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肉樣瘤病

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目錄

1 概述

肉樣瘤病(sarcoidosis)又稱結節病,還有Boeck肉樣瘤,Schaumann良性淋巴肉芽腫病和Besnier凍瘡樣狼瘡等名稱,是一種病因未明的慢性多系統肉芽腫性疾病。除堅實無破潰又無自覺癥狀皮膚損害外,還可侵入粘膜、淋巴結骨骼及身體內部器官而稱全身性類肉瘤病。臨床上以雙側肺門淋巴結腫大、肺浸潤及皮膚、眼睛損害為主要表現,肉芽腫結節可侵犯全身各器官。常見于青壯年,臨床上90%以上有肺的改變,以雙肺門淋巴結腫大、肺浸潤、眼及皮膚損害為特征。肝、脾、淋巴結、唾液腺心臟神經系統肌肉、骨骼和其他器官亦可受累。當具有典型的臨床和X線表現,同時組織學上具有非干酪上皮樣細胞肉芽腫即可做出診斷,但應除外其他肉芽腫性疾病。該病的免疫學特征為皮膚遲緩過敏反應受到抑制及Ⅰ型輔助T細胞(TH1)免疫反應增強,同時可見循環免疫復合物B細胞反應增高。

肉樣瘤病由英國醫生Hutchison于1877年首先報道,曾一度被稱為Mortimer病Boeck病Schaumann病鮑氏肉芽腫病、類肉瘤病及良性淋巴肉芽腫病等。直至1940年,“肉樣瘤病”(sarcoidosis)這一病名方被廣泛采用。

肉樣瘤病的病程不定對治療常難以估價。單純的皮膚及淋巴結病變常能自然緩解,不需治療。皮質類固醇激素外用和全身使用可抑制炎性反應,促進病變吸收,防止病變的播散和慢性化。皮質類固醇激素治療的適應癥是急性全身性病變有發熱活動性眼病、肺病、心臟病、高血鈣及中樞神經系統損害。僅皮膚病變或少數肉樣瘤病變,皮損內注射皮質類固醇激素混懸液能迅速見效。異煙肼鏈霉素卡介苗維生素D2曾被人應用,但效果不明顯。氯喹對慢性肺纖維化及皮膚病變有效,用藥期間,要注意眼睛和心臟方面的副作用免疫抑制劑如氨甲喋呤、硫唑嘌呤效果是不明確的。在治療毀損性皮膚結節病及肉樣瘤眼色素層炎,Vein等學者指出皮質類固醇激素和氨甲喋呤聯合應用是有效的。

肉樣瘤病的病程一般呈良性經過,約75%的患者病情可自行緩解,20%~25%患者出現不同程度的肺功能永久性損害,約有5%~10%的患者最終死亡。一般情況下,胸內肉樣瘤病在診斷后1年內進行治療者預后較好,病程超過2年者治療效果差,因此應盡量早期治療。死亡原因多為肺纖維化導致的呼吸衰竭肺心病。因長期使用激素治療未用抗結核藥物,并發結核病,也為死因之一。

2 疾病名稱

肉樣瘤病

3 英文名稱

sarcoidosis

4 肉樣瘤病的別名

Boeck病;La Verruga disease;Mortimer病;nodular worm disease;nodule disease;sarcoid;Schaumann病;鮑氏肉芽腫病;伯克肉樣瘤伯克氏肉樣瘤郝-伯二氏病結節線蟲病;類肉瘤病;類肉狀瘤病;良性淋巴肉芽腫病;結節病

5 分類

1.皮膚科 > 組織樣細胞增生癥

2.風濕科 > 骨與軟骨疾病

3.呼吸科 > 肉芽性肺疾病

6 ICD號

D86

7 流行病學

肉樣瘤病多見于中青年人,兒童及老人亦可罹患。據統計,20~40歲患者占總人數的55.4%,19歲以下占12.9%,60歲以上占8.3%。我國平均發病年齡為38.5歲,30~49歲占55.6%。男女發病率大致相同,女略多于男(女:男為7:5),黑人女性為男性的2倍。

各種族和民族均可見肉樣瘤病的發病,男、女均可受累,女性發病率略高,多見于20~40歲的年輕人。在寒冷的地區和國家較多,熱帶地區較少。種族和民族相互間差異較大,非洲裔美國人肉樣瘤病的發病率較白人高出10~17倍。而且肉樣瘤病的臨床表現及嚴重程度也與種族和民族背景有關。瑞典年發病率最高,為64/10萬,尸檢實際患病率可達267/10萬~641/10萬。其他北歐地區年發病率為17.6/10萬~20/10萬。美國年發病率為11/10萬~40/10萬,以黑人居多。日本自1912年至1990年已報道3106例。我國1958年報道首例,至1991年全國已報道了400余例。肉樣瘤病在黑人中,起病急且病情重,而白人多見于無癥狀者和慢性病程者。肉樣瘤病死亡率各種族間差異不大,大約25%的慢性肉樣瘤病患者死于呼吸衰竭。

8 肉樣瘤病的病因

肉樣瘤病的病因至今未明,過去認為本病是結核病之一,但證據不足。還有提出其他不典型分支桿菌是病因。其他如病毒感染遺傳因素的影響,但未能得到證實。

目前認為,肉樣瘤病可能是一種與感染因素、免疫因素、同時也與遺傳因素相關聯的自身免疫系統疾病。

免疫病理學假說認為,是T細胞介導的免疫反應起著重要的作用。肉樣瘤病是在某些未知抗原的作用下,主要由巨噬細胞啟動肉樣瘤病的細胞免疫應答;巨噬細胞釋放多種因子,如IL-1,使單核細胞發生聚集;激活的巨噬細胞釋放白細胞介素-1,使T細胞分裂增生,T輔助細胞分泌細胞因子,趨化并聚集其他炎癥細胞。因則早期病變以T細胞單核細胞、巨噬細胞浸潤為主要細胞。隨著疾病的發展,受到刺激后的B淋巴細胞產生免疫球蛋白增加,疾病后期,纖維母細胞增生,最后出現廣泛的纖維化。上述免疫學變化相互作用導致炎癥細胞在受累器官大量增生形成肉芽腫。

9 發病機制

9.1 特征及表現

細胞免疫功能低下是肉樣瘤病的重要免疫學特征,表現為外周血淋巴細胞減少,對多種遲發性皮膚試驗反應減弱或消失,對肉樣瘤病患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)的研究發現,BALF中巨噬細胞和淋巴細胞絕對數均明顯增加,但巨噬細胞所占的比例下降而淋巴細胞比例上升,表明病發部位T細胞功能明顯增強,與外周血T淋巴細胞下降形成對比,兩者呈分離現象。對BALF中T細胞亞群進一步分析發現活動期肉樣瘤病患者T輔助誘導細胞(CD4)明顯增多,而T抑制性細胞毒細胞(CD8)則低于正常。使CD4/CD8比值明顯升高。

9.2 發病機制

肉樣瘤病性肉芽腫由上皮樣細胞、巨噬細胞和某些效應細胞組成。其機制是在外來抗原的作用下,肺泡內的T細胞和巨噬細胞被激活,釋放一系列淋巴因子,其中包括T細胞產生的白介素-2(IL-2)、單核細胞趨化因子(MCF)、單核細胞移行抑制因子(MIF)和巨噬細胞產生的白介素-l(IL-1)。IL-1可促使T淋巴細胞向病變活動部位移行,并促使其增生和分裂,形成了肉樣瘤病早期以T細胞、單核細胞和肺泡巨噬細胞等炎性細胞或免疫效應細胞浸潤為主的肺泡炎,IL-1還可使T細胞表面的IL-2受體暴露,并促使T細胞釋放IL-2,IL-2則刺激B細胞,以多克隆的形式產生免疫球蛋白,臨床上可見高γ球蛋白血癥,當病變繼續進展,肺泡炎的細胞成分則不斷減少,上皮樣細胞逐漸增多,并在其分泌的肉芽腫刺激因子的作用下逐漸形成典型的非干酪性肉芽腫。在肉樣瘤病后期,巨噬細胞釋放的纖維結合蛋白吸收大量的纖維母細胞,與此同時,周圍的炎癥和免疫效應細胞進一步減少以致消失,最后導致廣泛的纖維化。

9.3 組織病理

肉樣瘤病的早期病理表現主要是T淋巴細胞、單核細胞及巨噬細胞在肺泡內浸潤導致的肺泡炎;隨著病變進展,肺泡炎的細胞成分不斷減少,而巨噬細胞衍生而成的上皮樣細胞逐漸增多并占優勢,在合成和分泌肉芽腫激發因子的作用下,逐漸形成典型的非干酪樣肉樣瘤病肉芽腫;病變后期,肺泡巨噬細胞釋放的連接素能吸引大量成纖維細胞,并使其和細胞外基質黏附,加之巨噬細胞所分泌的成纖維細胞生長因子促使成纖維細胞增生,導致肺廣泛的纖維化。急性肉樣瘤病關節炎腱鞘炎的患者關節滑膜及腱鞘活檢病理顯示為非干酪性肉芽腫樣改變,并有T淋巴細胞浸潤;慢性肉樣瘤病關節炎的關節滑膜成廣泛性增生,肉樣瘤病關節炎的關節積液為炎性滲出液;肉樣瘤病關節周圍炎患者滑膜組織正常。

9.4 病理改變

結節一般發生在真皮內或皮下組織。主要變化是上皮樣細胞浸潤。上皮樣細胞聚集成群,內含少數的巨細胞或沒有巨細胞,周圍有少數淋巴細胞,但不發生干酪樣壞死。細胞群中央偶然發生纖維素樣壞死。上皮樣細胞群的四周結締組織增生,嗜銀染色則可見網狀纖維圍繞并穿過上皮樣細胞群。細胞群內可見小血管。在這些損害中可見巨細胞,偶見紹曼小體或星狀小體。紹曼小體為卵圓形或圓形,并有鈣化。由于含鈣,因此染色深藍色。星狀小體用磷鎢酸蘇木素染色,中心為褐紅色,星芒為藍色,此二小體,在其他肉芽腫如結核、麻風中也可見到,并非肉樣瘤病所特有。當肉樣瘤病肉芽腫消退時,上皮樣細胞逐漸消失,而導致纖維化形成。

10 肉樣瘤病的臨床表現

肉樣瘤病是一種全身性肉芽腫病,急性起病者較少見,病情經過緩慢,緩解和復發相交替,累及皮膚和許多內部器官。受累的部位除皮膚外,有肺、縱膈及周圍淋巴結、指趾骨、心肌、中樞神經系統、肝、脾、腎、眼及腮腺。肉樣瘤病可以只侵犯一種器官或組織,也可多種器官或組織同時受到侵犯。

常表現為發熱、結節性紅斑和多關節腫痛、雙側肺門淋巴結腫大等,即Lofgren綜合征,多見于妊娠期哺乳期青年女性患者。此型預后大多良好,病情常在2年內自行緩解,只有16%~32%的患者可發展成較嚴重的病變。大多數患者起病隱襲,早期全身表現輕微。常見的癥狀有發熱、乏力盜汗、食欲減退、體重下降等。其中15%~50%的患者可無任何癥狀,僅在常規X線檢查時偶然發現。慢性起病并有胸外重要器官受損者通常預后不佳。肉樣瘤病的臨床表現及預后因起病方式及受累器官的不同而有明顯差異,缺乏特異性

10.1 皮膚表現

皮膚結節病:發病年齡平均40歲左右,2/3的患者為女性。皮損形態各式各樣,可呈丘疹、結節、斑塊、皮下結節、瘢痕性,紅皮病性、潰瘍性、疣狀,魚鱗病樣、色素減退性和禿發性等。皮損不對稱地分布于面部及四肢等處。皮損通常多發,性質堅實而有彈性,可向真皮擴展,累及整個真皮的厚度,其上表皮可輕度變薄、變色,毛細血管擴張和被覆鱗屑,可呈暗紅、紫紅、褐色和黃色不等。不潰破,通常無自覺癥狀。

肉樣瘤病可有以下類型:

10.1.1 (1)丘疹性結節病(Papular sarcoidosis)

呈泛發性,損害多數為針頭至豌豆大丘疹,又稱粟粒樣肉樣瘤。有時呈苔蘚化,中央有凹窩,分布于面部、眼瞼、頸部和肩部。玻片按壓時,顯出類似狼瘡結節的淡黃色小點,消退后不留痕跡,有時遺留色素斑、萎縮及瘢痕。

10.1.2 (2)凍瘡樣狼瘡(Lupus pernio)

呈對稱出現的浸潤較淺的青紅或紫紅色斑塊,表面光滑有光澤,好發于容易發生凍瘡的部位,如耳、前額、頰部、鼻及指趾等肢端部位。常伴發手指部骨肉芽腫(穿鑿性囊腫)。

10.1.3 (3)Hutchinson斑塊(Hutchinson’s plaques)

為斑塊型肉樣瘤,Hutchinson首先報告了這獨特的斑塊狀損害。為表面扁平且輕微高起,大而分葉狀的結節性斑塊,常對稱發生于面頰、鼻部和臂部。

10.1.4 (4)銀屑病樣肉芽瘤病(Psoriasiform sarcoidosis)

呈界限清楚的斑塊,表面有銀屑病樣鱗屑,常見于軀干及四肢。

10.1.5 (5)皮下結節病(Subcutaneons sarcoidosis)

稱為Darier-Roussy肉樣瘤,約5%的患者發生此型結節病。皮損為1~3cm大小的堅實的深在性皮下結節,好發于軀干、四肢,顏面罕見,常與其上的皮膚粘連,皮膚表面呈紫紅色。無自覺癥狀。只有活檢才能與深在性紅斑狼瘡鑒別。

10.1.6 (6)瘢痕性結節病(Sarcoidosis in scars)

肉樣瘤損害可發生于由各種損傷形成的搬痕上。如燒傷毛囊炎帶狀皰疹后疤痕上。使原有的疤痕面積擴大,高度增加,酷似疤痕疙瘩。

10.1.7 (7)黏膜結節病(Mucosal sarcoidosis)

口腔損害呈針頭大丘疹,成群并融合成扁平斑塊。常見于硬腭,亦見于頰部、懸雍垂扁桃體弓、瞼結膜淚腺

10.1.8 (8)結節性紅斑性結節病(Erythema nodosum in sarcoidosis)

可表現為發熱,多發性關節疼,眼色素層炎,雙側肺門淋巴結病,疲勞和結節性紅斑,稱lofgren綜合征。結節性紅斑可能為肉樣瘤的一種血管反應,臨床和組織病理均與結節性紅斑同。血沉增快,X線檢查肺門淋巴結腫大,面部、背部及四肢伸側發生散在疼痛性皮下結節,表面皮膚發紅,最常見于年輕女性。

10.1.9 (9)紅皮病型肉樣瘤

呈彌漫性分布的浸潤性紅斑及鱗屑性斑片,邊界不清。

10.1.10 (10)其他皮膚損害

肉樣瘤病可合并有甲下鈣沉著、癢疹多形性紅斑、瘢痕性禿發,眼瞼腫脹,甲營養不良及毛囊炎表現。皮膚萎縮、角化過度、色素增加或減退也可由肉樣瘤病引起。

10.2 系統性肉樣瘤病

肉樣瘤病是一全身性疾病,除皮膚損害外,還有許多器官受累。

10.2.1 (1)淋巴結病變

全身淋巴結腫大占50%。肉樣瘤病的早期往往僅限于頸部或腋部淋巴結腫大,后來全身淋巴結腫大,除侵犯肺門、縱隔淋巴結外,以右側斜角肌處最為多見。

10.2.2 (2)眼部損害

肉樣瘤病眼受累約占25%~30%,有虹膜炎、虹膜睫狀體炎。最常見的是虹膜肉芽腫性結節。淚腺受累及,可見單側或雙側無痛的結節性腫脹,淚腺病變常伴有頸部淋巴結腫大,頜下腺、唾液腺及腮腺也受累及(Mikulicz綜合癥)。也可有結膜炎角膜炎脈絡膜炎鞏膜炎視網膜炎及視神經損害,引起失明。也可表現為急性結合膜炎和干燥性角膜結膜炎。晚期可并發白內障繼發性青光眼前葡萄膜炎、腮腺炎和面神經麻痹,合稱Heerfordt’s綜合征

10.2.3 (3)肺部損害

肺臟受累于肉樣瘤病較常見。X線檢查為點狀、條狀或片狀陰影。肺門淋巴結腫大。早期臨床癥狀較輕,但絲檢查卻表現特別明顯;后期肺部纖維化明顯。

肺改變為肉樣瘤的常見表現,多為雙側性,呈大而致密的陰影,向外放射狀擴展。肺下葉呈網狀,并可發展為慢性肺纖維化,為肉樣瘤病的常見死因。肺門淋巴結常腫大。淋巴結特別是縱隔和肺門淋巴結以及全身性淋巴結或頸、腋部淋巴結病,可為結節病的初發癥狀。

10.2.4 (4)骨關節和肌肉

骨損害于肉樣瘤病常見,手足特別是遠端指(趾)骨放射線所見為較特征性損害。指趾骨關節腫脹、疼痛,X線檢查可有海綿狀空洞,表現為圓形穿鑿性斑,是由上皮樣細胞團構成的囊腫,與皮膚所見的損害相似。可有骨質疏松、囊樣或同樣改變和外觀上的手(腳)指變形及指(趾)甲營養不良。關節炎見于5%~37%的患者,有對稱性和游走性的特點,且經常自愈,通常不發生結構性破壞,不遺留關節變形。肌肉肉芽腫常無癥狀,常侵及胸肌、肩部肌肉及腓腸肌。肉樣瘤病也可伴發痛風

10.2.5 (5)肝臟

約20%肉樣瘤病病人肝受累。主要表現肝結節,肝腫大血清堿性磷酸酶顯著增高,膽汁性肝硬化和高膽固醇血癥,門靜脈高壓癥食管靜脈曲張等。

10.2.6 (6)心臟

肉樣瘤病患者常有心動過速、心律不齊、房室傳導阻滯肺動脈高壓充血性心力衰竭。還可表現為心律失常(多為室性)、心絞痛、室壁瘤、反復的心包積液或猝死。伴有高鈣血癥者可導致致命性室性心律失常。肉樣瘤病導致肺心病見于嚴重的肺纖維化。其他系統損害還包括原發性心肌結節病,肉樣瘤病可直接侵犯心肌,形成心臟肉芽腫或纖維化病變,但通常不表現癥狀。

10.2.7 (7)腎臟

腎臟受累可引起腎功能損傷。由于血鈣、尿鈣增加引起腎臟結石或肉樣瘤性血管球性腎炎,導致腎功能衰竭。一般高血鈣發生于重癥和病變受累范圍較廣的病例。

10.2.8 (8)脾

脾功能亢進

10.2.9 (9)神經系統

肉樣瘤病幾乎可以累及神經系統的任何部分,中樞神經及周圍神經都可受到損害,約占8%。可有顱神經癱瘓,神經肌病,顱內占位性病變,肉芽腫性腦膜炎等。以面神經麻痹最為常見,大部分面神經麻痹為單側性,約占65%。累及下丘腦垂體后葉則可致尿崩癥

10.3 胸內肉樣瘤病

呼吸系統是肉樣瘤病最常見的受累部位,約見于90%以上的患者,但僅有30%~50%的患者有呼吸道癥狀。較常見的表現包括咳嗽,咳少許黏痰,偶有少量咯血,個別有胸痛。當肺纖維化嚴重時可出現胸悶,活動后氣促通常由纖維化或肉芽腫性肺實質病變引起,發展成廣泛肺纖維化時,氣促加重,甚至發紺,出現呼吸衰竭。

10.4 胸外肉樣瘤病

肉樣瘤病的胸外表現復雜多樣,全身各器官均可受累,其中以皮膚、眼、周圍淋巴結常見,發生率分別為20%~32%、21%~25%、73%。皮膚病變根據組織學上能否證明結節性肉芽腫,將其分為非特異性的結節性紅斑及特異性的皮疹(包括斑片或結節性病變、凍瘡樣狼瘡、斑疹、丘疹、皮膚斑點、魚鱗癬、紅皮病、皮膚潰瘍、銀屑病皮損、瘢痕性脫發、皮下病變、皮膚萎縮等)兩種。其中以結節性紅斑最常見,可為早期表現。眼病包括虹膜睫狀體炎、角膜炎、結膜炎、視網膜炎等,但以肉芽腫性色素膜炎最常見,表現為畏光流淚、疼痛、視力下降,少數患者可失明。淺表淋巴結腫大可發生在全身任何部位,但以右頸部最常見,大多可活動,質韌、無壓痛。2%~10%的肉樣瘤病侵犯心臟,可表現心衰、心律失常、心包積液、傳導阻滯,甚至猝死。臨床表現有肝、脾腫大者約占25%,尸檢發現70%有病理改變,可導致肝功能受損。胃腸受累罕見,可類似克羅恩病回腸炎。神經系統及腎臟肉樣瘤病少見。神經系統可表現為腦病、占位性病變或肉芽腫性腦膜炎。病變也可侵犯周圍神經或腦神經,以面神經麻痹最常見。腎臟受累可表現為腎小球腎炎腎性尿崩癥腎小管酸中毒,部分患者可出現結石,個別患者可出現腎功能損害。

10.5 肉樣瘤病的風濕病樣表現

骨肉樣瘤病多發生在病情較重并有皮膚改變的患者中,其發生率為1%~13%,常無癥狀,因此多在X線檢查時發現。主要累及指(趾)骨,其他長骨顱骨肋骨椎骨鼻骨等也可受累。X線可表現為溶骨性骨缺損、骨硬化或兩者并存。關節炎見于20%~25%的患者,分急性、慢性兩種類型。急性起病者多見,表現為對稱性、游走性多關節炎。最常累及的關節為踝和膝,手、腕等小關節也可受累。急性關節炎常伴有結節性紅斑及發熱,酷似風濕熱。此型預后較好,關節癥狀常持續幾天或幾周可緩解。少數慢性關節炎癥狀可持續存在1年以上,類似類風濕關節炎,但一般不導致關節畸形,罕見有發生Jaccoud畸形。關節受累順序依次為踝、膝及手,骶髂、顳頜關節也可受累。慢性關節炎多出現在病變晚期且有肺實質性改變及其他器官受累的患者中。關節腫脹,但較少有積液,滑液可呈血性、滲出性。肌肉病變可表現為肌病型及肌瘤型。肌病型以近端肌無力及肌萎縮為主要表現,與多發性肌炎相似。肌瘤型則表現為病變處肌肉大小不一的多發腫塊。肌酶可正常或升高,肌電圖顯示肌源性或神經源性損害。肌肉活檢可發現非干酪性肉芽腫。此外,肉樣瘤病肉芽腫還可侵犯大、中、小血管,引起血管炎表現,但一般經過良好。當肉芽腫侵犯腮腺、淚腺時可引起口干、眼干、腮腺腫大等干燥綜合征的表現。

10.6 癥狀及體征

非特異性癥狀如疲倦、乏力、體重減輕、食欲減退、發熱或多汗,其他表現如下:

10.6.1 (1)肺肉樣瘤病

肺肉樣瘤病早期無明顯癥狀,可出現咳嗽,少量咯血。病變廣泛時可出現胸悶、氣急,甚至發紺,可侵及縱隔及淺表淋巴結。

10.6.2 (2)肺外肉樣瘤病

10.6.2.1 ①眼肉樣瘤病

眼肉樣瘤病表現為肉芽腫性葡萄膜炎、虹膜睫狀體炎、急性葡萄膜炎、角膜-結膜炎及視神經炎,可出現眼痛、流淚、畏光、發紅、視力模糊及睫狀體充血,繼發性青光眼等。

10.6.2.2 ②皮膚肉樣瘤病

皮膚肉樣瘤病的特異性病變包括面部、眼瞼、鼻、耳、頸肩及手指等處的凍瘡樣狼瘡、斑疹、丘疹、瘢痕浸潤斑片或結節性病變等,皮下結節、皮膚潰瘍、銀屑病樣皮損、指甲改變、皮膚萎縮及脫發,非特異性改變為結節紅斑等。

10.6.2.3 ③肝肉樣瘤病

50%~75%的肉樣瘤病患者有肝大脾大

10.6.2.4 ④心臟肉樣瘤病

心臟是肉樣瘤病的重要受累器官之一。肉芽腫侵犯心肌可引起傳導障礙、心律失常、心力衰竭及猝死。

10.6.2.5 ⑤骨肉樣瘤病

最常見于手指和足趾骨。骨肉樣瘤病侵犯手形成手部骨彌漫的“海綿狀”增厚。

10.6.2.6 ⑥關節肉樣瘤病

A.急性肉樣瘤病關節炎,特征是對稱性、游走性和多發性關節炎,常累及膝、踝和近指(趾)間關節,腕關節及肘關節。主要表現為疼痛、腫脹和活動受限急性炎癥征象,常合并紅斑結節、雙側肺門淋巴結腫大。

B.慢性肉樣瘤病關節炎,以膝關節、踝關節等受累常見,也有顳頜關節慢性破壞的報道。少見隱匿性發作或多關節的破壞和功能喪失,肉樣瘤病關節周圍炎可表現為關節表面皮膚發紅、發熱及觸痛,但不累及滑膜。

10.6.2.7 ⑦肌肉肉樣瘤病

A.肌瘤型,表現為肌肉內可觸及的多發性大小不一的實性腫塊。可引起局部疼痛、腫脹、壓迫感和瘤性肌痙攣。

B.肌病型,以四肢近端肌力降低和肌萎縮為主要表現,肌肉活檢標本可以找到典型的非干酪性肉芽腫,肌電圖顯示肌源性或神經源性損害。

10.6.2.8 ⑧神經肉樣瘤病

5%的肉樣瘤病患者出現中樞性和末梢性神經系統受累,表現有麻木、面神經麻痹、癲癇、中樞性癱瘓、腦占位性病變及腦膜炎等。

11 肉樣瘤病的并發癥

肉樣瘤病合并胸膜病變并不少見。

特別指出,腎臟和肝臟損害或心臟異常,可能是由于常見的合并癥,而不是肉樣瘤病本身引起的。

眼肉樣瘤病晚期可并發白內障及繼發性青光眼。

鑒于我國結核病發病率較高,因長期使用激素治療未用抗結核藥物,并發結核病。

12 實驗室檢查

肉樣瘤病為全身性疾病,患者血常規多無異常,但偶有貧血。活動期血象變化多為周圍血淋巴細胞中度減少。嗜酸性粒細胞可暫時性增高。偶見血小板減少及紫癜。血沉可加快;有2%~10%合并高鈣血癥和高尿鈣癥。免疫球蛋白濃度一般增多,IgMIgAIgG升高,黑人多于白人。C-反應蛋白少數病例可增高。病變侵及骨骼和肝臟時,血清堿性磷酸酶可升高。腦磷脂凝集試驗通常陽性。高血鈣發生占1/3。

13 輔助檢查

胸部體檢通常正常(但X線可能存在廣泛異常)。除了Lofgren’s綜合征之外,通常無發熱。其他陽性體征多與特殊器官系統的肉芽腫或纖維化有關。如皮下結節或肌肉結節。裂隙燈檢查可能發現眼部病變。觸診可及淋巴結中度增大和肝脾腫大。遠端指趾骨可見海綿狀空洞損害,趾指變形提示骨骼病變,慢性病例可表現出指(趾)甲缺乏營養。此外,還可能存在急性關節炎體征。

13.1 普通透視檢查和胸部的CT檢查

胸片是發現胸內肉樣瘤病的主要手段,主要表現在以下幾個方面:

13.1.1 (1)胸內淋巴結腫大

胸內淋巴結腫大包括肺門、縱隔淋巴結腫大。肺門淋巴結腫大以兩側對稱性為特征,占90%~95%,僅一側肺門淋巴結腫大者只占1%~3%。右側肺門腫大一般較左側明顯。多組淋巴結腫大是其特點。增大的各組淋巴結則可以大小接近,也可以某組淋巴結增大更為突出。腫大的淋巴結境界清晰,密度均勻,呈圓形或馬鈴薯形。縱隔淋巴結腫大在后前位片上,表現為一側或雙側縱隔陰影增寬,約有半數病例伴有右上氣管旁淋巴結腫大。最常侵犯的淋巴結為雙側肺門、右上縱隔和主動脈窗淋巴結。

13.1.2 (2)肺實質改變

肺實質改變可以有多種形態:

①間質性改變:最為常見,病變輕微時表現為肺紋理增粗,有時出現粗亂的索條影。有時交織成網。

②肺泡型改變:表現為邊緣不清的片、絮狀陰影,呈節段分布。

③粟粒樣改變:呈雙肺散在粟粒狀陰影,邊緣清楚,直徑約1mm。

④肺內肉芽腫性病變:表現為肺內多發性大結節,不超過葉間裂。此種變化極為少見。

⑤纖維瘢痕病變:雙肺毛玻璃狀陰影、網狀影、結節狀影,并可夾雜境界不清的浸潤性陰影,是肉樣瘤病的晚期表現,可并發肺大皰、空洞、囊狀支氣管擴張氣胸,最后發展為肺動脈高壓和肺心病。

13.1.3 (3)胸膜病變

過去認為肉樣瘤病一般很少侵犯胸膜,出現胸腔積液者少于1%;現證實肉樣瘤病合并胸膜病變并不少見,近年來的統計有積液者可達10%,但一般不引起大量胸腔積液。

目前國際上將胸內肉樣瘤病按X線表現分為五期:

0期:肺部X線檢查正常。常表現為肺外肉樣瘤病,見于5%~10%的病例;

I期:雙側肺門和(或)縱隔淋巴結腫大,而無肺浸潤,約見于40%的病例;

Ⅱ期:雙側肺門淋巴結腫大同時有肺野病變,見于30%~50%的病人;

Ⅲ期:肺部彌漫性病變,不伴淋巴結腫大,見于15%的病人;

Ⅳ期:廣泛的肺纖維化、肺大皰、肺囊腫,預后很差。

肉樣瘤病開始以肺泡內病變為多見。肺野病變、纖維化病變為進展時期的特征。

13.2 活組織檢查

活組織檢查是確診肉樣瘤病的重要手段。若臨床表現、胸部X線檢查符合肉樣瘤病,組織學上證明有非干酪性上皮樣細胞肉芽腫形成,或Kveim-Siltzbach皮膚試驗陽性,診斷即可確定。可供活組織檢查的組織有淺表淋巴結、縱隔淋巴結、腫大的腮腺、鼻黏膜病變、皮下結節、眼結合膜和肺組織等。

13.3 Kveim-Siltzbach皮膚試驗

Kveim試驗是一種特異性細胞免疫異常反應。方法如下:在無菌操作下,取確診的肉樣瘤病患者的肺或淋巴結的組織搗碎,加入生理鹽水稀釋成1:10濃度后,用紗布過濾,濾液在60℃下消毒兩小時,經過需氧和厭氧培養及豚鼠接種而確定無菌后,加入等量的石炭酸的生理鹽水,稀釋成含0.25%石炭酸的Kveim-Siltzbach抗原,試驗時,0.1~0.2ml抗原于受試者前臂內側注射皮內,注射后1周即可出現反應,4~6周達到高峰,局部呈紅色丘疹,逐漸增大到3~8mm,此時切除注射部位皮膚上的丘疹作皮膚活檢,如有典型肉樣瘤病的肉芽腫性病變,病理學改變則為陽性。此試驗的陽性率隨取材的臟器及抗原的性質不同而異。實驗不夠精確,且本材料來源必須排除HBSAg感染和HIV感染,故所需抗原不易得到,因此已經很少應用。

13.4 支氣管肺泡灌洗

正常人BALF中淋巴細胞數不應超過10%,肉樣瘤病時可增至33%,甚至高達60%。一般認為,BALF中淋巴細胞數增多,>20.5%對活動性肉樣瘤病的診斷有一定意義,其敏感性為69.1%,但特異性較差,為56.3%。BALF中增多的淋巴細胞主要為T淋巴細胞,T輔助性淋巴細胞(CD4+)的百分比明顯增高,而T抑制性淋巴細胞(CD8+)的百分比則下降或無變化,CD4+/CD8+比值增高是活動期肉樣瘤病的表現。正常人BALF中CD4+/CD8+比值為(1.5~1.8):1,肉樣瘤病活動期CD4+/CD8+比值可達正常的5~10倍。而外周血中CD4+/CD8+比值(1:2)與BALF中CD4+/CD8+比值呈高度分離現象。

13.5 皮內試驗

首次以1:2000舊結素0.1ml作皮內試驗,如陰性,再用1:100舊結素0.1ml作皮試,如仍陰性,有助于肉樣瘤病的診斷。

13.6 放射性核素肺掃描

枸櫞酸67Ga注入人體后可以被正常或異常的細胞組織所吸收。由于炎癥區血流增加,血管溢漏,并因67Ga與炎癥細胞和蛋白結合,故67Ga多聚集于病變區。典型的肉樣瘤病的67Ga放射性核素征象頭面部為“熊貓征(panda sign)”,即頭面部的兩側淚腺、鼻黏膜、兩側腮腺均有放射性核素濃聚,看上去似熊貓的面部外觀;雙側肺門和縱隔淋巴結處也有放射性核素的濃聚,與增大的淋巴結一致,稱為“lambda sign”,因為其外觀看起來似一個倒置的“Y”,或阿拉伯字母“λ”。panda sign和lambda sign除了見于肉樣瘤病以外,很少見于其他疾病,因此可以協助診斷。67Ga雖是反映肺部肉樣瘤病活動性較為靈敏的檢查,但由于肺的其他肉芽腫性疾病,如鈹肺或肺炎、肺腫瘤等疾病時,67Ga放射性核素掃描也可呈陽性反應,因此不能單獨用于肉樣瘤病的診斷。

13.7 血清血管緊張素I轉化酶(sACE)活性

血管緊張素轉化酶(angiotensin conkerting enzyme;ACE)主要存在于肺泡巨噬細胞和類上皮細胞的表面,是一種存在于肺毛細血管內皮細胞的膜結合糖蛋白,能使血管緊張素Ⅰ轉化為有升壓作用的血管緊張素Ⅱ,使血壓增加。有人認為,sACE活性增高與全身的肉芽腫負荷有關。根據我國對875例肉樣瘤病患者的測定結果,sACE的平均值為37.5±7.6U/ml,>37.5±2S(標準差)為異常。活動期病人有60%~81%sACE增高,晚期水平正常。sACE活性隨病情的變化而改變,病情緩解時,sACE活性逐漸下降直至恢復正常。病情復發時,sACE活性再度增高。因此sACE活性的測定對活動期肉樣瘤病的判斷和觀察病情演變有一定意義。但因有一定比例的假陽性假陰性,所以sACE測定對肉樣瘤病的活動性的判斷價值有限。

13.8 結核菌素試驗

結核菌素試驗大多數為陰性或弱陽性。

14 肉樣瘤病的診斷

14.1 診斷標準與依據

肉樣瘤病的診斷主要依據臨床表現、病理學證據并排除其他肉芽腫疾病后方可診斷。1993年中華醫學會呼吸病學會肉樣瘤病學組對肉樣瘤病的臨床及病理診斷進行了第3次修訂,診斷標準如下。

14.1.1 (1)臨床診斷標準

①胸片顯示雙側肺門及縱隔對稱性淋巴結腫大(偶見單側肺門淋巴結腫大),伴或不伴有肺內網狀、結節狀、片狀陰影。必要時參考胸部CT進行分期。

②組織活檢證實或符合肉樣瘤病(注:取材部位可為腫大的淺表淋巴結、腫大的縱隔淋巴結、支氣管內膜的結節、前斜角肌脂肪墊淋巴結及肝臟穿刺或肺活檢等)。

③Kveim試驗陽性反應。

血清血管緊張素轉換酶(SACE)活性升高(接受激素治療或無活動性的肉樣瘤病患者可在正常范圍)。

⑤5TU PPD-S試驗或5TU結核菌素試驗為陰性或弱陽性反應。

⑥高血鈣、高尿鈣癥,堿性磷酸酶增高,血漿免疫球蛋白增高,支氣管肺泡灌洗液中T淋巴細胞及其亞群的檢查結果等可作為診斷肉樣瘤病活動性的參考。有條件時可作。67Ga核素注射后,應用SPECT顯像或照像,以了解病變侵犯的程度和范圍。

具有①、②或①、③條者可診斷為肉樣瘤病。第④、⑤、⑥條為重要的參考指標。注意綜合判斷、動態觀察。

14.1.2 (2)病理診斷標準

肉樣瘤病的病理變化缺乏特異性,因而病理診斷必須結合臨床。以下特點支持肉樣瘤病病理診斷。

①病變主要為上皮樣細胞組成的肉芽腫性結節,結節體積較小,大小形態比較一致,邊緣清楚。

②結節內無干酪樣壞死,偶見結節中央有小灶性纖維素樣壞死。

③結節內常有多核巨細胞以及少量散在的淋巴細胞。周圍有較多淋巴細胞浸潤,后期為纖維組織包繞,結節多時可彼此融合,但通常仍保留原有結節輪廓。

④巨細胞內出現包涵物舒曼(Schaumann)小體,雙折光結晶星狀體的概率較結核結節為多,尤其是較多舒曼小體,或偏光顯微鏡下見較多雙折光結節時,提示肉樣瘤病。

⑤鍍銀染色可見結節內及結節周圍有大量網狀纖維增生。

⑥特殊染色未見結核菌(油鏡多視野檢查)或真菌病原微生物

⑦結節內可偶見薄壁小血管。

14.1.3 (3)肉樣瘤病的診斷用語

根據病理組織學特點,結合臨床資料可考慮以下3種情況的診斷用語。

①診斷為肉樣瘤病:病理所見典型,臨床特征也典型。

②不除外肉樣瘤病:為肉芽腫性病變,病理特征不典型,臨床表現典型或不典型。

③局部性肉樣瘤病樣反應:組織學上基本符合肉樣瘤病,但同時存在其他已明確的疾病,如惡性腫瘤等。

肉樣瘤病是一種病因及發病機制均不清楚的肉芽腫性疾病。臨床表現依據受累的器官不同而表現各異。診斷的重點在于排除其他疾病。胸片、血清ACE水平及活組織檢查是診斷肉樣瘤病的主要手段。67Ga核素掃描對早期發現病變范圍、部位有幫助。

14.2 診斷評析

肉樣瘤病患者中,90%以上有胸片改變,因此胸片是發現肉樣瘤病的主要途徑。但普通平片敏感性較低,正確率僅50%,CT掃描及高分辨CT對細支氣管、間質纖維化診斷率較高,可更敏感、精確地反應病變程度、范圍,三者聯合應用可提高胸內肉樣瘤病診斷的準確性。

確診肉樣瘤病最重要的手段是組織病理學檢查。可供活檢的部位很多,陽性率分別為:淺表淋巴結65%~81%;前斜角肌脂肪墊40%~75%;經纖維支氣管鏡肺活檢陽性率62%,如X線有斑狀結節陽性率為80%~90%,X線無改變陽性率為50%~60%;X線Ⅰ期69%,Ⅱ期80%,Ⅲ期83%。多處活檢可提高陽性率:4處為88%,6處(分3期):Ⅰ期89%,Ⅱ期98%,Ⅲ期88%,10處100%。胸、肺、縱隔活檢最有價值,陽性率可達95%~100%,但胸、肺活檢創傷大,危險大,縱隔活檢技術要求高,臨床應用較少。

14.3 診斷方法

14.3.1 (1)病史及體檢

肉樣瘤病好發于20~30歲的成人,國內以40歲以上女性多見。由于該病缺乏特征性的臨床表現,診斷上易誤診、漏診,大多數患者是在發現肺、眼、淋巴結等病變后方得到正確診斷。因此當有下列情況時需警惕。

①發熱、盜汗、食欲不振、體重下降、乏力等全身癥狀。

②反復多發皮疹、關節痛。

呼吸困難胸骨后壓迫感、咳嗽等。

④淺表淋巴結、肝脾腫大。

⑤眼睛病變雙側葡萄膜炎及各種視網膜病變

⑥其他如腮腺腫大,中樞、末梢神經系統受累(面神經癱、尿崩癥),心臟、腎臟、血管受累,精神癥狀等。

14.3.2 (2)診斷標準歸納

肉樣瘤病的診斷決定于臨床癥狀和體征及組織活檢,并除外其他肉芽腫性疾病。其診斷標準可歸納為:

①胸部影像學檢查顯示雙側肺門及縱隔淋巴結對稱腫大,伴或不伴有肺內網格、結節狀或片狀陰影;

②組織學活檢證實有非干酪性壞死性肉芽腫,且抗酸染色陰性;

③SACE或SL活性增高;

④血清或BALF中sIL-2R 高;

舊結核菌素OT)或PPD試驗陽性或弱陽性;

⑥BALF中淋巴細胞>10%,且CD4+/CD8+比值≥3;

⑦高血鈣、高尿鈣癥;

⑧Kveim試驗陽性;

⑨除外結核病或其他肉芽腫性疾病。

以上9條條件中,①、②、③為主要條件,其他為次要條件。

14.3.3 (3)診斷目標

肉樣瘤病的診斷依賴于臨床表現和組織學證實非干酪性肉芽腫的存在,并排除其他臨床及組織學上與之相似的疾病。單個器官如皮膚顯示有非干酪性肉芽腫并不能確診肉樣瘤病,肉樣瘤病的診斷應建立以下目標:

①組織學證實;

②確定器官受損的范圍及程度;

評估疾病的活性程度;

④決定是否需要治療。

15 鑒別診斷

和肉樣瘤病需要鑒別的皮膚病有:尋常狼瘡、結核型麻風、皮膚白血病、晚期梅毒、硬斑病、硬紅斑皮膚利什曼病、面部肉芽腫、深部紅斑狼瘡、環狀肉芽腫、結節性黃色瘤、多形日光疹、類脂性漸進性壞死、結節性紅斑、淋巴細胞瘤、蕈樣肉芽腫及網織細胞增生癥。

Kvein試驗及活體組織病理學檢查有鑒別價值。

肉樣瘤病的鑒別診斷很大程度上依賴于患者的臨床表現。當肺門淋巴結增大時,首先應排除淋巴瘤。在中國結核病高感染的情況下,肺門淋巴結結核,也是排除的重點。表現為肺實質病變時,則必須與彌漫性間質病變鑒別;同時還必須鑒別結核和其他肉芽腫性肺部感染。當存在尿崩癥時,特別要鑒別嗜酸性肉芽腫。發現肺、乳房大腦內的結節灶時,需與原發性或轉移性腫瘤鑒別。此外,肺門退縮形成的球形病變或淋巴結的蛋殼樣鈣化可能與硅沉著病混淆。且接觸鈹產生的癥狀與肉樣瘤病非常相似。肉樣瘤病并發氣道阻塞可能要與哮喘鑒別。肉樣瘤病導致的高鈣血癥,需要與許多代謝異常或惡性病變鑒別,尤其是原發性甲狀旁腺功能亢進。與肉樣瘤病有關的關節炎或關節疼痛應與痛風或急性風濕熱鑒別。組織活檢發現的獨立的肉芽腫應排除異體反應、真菌或結核感染,以及與肉芽腫反應有關的惡性疾病。肝臟發生的孤立性肉芽腫可能與肉芽腫性肝炎相混淆。腸壁肉芽腫可能被認為是克羅恩(Crohns)病。最后應指出,腎臟和肝臟損害或心臟異常可能是由于常見的合并癥,而不是肉樣瘤病本身引起的。

15.1 急性痛風性關節性關節炎

肉樣瘤病患者5%~25%可侵犯關節,其中部分表現為急性關節炎。25%的患者可伴血尿酸增高,故易誤診為痛風。但這類關節炎多呈對稱性,多關節受累。受累部位以膝、踝近端指(趾)關節及腕、肘關節最常見,單關節炎極罕見。而痛風則90 %以上為單一關節起病,受累部位最常見為第一跖趾關節。且痛風好發于青壯年男性,生育期婦女罕見,而肉樣瘤病女性多于男性。另外,痛風性關節性關節炎關節液中可找到尿酸鹽結晶,可與肉樣瘤病鑒別。

15.2 風濕熱

兩者均可表現多關節、游走性炎癥,伴有皮膚結節性紅斑。但風濕熱更常見于青少年,且病前常有鏈球菌咽炎病史。實驗室檢查可發現ASo升高,而SACE多正常。此外,風濕熱較肉樣瘤病更易出現心臟炎癥表現,而肺受累的情況明顯減少。

15.3 類風濕關節炎

當肉樣瘤病的關節損害呈慢性經過,并累及手、腕等小關節時需與類風濕關節炎相鑒別。但肉樣瘤病的慢性關節改變多在肉樣瘤病晚期出現,故常同時并存肺及其他器官受累的表現及血清ACE升高。另外,肉樣瘤病的關節損害多呈非侵蝕性,而RA的病變主要在關節,呈侵蝕性關節破壞,關節外受累少、輕,除RF外,可找到如抗Sa、AKAAPF、抗RA33/36等其他抗體。滑膜活檢肉樣瘤病呈非干酪樣肉芽腫。

15.4 骨Paget病

肉樣瘤病可表現溶骨性改變,也可有骨硬化,或兩者同時存在,類似骨Paget病。但肉樣瘤病的骨改變常合并慢性皮膚改變,血清ACE水平升高,而AKP水平正常,骨活檢非干酪樣肉芽腫,可與Paget骨病區別。

15.5 干燥綜合征

當肉樣瘤病侵犯淚腺、腮腺可導致口干、眼干及腺體腫大,易與干燥綜合征相混淆。但干燥綜合征應有特異性的自身抗體如抗SS-A、抗SS-B或RF、ANA等。病理檢查可見淋巴細胞呈灶性浸潤,而非干酪樣肉芽腫的表現。

15.6 多發性肌炎

肌病型肌肉肉樣瘤病以近端肌力降低和肌萎縮為主,CK可升高。肌電圖也可表現肌原性損害。但對糖皮質激素治療的反應差,肌活檢有助于兩者鑒別。

15.7 血管炎

血管炎可累及大、中、小血管,當侵犯大血管時酷似大動脈炎。活檢可鑒別。

15.8 肺門淋巴結結核

肺門淋巴結結核患者年齡常在20歲以下,可有結核中毒癥狀,結核菌素試驗陽性,有時痰中找到結核菌可確診。X線檢查肺門淋巴結腫大,多為單側,肺部可見原發病灶。Kveim試驗陰性。

15.9 肺癌

肺癌,尤其是中心型肺癌,常伴有肺門淋巴結轉移,導致同側肺門淋巴結腫大,但原發性肺癌或肺外腫瘤轉移皆有相應癥狀。體層攝影、肺CT、纖維支氣管鏡活檢、痰細胞學檢查等均有助于鑒別診斷。

15.10 淋巴瘤

淋巴瘤在臨床、X線和免疫學改變上與肉樣瘤病頗為相似。常見的全身癥狀有發熱,體重減輕和貧血等,肺門淋巴結腫大常傾向于與右心緣相融合(肉樣瘤病的肺門淋巴結則常與右心緣分開),常有肺門淋巴結壓迫癥狀。

15.11 肺霉菌病

肺霉菌病的胸部X線檢查有時與肉樣瘤病相似,痰找霉菌及霉菌培養有助于鑒別診斷。

15.12 其他疾病

如左向右分流的先天性心臟病矽肺病毒性肺炎、鈹肺等也能導致雙側肺門淋巴結腫大,而Crohn’s病、原發性膽管硬化癥也屬于慢性肉芽腫性病變,但根據各自的特點應不難作出鑒別。

16 肉樣瘤病的治療

肉樣瘤病的病程不定對治療常難以估價。單純的皮膚及淋巴結病變常能自然緩解,不需治療。

皮質類固醇激素外用和全身使用可抑制炎性反應,促進病變吸收,防止病變的播散和慢性化。皮質類固醇激素治療的適應癥是急性全身性病變有發熱、活動性眼病、肺病、心臟病、高血鈣及中樞神經系統損害。

僅皮膚病變或少數肉樣瘤病變,皮損內注射皮質類固醇激素混懸液能迅速見效。

肉樣瘤病糖皮質激素治療的適應證仍有爭議,對一些輕度病例,如皮膚損害、前葡萄膜炎或咳嗽等,僅需要局部皮質激素治療,可在皮膚損害內注射皮質類固醇激素治療,或外用皮質類固醇激素乳膏封包治療,全身性肉樣瘤病則通常需要口服皮質激素。心臟及神經系統病變,高血鈣及對局部治療無效的眼部病變是口服皮質激素治療的適應證。肺及其他肺外肉樣瘤病的全身皮質激素治療仍有爭議,但多數學者認為有癥狀并且進行性發展時應考慮全身皮質激素治療。無癥狀但有持續性肺部浸潤或進行性肺功能喪失時也應考慮全身性皮質激素治療。對需要長期皮質激素治療的患者,應考慮抗瘧藥和細胞毒藥物的使用,極少難治性病例可考慮施行肺移植術。

異煙肼、鏈霉素、卡介苗及維生素D2曾被人應用,但效果不明顯。氯喹對慢性肺纖維化及皮膚病變有效,用藥期間,要注意眼睛和心臟方面的副作用。免疫抑制劑如氨甲喋呤、硫唑嘌呤效果是不明確的。在治療毀損性皮膚結節病及肉樣瘤眼色素層炎,Vein等學者指出皮質類固醇激素和氨甲喋呤聯合應用是有效的。

16.1 肉樣瘤病治療原則

進行可能的局部治療;一旦使用激素,應該使用至少1年(逐漸減量);緩解癥狀的誘導劑量大于維持劑量。治療方案應根據病情決定。

16.2 糖皮質激素

肉樣瘤病病因未明,無特效療法。一種觀點認為肉樣瘤病有一定自限性,不需激素治療。一旦疾病自限,僅極少數會再發。激素治療可以使肉芽腫減輕,但不能改變自然病程,停藥后肉芽腫可能復發。另一種觀點認為激素可抑制T淋巴細胞增殖和T淋巴效應細胞的功能,防止淋巴因子的釋放,抑制肺泡炎及肉芽腫的形成,從而減少肺功能損害,故主張早期應用。但考慮到肉樣瘤病有自限性,且激素有明顯的副作用,因此通常僅當重要器官(肺、腎、心或中樞神經系統)功能受累或存在高鈣血癥時,才予激素治療。

早期研究表明,短期口服皮質激素可緩解呼吸道癥狀,改善X線顯示的肺浸潤及肺功能,重復活檢也顯示較長期的可的松治療可使肉芽腫緩解。然而,停止治療常可導致癥狀及肺部浸潤復發,有報道在停止治療2年內有多達1/3以上的患者復發。

關于皮質激素治療的合適劑量和療程尚缺乏統一標準,但應個體化。對肺肉樣瘤病,初始劑量通常是隔天給予20~40mg潑尼松強的松)或等效的其他皮質激素,心臟或神經系統病變應適當增加劑量,1~3個月后應評估療效,經3個月治療仍無效者即使再延長時間也不會有效,應尋找治療失敗的原因,如不可逆性纖維化、劑量不夠、內源性激素耐受等,激素治療有效時應逐漸減量至每天或隔天5~10mg,治療應持續至少12個月,皮質激素減量或停止后應注意復發,部分患者由于反復復發需要長期小劑量維持治療。

肉樣瘤病皮膚損害,虹膜炎/葡萄膜炎,鼻息肉或氣道病變可用局部皮質激素治療,肺肉樣瘤病也可以采用吸入皮質激素。

I期病人可暫不需治療,6個月復查1次。有氣短、咳嗽、胸痛的Ⅱ期病人應進行治療;對無癥狀的Ⅱ期病人應先作67Ga掃描與BAIF中淋巴細胞檢查,病變有高度活動性者應給予治療,活動性不明顯者6個月復查1次。Ⅲ期病人均應作67Ga掃描及BAL檢查,病變活動者必須治療。胸外肉樣瘤病原則上都應治療。

治療肉樣瘤病通常選用潑尼松。療法及劑量如下。

(1)每天療法:初始劑量為每天30~40mg,重癥者40~60mg/d,6個月后減量,直至維持量10~15mg/d。療程1~2年。

(2)間日療法:潑尼松50~50mg/d,在2~6周后應予減量,最終的維持劑量應當是可以保持治療效果的最低劑量,通常是潑尼松10~15mg/d就可以維持治療作用且副作用較低。療程1~1.5年。

(3)吸入治療:吸入布地奈德(Budesonide) 0.8mg,2次/d,用于Ⅱ、Ⅲ期患者可全部或部分代替口服激素。開始2~3個月與口服潑尼松同時用藥,以后改為單用吸入作維持治療,療程同全身用藥。活動性肺肉樣瘤病無肺外病灶者,可單用激素治療,癥狀嚴重者可用全身療法加局部治療。激素副反應及處理:減少劑量可以大大減少機會性感染的發生。體重增加和液體潴留可以通過飲食來控制糖尿病可能因用激素而加重,應慎用。在應用激素治療中,鑒于我國結核病的發病率較高,必要時可同時加服異煙肼每天0.3g。

16.3 細胞毒藥物

在部分肉樣瘤病患者中細胞毒藥物已證實有確切的臨床療效,其中甲氨蝶呤和硫唑嘌呤較為安全有效。復發病例也可考慮應用環磷酰胺。國外一份報道表明,50例患者中33例對甲氨蝶呤有效,另外9例須加用小劑量潑尼松,但停藥可出現復發,多數患者重新給予甲氨蝶呤后仍然有效,表明甲氨蝶呤僅僅緩解而非治愈肉樣瘤病,甲氨蝶呤對肺纖維化和皮膚病變有一定效果,但長期用藥也可導致肺纖維化。有報道顯示,單用硫唑嘌呤或與皮質激素合用對慢性肉樣瘤病的療效與甲氨蝶呤相仿,硫唑嘌呤100mg,4次/d,療程3個月,用于用激素和氯喹無效的患者。苯丁酸氮芥瘤可寧)也有有效的報道,但因毒性較大已逐漸淘汰。環磷酰胺也由于毒性大,目前僅用于難治性病例。

16.4 其他藥物

抗瘧藥如氯喹和羥氯喹常用于肉樣瘤病治療,氯喹0.25g,3次/d療效不穩定,有報道用氯喹治療43例肺及皮膚肉樣瘤病半數以上有效,但晚期肺肉樣瘤病反應差,氯喹對凍瘡樣狼瘡及高血鈣患者尤其有效,但長期服用氯喹可能導致不可逆的視網膜病變和失明,因而給藥3~6個月后應行仔細的眼部檢查。氯喹療程最好不超過半年。

羥氯喹視網膜損害較少,因而優于氯喹,但羥氯喹可導致肝內胰島素降解,抑制糖原異生,增加外周組織對葡萄糖的利用。

氨基苯甲酸對肺纖維化、凍瘡性狼瘡有效,可與皮質激素、氯喹交替使用。

非激素類藥物還對肉樣瘤病引起的肌肉骨骼癥狀和結節紅斑有明顯療效。

抗真菌藥酮康唑可以降低高血鈣肉樣瘤病患者的血鈣水平。

環孢素對于激素和免疫抑制劑治療無效的肺和神經系統肉樣瘤病仍可能有效。

吲哚美辛和其他非甾體類抗炎藥對Loffgren’s綜合征的關節炎有效。對激素不能適應或用后療效不佳者也可選用。如可用羥基保太松,100mg/d,療程3~6個月,療效似激素。

阿維A酯依曲替酯)據報告亦有效。

沙利度胺反應停)、乙酮可可堿、褪黑激素也有報道對部分病例有效。

免疫增強劑左旋咪唑轉移因子胸腺素等。

此外,放射治療也對部分肉樣瘤病患者有效。

避免日曬是否會顯著影響肉樣瘤病的鈣代謝尚待確定。如果存在高鈣血癥,可以考慮限制飲食中的鈣攝入量

16.5 并發癥治療

肺纖維化患者,常并發支氣管擴張,常需抗生素治療。肉樣瘤病支氣管擴支氣管擴張的一個特殊并發癥為曲菌球,可出現致命的大咯血外科手術切除和支氣管動脈栓塞對部分肉樣瘤病患者有效。骨質疏松的問題更為復雜,皮質激素治療的確增加了這種危險性,然而,停止激素治療后至少對于50歲以下的患者來說骨質疏松可以恢復,補充維生素D和鈣劑可預防骨質疏松,但由于肉樣瘤病常有高血鈣和高尿鈣,因此服用鈣劑時應予特別注意,應定期檢查。靜息狀態或運動后低氧血癥應予吸氧。

因多數肉樣瘤病病人可自行緩解,病情穩定、無癥狀的病人不需治療。凡癥狀明顯的Ⅱ、Ⅲ 期病人及胸外肉樣瘤病如眼部肉樣瘤病、神經系統有肉樣瘤病侵犯、皮膚、心肌受累、血鈣、尿鈣持續增高,SACE水平明顯增高等可用激素治療。常用潑尼松每天30~60mg,1次口服(或分次服用),用4周后逐漸減量為15~30mg/d,維持量為5~10mg/d用1年或更長。長期服用糖皮質激素應嚴密觀察激素的副作用,其次可選用氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等治療。

凡能引起血鈣、尿鈣增高的藥物如維生素D,列為禁忌

16.6 中醫療法

健脾除濕,活血化瘀。方用人參健脾健脾健脾丸活血散瘀湯加減。

17 預后

肉樣瘤病的病程一般呈良性經過,約75%的患者病情可自行緩解,20%~25%患者出現不同程度的肺功能永久性損害,約有5%~10%的患者最終死亡。一般情況下,胸內肉樣瘤病在診斷后1年內進行治療者預后較好,病程超過2年者治療效果差,因此應盡量早期治療。死亡原因多為肺纖維化導致的呼吸衰竭和肺心病。因長期使用激素治療未用抗結核藥物,并發結核病,也為死因之一。

18 肉樣瘤病的預防

1.肉樣瘤病病因未明,因此尚須探討有效預防措施,但治療上目前腎上腺皮質激素仍為首選藥物,在不影響治療的同時減少劑量可以大大減少機會性感染的發生。

2.糖尿病患者可能用激素而加重,應慎用。

19 相關藥品

纖維結合蛋白、舊結核菌素、可的松、潑尼松、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、氯喹、羥氯喹、葡萄糖、酮康唑、環孢素、沙利度胺、氧、阿維A、阿維A酯、依曲替酯、布地奈德、異煙肼、吲哚美辛、苯甲酸、左旋咪唑、轉移因子、人參、人參健脾丸、健脾丸

20 相關檢查

循環免疫復合物、血清堿性磷酸酶、尿鈣、胰島素、維生素D

肉樣瘤病相關藥物


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開放分類:風濕科組織樣細胞增生癥骨與軟骨疾病呼吸科肉芽性肺疾病皮膚科疾病
詞條肉樣瘤病taozi创建
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  • 評論總管
    2018/11/16 22:38:38 | #0
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