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尿激酶

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1 拼音

niào jī méi

2 英文參考

urokinase[21世紀雙語科技詞典]

Abbokinase[湘雅醫學專業詞典]

3 尿激酶概述

尿激酶是存在于尿中的一種蛋白水解酶。主要作用是激活血纖維蛋白溶酶原纖溶酶原)成為有活性的血纖維蛋白溶酶纖溶酶),從而使血纖維蛋白凝塊(血栓)溶解。目前生產上制備尿激酶主要從男性尿液中抽提純化。尿液中尿激酶含量極低,10噸尿液只能分離出1公斤左右尿激酶。尿激酶可供藥用,目前認為尿激酶對治療腦血栓、心肌梗死等血栓病有良好的療效。

4 尿激酶藥典標準

4.1 品名

4.1.1 中文名

尿激酶

4.1.2 漢語拼音

Niaojimei

4.1.3 英文名

Urokinase

4.2 來源含量

品系從新鮮人尿中提取的一種能激活纖維蛋白溶酶原的酶。它是由高分子量尿激酶(Mw 54000)和低分子量尿激酶(Mw 33000)組成的混合物,高分子量尿激酶含量不得少于90%,每1mg蛋白中尿激酶活力不得少于12萬單位。

4.3 制法要求

本品應從健康人群的尿中提取,生產過程應符合現行版《藥品生產質量管理規范》要求。本品在生產過程中需經60℃加熱10小時,以使病毒滅活

4.4 性狀

本品為白色或類白色狀粉末。

4.5 鑒別

效價測定項下的供試品溶液,用巴比妥一氯化鈉緩沖液(pH 7.8)稀釋成每1ml中含20單位的溶液,吸取1ml,加牛纖維蛋白原溶液0.3ml,再依次加入牛纖維蛋白溶酶原溶液0.2ml與牛凝血酶溶液0.2ml,迅速搖勻,立即置37℃±0.5℃恒溫水浴中保溫,立即記時。應在30~45秒內凝結,且凝塊在15分鐘內重新溶解。以0.9%氯化鈉溶液作空白,同法操作,凝塊在2小時內不溶(試劑的配制同效價測定)。

4.6 檢查

4.6.1 溶液的澄清度與顏色

取本品,加0.9%氯化鈉溶液制成每1ml中含3000單位的溶液,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅸ A和B),應澄清無色。

4.6.2 分子組分比

取本品,加水溶解并制成每1ml中含2mg的溶液后,加入等體積的緩沖液(取濃縮膠緩沖液2.5ml、20%十二烷基硫酸鈉溶液2.5ml、0.1%溴酚藍溶液1.0ml與87%甘油溶液3.5ml,加水至10ml),置水浴中3分鐘,放冷,作為供試品溶液;取供試品溶液10μl,加至樣品孔,照電泳法2010年版藥典二部附錄Ⅴ F第五法考馬斯亮藍染色)測定,按下式計算高分子量尿激酶相對含量(%)。

高分子量尿激酶相對含量(%)=

4.6.3 干燥失重

取本品,以五氧化二磷為干燥劑,在60℃減壓干燥至恒重,減失重量不得大于5.0%(2010年版藥典二部附錄Ⅷ L)。

4.6.4 乙肝表面抗原

取本品,加0.9%氯化鈉溶液制成每1ml中含10mg的溶液,按試劑盒說明書項下測定,應為陰性

4.6.5 常毒

取本品,加氯化鈉注射液制成每1ml中含5000單位的溶液,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅺ C),按靜脈注射法給藥,應符合規定

4.6.6 細菌內毒素

取本品,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅺ E),每1萬單位尿激酶中含內毒素的量應小于1.0EU。

4.6.7 凝血質樣活性物質

(1)血漿的制備  取新鮮兔血,加入3.8%枸櫞酸鈉溶液(每9ml兔血加3.8%枸櫞酸鈉溶液1ml),混勻,在2~8℃條件下,以每分鐘5000轉離心20分鐘。取上清液在-20℃速凍保存備用,用前在25℃融化。

(2)測定法  取本品,加巴比妥緩沖液(pH 7.4)溶解并稀釋制成每1ml中各含5000單位、2500單位、1250單位、625單位與312單位的供試品溶液。若供試品中含乙二胺四醋酸鹽或磷酸鹽,必須先經巴比妥緩沖液(pH 7.4)在2℃透析除去,再配成上述濃度的溶液。

取小試管(12mm×75mm)7支,在第1管和第7管各加入巴比妥緩沖液(pH 7.4)0.1ml作空白對照,其余5管分別加入上述倍比稀釋的供試品溶液各0.1ml,再依次加入6-氨基己酸溶液[取6-氨基己酸1.97g,加巴比妥緩沖液(pH 7.4)使溶解,并稀釋至50ml]和血漿各0.1ml,輕輕搖勻,在25℃水浴中,靜置3分鐘,加入已預溫至25℃的氯化鈣溶液(取氯化鈣1.84g,加水使溶解并稀釋至500ml)0.1ml,混勻,放入水浴,并立即計時。注意觀察血漿凝固,終點判斷為輕輕傾斜試管置水平狀,溶液呈斜面但不流動,記錄凝固時間(秒)。每種濃度測3次,求平均值(3次測定中最大值與最小值的差不得超過平均值的10%)。以供試品溶液濃度的對數為縱坐標,復鈣縮短時間(空白管的凝固時間減去供試品管的凝固時間)為橫坐標繪圖。連接不同稀釋度的供試品各點,應成一直線,延伸直線與縱坐標軸的交點為供試品濃度,即凝血質樣活性為零值時的供試品酶活力,按每1ml供試品溶液的單位表示,每1ml應不得少于150單位。

4.7 效價測定

4.7.1 酶活力

(1)試劑  牛纖維蛋白原溶液取牛纖維蛋白原,加巴比妥一氯化鈉緩沖液(pH 7.8)制成每1ml中含6.67mg可凝結蛋白的溶液。

牛凝血酶溶液  取牛凝血酶,加巴比妥一氯化鈉緩沖液(pH 7.8)制成每1ml中含6.0單位的溶液。

牛纖維蛋白溶酶原溶液  取牛纖維蛋白溶酶原,加三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH 9.0)制成每1ml中含1~1.4酪蛋白單位的溶液(如溶液渾濁,離心,取上清液備用)。

混合溶液  臨用前取等體積的牛凝血酶溶液和牛纖維蛋白溶酶原溶液,混勻。

(2)標準品溶液的制備  取尿激酶標準品,加巴比妥-氯化鈉緩沖液(pH 7.8)溶解并定量稀釋制成每1ml中含60單位的溶液。

(3)供試品溶液的制備  取本品適量,加巴比妥-氯化鈉緩沖液(pH 7.8)溶解,混勻,并定量稀釋成與標準品溶液相同的濃度。

(4)測定法  取試管4支,各加牛纖維蛋白原溶液0.3ml,置37℃±0.5℃水浴中,分別加入巴比妥-氯化鈉緩沖液(pH 7.8)0.9ml、0.8ml、0.7ml、0.6ml,依次加標準品溶液0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml,再分別加混合溶液0.4ml,立即搖勻,分別計時。反應系統應在30~40秒內凝結,當凝塊內小氣泡上升到反應系統體積一半時作為反應終點,立即記時。每種濃度測3次,求平均值(3次測定中最大值與最小值的差不得超過平均值的10%)。以尿激酶濃度的對數為橫坐標,以反應終點時間的對數為縱坐標,進行線性回歸。供試品按上法測定,用線性回歸方程求得效價,計算每1mg中供試品的效價(單位)。

4.7.2 蛋白質含量

取本品約10mg,精密稱定,照蛋白質含量測定法(2010年版藥典二部附錄Ⅶ M第一法)測定,即得。

4.7.3 比活

每1mg蛋白中含尿激酶活力單位數。

4.8 類別

溶栓藥

4.9 貯藏

遮光密封,在10℃以下保存。

4.10 制劑

注射用尿激酶

4.11 版本

中華人民共和國藥典》2010年版

5 尿激酶說明書

5.1 藥品名稱

尿激酶

5.2 英文名稱

Urokinase

5.3 尿激酶的別名

尿活素尿激酶6000尿激酶60000天普洛欣威力尿激酶雅激酶尿酸氧化酶;Abbokinase;Breokinase;Purochin;Ukidan;Urokinasum;Win-Kinase

5.4 分類

循環系統藥物 > 抗血栓藥物 > 溶栓藥

5.5 劑型

注射(粉針)劑:500U,1 000U,5 000U,1萬U,2萬U,5萬U,10萬U,20萬U,25萬U,50萬U,150萬U,250萬U。

5.6 尿激酶的藥理作用

尿激酶為酶類溶血栓藥,本身不和纖維蛋白結合,而是直接作用于血塊表面的纖溶酶原,使纖溶酶原分子中的精氨酸560-纈氨酸561鍵斷裂,產生纖溶酶,從而使纖維蛋白凝塊、纖維蛋白原以及前凝血因子Ⅴ和Ⅷ降解,并分解凝血有關的纖維蛋白堆積物而起作用。此外,內皮細胞單核細胞表面存在尿激酶受體,可增加尿激酶的催化活性。尿激酶對新鮮血栓效果較好,其中加入的人體白蛋白作為穩定劑,比加入甘露醇的尿激酶具有更高的長期穩定性。對于急性心肌梗死者,冠狀動脈內使用尿激酶與使用鏈激酶在促進阻塞的冠狀動脈開放的作用相當。在心肌梗死期間,靜脈內使用尿激酶與使用阿替普酶,在促進梗死相關動脈開放方面的效果也相當。兩種制劑在治療后的病死率和發病率也一致。對促進肺栓塞的溶解,靜脈內用尿激酶比肝素更有效。當靜脈使用時,其纖維蛋白親和性不高。尿激酶可直接激活纖溶酶原成為纖溶酶,溶解血塊,對整個凝血系統各組分也有系統性作用。尿激酶不具抗原性,可重復使用。

5.7 尿激酶的藥代動力學

靜脈注射尿激酶后,纖溶酶的活性迅速上升,15min達高峰,6h后仍在升高;纖維蛋白原約降至1000mg/L,24h后方緩慢回升至正常。尿激酶在肝臟代謝,其體內半衰期約為20min,肝功能不全患者的半衰期有所延長。少量藥物隨膽汁和尿液排出體外。

5.8 尿激酶的適應

1.用于急性心肌梗死、急性腦血栓和腦栓塞、肢體周圍動靜脈血栓、中央視網膜動靜脈血栓及其他新鮮血栓閉塞性疾病及高凝、低纖溶狀態如腎病綜合征、腎功能不全等。

2.用于眼部炎癥外傷組織水腫血腫等。

5.9 尿激酶的禁忌

1.近期(14天內)有活動出血(如胃與十二指腸潰瘍咯血痔瘡出血等),做過手術、活體組織檢查、心肺復蘇(如體外心臟按壓、心內注射氣管插管)、不能實施壓迫的血管穿刺及外傷者。

2.有控制不滿意的高血壓血壓大于21.3/14.7kPa)或不能排除主動脈夾層動脈動脈瘤者。

3.有出血性腦卒中(包括一過性缺血發作)病史者。

4.對擴容和血管加壓藥無反應的休克

5.妊娠、細菌性心內膜炎、左房室瓣病變伴房顫且高度懷疑左心腔內有血栓者。

6.糖尿病合并視網膜病變

7.出血性疾病或有出血傾向、嚴重的肝腎功能障礙及進展性疾病。

8.意識障礙

9.低纖維蛋白原血癥。

5.10 注意事項

1.(1)可有丙氨酸氨基轉移酶ALT)升高;(2)部分患者可出現血細胞比容中度降低,但并無出血表現。

2.用前應檢測出血時間、部分凝血活酶生成時間、凝血酶原時原時間、凝血酶時時間、血小板計數血紅蛋白、血細胞比容等,以排除出血體質

3.尿激酶在酸性藥液中易分解降效,故所用的稀釋液宜接近中性。用葡萄糖注射劑稀釋時應選擇pH大于或等于4.5的產品

4.必須在短時間(15~30min)內給予足夠的尿激酶初量以中和體內尿激酶抗體。但初量過大能使體內纖溶酶原庫及凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ耗竭而影響溶栓效果。

5.尿激酶只供靜脈注射和心內注射,不可作肌內注射或局部注射。

6.尿激酶溶液必須在臨用前新鮮配制,隨配隨用。尿激酶用滅菌注射用水5ml溶解(不可用其他溶液溶解),制成的藥液允許顯淺稻草黃色(色深或不能完全溶解者不可應用)。溶解時應將瓶輕輕轉動,切勿用力振搖(因可產生不溶物),制得的藥液要求通過0.45μm終端過濾器或小型賽璐珞過濾器,以除去不溶性顆粒,再按用法內的要求進行稀釋備用。

7.溶解好的藥液易失活,未用完的藥液應丟棄,不宜保存再用。

8.溶栓治療后必須給予抗血小板及抗凝藥物以抑制潛在性血栓復發傾向。因此,在開始溶栓治療之初,宜將尿激酶與低劑量阿司匹林(160mg)合用,待溶栓后,繼續使用阿司匹林1個月,以降低急性期及15個月內的死亡率,但出血傾向會略加重。

9.使用尿激酶并發出血時,輕度出血采取相應措施癥狀可緩解;嚴重出血應立即停藥,失血時輸全血(最好用鮮血,不要用代血漿)能得到有效控制,緊急狀態下可考慮用氨基己酸氨甲苯酸對抗尿激酶作用。

10.用藥過程中若出現發熱,可用對乙酰氨基酚對癥退熱處理,但不可用阿司匹林或其他有抗血小板作用的退熱藥。

11.溶栓過程中,若發生未完全溶解的血栓脫落,應繼續溶栓使栓子溶解。

12.尿激酶可引起注射部位針孔出血,在用藥期間一般不宜作穿刺等操作。

13.肺栓塞的溶解常伴隨血流動力學變化,要注意采取維持血壓措施。

14.深靜脈血栓的溶栓治療可加速血栓溶解,促進血流迅速重建,理論上說是一種較抗凝更可取的治療措施,但由于溶栓治療的大出血發生率較肝素抗凝治療為高,故溶栓治療不作為深靜脈血栓患者的常規治療。近年來對重癥靜脈血栓患者,也可通過導管直接插入栓子內,用大劑量尿激酶局部溶栓。腎靜脈、上腔靜脈鎖骨下靜脈和顱內靜脈(包括乙狀竇靜脈)血栓,采用導管插入血栓部位,以尿激酶溶栓,均有成功的報道。但治療顱內靜脈血栓必須謹慎。下肢靜脈因存在靜脈瓣,所以下肢血栓的導管局部輸注療效常有限。慢性腹腔靜脈血栓(如上腔靜脈或肝靜脈血栓)患者,經肝靜脈滴注溶栓藥后,藥物在肝內滅活,故療效差。但也有少數成功的報道。

15.動脈血栓的溶栓配合手術治療,可使手術范圍縮小,因此應及時溶栓。并且插入多孔導管溶栓可提高成功率。

5.11 尿激酶的不良反應

1.使用較大劑量時,少數患者可有出血現象。輕度出血有皮膚、黏膜、肉眼及顯微鏡下血尿、血痰、小量咯血、嘔血等,嚴重出血有大量咯血、消化道大出血、腹膜后出血及顱內、脊髓、縱隔內、心包出血等。尿激酶并發的出血率較應用基因合成的組織型纖溶酶(rt-PA)及纖溶酶原—鏈激酶復合物(APSCA)者低,但較肝素治療者高2倍,這是因為尿激酶溶栓的同時,亦溶解已有的止血栓或機化的斑塊,使陳舊性創傷也能產生隱性出血。

2.過敏反應:少見且表現較輕,如支氣管痙攣、皮疹等。偶可見過敏性休克

3.發熱:尿激酶無抗原性,故發熱較少見。

4.栓子脫落:未完全溶解的栓子脫落并不常見。

5.再栓塞:溶栓后,由于最初觸發血栓的內皮暴露,未完全溶解的血栓殘核可再致栓,溶栓藥促發血小板活化、溶栓酶促進FVa活化以及導管促使血管痙攣、血管受損加重等因素,可使溶栓已成功的部位再發生血栓。

6.冠狀動脈血栓在快速溶栓時可產生再灌注綜合征或室性心律失常,需緊急處理。

7.其他:尚可見惡心嘔吐、食欲缺乏、疲倦等表現。

5.12 尿激酶的用法用量

1.(1)急性腦血栓和腦栓塞、外周動靜脈血栓:每天2萬~4萬U,溶于20~40ml氯化鈉注射劑中,分1~2次給藥。療程為7~10天,劑量可根據病情增減。(2)眼科:每天5000~2萬U,療程為7~10天,劑量可根據病情增減。

2.靜脈滴注:(1)急性腦血栓和腦栓塞、外周動靜脈血栓:每天2萬~4萬U,溶于5%葡萄糖氯化氯化氯化鈉注射劑或低分子右旋糖酐注射劑500ml中,分1~2次給藥。療程為7~10天,劑量可根據病情增減。(2)急性心肌梗死:每天50萬~150萬U,溶于0.9%氯化鈉注射劑或5%葡萄糖注射劑50~100ml中,于30~60min內均勻滴入,劑量可依患者體重及體質情況作調整。(3)肺栓塞:首劑4000U/kg,于30~45min滴注完,繼以每小時4000U/kg(也有使用100~150萬U的用法)。靜脈泵入,持續24~48h。近年來對大塊肺栓塞伴血流動力學紊亂的患者主張大劑量滴注60~120min,以迅速改善血流動力學指標,之后維持溶栓24~36h。重癥肺栓塞在血管造影后通過導管溶栓也有成功的報道。(4)深靜脈血栓:急性大塊血栓無溶栓禁忌證者,應盡早應用尿激酶溶栓治療。首劑4000U/kg,于30~45min輸入,繼以每小時4000U/kg(也有使用80萬~120萬U的用法,劑量還可酌減為60~80萬U)。維持溶栓48~72h。患者若能耐受,必要時可滴注5~7天。若血栓仍不能溶解,可開始用肝素抗凝治療。(5)眼科:每天5000~2萬U,療程為7~10天,劑量可根據病情增減。冠狀動脈輸注:急性心肌梗死:20萬~100萬U,溶于0.9%氯化鈉注射劑或5%葡萄糖注射劑20~60ml中,按每分鐘1萬~2萬U的速度滴入,劑量可依患者體重、體質情況及溶栓效果等情況作調整。導管插入動脈血栓:先以每分鐘 4000U劑量給藥,直到出現順行性血流后再減量為每分鐘2000U,1h后再減至每分鐘1000U,直到動脈內腔血流正常。

5.13 藥物相互作用

尿激酶與肝素合用時,前者活性受抑制,可采取每隔2~3h交替給藥的辦法以避免。

5.14 專家點評

尿激酶是從健康人尿中分離而得的一種蛋白水解酶,亦可由人腎細胞培養制取,無抗原性。UK可直接激活纖溶酶原轉變為活性纖溶酶而發揮溶栓作用,由于被其激活的纖溶酶可同時降解血中纖維蛋白原,故限制了其臨床應用。尿激酶與SK相比,其治療效果則兩藥相仿,用于腦栓塞療效明顯,但價格昂貴。

6 尿激酶中毒

[1]

6.1 臨床表現

主要表現為出血,可有靜脈穿刺部位、傷口及鼻出血血尿,有時皮膚或黏膜出血,嚴重者內臟出血,尤其是顱內出血可危及生命。可有過敏反應,如發熱、頭痛、惡心、嘔吐、面部潮紅、眼瞼水腫、蕁麻疹等,嚴重者出現過敏性休克。冠狀動脈灌注時可有心律失常,如加速性室性自主心律、頻繁室性期前收縮

6.2 實驗室檢查

凝血時間凝血酶原時間、出血時間等凝血時間指標延長。

6.3 診斷要點

1.病史,有明確用藥史。

2.具備出血等中毒的臨床表現。

3.實驗室檢查支持。

6.4 治療要點

1.發生出血反應者,應立即停藥。

2.局部出血可在出血局部壓迫止血。

3.嚴重全身性出血,可應用6-氨基己酸或氨甲苯酸等抗纖溶藥物治療。

4.必要時輸新鮮血漿、冷沉淀物、纖維蛋白原和新鮮血。

5.抗過敏治療。

6.其他,抗休克、抗心律失常等。

7 參考資料

  1. ^ [1] 張彧主編.急性中毒[M].西安:第四軍醫大學出版社,2008:187-188.

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  • gauyongxi
    2012/7/11 0:29:47 | #1
    預防為主。國人不別恐慌。電視主持人也不別恐慌。
    氨氣污染空氣是一大害。城市里沒它證明國人生話水平的提高。!!長遠觀點觀看;‘尿激酶’是頂防,掄救藥。不是治療也只能減少死亡,增加慢性病。國人不別恐慌。最好的辦法【按現代中國中醫的觀點預先治心血管病】防治腦病的發生請注意【防治腦病不只是腦血栓】。沒有高血壓高血脂高血粘血管病又那來的腦病。該恐慌丿的是外國人。因為它們龜解決不了高血壓高血脂高血粘血管病諸種病。。這個論點在論未治病中講過又在關于養身保律健再次論術過請看有關論文。
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