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膜性腎病

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1 拼音

mó xìng shèn bìng

2 英文參考

membranous nephropathy

3 疾病別名

膜性腎小球腎炎,膜上性腎小球病,膜外性腎小球腎炎,膜周性腎小球腎炎,mesangial glomerulonephritis

4 疾病代碼

ICD:N04.2

5 疾病分類

腎臟內科

6 疾病概述

膜性腎病(membranous nephropathy,MN)又稱膜性腎小球腎炎(membranousglomerulonephritis),病理特點是腎小球基底膜上皮細胞下彌漫的免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚。

本病可見于任何年齡,但大部分病人診斷時已超過30 歲,平均發病年齡為40 歲。發病年齡高峰為30~40 歲和50~60 歲兩個年齡段。膜性腎病大多緩慢起病,一般無前驅上呼吸道感染史。少數病人呈無癥狀蛋白尿,多數病人(70%~80%)有大量蛋白尿,表現為腎病綜合征

7 疾病描述

膜性腎病(membranous nephropathy,MN)又稱膜性腎小球腎炎(membranousglomerulonephritis),病理特點是腎小球基底膜上皮細胞下彌漫的免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚。臨床以腎病綜合征(NS)或無癥狀性蛋白尿為主要表現。膜性腎病可為原發性,亦可繼發于多種疾病,見于感染(乙、丙型肝炎病毒)、系統性疾病(如紅斑狼瘡)、藥物治療(如金、青霉胺等)以及惡性腫瘤。該病具有病程反復、慢性遷延的特點。

8 癥狀體征

本病可見于任何年齡,但大部分病人診斷時已超過30 歲,平均發病年齡為40 歲。發病年齡高峰為30~40 歲和50~60 歲兩個年齡段。膜性腎病大多緩慢起病,一般無前驅上呼吸道感染史。少數病人呈無癥狀性蛋白尿,多數病人(70%~80%)有大量蛋白尿,表現為腎病綜合征。MN 潛伏期一般為幾周至幾個月,其間腎小球上皮下沉積物逐步形成,但尿蛋白排泄量增多尚未達到足以形成臨床癥狀、引起病人注意的程度。80%的病人以水腫為首發癥狀,20%因蛋白尿就診。特發性膜性腎病尿蛋白排出量通常為每天5~10g,亦可高達20g/d,多為非選擇性蛋白尿。尿蛋白的量因每天蛋白質攝入、體位活動量、腎血流動力學指標不同而波動很大。一般無肉眼血尿,50%的成人和大多數兒童出現鏡下血尿。與許多急性感染后腎炎不同,本病初期多無高血壓,但隨著疾病發展30%~50%病人出現血壓升高。早期腎功能多正常,起病數周至數月因腎小球濾過下降、間質病變等因素可逐漸出現腎功能不全及尿毒癥。本病易合并腎靜脈血栓形成,我國發生率可達40%,誘發因素包括血清白蛋白過低(<2.0~2.5g/dl)、強力過度利尿長期臥床等。

原發性膜性腎病的實驗室檢查主要有蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和脂尿。通常血清C3C4 和其他補體分水平正常且無循環免疫復合物。在MN 活動期,尿中C5b-9 顆明顯升高。為排除繼發病因需要進行乙肝病毒丙肝病毒、梅毒狼瘡性腎炎及其他結締組織病腫瘤指標等免疫學檢測

9 疾病病因

本病的確切病因尚未明確,臨床按其病因可分為原發性MN 和繼發性MN 兩大類。前者病因不明,后者因其常伴隨一些自身免疫疾患如系統性紅斑狼瘡、乙型及丙型肝炎的發生,現普遍認為本病存在自身免疫異常。引起膜性腎病的繼發原因有:

1.免疫性疾病 系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎糖尿病橋本甲狀腺炎、Grave@@@@s 病、混合性結締組織病舍格倫綜合征原發性膽汁性肝硬化強直性脊柱炎和急性感染性多神經炎。

2.感染 乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、麻風絲蟲病血吸蟲病瘧疾

3.藥物及毒物 有機金,汞,D-青霉胺卡托普利丙磺舒

4.腫瘤 肺癌結腸癌乳腺癌淋巴瘤

5.其他 結節病移植腎再發、鐮狀細胞病和血管淋巴樣增生(Kimura 病)。但75%的膜性腎病找不到上述原因,即屬于原發性膜性腎病。

10 病理生理

雖然目前對原發性膜性腎病的發病機制了解不多,但多數學者同意免疫損傷是其發病的基本機制。認為膜性腎病是一種針對正常腎小球上皮細胞膜上的抗原成分產生的自體抗體介導的腎小球損害,免疫復合物由上皮細胞膜上脫落到基底膜的上皮細胞形成典型的免疫復合物沉著。沉著的免疫復合物激活補體,在此產生C5b-9。補體膜攻擊復合物引起蛋白尿,病變過程中激活的細胞因子導致基底膜細胞外基質成分改變,引起基底膜增厚,使病變進一步發展。其可能的發病機制有以下幾點:

1.潛在的致病抗原 雖然一些學者報道在膜性腎病患者腎小球上皮下沉積復合物中找到包括DNA甲狀球蛋白腫瘤相關抗原腎小管上皮抗原、乙肝病毒等在內的一系列抗原,但是僅有上述蛋白質的沉著不一定會致病。目前對引起本病腎小球基底膜上皮下免疫復合物沉積的致病抗原、抗體尚未明確。

2.上皮下免疫復合物形成

(1)循環免疫復合物沉著:Dioxon 和Germuth 應用小劑量的異性蛋白質(2.5mg/d)每天注射造成了家兔的慢性血清病,其腎臟病變類似膜性腎病,免疫復合物沉積在上皮下,循環中只發現分子較小的免疫復合物。相反,如果家兔接受異性蛋白的劑量和方法不同,則會出現顆粒較大的免疫復合物,其沉積部位是系膜而非上皮下。Germuth 強調膜型腎病循環中的免疫復合物應具備分子量小、帶大量負電荷兩大特點,然而這兩點真正在體內不易同時具備,對循環免疫復合物學說的可靠性仍有懷疑。

(2)非腎性抗原所致的免疫復合物原位形成:該學說指出病損可由循環性抗體與一種腎小球的非固有抗原發生反應而引起,后者是由于基底膜的某些生化性能和靜電親和力而于事先“植入”到腎小球形成原位免疫復合物,從而損傷腎小球。

(3)腎性抗原所致的免疫復合物原位形成:此為腎小球局部固有抗原成分與循環抗體反應生成原位免疫復合物。這是20 世紀80 年代以來一致公認較為可信的學說。

3.補體介導 1980 年,Salant、Couser 等在被動Heymann 腎炎模型中首次提出了補體激活是致病的必備條件。研究證實,膜性腎病的腎小球中找不到炎癥細胞浸潤,亦無補體經典激活途徑所產生的C5a 等裂解產物。但發現了含有補體成分Csb-9 的膜攻擊復合物(C5b-9 mem-brane attack complex,MAC)。這種膜攻擊復合物(MAC)可插入腎小球上皮細胞膜的磷脂雙層結構,引起細胞膜結構損傷,影響腎小球基底膜的合成、修復,改變毛細血管透性免疫電鏡證實膜攻擊復合物可被上皮細胞從基底膜側轉移到腎小囊側,并經胞吐作用排至尿液,使在膜性腎病患病初期或免疫活動時尿液中膜攻擊復合物排泄量上升。MAC 還可以激活腎小球上皮細胞,使其在局部釋放直接作用于基底膜的炎癥介質氧自由基。大量氧自由基釋出使脂質氧化,引起腎小球上皮細胞及基底膜Ⅳ膠原降解并增加基低膜對蛋白的通透性,從而引起蛋白尿,加用普羅布考丙丁酚)(Probucol)這一抗氧化劑后蛋白尿減少85%。

研究發現,腎小球上皮細胞功能多樣,如腎小球上皮細胞膜具有收縮性,可以對抗4.67kPa(35mmHg)的跨膜靜水壓力,上皮細胞是腎小球濾過屏障的重要組成部分;上皮細胞與細胞黏附分子的整合素α3β1 反應;釋放出多種細胞因子和炎癥介質,包括:①生物活性酯:如花生四烯酸環氧化酶產物PGE2、TXA2 等以及脂氧化酶產物12-羥二十碳四烯酸(12-HETE)。②基質金屬蛋白酶(MMP)-9 和某種基質金屬蛋白酶組織抑制物(TIMP)。③纖溶因子:為組織型及尿激酶纖溶酶原激活劑以及抑制物。④生長因子及分化因子:為轉化生長因子(TGF)、血小板生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)。⑤與炎癥免疫識別、趨化有關的細胞因子:如白介素類。

此外,上皮細胞表面有補體和多種生長因子的受體。實驗動物SD 大鼠細胞表面存在致膜性腎病的有關抗原;腎小球上皮細胞對基底膜合成與修復有重要作用;細胞培養證明足突細胞可以合成Ⅳ膠原、纖維結合素等基質成分。動物模型及臨床研究均提示在膜性腎病中層粘連蛋白硫酸肝素蛋白多糖、Ⅳ膠原等基質合成增多。這些經TGF-β2 介導的細胞外基質成分的變化,是導致基底膜增厚的原因之一。

11 診斷檢查

診斷:MN 患者起病隱匿,常表現為典型的腎病綜合征,可伴有高血壓或鏡下血尿,肉眼血尿少見;蛋白尿選擇性低,尿C3、C5b-9 增高,血C3 一般正常;病情常維持多年不變,部分可自然緩解。根據上述的臨床特點,可對MN 進行診斷,但最后的確診尚須腎活檢

本病需與腎病綜合征的其他病理類型及繼發性MN 如SLE 等相鑒別。在MN 中,近2/3 為原發,其余1/3 為繼發。有許多抗原可以引起MN 的發生。在狼瘡性腎炎、膜增生性腎炎及IgA 腎病中,除了有免疫復合物的沉積外還有大量的細胞增生;而原發MN 基本上看不到細胞的增生,且腎移植后不易復發。兒童MN 要高度懷疑和排除繼發性腎小球疾病,特別是乙肝相關性腎炎和狼瘡性腎炎。老年MN要警惕腫瘤的存在;有報道老年MN 患者40%為惡性腫瘤所致,而在惡性腫瘤的成人患者中,約10%出現原發性腎病綜合征的表現;有15%的實體瘤與MN 相關,而1.5%的MN 患者有惡性腫瘤的表現。

據統計,除原發MN 外,MN 中10%~20%是狼瘡腎,1%~3%為金制劑所致,7%是使用青霉胺的類風濕關節炎患者。還有與乙肝密切相關的MN。繼發性MN 一般具有其原發病的臨床特點,除臨床特點外,原發與繼發MN 僅憑腎活檢較難區別,故應結合臨床特點、實驗檢查、病理檢查及試驗性治療等協助診斷。

實驗室檢查:幾乎所有病例均有蛋白尿,超過80%的病例尿蛋白≥3.5g/24h,嚴重者可≥20g/24h。通常為非選擇性蛋白尿,但20%病例可呈選擇性蛋白尿。尿中C5b-9、C3 增多,提示MN 處在活動期。嚴重蛋白尿時,尿中C5b-9亦可增加。通常可有鏡下血尿,但肉眼血尿罕見。嚴重腎病變的患者,可見明顯低蛋白血癥,其他如IgG 也可降低;血脂升高,表現為低密度和極低密度脂蛋白均升高,但隨著尿蛋白的減少,高脂血癥可恢復正常。

原發性MN 無論是否在腎小球免疫沉積物中發現補體,血清補體水平均正常。如果發現MN 的患者血清補體水平低下提示原發病可能為系統性疾病(如SLE)。由SLE、乙型、丙型肝炎等引起的MN,可出現冷球蛋白血癥。在MN 活動期,患者尿中C5b-9 可升高;并發深靜脈血栓的患者可出現高纖維素蛋白血癥,血中抗凝血因子下降。部分患者可有紅細胞增多。

如老年患者有腸道異常、消瘦咯血的癥狀,應做潛在腫瘤的選項檢查。

其他輔助檢查:

1.病理解

從大體解剖來看,腎臟呈黃色,體積增大。因MN 所有的腎小球損害幾乎是均勻一致的,所以其他慢性腎臟病腎臟肥大的特征在MN 中見不到,這似乎能解釋其腎臟皮質表面相對平滑的原因,甚至在病情進展的病例中也是這樣。腎衰者,包膜下可以有瘢痕形成。

2.光鏡檢查

光鏡顯示由免疫沉積引起的彌散性腎小球毛細血管壁增厚,由于基底膜突出物圍繞了染色的免疫沉積物銀染色呈刺突狀。早期腎小球病變彌漫均勻可見,腎小球毛細血管襻僵硬,毛細血管壁增厚,無明顯細胞增生。做PAM 染色,典型病例可見毛細血管襻上的釘突及上皮下沉積的免疫復合物。晚期病變加重,毛細血管壁明顯增厚,管腔變窄、閉塞,系膜基質增寬。進一步發展可出現腎小球硬化玻璃樣變,近曲小管上皮細胞出現泡沫樣變(腎病綜合征的特征性改變);合并高血壓者動脈及小動脈硬化明顯,另外間質中可見有炎癥細胞的浸潤。單核巨噬細胞淋巴細胞是間質中的主要細胞類型,輔助/誘導T 淋巴細胞占優勢。

3.電鏡檢查

整個腎小球毛細血管襻顯示特征性的上皮下電子致密物沉積,這可能是早期病變的惟一改變。也可以發現粗大的免疫復合物沉積于上皮細胞下有電子致密物的沉積,且被釘突所分隔,足突細胞足突隔合。GBM 初期正常,而后由于致密物的沉積出現凹陷,最后GBM 將致密物完全包裹。另一特征為電子致密物消失,而在相應區域出現透亮區。根據電鏡所見,部分殘余基底膜區域在其外側出現修復現象。原發性MN 常有間質纖維化和小管萎縮

4.免疫熒光檢查

可見上皮下免疫球蛋白及補體成分呈特征性均勻的細顆粒狀沉積于毛細血管壁,而顯現出毛細血管襻的輪廓,其中IgG 最常見。95%以上的病例有C3 沉積,另外還可以有IgA、IgM 甚或IgE 的沉積。沉積的量隨病程而異;起初少,然后逐漸增多,最后又減少,在部分病例中可發現有HBsAg 及CEA。MN 腎病根據病理可分4 期:

Ⅰ期:又稱早期上皮細胞下沉積期。光鏡下無明顯病理學改變,部分病例基底膜可稍增厚。電鏡下觀察可見上皮下有少量免疫復合物沉積,在沉積區域,可見足突融合。值得提出的是在Ⅰ期的早期,電鏡檢查多正常,而免疫熒光則呈陽性反應,提示對于早期診斷,免疫熒光檢查更為敏感

Ⅱ期:又稱釘突形成期。光鏡下可見毛細血管襻增厚,GBM 反應性增生,呈梳齒狀改變——釘突形成。免疫熒光檢查上皮下可見大量免疫復合物沉積。

Ⅲ期:又稱基底膜內沉積期。光鏡下腎小球開始出現硬化,毛細血管腔阻塞,釘突逐漸連成一片,包裹沉積物,形成雙軌。電鏡下沉積物界限不清。

Ⅳ期:又稱硬化期。GBM 嚴重不規則增厚,毛細血管襻扭曲,腎小球萎陷并出現纖維化,釘突消失;腎間質可見細胞浸潤及纖維化并伴腎小管萎縮。電鏡下沉積物包含在基膜中難以識別。此時免疫熒光檢查常為陰性

12 鑒別診斷

原發性膜性腎病的診斷是建立在排除繼發因素的基礎上的,下面為幾種常見的繼發性膜性腎病:

1.膜型狼瘡性腎炎 其病理改變形態特征和特發性膜型腎病十分相似組織學改變對狼瘡性腎炎有提示價值的方面包括:小管基膜上的電子致密物沉積(100%),內皮下電子致密物的沉積(77%),系膜區電子致密物的沉積(63%)及小管網狀包涵體(61%)。Ⅳ型狼瘡腎炎即彌漫增生性腎炎,加強治療后轉變為以膜損害為主,但此型抗DNA,抗核抗體滴度均較膜型狼瘡腎炎高。除非發病時已有血肌酐升高、病理組織有炎癥細胞浸潤,膜型狼瘡腎炎和特發性膜型腎病一樣預后均較好,10 年生存率在85%以上。兩者腎靜脈血栓形成發生率也高。它與特發性膜性腎病的不同處除常規血清學檢查外,在病理上有系膜細胞及內皮細胞增生,系膜區腎內皮下亦有免疫復合物沉積。IgG、IgM、IgA、C3 全陽性,有助于鑒別。

2.腫瘤所致的膜性腎病 多種腫瘤尤其肺癌、胃腸道及乳腺性病變可引起膜性腎病。腫瘤引起腎臟免疫學損傷的證據:①腎小球免疫復合物中存在腫瘤特異抗原;②腫瘤伴發膜性腎病患者的血清中檢測到可溶性免疫復合物,內含腫瘤特異性抗體。

其免疫發病機制可能是:腫瘤相關抗原刺激宿主產生抗腫瘤抗體,抗原與抗體形成可溶性免疫復合物沉積于腎小球;腫瘤病人免疫監視功能缺陷,當接觸某種抗原時刺激機體產生免疫復合物從而導致腎臟損害。有報道腎病綜合征常在腫瘤確診前12~18 個月出現,對老年人發生腎病綜合征的尤需警惕腫瘤的可能。

3.肝炎病毒感染與腎小球腎炎 乙型肝炎病毒相關腎炎中最常見的病理類型是膜性腎病,多見于男性兒童。在人群乙肝病毒攜帶率0.1%~1.0%的歐美國家膜性腎病患兒血清中HBsAg 的檢出率為20%~64%,而在人群乙肝病毒攜帶率為2%~20%的亞洲可高達80%~100%。

丙肝病毒感染多并發系膜毛細血管性腎小球腎炎(MCGN),但近年并發膜性腎病亦有報道。丙肝病毒并發膜性腎病者多無冷球蛋白血癥,補體成分水平正常,類風濕因子陰性。這些指標均與丙肝合并系膜毛細血管性腎炎不同。

4.腎移植術后移植腎復發 腎移植后本病的復發率約為10%,通常術后1 周到25 個月出現蛋白尿,受者往往出現嚴重的腎病綜合征,并在6 個月~10 年間喪失移植腎,增加類固醇劑量多無效。

5.藥物所致膜性腎病 有機金、汞、D-青霉胺、卡托普利(巰甲丙脯酸)、非固醇類消炎藥物有引起膜性腎病的報道。應注意用藥史,及時停藥可能使病情緩解。早期膜性腎病常易被漏診、誤診,故常規電鏡和免疫熒光檢查有助診斷。

13 治療方案

長期以來對原發性膜性腎病的治療一直存在著爭議。因部分病人在起病后幾個月甚至數年可能出現自發緩解,而糖皮質激素及細胞毒藥物本身存在副反應。為避免觀察時間過長延誤病情,有專家主張對于持續性蛋白尿病人,不管程度輕重在實施治療前先進行6 個月的密切動態隨訪,并給予一般對癥處理,必要時給予藥物治療。

1.一般處理

(1)休息與活動:當發生腎病綜合征時應以臥床休息為主以增加腎血流量,利于利尿。但應保證適度活動防止血栓形成及血栓并發癥的出現。當腎病綜合征緩解后逐步增加活動量。

(2)飲食:水腫明顯時應低鹽飲食。關于蛋白質攝入,現一致認為限制蛋白攝入可延緩腎功能損害的進展。低蛋白飲食加必需氨基酸治療可在保證病人營養的同時減少蛋白尿,保護腎功能。本病常合并高脂血癥,故主張低脂飲食以減少高血脂帶來的動脈硬化等并發癥的發生。一組報道供給受試動物豐富的多不飽和脂肪酸可使動物血脂下降,尿蛋白減少,腎小球硬化程度減輕。

(3)利尿治療:根據病情選擇性適度使用各種利尿藥

(4)降脂治療:高血脂可以促使腎小球硬化,增加心腦血管并發癥的發生。腎病綜合征的高脂血癥除脂蛋白量的變化,還存在脂蛋白組成改變及載脂蛋白譜變化。故近來比較重視降脂治療。主要有3-羥基-3 甲基戊二酰單酰輔酶A(HMG CoA)還原酶抑制劑(他汀類),它通過減少內源性膽固醇合成和上調低密度脂蛋白受體數量與活性,有效降低膽固醇,但降低叁酰甘油作用較差。有報道應用洛伐他汀(lovatatin)20~60mg/d,6 周可使低密度脂蛋白膽固醇下降30%。膽酸類降脂藥物通過阻斷膽汁酸腸肝循環,減少膽汁的再利用而降血脂。纖維酸類降脂藥物通過干擾肝內叁酰甘油和膽固醇合成,降低血漿膽固醇濃度。普羅布考(丙丁酚)能增加膽固醇降解、抗氧化、防止氧化型低密度脂蛋白形成。

(5)抗凝:本病存在高凝狀態,這與腎病綜合征凝血、纖溶因子的變化、血液濃縮等多因素有關。強利尿藥及長期大量糖皮質激素的應用更加重了這一傾向。對這些病人宜預防性應用抗凝藥物。

(6)降低蛋白尿:除低蛋白飲食外,還可應用下述藥物:

血管緊張素轉化酶抑制藥(ACEI):研究表明ACEI 對于治療蛋白尿、糾正脂質代謝紊亂、延緩腎功能損害等方面均有效。每天使用依那普利5mg 可以將蛋白尿由10.5g/d 降至5.3g/d,且不影響平均動脈壓、腎小球濾過率及有效的腎血漿血流。②非固醇類解熱鎮痛藥:此類藥物如吲哚美辛通過抑制前列腺素合成減少腎臟血流量及部分恢復腎小球機械性屏障來達到減少蛋白尿的效果。由于該類藥物影響腎小球濾過壓,且停藥后易發生病情反復,現不提倡應用。③中藥雷公藤亦具有一定的降尿蛋白效果。

(7)免疫刺激劑:左旋咪唑可刺激T 細胞功能,加強免疫調節。應用凍干卡介苗治療難治性腎病綜合征,取得較好療效。

(8)靜脈輸注免疫球蛋白:用IgG 治療膜性腎病,IgG 的具體用法是0.4g/kg,每周連續3 天持續2 個月,其后改為0.4g/kg,每3 周1 次持續10 個月。其作用機制可能有:IgG 刺激單核細胞產生白介素-1(IL-1)受體拮抗藥,抑制自身抗體生成,減少IL-1、γ-干擾素等細胞因子合成,降低白細胞黏附分子表達等。

2.糖皮質激素及細胞毒藥物

(1)糖皮質激素:對于單純使用激素治療MN 的療效,目前仍有爭議。有叁大組前瞻性隨機對照研究,它們對激素療效評價不一致。據美國成人原發性腎綜研究協會報道,采用大劑量激素(8 周療程)隔天晨服潑尼松100~150mg 治療34 例病人,其內生肌酐清除率>40ml/min,服用安慰劑的對照組為38 例。服用激素組于8 周后減量,并在4 周內減量至停服。隨訪2 年后發現用藥組能較好地保存腎功能,并有一過性尿蛋白下降。但另2 組調查發現如隨診時間延長至36 個月或將潑尼松使用改為45mg/m2 持續6 個月并將內生肌酐清除率(Ccr)在15~40ml/min 的病人亦納入觀察范圍,則潑尼松的療效不再顯著。Tu 等報道給病人隔天使用潑尼松60~200mg,長達6~12 個月可使已損傷的腎功能得到改善或穩定,但如考慮到長期使用激素的不良反應,利弊則難以權衡。另外曾有短期單用甲潑尼松龍沖擊治療的報道,但由于其后沒有隨訪資料,難下結論。總之對于原發性膜性腎病患者不宜單用糖皮質激素治療。

(2)細胞毒藥物:

環磷酰胺(CTX)與糖皮質激素合用:在一次小規模試驗中10 例腎病綜合征且伴腎功能中度損害的病人,接受常規潑尼松和環磷酰胺(CTX)(100mg/d)治療1年,結果9 人腎功能損害減輕,蛋白尿平均水平由11.9g/d 降至2.3g/d;其中8人隨訪12~42 個月病情一直穩定。另一組調查為10 例病人給予潑尼松和環磷酰胺(CTX)口服治療,5 年后僅1 人發生腎衰;對照組17 人中有10 人發生腎衰需要血透治療。一項雙盲對照研究指出,潑尼松與環磷酰胺(CTX)聯合療法較潑尼松單用治療效果無明顯差別。

苯丁酸氮芥與糖皮質激素合用:治療的具體做法是交替使用甲潑尼松龍和苯丁酸氮芥各1 個月,6 個月為1 個療程。甲潑尼松龍每天靜注1g,連續3 天,接著口服甲潑尼龍0.4mg/(kg?d)或潑尼松0.5mg/(kg?d),連服27 天。下一個月改為單用苯丁酸氮芥0.2mg/(kg?d)。甲潑尼龍及潑尼松單獨應用與激素與苯丁酸氮芥合用治療的療效比較,證明苯丁酸氮芥協助治療有效。上述正規交替治療對腎功能已有損害患者的療效各家報道不一,一些學者認為只要適當減少激素和苯丁酸氮芥的用量對病人仍有益,另一些指出激素和細胞毒藥合用將使腎功能損害進一步加重。

3.環孢素(CsA) 一次回顧性調查,比較了9 例環孢素(CsA)治療組[環孢素3.5mg/(kg?d)]和8 例安慰劑對照組,用藥1 年的療效,這17 個病人原均有持續大量蛋白尿和腎功能損害,結果是用藥組31%蛋白尿減少,88%腎損害進展延緩;而對照組僅14%出現蛋白尿減少,77%腎功能惡化。隨訪觀察2 年后環孢素(CsA)治療組的療效更佳。然而停用CsA 一周后蛋白尿易再度反跳。協和醫院報道,使用環孢素(CsA)治療膜性腎病所致腎病綜合征7 例,其中3 例24h 蛋白定量<0.3g,有效率為71.43%。當蛋白尿顯著下降后,重復活檢可見基膜免疫復合物繼續增加,作者認為環孢素(CsA)主要通過提高基膜孔徑選擇性和電荷選擇性,降低分流濾過,促進足突重建來減少蛋白尿。但需注意環孢素(CsA)有致高血壓、血肌酐水平上升、間質性腎炎等不良反應。

4.針對不同病情的建議方案 鑒于膜性腎病自身病程、病情的多樣性及糖皮質激素和細胞毒藥物的毒性反應,治療時宜根據病人的臨床癥狀和組織學檢查確定有無高危因素存在而采用個體化的措施,以達到治療最佳效果。高危因素見表1。

(1)腎病綜合征且無高危因素:對于這類中等程度蛋白尿且無強烈免疫抑制治療指征者治療方案有:

①血管緊張素轉化酶抑制藥:ACEI 不僅可以減少蛋白尿,亦可減緩腎小球硬化的發生、發展。治療同時注意控制蛋白質攝入,則可加強ACEI 的療效。

②HMG-CoA 還原酶抑制劑:此類藥物能有效降低低密度脂蛋白膽固醇水平,但對Lp(a)的影響較小。大劑量煙酸則有效降低Lp(a)濃度。

③必要時使用利尿藥。

④其他選擇尚有:A.潑尼松:隔天潑尼松100~150mg 持續8 周,然后在3個月以內逐步減量。如減量期間病情反復則將其加至初始劑量,其后再減量。B.潑尼松與苯丁酸氮芥隔月使用,共6 個月:具體方法是第1,3,5 個月先以甲潑尼龍1.0g/d 靜滴,連續3 天;后27 天給予甲潑尼龍0.4mg/(kg?d)。第2,4,6 個月苯丁酸氮芥0.2mg/(kg?d),連續30 天。這一方法的短期效果比潑尼松單用好,但長期效果不明顯。

⑤實驗性治療:可靜脈滴注IgG。

(2)腎病綜合征合并高危因素(且GFR≥50ml/min):推薦方法為糖皮質激素與苯丁酸氮芥隔天使用,方法見上。對于老年人苯丁酸氮芥宜減半量,每天0.1mg/kg。此法可以延緩腎功能惡化的進展,然而一些病人無法耐受,其中斷治療的原因有消化性潰瘍骨髓抑制、性腺毒性、肝功能損害等。

其他選擇:①環磷酰胺(CTX)2mg/(kg?d)連續6~12 個月,加潑尼松隔天1mg/kg,共8 周,其后潑尼松減至隔天0.25mg/kg。②環孢素(CsA)3~5mg/kg,共12 個月。

(3)腎病綜合征合并高危因素(GFR<50ml/min):推薦方法:①常規使用HMG-CoA 還原酶抑制藥ACEI,加環磷酰胺(CTX)1.5mg/(kg?d)持續1~2 年及潑尼松(隔天1mg/kg,共8 周,后減量至隔天0.25mg/kg 持續到療程結束)。②潑尼松與苯丁酸氮芥隔月療法,共6 個月。其中第1,3,5 個月先以甲潑尼龍0.5~1g/d,靜滴3 天,后27 天給予甲潑尼龍0.4mg/(kg?d)。第2,4,6 個月給予苯丁酸氮芥0.12mg/(kg?d),共30 天。③甲潑尼龍每天1g,靜滴3~5 天,后改為隔天潑尼松1mg/kg,共4 周,再逐步減量;亦可同時加用環磷酰胺(CTX)1mg/(kg?d)或硫唑嘌呤

綜上所述,對原發性膜性腎病的NS 患者不應單用糖皮質激素進行初始治療。對于無NS 的原發性膜性腎病患者應用糖皮質激素治療也不合理。其次,許多原發性膜性腎病NS 患者可自發性緩解,甚至40%的患者達到完全緩解,通常需要較長的時間,這意味著對所有(即使是NS)的患者并不需要常規應用細胞毒藥物治療。然而細胞毒藥物在提高NS 緩解率及延緩腎功能衰竭方面均有長期療效。但細胞毒藥物治療應主要給予臨床上有腎功能惡化的高危患者,如男性、腎功能不全、高血壓、嚴重而持續的NS 或組織學呈現嚴重的小管間質病變等。研究資料顯示苯丁酸氮芥并不優于環磷酰胺,二者都有短期或長期的毒性作用。據報道,早期治療即應用環磷酰胺,數年后膀胱癌的發生危險明顯增高,而隔天應用苯丁酸氮芥毒性相對較小。口服苯丁酸氮芥較靜脈用環磷酰胺更有效。環孢素治療嚴重和(或)長期高危腎病患者有效,選擇環孢素治療膜性腎病,可避免細胞毒藥物的長期毒性

14 并發癥

1.腎靜脈血栓形成 從臨床觀察和連續腎活檢資料證明,本病是一種慢性進行性疾病。如在病程中,尿蛋白突然增加,或腎功能突然惡化,提示可能合并有腎靜脈血栓形成,并發率可達50%左右。誘發因素包括血清白蛋白過低(<2.0~2.5g/dl)、強力過度利尿、長期臥床等。

2.急性間質性腎炎、腎小管壞死或新月體性腎炎等為MN 的常見合并癥。

3.腎功能衰竭 晚期患者腎功能惡化,尿量減少,尿肌酐尿素氮升高,易發生腎功能衰竭。

4.感染 由于免疫球蛋白從尿中大量丟失,機體抵抗力下降,病程中常合并各種感染。

15 預后及預防

預后:目前認為MN 臨床自發緩解率為22%~28.5%。回顧大量臨床資料,對治療或未治療的膜性腎病患者,10 年總體存活率約為83%和88%,若不考慮以往治療,NS 患者10 年存活率為70%。大部分患者為輕中度蛋白尿,病程呈良性經過。 對于MN 的預后諸家看法不一,但多數認為婦女、兒童、青年以及繼發性(藥物)膜性腎病患者預后較好。男性、老年發病、大量蛋白尿(>10g/d)、嚴重高血壓、嚴重高脂血癥、早期出現腎小球濾過率下降、腎臟病理改變呈較高分期(如Ⅲ期、Ⅳ期)、腎小管萎縮及間質纖維化均提示預后不良。而尿蛋白少于3.5g/d,或發病前3 年中腎功能正常的患者預后較好。

預防:

1.注意休息,避免勞累,預防感染,飲食以低蛋白為主,注意補充維生素。避免應用損害腎臟的藥物。

2.在藥物治療期間,每1~2 周門診復診,觀察尿常規,肝、腎功能,兒童患者應注意生長發育情況,以指導療程的完成。

3.活動性病變控制后及療程完成后,應重復腎活檢,觀察腎組織病理改變情況,判斷是否存在慢性化傾向,以便及時采取措施。

4.注意保護殘存腎功能,糾正使腎血流量減少的各種因素(如低蛋白血癥、脫水低血壓等)以及預防感染,都是預防中不可忽視的重要環節。對于影響病人療效和長期預后的并發癥,應積極給予治療:

(1)感染:激素治療易發生感染,一旦發現應及時選用對致病菌敏感、強效且無腎毒性的抗生素積極治療,有明確感染灶者應盡快去除。

(2)血栓及栓塞并發癥:一般認為,當血漿白蛋白濃度低于20g/L 時,提示存在高凝狀態,即應開始預防性抗凝治療。抗凝藥一般應持續應用半年以上。抗凝及溶栓治療時均應避免藥物過量導致出血

(3)急性腎衰竭:腎病綜合征并發急性腎衰竭如處理不當可危及生命,若及時給予正確處理,大多數病人可望恢復。

16 流行病學

1.年齡和性別 任何年齡均可發病,但以成人多見,80%以上患者發病年齡超過30 歲,高峰在36~40 歲。男女發病之比為1.5∶1,成人男性稍多于女性,兒童男性較多。

2.發病率 國外報道MN 占成人原發腎病綜合征的30%~50%,國內為10%~15%;兒童MN 只占其原發腎病綜合征的2%。

3.遺傳 原發的MN 不是一個單純的疾病,而是遺傳及環境等多種因素共同造成的一種腎臟損害。原發MN 在遺傳方面有潛在的免疫缺陷,基因對免疫反應的作用影響MN 的易感性。研究發現75%的英國MN 患者出現HLA-DR3,同時發現HLA-B18 及備解素Bf1 也與MN 相關,具有HLA-B18、DR3 及Bf1 表現型的MN 患者發展為腎功能衰竭較為迅速。        Berthoux 等人發現法國人的MN 與DR3 有關,而與B18無關。目前認為,HLA-DR3 與網狀內皮系統清除復合物的能力下降有關。

治療膜性腎病的穴位


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開放分類:疾病腎臟內科
詞條膜性腎病ababab创建
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  • 評論總管
    2020/12/1 2:21:58 | #0
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