纖維蛋白原α鏈(amyloid-fibrinogen α chain,AFib)突變體編碼淀粉樣變原纖維,已知有4 種突變體與疾病有關。其中兩種為移碼突變,包括524 位密碼子第3 個堿基缺失及522 密碼子缺失,從而導致554 位精氨酸被亮氨酸取代。其他突變有526 位谷氨酸被纈氨酸替代。臨床表現為遺傳性腎臟淀粉樣變,但家族史并不明顯,多數患者中年時出現蛋白尿或高血壓,4~10 年進展為慢性腎衰竭。

淀粉樣β2 微球蛋白(amyloid-β2 microglobilin,A-β2M)其前蛋白是β2-微球蛋白,分子量約1.2 萬Da,是MHCⅠ型分子的恒定鏈,在所有有核細胞中表達,在正常循環中呈游離狀態,可由腎小球濾過,被近曲小管重吸收分解。1980年首次報道β2 微球蛋白淀粉樣變,發生于長程血液透析患者。長期透析尤其是血液透析,導致血中β2 微球蛋白蓄積,透析器清除β2 微球蛋白少,蓄積的β2-M沉積于尺神經及腕關節附近的肌腱處,受累的骨骼出現囊性變,臨床表現主要為腕關節的運動障礙,逐漸累及其他關節。除上述蛋白原纖維成分外,組織淀粉沉積物均含有一些非纖維成分,主要包括血清淀粉樣P 物質(setum amyloid P-component,SAP)、載脂蛋白E、肝素硫酸蛋白多糖等。

SAP 蛋白為一種胞質糖蛋白,為非纖維的淀粉樣蛋白,分子量為2.35 萬Da。它由肝細胞產生并只在肝細胞分解,循環半衰期為24h。SAP 與C-反應蛋白同源結構,但在炎癥時SAP 在血中濃度并不升高,此點與SAA 蛋白不同。SAP 有特異性的五聚體結構,有一個陽離子配體結合位點,單體可通過鈣依賴的方式與配體結合。淀粉樣變時,血清中SAP 持續保持在高濃度,提示其可能參與淀粉樣變的致病過程。SAP 五聚體的結構可結合淀粉樣蛋白并抑制其降解,利用SAP 基因CDD 敲除的小鼠證實了SAP 對淀粉樣變的促進作用,在沒有SAP 存在時淀粉樣物質的沉積率明顯下降。靜脈注射純化的SAP 可選擇性地結合于淀粉樣沉積物,這一特點已被應用于臨床,使用放射標記的SAP 對淀粉樣變性患者體內的淀粉樣沉積進行定位并量化。

載脂蛋白E 見于所有淀粉樣變性患者的淀粉沉積物中,載脂蛋白E4 與Alzheimer 病密切相關,也是其他形式淀粉樣變的高危遺傳因子,但其致病機制仍不清楚。肝素硫酸蛋白多糖是一種基底膜成分,也見于所有的淀粉樣沉積物中,目前仍不清楚它的病理作用,一種能與其結合的陰離子硫酸鹽能夠降低豚鼠獲得性淀粉樣變的淀粉纖維沉積,將來可用來作為一種有效的治療藥物

10 病理生理

1.淀粉樣變性病可能與機體的免疫功能異常、蛋白質代謝異常和結締組織變性分解有關,但現認為是由于一族蛋白質沉積所致,這組蛋白具有共同的特性,這些蛋白的過量產生有助其沉積,尤其在AL 型淀粉樣變性病伴發多發性骨髓瘤患者。

2.在繼發性淀粉樣變性病和家族性地中海熱,部分在急性期合成增加的血清AA 阿樸脂蛋白可作為AA 淀粉樣物質沉積;在β2-M 引起的淀粉樣變性病,β2-M的血清水平增加,是由于產生過多或分泌或降解減少所致,但沉積與血清水平無關,而有人認為β2-M 的血清水平增加,足以在組織中積累引起淀粉樣變。長程血透患者Aβ2-M 沉積的可能發病機制如下:

(1)尿毒癥血透患者的腎功能喪失,腎小球濾出的β2-M 減少,血β2-M 蓄積升高。長期應用一般透析器作血液透析者,因銅仿膜及纖維素膜對β2-M 清除極少。如換用PAN 膜、聚砜膜或碳酸甲脂膜透析器,因對流清除Aβ2-M 蓄量增加,且膜表面對β2-M 的吸附增加,可使Aβ2-M 清除增加,使血中β2-M 水平降低。

(2)透析液內毒素污染及透析膜作用可激活單核巨噬細胞及淋巴細胞,致使細胞因子如白介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)及轉化生長因子(TGF)產生增加,并釋放入骨基質和軟骨中,促使Aβ2-M 在骨沉積而致病。它們促進骨質吸收作用比甲狀旁腺激素更大。

3.在一些淀粉樣蛋白,尤其是ASC 蛋白或AE 蛋白,由于單個氨基酸的替代,使得沉積蛋白不同于正常的相似物,因此認為沉積可能直接與由于肽順序的改變

而引起的分子生化特性變化有關。在AL 型淀粉樣變,沉積的輕鏈常是原輕鏈的水解片段,偶爾為原輕鏈。

4.由于淀粉樣沉積的可能媒介的部分突變和分解,在β2-M 沉積中,所涉及的蛋白質比正常的β2-M 更偏酸性和高級糖基化的特征,糖基化β2-M 可引起TNF-α、IL-1 和單核細胞趨化呈短暫性升高。

5.確實所有的淀粉樣蛋白常與氨基多糖和淀粉樣P 物質(即SAP 蛋白)一起沉積。淀粉樣蛋白沉積的分子機制仍在研究中。

11 診斷檢查

診斷:由于對本病癥狀的多樣性常多缺乏認識,臨床醫生必須經常留心本病出現的可能性,對于骨髓瘤或其他漿細胞疾病以及經過長期治療未能治愈的炎癥,尤其要考慮本病的可能。應在懷疑本病時及時進行組織活檢以明確診斷。腎臟是淀粉樣變最常見和早期受累的器官,凡有以下情況應作進一步檢查,以確定有無腎臟淀粉樣變:

1.多發性骨髓瘤患者或不明原因在血清或尿中出現M 蛋白的患者,同時出現大量蛋白尿、腎功能不全、充血性心力衰竭、外周神經感覺或運動障礙、腕管綜合征或肝脾腫大。

2.中老年患者出現不明原因蛋白尿、腎病綜合征、慢性腎衰竭而腎臟體積未縮小者。

3.有明確類風濕關節炎、血清陰性脊柱關節病或慢性感染性疾病或炎癥(如結核、支氣管擴張、骨髓炎、慢性腎盂腎炎結節性多動脈炎等),出現蛋白尿或腎病綜合征以及其他淀粉樣變相關臨床表現。

4.長期透析的患者出現腕管綜合征、關節病或溶骨性損傷者。

病理學檢查是最可靠的確診方法。85%~95%為腎活檢陽性,肝活檢陽性率較低,又有大出血的危險,故應慎重。直腸黏膜、牙齦、舌、口腔黏膜、皮膚及肌腱、抽吸的腹壁脂肪標本易得,陽性率可達90%,也可優先考慮。活檢組織剛果紅染色陽性,在偏光顯微鏡下呈現特征性的紅綠雙折光,這是診斷本病的關鍵指標。組織電鏡檢查表現為無分枝的細纖維絲樣結構有一定的特征性,應同時檢查。由于組織病變范圍與程度的不同,活檢陰性不能排除本病。

SAP 放射顯像始于1988 年,用來檢測全身淀粉樣蛋白沉積具有敏感、特異、全面、無創且可定量的特點。以123I 標記高度純化的SAP 后靜脈注射,能夠特異地顯示淀粉樣蛋白的沉積部位,對AA 蛋白的敏感率達100%,對AL 蛋白的敏感率為90%。在放射劑量允許的范圍內未顯示不良反應。是淀粉樣變比較理想篩選試驗。進一步明確組織沉積物的化學組成與性質是診斷的重要環節,有助于確定相關的治療選擇以及對預后的判斷。若組織標本經5%高錳酸鉀處理后再進行剛果紅染色,此法可用以間接區分淀粉樣AA 蛋白及AL 蛋白,簡便易行。AL 蛋白剛果紅著色且不易退色,而AA 蛋白與剛果紅親和力差,故不易著色。更為準確的方法為免疫組化,能可靠、特異地顯示各種淀粉樣前體蛋白,目前大多數前述淀粉樣蛋白(如AL、AA、TTR、β2-M、κ輕鏈、λ輕鏈、Alys、Afib 等)的單克隆抗體已商品化。

實驗室檢查:

1.尿液檢查 可見尿蛋白,尿中出現M 蛋白的患者同時出現大量蛋白尿,而尿檢查發現單克隆異常蛋白的陽性率可到86%,偶見鏡下血尿,尿沉渣有顆粒或脂肪管型。

2.血液生化檢查 可見纖維蛋白原減少、纖溶亢進及凝血因子缺乏,外周血發現Howell-Jolly 小體,提示脾臟受累。重者可見肝功異常,出現黃疸少見。

3.約2/3 患者的血清電泳或免疫電泳可發現單克隆的異常蛋白,免疫電泳和免疫固定有時用來測定血或尿中的微量蛋白。免疫球蛋白濃度測定有助于多發性骨髓瘤的分型診斷,患者尿中有本-周蛋白,能與κ鏈和λ鏈的抗血清起反應,而不能與任何一種免疫球蛋白的重鏈起反應。

4.測定血中SAA 蛋白水平,AA 蛋白由其前身SAA 蛋白演變而來,血中SAA 濃度升高提示為AA 蛋白所致繼發性淀粉樣變性。在類風濕關節炎、潰瘍性結腸炎、結核、腫瘤,及慢性感染急性期時,SAA 均升高且同時伴C-反應蛋白升高,故SAA 高低可用以區別感染是否活動期,SAA>0.2μg/ml 見于活動炎癥,感染控制后SAA 水平降低。長程透析患者有骨病表現時,血中β2-M 異常升高可助淀粉樣變性的骨病診斷。

其他輔助檢查:

1.病理學檢查 病理學檢查是確診的最可靠方法。內臟穿刺活檢使生前診斷率大為提高。蛋白尿明顯者,腎臟活檢陽性率接近為100%。腎活檢后易出血,但不如肝活檢出血嚴重,故目前認為腎活檢較肝活檢更為可取,已成為診斷腎淀粉樣變性病的主要手段。肝活檢陽性率低,僅為50%,有導致大出血的危險,應慎重。骨髓活檢的陽性率約為50%。直腸黏膜活檢取材要深,應包括黏膜的固有層,陽性率為73%。在AL、或AA 型淀粉樣變性病,抽吸的腹壁脂肪亦可見淀粉樣蛋白沉積,診斷陽性率為70%~80%。其他可能的組織檢查部位有牙齦、皮膚(低敏感性)、胃黏膜和小腸,通過內鏡下刷擦細胞學和活檢,可提高胃檢查的陽性率,腕管放松后切除的滑膜組織肯定是陽性的,但通常這些組織不作診斷評價。活檢標本經5%高錳酸鉀處理后再進行剛果紅染色,AA 蛋白對高錳酸鉀敏感,與剛果紅之親和力小,著色試驗為陰性,而AL 蛋白與剛果紅之親和力大,著色試驗為陽性,故可用此法鑒別病變系由AA 蛋白或AL 蛋白所致,故有助于區分原發性與繼發性淀粉樣變性。骨活檢是早期診斷Aβ2-M 沉積于骨的最好方法,高錳酸鉀-剛果紅染色為陽性。而在AA 或AF 淀粉樣蛋白則染色陰性有助于鑒別診斷。電鏡下如見到排列彎曲不規則,直徑為8~10nm 的淀粉樣纖維則可確診。

(1)光學顯微鏡檢查:原發性與繼發性淀粉樣變性病的腎臟組織學表現是相似的,早期腎小球的變化不明顯,只根據特殊的染色作出正確診斷,在腎小球膜、外周毛細血管壁和血管的沉積物,用剛果紅染色呈磚紅色,在偏光顯微鏡下為蘋果綠色雙析光現象。蘇木精-紫羅蘭染色呈變色現象,硫黃素-T 染色在紫外線下可見熒光。在直腸、葉間血管、小動脈、集合管細胞間質,應用厚片可觀察到相近的淀粉樣沉積物,細胞間質的沉積物可能與小管功能不全有關,如腎性糖尿或損害小管重吸收HCO3-。在HE 染色片上,腎小球膜表現為一種凝固的嗜曙紅的物質,隨著病情的加重,腎小球變成少細胞和被淀粉樣沉積物所代替。在此階段,標準光學顯微鏡下,不易區分糖尿病腎小球硬化癥、輕鏈沉積病和非特異性慢性腎小球腎炎。在一些患者,毛細血管壁明顯增厚,銀染色陽性呈釘狀,為假特發性膜性腎病。在家族性Ostertaag 變體病中,淀粉樣沉積物周圍有巨細胞。腎小管內有淀粉樣管型。

(2)熒光免疫檢查:其表現各異,但最常見的是在毛細血管內和腎小球膜發現對Ig、輕鏈和C3 弱染色的無定形團塊。Gallo 等應用熒光免疫檢查和抗Ig 血清、抗輕鏈蛋白血清和抗AA 蛋白血清進行鑒別AA 和AL 型。其他蛋白包括白蛋白及纖維蛋白原,也在沉積物中發現。熒光免疫檢查的表現對診斷沒有足夠的特異性,而在原發性淀粉樣變性病的沉積物中,可發現相應的輕鏈。

(3)電鏡檢查:超微結構的表現對淀粉樣變的確診有重大的價值。其特征的病變是見直徑為8~10nm 細纖維呈雜亂或成束排列,由于其缺乏周期性,因而很易與膠原纖維鑒別,其可出現在腎小球膜、上皮下或內皮下的基底膜內。輕微病變時,只有腎小球膜受累,隨著病情的加重,淀粉樣纖維沉積之處的毛細血管壁也受累。在內皮下偶爾有針刺狀排列的沉積物。一組研究認為纖維狀的淀粉樣沉積物很可能是由AA 型淀粉樣變組成,顆粒狀淀粉樣沉積物很可能是由AL 型組成。

2.剛果紅試驗 此法可用以間接區分淀粉樣AA 蛋白及AL 蛋白,為簡便易行的輔助診斷試驗。淀粉樣蛋白用5%高錳酸鉀氧化后,再加剛果紅染色,因AL 蛋白與剛果紅親和力大,故剛果紅著色且不易褪色,但AA 蛋白與剛果紅親和力差,故用剛果紅染色則不易著色。注入一定量的剛果紅后,正常人1h 吸收率為10%,腎小球腎炎1h 吸收率為20%,腎病時為40%。而腎淀粉樣變者,20min 吸收率為30%,如1h 吸收率大于60%為陽性。對早期原發性淀粉樣變性病的診斷意義不大,因早期受累臟器的淀粉樣物質沉積少,對剛果紅的吸收少,故常為陰性結果。此外,肝病血清白蛋白低時影響吸收率;大量蛋白尿者計算吸收率時應排除尿中吸收的剛果紅的量。該方法可靠性較差,現已很少應用。

3.淀粉樣蛋白的氨基酸序列分析 淀粉樣蛋白的氨基酸組成及殘基的排列順序有助于鑒別AL 蛋白和AA 蛋白。

4.其他檢查

(1)X 線腹部平片、超聲波檢查或靜脈腎盂造影:如見腎影增大(特別是合并腎靜脈血栓時)可助診斷,但腎影大小正常或晚期腎影縮小,亦不能排除診斷。

(2)腎靜脈造影有助于診斷腎靜脈血栓形成

(3)放射性核素掃描:已應用來確定淀粉樣變性。99mTc-dimercaptosuccinate(9mTc-DMSA)可被近端腎小管重吸收。當腎小管及腎間質受累時,近端小管重吸收功能減退,對99mTc-DMSA 的攝取減少,但缺少分析的敏感性而不用。應用123I 標記的血清淀粉樣P 物質來診斷AA 和AL 型淀粉樣變,有很好的前景。有報道靜脈內注射放射性β2-M 來檢測包含β2-M 的淀粉樣變。

(4)二維超聲心動圖在確定心臟的淀粉樣變性有高的敏感性。

12 鑒別診斷

1.AL 型淀粉樣變性病與多發性骨髓瘤 AL 型淀粉樣變性的骨髓檢查常表現為漿細胞計數增加,且兩者的淀粉樣蛋白均為AL 型,使其一時很難與多發性骨髓瘤鑒別。如果骨髓漿細胞數少于25%,血或尿中存在少量單克隆蛋白,無相關的貧血高鈣血癥和溶骨性損害,則AL 型淀粉樣變性的可能性更大。

2.AA 型型淀粉樣變性病與其各病因之間要注意鑒別。

13 治療方案

1.一般治療 急性期臥床休息,補充足夠的熱卡和維生素,同時穿用彈力襪和緊身衣可能有一定的防治作用。腎功能不全者應限制蛋白質的攝入,對腎病綜合征患者進行限鹽和利尿治療,常用呋噻米,應用時要注意預防直立性低血壓,嚴重水腫時,輸入人血白蛋白短期減輕水腫,但療效短暫且價格昂貴,不應常規頻繁使用。合并心臟淀粉樣變的患者對鈣離子阻滯藥非常敏感,應避免使用。對于反復發生心衰者,可適當應用地高辛,主要處理仍是利尿治療,對嚴重心功能不全低血壓的患者要注意血流動力學的變化。

2.特殊治療

(1)AL 蛋白相關淀粉樣變:治療AL 淀粉樣變的關鍵在于抑制單克隆漿細胞的增殖,從而抑制免疫球蛋白輕鏈的產生。前瞻性研究結果顯示應用潑尼松(強的松) 0.8mg/(kg?d)+氧芬胂(馬法蘭) 0.15mg/(kg?d),連續7 天,每6 周1 次,可使約1/3 有腎病綜合征的患者尿蛋白減少或消失,且多數患者腎功能穩定。也有研究表明氧芬胂(馬法蘭)+潑尼松(強的松)聯合治療療效優于單獨使用氧芬胂(馬法蘭)、潑尼松(強的松)或秋水仙堿,使患者存活期延長。長期使用氧芬胂(馬法蘭)要注意有誘發白血病和骨髓異常增生的可能。也可參照多發性骨髓瘤的其他化療方案,如采用長春新堿多柔比星(阿霉素)、地塞米松等。已證實單獨使用腎上腺皮質激素治療本病無效,但如果合并有急性新月體腎炎則可考慮予以皮質激素沖擊治療。另外,如有腎上腺受累后功能低下者也為使用糖皮質激素適應證。近年來,一種羥道諾紅霉素的蒽環類似物新藥用于治療AL 淀粉樣變顯示了顯著的化療效果,相信不久會應用于臨床。近年有報道采用外周造血干細胞移植配合氧芬胂(馬法蘭)強化治療(氧芬胂70~120mg/m2 單次靜脈給藥)本病也顯示了較好的效果。需要注意的是,淀粉樣變的消退是一個漸進的過程,即使有效抑制了漿細胞的增殖,臨床癥狀改善或器官功能的恢復仍需數月或數年的時間,心臟淀粉樣變的恢復尤其緩慢,化療期間要注意權衡化療療效與對器官功能進一步損傷之間的平衡,嚴格控制適應證。

(2)AA 蛋白相關淀粉樣變:對繼發于慢性炎癥或感染性者,首先應治療原發病,某些病例在控制慢性化膿感染灶后或切除、控制結核病灶后,常可使本病停止發展或好轉,沉積的淀粉樣物質可被吸收,臨床癥狀明顯好轉,蛋白尿消失。秋水仙堿對家族性地中海熱產生的淀粉樣變性有效,用量1~2g/d,可使退熱,增大的腎臟縮小,腎功能好轉,血SAA 水平下降,作用機制尚不明了,可能與抑制炎癥細胞聚集,阻斷淀粉樣物質的沉積有關,使用時最好能根據血清SAA 濃度調整藥物劑量。該藥對非家族性地中海熱的AA 淀粉樣變者是否有效尚無定論。1988 年有作者報道二甲基亞砜(dimethylsulfoxide,DMSO)可溶解淀粉樣纖維絲,使沉積消失,腎間質炎性病變減輕,尿蛋白減少或消失,腎功能改善,血肌酐下降,肌酐清除率上升。該藥為氧自由基清除劑,亦有助于腎組織細胞的修復。適用于繼發性者,包括類風濕性關節炎繼發者。口服或靜脈注射5g,3 次/d,可使類風濕關節疼痛減輕,活動好轉,血中SAA 及C-反應蛋白濃度減少。但也有無效的報道,療效有待進一步觀察。

英國學者報道采用苯丁酸氮芥治療類風濕關節炎和青少年炎癥性關節炎所致的AA 淀粉樣變,2/3 患者經治療后腎病綜合征好轉,腎功能得到穩定或恢復,長期隨訪存活率也大大提高。

(3)β2-M 相關淀粉樣變:應用高通量透析器,可有效降低血β2-M 水平,經常進行高流量血液濾過,可清除較多的β2-M,僅適合血流動力學穩定的患者。早期應用對本病有延緩和預防作用,但無助于改善已發生的骨病。對于因腕管綜合征及骨侵蝕導致的骨與關節疼痛,可采用非甾體消炎藥,也可應用糖皮質激素關節內封閉治療。而慢性腎衰竭患者一旦出現透析相關淀粉樣變,惟一有效的治療是腎移植,移植后血清β2-M 水平可迅速下降,臨床癥狀很快改善。有報道移植1 年后約20%患者移植腎可再發淀粉樣變,可能與患者具有持續淀粉樣蛋白產生有關,在選擇腎移植時要分析相關病因以權衡利弊。

3.腎臟替代療法 腎臟淀粉樣變發展到尿毒癥階段時,透析療法和腎移植術是延長患者生命最有效的措施。經維持性血液透析治療者平均存活期遠高于未作透析者,但存活率各家報道相去甚遠。對于具有心臟淀粉樣變的患者,血液透析應特別注意心臟合并癥如心力衰竭、心律失常、低血壓等,選擇透析方案時要注意血流動力學的平穩。也有學者認為低血壓與淀粉樣變累及腎上腺有關,建議在血液透析過程中適當補充糖皮質激素。腹膜透析對血流動力學的影響小,且有助于中分子輕鏈蛋白的排出,可能更適合這一類患者。腎移植可顯著改善淀粉樣變的臨床癥狀,但患者遠期存活率提高并不明顯。積極治療原發病以及化療減少淀粉樣蛋白的產生是改善預后的關鍵。

14 并發癥

淀粉樣變性病為一種全身性疾患,除有腎臟受累外,尚有其他臟器受累;腎臟受累由腎病綜合征發展到尿毒癥需1~3 年不等,常見并發癥為腎靜脈血栓。腎小球的淀粉樣沉積的程度與腎功能的相關性很差。

15 預后及預防

預后:與其他腎小球疾病比較,腎淀粉樣變性預后不良,生存期與原發病以及重要器官受累的范圍和程度有關。原發性AL 蛋白所致者的中位數存活期為1~2 年,標準美法侖加激素治療可延長生存期10 個月,但腎臟、心臟功能恢復困難。對841 例原發性淀粉樣變患者的長期隨訪表明,1 年生存率51%,5 年為21%,10 年只有4.7%。其存活期縮短與氮質血癥的存在有強相關性。最長存活期,AL 型者為22 年,AA 型者為18 年。AL 蛋白所致者,心力衰竭、心律失常、猝死為其主要原因,占63%;繼發性AA 蛋白所致者平均存活期為45 個月,存活5 年以上者僅為6%,多死于腎衰竭,占35%。

預防:本病的預防應以積極治療能誘發本病的原發疾病為主。近年來伴結核、膿胸者已少見,說明預防為有效的措施。局限型有時可手術切除;AL 伴骨髓瘤者用烷化劑和潑尼松治療50%~60%可緩解,原發性AL 亦可試以上述治療或同時用二甲亞砜(dimethyl sulfoxide)及烷化劑。秋水仙堿對家族性地中海熱引起的AA 淀粉樣變有積極預防的作用,但對其他AL,AA 治療效果不一致。支持療法有助于延長存活期,包括合理使用利尿劑可改善心腎功能,抗生素使用可改善因感染所致的后果等。

16 流行病學

國外報告本病占住院患者的比例為0.09%~0.8%,多見于50 歲以上患者,男性多于女性。老年(>60 歲)腎病綜合征中15%的病因為腎淀粉樣變,是老年繼發性腎病綜合征中最主要的病因之一。本病所致慢性腎衰竭需要透析的患者占透析人群的0.6%~6.0%。原發性淀粉樣變性病男女比例為5∶2,男性發病年齡的中位數為63 歲,而女性為59 歲,40 歲以前者甚少。

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開放分類:疾病腎臟內科
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  • 評論總管
    2019/10/15 12:02:23 | #0
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