染色體異常

疾病別名

染色體病,染色體發育不全,染色體畸變,Chromosome dysgenesis

疾病代碼

ICD:Q99.9

疾病分類

神經內科

疾病概述

染色體是組成細胞核的基本物質，是基因的載體。染色體異常(chromosomeabnormalities)也稱染色體發育不全(chromosome dysgenesis)。最常見的染色體疾病，新生兒發病率為1/700～1/600，是精神發育遲滯最常見的原因，占嚴重智力發育障礙病例的10%。

疾病描述

染色體是組成細胞核的基本物質，是基因的載體。染色體異常(chromosomeabnormalities)也稱染色體發育不全(chromosome dysgenesis)。

美籍華人蔣有興(1956)查明人類染色體為46 條，Caspersson 等(1970)首次發表人類染色體顯帶照片。自1971 年巴黎國際染色體命名會議以來，已發現人類染色體數目異常和結構畸變3000 余種，目前已確認染色體病綜合征100 余種，智力低下和生長發育遲滯是染色體病的共同特征。

癥狀體征

Down 綜合征(Down’s syndrome)也稱21 叁體綜合征(trisome 21syndrome)和先天愚型等。這是人類最常見的染色體疾病，新生兒發病率為1/700～1/600，是精神發育遲滯最常見的原因，占嚴重智力發育障礙病例的10%。除Down 綜合征之外，其他染色體發育不全包括Patau 綜合征、18 叁體綜合征、貓叫(Criduchat)綜合征、脆性X 染色體綜合征、環狀染色體綜合征、Klinefelter 綜合征、Turner 綜合征、Colpocephaly 綜合征、Williams 綜合征、Prader-Willi 和Angelman 綜合征、Rett 綜合征等。

1.Down 綜合征(Down’s syndrome)的臨床特征如下

(1)Down 綜合征患兒出生時即有某些病理特征，隨年齡增長癥狀變得明顯。顱面部表現為圓頭，低鼻梁，上頜骨發育不全可致面部扁平，嘴呈微張狀，舌體肥大有深裂，常伸出口外，故稱伸舌樣癡呆。內眥贅皮常遮蓋部分內眥，患者瞼裂可輕微向上、向外傾斜，形成蒙古樣面容。耳朵位置低，呈卵圓形，耳垂小，可見虹膜灰-白色斑點，即布魯什菲爾德點(Brushfield’s spots)，囟門明顯，閉合晚。

(2)患兒出生時較正常新生兒的平均身長略短，隨年齡增長差異愈發明顯，成年患者身高很少超過正常10 歲兒童。手呈短粗狀，手掌寬，只有一條橫紋，表現為水平掌褶紋(通貫手)及其他特征性皮紋改變，如小指短而內屈，呈單一褶紋(即第五指為兩節)。肌張力減低，多數患兒3～4 歲仍不會走路。嬰幼兒Moro反應遲鈍或引不出，進食困難。患兒智力及精神發育明顯異常，智商IQ 為20～70，平均40～50，多在Gaussian 曲線以下，90%的患兒5 歲時才會說話。大多數表現沉靜、溫順、易讓人接近，壽命可達40 歲。

(3)有些患者可見白內障、先天性心臟病或心臟病繼發腦栓塞和腦膿腫，胃腸道異常如十二指腸狹窄等，寰樞關節不穩定，劇烈運動可導致脊髓壓迫，中幼粒細胞和淋巴細胞白血病的發生率高于常人。患者40 多歲時幾乎普遍發生Alzheimer 病，出現注意力不集中、寡言少語、視空間定向力差、記憶力及判斷力下降和癲癇發作等。

2.其他染色體發育不全的臨床特征

(1)13 叁體綜合征：13 叁體綜合征(trisomy 13 syndrome)也稱Patau 綜合征，活嬰發病率為1/2000，女性多于男性，患兒母親平均生育年齡為31 歲。患兒表現為小頭、前額凸出、小眼、虹膜缺損、角膜渾濁、嗅覺缺失、耳位低、唇腭裂、毛細血管瘤、多指(趾)畸形、手指彎曲、足跟后凸、右位心、臍疝、聽力缺陷、肌張力過高及嚴重精神發育遲滯等，患兒多死于兒童早期。

(2)18 叁體綜合征：18 叁體綜合征(trisomy 18 syndrome)的活嬰發病率為1/4000，女性多見，患者母親平均生育年齡為34 歲。患兒表現為生長遲緩、上瞼下垂、眼瞼畸形、耳位低、小嘴、小下頦、皮膚斑點、示指超過中指并握緊拳頭、并指(趾)畸形、搖籃底足(rocker-bottomfeet)、足趾大而短、室間隔缺損、臍疝或腹股溝疝、胸骨短、小骨盆和肌張力增高，偶有癲癇發作、嚴重精神發育遲滯等，常死于嬰兒早期。

(3)貓叫綜合征：貓叫綜合征(Criduchat syndrome)是5 號染色體短臂缺失所致。

患兒生后數周至數月出現小貓叫樣哭聲，嚴重精神發育遲滯、眼間距過遠、內眥贅皮折迭(epicanthal folds)、短頭畸形、滿月臉、反先天愚型樣瞼裂歪曲、小頜、肌張力減退和斜視等。

(4)脆性X 染色體綜合征：脆性X 染色體綜合征(fragile-X syndrome)是X染色體有異常易斷裂的脆性部位。

本綜合征是導致遺傳性精神發育遲滯最常見的原因，估計可使1/1500 的男嬰受累。由于女性具有兩條X 染色體，受累率為50%，程度較輕。據估計，10%以上的男性遺傳性精神發育遲滯患兒有異常脆性X 染色體，有時女性也受累，但病情較輕。

患兒表現為典型的叁聯征：精神發育遲滯，特殊容貌(如長臉、大耳、寬額頭、鼻大而寬和高腭弓)和大睪丸等。患兒身高正常，大睪丸一般出現于8～9歲，85%的患兒可有智力低下，多為中等程度，常表現為行為異常，多出現于青春期前，常見自傷性行為、多動及沖動性行為，以及刻板和怪異動作、多動癥、多言癖，孤獨癥患者可有特有的拍手動作。9%～45%的患兒可出現癲癇發作。DNA檢查可確診。

(5)環狀染色體：環狀染色體(ring chromosome)表現為精神發育遲滯，伴各種身體畸形。

(6)Klinefelter 綜合征：Klinefelter 綜合征(Klinefelter’s syndrome)的染色體表型為XXY，僅見于男性。患者身材高大，表現類似無睪丸者的外表，肩寬、頭發及體毛稀疏、音調高、乳房女性化和小睪丸，肌張力減低，通常伴精神發育遲滯，但程度較輕。本病并發精神病、哮喘和內分泌功能異常，如伴糖尿病幾率較高。

(7)Turner 綜合征：Turner 綜合征的染色體為XO(45X)型，僅見于女性。患者身材矮小，頸部有蹼，臉呈叁角形，小下頦，乳頭間距寬，指(趾)彎曲，肘外翻和指甲發育不全，可伴五官距離過遠，內眥贅皮折迭，可有性發育遲緩及中度精神發育遲滯等。

(8)Colpocephaly 綜合征：Colpocephaly 綜合征是少見的腦部畸形，病因很多，有些是8 號染色體叁倍體嵌合所致，常誤診為多種類型的腦室擴張伴腦發育異常。患者表現為精神發育遲滯、痙攣狀態和癲癇發作，視神經發育不全導致視覺異常等。側腦室枕角顯著擴張，皮質灰質邊緣重迭增厚，白質變薄。

(9)Williams 綜合征：Williams 綜合征是7 號染色體編碼彈性蛋白基因區域存在微小缺失，新生兒發病率為1/2 萬，由Williams 首先描述。目前還不清楚腦部是否有特征性病變，曾有文獻報道一例35 歲的病人活檢，除Alzheimer 病改變外未發現其他腦異常。

患者精神發育遲滯較輕，音樂能力早熟，有非凡的音樂才能，對樂譜有驚人的記憶力，聽一遍交響樂可全部記住；有些患者可寫出大段的描寫文字，措辭和內容正確，但不會描繪簡單事物。患兒發育遲緩，外貌獨特，如寬嘴、杏仁眼、鼻孔上翻、耳朵小而尖，稱為“小妖精樣”外貌；性格溫和，對聽覺刺激敏感，言語交談能力獲得較晚，可有視空間和運動能力缺陷。可有心血管畸形如主動脈瓣狹窄。

(10)Prader-Willi 及Angelman 綜合征：Prader-Willi 綜合征新生兒發病率為1/2 萬，兩性患病率均等，為15 號染色體q11-q13 缺失所致，可采用細胞發生分析與DNA 分析相結合的方法檢測此染色體缺陷。70%的病例是父系X 染色體非遺傳性缺失所致。

患兒表現為肌張力降低、腱反射消失、身材矮小、面容變形、生殖器明顯發育障礙，出生時可有關節彎曲等，1 年后出現明顯精神發育遲滯或智力低下(hypomentia)，由于過度進食變得肥胖。

Angelman 綜合征是15 號染色體q11-q13 缺失所致，與Prader-Willi 綜合征不同的是本病由母系單基因遺傳缺陷所致。患兒表現為嚴重精神發育遲滯、小頭畸形及早期出現癲癇發作等，抗癲癇藥治療不敏感，出現少見的牽線木偶樣姿態和運動障礙，常想大笑或微笑樣，舊稱“快樂木偶綜合征”。

(11)Rett 綜合征：Rett 綜合征由Rett 首先(1966)描述，病因不明，呈X染色體顯性遺傳。有人推測代謝機制參與致病。發病率為1/1.5 萬～1/1 萬，僅見于女性，可存活多年，男性為純合子，常不能存活。

若為女性，出生時及生后早期發育正常，6～15 個月時手部自主運動喪失，以后交流能力喪失、身體發育遲滯、頭顱增大等。典型癥狀為手部徐動、搓丸樣刻板樣運動，逐漸出現共濟失調及下肢強直，最終喪失行走及語言能力。可出現發作性過度換氣和屏氣、夜間呼吸節律正常和癇性發作等。

本病可誤診為Kanner 孤獨綜合征，兩者的不同點是Rett 綜合征早期即運動能力喪失，無注意力不集中及眼球聯合運動消失。

疾病病因

染色體是基因的載體，染色體病即染色體異常，故而導致基因表達異常，機體發育異常。

病理生理

染色體畸變的發病機制不明，可能由于細胞分裂后期染色體發生不分離，或染色體在體內外各種因素影響下發生斷裂和重新連接所致。染色體病通常可分為：

1.數量畸變 包括整倍體和非整倍體畸變，染色體數目增多、減少和出現叁倍體等。0

2.結構畸變 染色體缺失、易位、倒位、插入、重復和環狀染色體等。又可分為常染色體畸變，如Down(21 叁體)綜合征、Patau(13 叁體)綜合征和Edward(18叁體)綜合征等，以及性染色體畸變，如Turner 綜合征(XO)和先天性睪丸發育不全等。

最常見的染色體疾病Down 綜合征病理改變：患者腦重約較正常輕10%，僅有簡單的腦回結構，額葉小，顳上回皮質薄，腦白質髓鞘形成晚，皮質神經元發育不全和分化低等。40 歲以上患者可見Alzheimer 病樣神經原纖維纏結及老年斑。

診斷檢查

診斷：主要根據患兒的特征性癥狀、體征及染色體檢查。檢出染色體異常可確診。

實驗室檢查：

1.Down 綜合征血清學檢查可見血清素降低，白細胞中堿性磷酸酶增高，紅細胞二磷酸葡萄糖增高，過氧化物歧化酶增高50%，但與患者發育異常及智力低下無關。

2.約1/3 的Down 綜合征患兒母親在妊娠4～6 個月時血清甲胎蛋白含量增高，血清絨毛膜促性腺激素含量增高、雌叁醇含量降低，可提示胎兒Down 綜合征。檢查結果陽性孕婦應行羊膜囊穿刺，檢測患者羊水細胞或染色體。

其他輔助檢查：孕婦行羊膜囊穿刺可發現羊水細胞染色體異常，可以早期篩查Down 綜合征患兒及其他染色體發育不全。

染色體檢查可用熒光原位雜交技術(fluorescent in situ hybridization technique)檢測患者羊水細胞或染色體，如Down 綜合征可發現21 號染色體為叁倍體。

鑒別診斷

21 叁體所致的Down 綜合征與染色體易位導致Down 綜合征的臨床表現很難區分，二者有很強的關聯性，與母親年齡有關。21 叁體患兒母親通常生育年齡較大，但高齡或年輕孕婦染色體易位的發生率都較低。Down 綜合征亞型如嵌合型，有些細胞染色體正常，有些異常。嵌合型患者可有Down 綜合征的典型表現，有些患者智力正常。

治療方案

染色體異常治療困難，療效不滿意，導致的先天性智能障礙的治療，也尚無有效藥物，可嘗試中藥治療與康復訓練。

并發癥

染色體異常種類繁多，臨床癥狀體征復雜多樣，神經系統以外的表現各不相同，具體詳情可參見各病臨床表現，在此不贅述。

預后及預防

預后：不同類型染色體發育不全預后不盡相同，多數預后不良。智力低下和生長發育遲滯是染色體病的共同特征。

預防：染色體發育不全治療困難，療效不滿意，預防顯得更為重要。預防措施包括推行遺傳咨詢、染色體檢測、產前診斷和選擇性人工流產等，防止患兒出生。

流行病學

最常見的染色體疾病Down 綜合征(Down’s syndrome)的新生兒發病率為1/700～1/600。除Down 綜合征之外，13 叁體綜合征(trisomy 13 syndrome)的活嬰發病率為1/2000，女性多于男性，患兒母親平均生育年齡為31 歲。18叁體綜合征(trisomy 18 syndrome)的活嬰發病率為1/4000，女性多見，患者母親平均生育年齡為34 歲。脆性X 染色體綜合征(fragile-X syndrome) 估計可使1/1500 的男嬰受累。由于女性具有兩條X 染色體，受累率為50%，程度較輕。        Klinefelter 綜合征(Klinefelter’s syndrome)的染色體表型為XXY，僅見于男性。Turner 綜合征的染色體為XO(45X)型，僅見于女性。Williams 綜合征的新生兒發病率為1/2 萬。Prader-Willi 綜合征的新生兒發病率為1/2 萬。Rett 綜合征的發病率為1/1.5 萬～1/1 萬，僅見于女性。

相關出處

《內科學第五版》、《外科學第五版》、《兒科學第六版》、《內科學第六版》

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