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泌乳素瘤

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1 拼音

mì rǔ sù liú

2 概述

泌乳素瘤是指垂體分泌催乳素PRL)的腫瘤,在垂體功能性(有分泌性)腫瘤中發生率占首位。典型催乳素瘤的臨床表現有閉經溢乳不孕(育)、高泌乳素血癥及垂體可有占位性改變。

催乳素瘤(prolactinoma)和高泌乳素血癥(hyperprolactinemia)是常見的下丘腦-垂體疾病。催乳素瘤是高泌乳素血癥最常見的病因,女性居多,男性少見。在垂體腺瘤中催乳素瘤占50%~55%。120例生前并無垂體疾病癥狀的尸檢報告發現27%的人有垂體微腺瘤,無年齡、性別差異。雖然生前大多數人并無內分泌紊亂的表現,但這些微腺瘤經免疫組化分析表明有41%屬催乳素瘤。臨床上有癥狀的泌乳素微腺瘤一般不會長成大腺瘤,血泌乳素(PRL)濃度升高也不明顯,甚至可以下降。部分腺瘤有侵襲性,以后出現腺瘤增大及血PRL增高,其原因尚不十分清楚。

3 疾病名稱

泌乳素瘤

4 英文名稱

prolactinoma

5 泌乳素瘤的別名

prolactin-producing tumor;催乳素分泌瘤;催乳素瘤

6 分類

腫瘤科 > 頭部腫瘤 > 腦部腫瘤 > 垂體腫瘤

內分泌科 > 下丘腦疾病

7 ICD

D35.2

8 流行病學

以前幾組大系列非選擇性連續尸檢結果,垂體腺瘤的發病率非常高。20世紀70年代后的報道為8.5%~27.0%,一般在20%左右。這些垂體腺瘤生前多無臨床癥狀,謂之“無功能性腺瘤”,基本上都是微腺瘤,光鏡下50%是嫌色細胞瘤。

臨床上明顯的垂體腺瘤在總人口中的發病率估計為0.02%~0.25%。自免疫組織化學染色開展以來,以前診斷為嫌色細胞瘤的臨床病例中40%~70%為PRL瘤,臨床診斷的垂體PRL瘤,其中2/3是微腺瘤。

催乳素瘤(prolactinoma)和高泌乳素血癥(hyperprolactinemia)是常見的下丘腦-垂體疾病。催乳素瘤是高泌素血癥最常見的病因,在垂體腺瘤中占50%~55%,女性居多,男性少見。臨床上,育齡婦女PRL瘤發病率最高,30多歲時為男性的14.5倍,進入絕經期后,男女間的發病率迅速縮小。妊娠使原有的PRL瘤明顯增大,可致頭痛視交叉壓迫和動眼神經麻痹,且約10%的垂體PRL瘤是在妊娠后發生的。

臨床上有癥狀的泌乳素微腺瘤一般不會長成大腺瘤,血泌乳素(PRL)濃度升高也不明顯,甚至可以下降。部分腺瘤有侵襲性,以后出現腺瘤增大及血PRL增高,其原因尚不清楚。

9 病因

高催乳素血癥原因眾多,詳見表1。除生理性高PRL血癥外,還有病理性、藥物性原因。原因不明者稱為特發性高PRL血癥。

9.1 病理性高催乳素血癥

病理性高PRL血癥多見于下丘腦-垂體疾病,以PRL瘤最為多見。除PRL瘤(或含有PRL瘤的混合瘤)外,其他下丘腦-垂體腫瘤、浸潤性或炎癥性疾病結節病、肉芽腫以及外傷、放射性損傷等均是由于下丘腦多巴胺生成障礙或阻斷垂體門脈血流致使多巴胺等泌乳素釋放抑制因子(PIF)不能到達腺垂體所致。由于泌乳素釋放因子(PRF)增多引起高PRL血癥的情況見于原發性甲減應激刺激神經源性刺激。慢性腎功能衰竭患者由于腎小球濾過清除PRL障礙而導致高PRL血癥。肝硬化患者由于雌激素和PRL在肝臟滅活障礙致血PRL升高。某些風濕性疾病系統性紅斑狼瘡SLE)、干燥綜合征系統性硬化癥也可出現高PRL血癥,但與疾病的活動性和血清學異常無相關性,自身免疫性疾病伴高PRL血癥的原因不明。高泌乳素血癥可伴或不伴溢乳。

9.2 藥物性高催乳素血癥

能引起高PRL血癥的藥物眾多,包括多巴胺受體拮抗劑、含雌激素的口服避孕藥、某些抗高血壓藥、阿片制劑及H2受體阻滯劑(如西咪替丁)等。其中多巴胺受體拮抗劑是一些具有安定、鎮靜或鎮吐作用以及抗抑郁、抗精神病類藥物。在常用劑量時血PRL一般不超過100µg/L。口服多潘立立酮5~7天后所致高PRL血癥水平在35~70µg/L之間,偶可明顯升高,被誤診為PRL瘤。由于氯丙嗪和甲氧氯普氯普胺胃復安)的作用最強,25mg氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5~7倍,故常用于PRL的動態試驗以協助PRL瘤的診斷。

9.3 泌乳素瘤

泌乳素瘤的發病機制曾有過幾種假說。以往認為長期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因,但大規模研究表明口服避孕藥,尤其是低劑量的雌激素和PRL瘤的形成并無聯系。現認為垂體的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因,下丘腦調節功能紊亂僅起著允許和促進作用。用分子生物學技術在人類腺垂體腫瘤中找到一些候選基因,其中與PRL瘤有關的腫瘤激活基因有肝素結合分泌性轉型基因(heparinbinding secretory transforming gene,HST)、垂體瘤轉型基因(pituitary tumor transforming gene,PTTG)。腫瘤抑制基因有CDKN2A基因和MENI基因,后者在家族性多發性內分泌腺綜合征-I型患者中被發現。由于這些基因的變異,解除了垂體干細胞生長抑制狀態,轉化成某種或幾種腺垂體細胞,并發生單克隆增殖。在下丘腦激素調節紊亂、腺垂體內局部形成腫瘤,導致某種或幾種腺垂體激素自主性合成和分泌。

特異性腫瘤分子標志物的發現有助于微腺瘤的早期診斷及治療,并為選擇合適的隨訪方案提供依據,對家族性MEN-I進行家族篩查也將成為可能。

10 發病機制

泌乳素瘤的發病機制,自20世紀90年代初分子生物學技術研究取得進展以來,目前認為垂體PRL分泌細胞原發的內在缺陷(primary intrinsic defects)是PRL瘤形成的起始原因,下丘腦調節垂體PRL細胞功能紊亂僅起著允許和促進作用。二者均參與了垂體PRL瘤的發生。

實驗表明,雌激素可使實驗大鼠形成PRL瘤,認為雌激素的作用是降低了增生抑制因子(PIF),削弱了下丘腦對PRL細胞的調節。臨床上,育齡婦女PRL瘤發病率最高,妊娠使原有PRL瘤明顯增大,約10%的PRL瘤是在妊娠后發生的,以及使用多巴胺激動溴隱亭治療使約90%的PRL瘤病人血清PRL水平下降,并可使瘤體縮小等均提示PRL瘤病因上存在著多巴胺即PIF作用的不足。

另一方面,實驗和臨床均顯示PRL瘤有很強的功能自主性,從而認為PRL瘤對下丘腦調節激素反應異常系腫瘤細胞自身的內在缺陷繼發的功能紊亂。近年來,通過利用X染色體失活分析,證實了大多數垂體PRL瘤起源上是來自單個PRL細胞的異常克隆,表明腫瘤起源于垂體PRL細胞自身原發缺陷。這一發現,結合上述臨床和實驗研究,可用分階段理論來解釋PRL的發生,即腫瘤發生的起始階段和促進階段。前者指垂體PRL細胞發生了自發的或獲得性突變,后者設想突變的細胞在內在或外在因子作用下不斷克隆擴展成為腫瘤。

最近幾年來利用分子生物學技術在人類腺垂體腫瘤中找到一些候選基因,其中與PRL瘤有關的腫瘤激活基因有肝素結合分泌性轉型基因(heparinbinding secretory transforming gene,HST)、垂體瘤轉型基因(pituitary tumor transforming germ,PTTC)。腫瘤抑制基因有CDKNA基因無與這些藥物有關的疾病,如高血壓潰瘍病精神障礙、失眠、激素治療、月經生育史、哺乳史其與乳溢的關系等

11 泌乳素瘤的臨床表現

泌乳素瘤引起的高催乳素血癥的臨床表現因年齡、性別、高催乳素血癥持續時間及腫瘤大小的差異而有所不同。雖然尸檢所發現的PRL。微腺瘤在流行病學上無性別差異,但臨床PRL瘤以女性病人常見,多發生于20~40歲。女性PRL瘤常表現為溢乳-閉經綜合征。腫瘤大小與患者血清PRL濃度呈正相關,腫瘤越大,PRL水平越高,癥狀越明顯。

11.1 女性PRL瘤

多為微腺瘤,見于20~30歲青年。典型癥狀為閉經-乳溢-不育三聯征。繼發閉經多見,約占90%。乳溢是本癥主要表現,多為觸摸性泌乳,占50%~90%。性功能障礙約占60%,主訴性欲減退或缺如、性感喪失、性高潮缺如、交媾痛等。其他性腺功能減退的癥狀有經期縮短、經量稀少或過多、月經延遲及不孕。此外,因血清降低引起乳腺萎縮,陰毛脫落,外陰萎縮陰道分泌物減少等癥狀。女性青少年患者可發生青春期延遲、生長發育遲緩及原發性閉經。流產者約30%。還有伴隨的代謝障礙表現如肥胖、水鈉潴留等癥群。閉經-不育可由于高泌乳素血癥對性功能的抑制作用所致,表現于下丘腦水平,由于它干擾了正常的雌激素對促性腺激素釋放激素(LRH)分泌的正反饋作用而致LH高峰與排卵。近來有人提出PRL使內源性阿片多肽(EOP)受體的活性增加,EOP影響DA的變化有關。PRL可能增加了正中隆起外柵區DA釋放,從而抑制LRH釋放,降低了垂體-性腺軸功能;還作用于卵巢水平,PRL競爭制抑卵巢受體對促性腺激素的作用,可致黃體功能不足,使孕酮合成障礙和輕度雌激素合成障礙等,從而導致月經紊亂,閉經。排卵停止又可致低雌激素血癥,進而引起陰道分泌減少、性交疼痛以及性欲減退等。月經紊亂有人認為與血清PRL水平有關,與腫瘤大小也有關,當其處于微腺瘤(<10mm)階段時仍有受孕可能,但流產機會比正常人多。部分長期高泌乳素血癥患者由于低雌激素血癥可發發生骨密度減低,如伴發腎上腺產生去氫異雄酮過多,還可發生輕度多毛、痤瘡。此外,女性泌乳素微腺瘤多在閉經-不育治療中,由于外源性雌激素的刺激而致腫瘤迅速擴大,因而值得臨床注意

11.2 男性泌乳素瘤

男性催乳素瘤診斷時一般較大,常向鞍上發展,但相對少見。主要表現性功能減退的癥狀,約占83%,可為完全性或部分性。如程度不等的性欲減退、陽痿男性不育癥精子數目減少。由于癥狀進展緩慢且有較大波動,不易引起患者注意,就診時大多較晚,此時影像檢查證實已多為大腺瘤,神經壓迫癥狀較明顯。體格檢查可發現病人胡須稀疏,生長緩慢,陰毛稀少,睪丸松軟。男性青少年患者青春期發育及生長發育停止,體態異常和睪丸細小。此外,男性約69%可肥胖。

11.3 腫瘤壓迫癥群

多見于大的或晚期PRL瘤及其他類型垂體腺瘤、下丘腦及鞍旁腫瘤因瘤體巨大向鞍上擴展而阻斷PIF引起高PRL血癥者。最常見的局部壓迫癥狀是頭痛和視覺異常。頭痛的原因多為大腺瘤引起的顱內壓增高,可伴惡心嘔吐。男性PRL瘤患者頭痛發生率較女性患者高,約為63%。有些PRL微腺瘤雖然占位病變不明顯,也可出現頭痛(50%),其原因尚不清楚。

垂體腫瘤向上擴展壓迫交叉時;可出現視覺異常癥,如視力減退、視物模糊、視野缺損、眼外肌麻痹等。最典型、常見的是由于視交叉受壓引起的雙顳側偏盲。壓迫部位不同,視野缺損形式也各異。壓迫視束時產生同側偏盲,壓迫視神經時出現單眼失明。早期壓迫癥狀不重,但由于營養血管被阻斷、部分神經纖維受壓出現視力下降及視物模糊。后期眼底檢查可見視神經萎縮。垂體腫瘤可引起以下5種類型視野缺損及視力減退:

(1)雙顳側偏盲:為最常見的視野缺損類型,占80%。因垂體腫瘤壓迫視交叉的前緣,損害了來自視網膜鼻側下方、繼而鼻側上方的神經纖維所致。開始為外上象限的一個楔形區域的視野發生障礙,繼而視野缺損逐漸擴大到整個外上象限,以后再擴展到外下象限,形成雙顳側偏盲。在早期先出現對紅色的視覺喪失,用紅色視標做檢查易早期發現視野缺損的存在。患者視力一般不受影響。

(2)雙顳側中心視野暗點(暗點型視野缺損3):此類型視野缺損約占10%~15%,由于垂體腫瘤壓迫視交叉后部,損害了黃斑神經纖維。遇到這種情況時應同時檢查周邊和中心視野,以免漏診。此類型視野缺損也不影響視力。

(3)同向性偏盲:較少見(約5%),因腫瘤向后上方擴展或由于患者為前置型視交叉(約占15%)導致一側視束受到壓迫所致。患者視力正常。此型和前一類型視野缺損還可見于下丘腦腫瘤,如顱咽管瘤、下丘腦神經膠質瘤生殖細胞瘤

(4)單眼失明:此種情況見于垂體腫瘤向前上方擴展或者患者為后置型視交叉變異者(約占5%),擴展的腫瘤壓迫一側視神經引起該側中心視力下降甚至失明,對側視野、視力均正常。

(5)一側視力下降對側顳側上部視野缺損:此型和前一型均很少見,其原因是向上擴展的腫瘤壓迫一側視神經近端與視交叉結合的部位。在該部位有來自對側的鼻側下部視網膜神經纖維,這些神經纖維在此形成一個襻(解剖學稱為Wibrand膝)后進入視交叉內。

臨床上,一般出現視野缺損時瘤體已較大,但少數微腺瘤患者出可出現雙顳側偏盲。這種情況是因為視交叉和垂體為同一血液供應來源,視交叉中部的血液供應薄弱而垂體瘤的血流灌注豐富,產生“盜血”而引起雙顳側偏盲。經蝶竇手術切除微腺瘤后可糾正視野缺損。

腫瘤向蝶鞍兩側生長可壓迫海綿竇,壓迫第Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ對腦神經嗅神經受壓迫時出現嗅覺喪失;第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ對腦神經受壓則可出現眼球運動障礙眼瞼下垂瞳孔對光反射消失等;第Ⅴ對腦神經受壓出現繼發性三叉神經痛頭面部局部麻木癥狀。

巨大的腺瘤向大腦額葉、顳葉發展可引起癲癇發作及精神癥狀等。腫瘤侵蝕鞍底可造成腦脊液鼻漏。巨大的PRL瘤尚可引起單側眼球突出和雙眼瞳孔不等大。

當催乳素大腺瘤壓迫周圍正常的腺垂體組織時可引起GHACTHTSH、LH、FSH缺乏,出現甲狀腺腎上腺皮質功能減退表現。

11.4 骨質疏松

泌乳素瘤患者長期高催乳素血癥可致骨質疏松,于1980年由Kibanki等首次報道。本癥有時可為首診癥狀。男性患者在糾正高PRL血癥及性腺功能恢復正常后,橈骨干骨密度增加而椎骨骨密度無明顯改變;PRL水平正常而性腺功能未能恢復者骨密度不增加。Schlechte等的研究表明,PRL病病人經手術治療后,即使血中PRL水平恢復正常,骨密度仍低于正常對照。提示血清PRL水平增高對促進骨質丟失發揮一定的作用。

11.5 急性垂體卒中

某些生長較快的泌乳素瘤,也可發生瘤內出血,出現急性垂體卒中,表現為突發劇烈頭痛、惡心、嘔吐及視力急劇下降等腦神經壓迫癥狀,甚至出現昏迷眼球突出,需緊急搶救。搶救成功后患者多出現垂體功能減退癥。

12 泌乳素瘤的并發癥

不論男女病人,催乳素瘤可伴GH瘤或ACTH(混合腺瘤)而出現肢端肥大癥皮質醇增多增多癥等癥群。

13 實驗室檢查

13.1 基礎催乳素測定

血PRL基礎濃度一般小于20µg/L。血清標本抽取時間并無嚴格限制,一般只要不在睡醒前高峰分泌時間即可,也無需禁食。為排除脈沖分泌或靜脈穿刺的影響,應多次重復采取血樣。最好的方法是留置靜脈導管,病人休息2h后采血,多次抽取標本,每次間隔時間約20min,共約6次左右取其平均值(消除脈沖式分泌的影響)。

分析結果要考慮有無生理性、藥物性因素的影響。如血PRL在20µg/L以下可排除高泌乳素血癥。大于200µg/L時結合臨床及垂體影像學檢查即可肯定為PRL瘤。如果達到300~500µg/L,在排除生理妊娠及藥物性因素后,即使影像檢查無異常,也可診斷為PRL瘤。血清PRL在200µg/L以下者,以往用各種興奮或抑制(少見)試驗來鑒別是否為PRL瘤。由于這些動態試驗并無特異性,且穩定性差,因而臨床上更多地依賴于高分辨率CTMRI。一般PRL的生理性增加的幅度為20~60µg/L,基礎血清PRL大于60µg/L而小于200µg/L的患者必須結合下丘腦-垂體的影像檢查結果來判斷是否為PRL瘤。少數高PRL血癥患者盡管基礎PRL增高,但無明顯臨床癥狀,或PRL瘤患者經藥物治療后癥狀轉好,而PRL下降不顯著,要注意循環血液中PRL組分不均一性可能。PRL的二聚體及多聚體雖然具有免疫活性,但生物活性很低。雖然大多數PRL瘤像正常PRL細胞一樣以分泌PRL單體形式為主,但少數PRL瘤可產生較多的二聚體及多聚體PRL。必須注意,所有病理性高泌乳素血癥患者在懷疑為下丘腦一垂體疾病而作MRI檢查前,必須先詳細詢問病史、體格檢查及常規肝、腎功能檢查以逐一排除藥物性、應激性、神經源性及系統性疾病可能,其中尤其要排除原發性甲減。

13.2 催乳素動態試驗

(1)TRH興奮試驗:在基礎狀態下靜注入工合成的TRH 200~400µg(用生理鹽水2ml稀釋),于注射前30、0min及注射后15、30、60、120及180min分別抽血測血清PRL。正常人及非PRL瘤的高PRL血癥患者峰值多出現在注射后30min,峰值/基值大于2。PRL瘤者峰值延遲,峰值/基值<1.5。

(2)氯丙嗪(或甲氧氯普氯普胺)興奮試驗:基礎狀態下肌注或口服氯丙嗪30mg或甲氧氯普氯普胺(胃復安)10mg,分別于給藥前30及0 min,給藥后60、90、120及180min抽取血標本測PRL。正常人及非PRL瘤性高PRL血癥患者的峰值在1~2h,峰值/基值大于3。PRL瘤無明顯峰值出現或峰值延遲,但峰值/基值<1.5。

(3)左旋多巴(L-dopa)抑制試驗:基礎狀態下口服左旋多巴(L-dopa)0.5g,分別于服藥前30及0min,服藥后60、120、180min、6h抽血標本測PRL。正常人服藥后1~3h PRL水平抑制到4µg/L以下或抑制率大于50%。PRL瘤則不被抑制。

(4)溴隱亭抑制試驗:服藥當天早8點(空腹)抽血測PRL水平,夜間10~11點口服溴隱亭2.5mg,次晨8點(空腹)再抽取血標本測PRL水平。抑制率大于50%者支持非腫瘤性高PRL血癥診斷;抑制率小于50%者符合垂體腫瘤性高PRL血癥。正常人的抑制率也大于50%。Nakasu等曾報道1例PRL瘤患者在作溴隱亭抑制試驗時,首次服藥(2.5mg)3.5h后出現休克。這種情況雖極罕見,但服溴隱亭前須注意檢查心血管功能。

13.3 其他激素測定

臨床懷疑PRL瘤者除測定PRL外,還應檢測LH、FSH、TSH、α-亞基、GH、ACTH、睪酮及雌激素。PRL瘤長期高PRL血癥導致LH、FSH下降,睪酮或雌激素水平降低。有些混合性腺瘤(以合并GH分泌增多最常見)除PRL增高外,尚有其他腺垂體激素增多。大的PRL瘤可壓迫周圍腺垂體組織引起一種或幾種腺垂體激素分泌減少。此外,PRL瘤患者尿17-酮類固醇和各種雌激素分解代謝產物濃度均增加,這可能是高濃度的PRL降低5α-還原酶和3β類固醇脫氫酶的活性所致。

14 輔助檢查

對所有病理性高PRL血癥患者,在懷疑為下丘腦-垂體疾病而做X線、CT或MRI檢查前,必須首先詳細詢問病史、體格檢查及常規肝、腎功能檢查并逐一排除藥物性、應激性、神經源性及系統性疾病可能,其中尤其要排除原發性甲狀腺功能減低癥

14.1 蝶鞍區X線平片

由于PRL瘤微腺瘤多見,常規X線平片多不能發現蝶鞍擴大或侵蝕。垂體瘤增大到一定程度可造成蝶鞍骨質局部破壞的X線表現(如鞍區擴大,骨質變薄或缺損等)。由此可推測垂體瘤的存在,但無法確定腫瘤大小,更無法發現垂體微腺瘤。正常鞍結節角約為110°,隨著PRL瘤增大,此角可漸變為銳角,據此也可推斷垂體瘤的存在。做氣腦造影或腦動脈X線顯影檢查雖然在一定程度上可以顯示垂體瘤的大小等,但是屬有創性檢查且伴有一定的風險。己被CT和MRI的普及應用所替代。

此外薄分層(2 mm)多層斷層X線攝片中的鞍底陽性征象,正位顯示鞍底傾斜,側位顯示鞍底前下壁起泡狀膨脹伴鞍結節角縮小,這兩點可作為PRL瘤的X線重要特征,其診斷價值遠較平片為高。根據Guiot和Hardy的標準,將垂體微腺瘤的放射學表現分為局限型與侵蝕型。

14.2 蝶鞍區CT及MRI檢查

是否存在垂體瘤,蝶鞍CT掃描和MRI顯像是目前普遍使用的影像檢查方法,尤其MRI優于CT而應用更多。

(1)CT檢查:CT掃描克服了大多數常規X線方法的限制,只需較小的X線輻射量和可以直接觀察垂體腫瘤的影像。采用高分辨率直接冠狀位連續薄分層并矢狀重建掃描法,同時靜脈注射不透X線的含碘對比劑增強掃描,不僅能直接清楚地觀察垂體大腺瘤,還可能發現3~4 mm的微小腺瘤,用于治療后復查準確率高。CT掃描正常成人腦垂體高度,女性<8mm、男性<7mm,密度均勻,上緣稍凹陷,垂體柄居中、左右對稱。CT掃描垂體瘤的陽性所見為:

①未注射造影對比劑(平掃)時,有隱約可見的高密度區。

②注射造影劑后,見鞍區腺垂體組織影像增強、高度超過正常、垂體柄移位。

③垂體腺形態異常、增大、上緣膨隆、兩側不對稱,大腺瘤時可向鞍上、鞍旁擴展,占據鞍上池、第三腦室、海綿竇等。

④非增強或增強掃描時,腺體密度不勻,有低密度區,在微腺瘤時低密度區直徑達垂體腺的1/2或更大。

⑤鞍底骨質傾斜、破壞。

CT掃描有其局限性,對鞍內微腺瘤假陽性假陰性仍然較高。Swartz等報道,正常生育年齡女性垂體上緣也可以有隆起、密度不均勻和局部低密度區。有報道手術證實為微腺瘤的病例,CT檢出率是85%。

對鞍區的囊性腫物和空泡蝶鞍(empty sella)的鑒別有困難時,可用水溶性的甲泛葡胺(metrizamide)做腦池造影CT掃描,以得到明確的診斷。

(2)MRI檢查:MRI檢查比CT掃描更靈敏、更具有特異性。MRI在診斷下丘腦-垂體疾病尤其是垂體瘤時優于CT。雖然MRI和高分辨率CT(冠狀位多薄層矢狀重建掃描)可發現直徑小于3mm的微小腺瘤。但MRI可更好地觀察垂體瘤內部結構及其與周圍組織的關系,了解病變是否侵犯視交叉、頸靜脈竇、蝶竇以及侵犯程度,對纖細的垂體柄是否斷裂或被占位病灶壓迫等細微變化的觀察效果也優于CT。

垂體微腺瘤的MRI T1加權像表現為圓形的低密度影,T2加權像的密度更高些。大腺瘤的影像片類似于正常腺組織,但其內可出現囊性變及出血灶。當懷疑垂體有PRL微腺時,可用Gd-DPTA作增強劑進行冠狀位MRI增強掃描,以增加微小腺瘤發現的幾率。MRI還可發現一些非垂體性的鞍內占位病變(如腦膜瘤及頸內動脈瘤)。用MRI診斷PRL微腺瘤時,垂體凸出度的診斷價值不及垂體高度。另外,MRI不能顯示骨質的破壞及鈣化組織。

14.3 放射性核素檢查

111In-pentertreotide行垂體瘤顯像,在生長激素分泌瘤及無功能大腺瘤較滿意。對PRL瘤,尤其是微腺瘤及手術后殘余瘤顯像的價值有待進一步研究。

15 診斷

15.1 臨床特征

(1)閉經,早期可有月經過多或不規則。

(2)溢乳,約占50%女性患者。

(3)兩性均可有不孕(育)和不同程度的性功能減退。

(4)垂體瘤占位壓迫的臨床癥狀與體征,如頭痛、視野缺損和視力減退等。

(5)除外某些藥物因素。

15.2 輔助檢查

(1)血PRL測定:正常人空腹血清PRL小于20µg/L,催乳素瘤患者血清PRL多大于100µg/L,大于300µg/L幾乎可以肯定存在催乳素瘤。

(2)蝶鞍正、側位片垂體CT或磁共振檢查:可證實腫瘤的存在。視野檢查可協助診斷。

(3)血清FSH、LH、雌二醇(E2)值均可減低。

(4)必要時可作TRH興奮試驗、甲氧氯普氯普胺試驗,對診斷催乳素瘤有一定的參考價值。

(5)作相關檢查,以排除原發性甲狀腺功能減退和下丘腦、垂體及其他內分泌疾病,除外腦部、乳房疾患。

16 鑒別診斷

病人有閉經-泌乳、男性性功能減退或不育、血清PRL水平明顯升高、CT或MRI顯像有垂體瘤存在,PRL瘤的診斷大多不困難。需要鑒別的是那些PRL水平輕度升高、伴有(或不伴有)鞍區占位病變等。臨床上,在排除其他垂體腺瘤的基礎上進行診斷。

PRL瘤的鑒別診斷主要圍繞高PRL血癥進行。當血清PIL呈輕至中度升高(未達到200nmol/L)者須與特發性高PRL血癥、垂體非PRL瘤、下丘腦腫瘤或鞍區垂體外腫瘤等鑒別。

16.1 垂體非泌乳素瘤

血催乳素一般低于200nmol/L,MRI或CT檢查可發現腺垂體內有占位病變,向鞍上擴展壓迫垂體柄使 PIF不能到達腺垂體。腺垂體激素檢測發現除PRL增高外,還有另一種激素增高(無功能腺瘤則無),但其他腺垂體激素多減少。用溴隱亭治療后,PRL降至正常,但垂體瘤的大小很少變化。臨床上遇到此種情況要考慮垂體非PPL瘤可能,以無功能性垂體腺瘤和GH瘤常見。

16.2 下丘腦腫瘤或鞍區垂體外腫瘤

腫瘤類型眾多,其共同點是血清PRL常低于100nmol/L;MRI或CT檢查發現垂體內無占位病變;腫塊與腺垂體無聯系,多靠近垂體柄區域并壓迫垂體柄造成門脈血流障礙,或者位于下丘腦內干擾多巴胺的合成和分泌。一般患者多有腦神經壓迫、顱內壓增高及尿崩癥等癥狀。通常下丘腦-垂體區MRI或高分辨率CT檢查可與PRL瘤鑒別。

16.3 原發性甲狀腺功能減退癥

一般情況下易將其與PRL瘤鑒別,在少數情況下不但引起高PRL血癥,還可導致腺垂體增大,使MRI等檢查誤認為存在垂體腺瘤。近年報道多例原發性甲狀腺功能減退患者MRI檢查揭示有垂體腫瘤,實驗室檢查有高PRL血癥,盡管臨床上甲狀腺功能減退癥癥狀不明顯,但甲狀腺功能檢查表明為原發性甲狀腺功能減退癥,用甲狀腺激素替代治療后治愈

16.4 特發性高催乳素血癥

病因不明,可能為下丘腦損害(未能發現的病損)引起。特發性高PRL血癥必須先排除藥物性、病理性、生理性高PRL血癥后才能確立診斷。CT或MRI無異常發現,一般血清PRL僅輕度升高(多小于100nmol/L)。少數患者以后可演變為PRL瘤。用溴隱亭治療可預防PRL瘤的形成,且應定期隨診。

16.5 其他

垂體較大的其他腫瘤和非垂體腫瘤,如顱咽管瘤、生殖細胞瘤、腦膜瘤,壓迫垂體柄時可阻礙下丘腦PIF(DA)的傳遞,也可產生高PRL血癥,而稱之為“假催乳素瘤”,但后者血清PRL對MCP、TRH刺激反應較好摘除腫瘤后血清PRL迅速下降,可資鑒別。本病如伴有GH、ACTH、TSH等其他垂體激素增高及相應臨床表現時,可診斷為含有其他細胞的PRL混合瘤。

總之,以溢乳或閉經為主訴就診患者的診斷應首先考慮高泌乳素血癥可能,如血PRL不升高或升高不明顯應進一步做PRL興奮試驗或必要的影像學檢查。

17 泌乳素瘤的治療

目前,垂體瘤的治療方法主要有3種:手術治療、藥物治療和放射治療。治療方法的選擇主要依據垂體腫瘤的類型而定,一般而言,PRL瘤首選藥物治療,溴隱亭已廣泛用于大多數PRL瘤患者,并取得相當滿意的療效。經蝶竇選擇性垂體瘤摘除術療效可靠,主要用于對藥物治療不敏感及壓迫癥狀嚴重者。垂體放射治療的療效差,易造成垂體功能減退,通常僅作為輔助治療手段。有些病例需要用兩種或以上的治療方法才能取得較好的療效。

泌乳腺瘤積極治療與否主要取決于兩個因素,即腫瘤大小和高PRL血癥是否引起癥狀。腫瘤越大PRL水平越高,而微腺瘤的PRL增加不顯著,多無癥狀,且一般不繼續增大,故不主張積極治療,而應嚴密觀察其血清PRL變化。如果PRL顯著增加,應做垂體掃描檢查。若掃描檢查發現瘤體增大,應予治療以防演變成大的腺瘤。在沒有特殊禁忌的情況下,大的腺瘤可采取藥物治療使腫瘤縮小。因為據長期臨床發現95%的微腺瘤不會進一步增大成大腺瘤,而大腺瘤一經發現如不治療會繼續增大。

少數微腺瘤患者PRL水平增高造成性功能減退、泌乳、不育或不孕以及骨質疏松等癥狀時需要積極治療,若未出現以上癥狀一般僅監測PRL變化。

17.1 藥物治療

藥物治療為首選治療方法。溴隱亭(bromocriptin)于1971年開始用于臨床。經過20多年的臨床觀察,表明它在降低血清PRL水平、縮小腫瘤、改善視野缺損及腦神經受壓癥狀、恢復性腺功能等方面均以取得顯著的療效。目前己有多種新型多巴胺D2受體激動劑問世,對D2受體選擇性較強的有培高利特(pergolide)、喹高利特(八氨芐喹啉)和卡麥角林(cabergoline)等。

17.1.1 (1)溴隱亭

①作用機制:溴隱亭是一種非激素的半人工合成的麥角生物堿衍生物(2-溴-α-麥角隱亭甲磺酸鹽)。在受體部位模仿多巴胺的作用。它優先激活D2受體,但在DL和D2位置也有活性,可在體內許多部位興奮多巴胺受體,由此會產生一定不良反應。它可與正常或腺瘤PRL細胞上多巴胺D2受體結合,產生多巴胺一樣的生理作用,抑制PRL的合成和分泌其一是直接興奮垂體PRL分泌細胞上的多巴胺受體,其二是間接興奮下丘腦的多巴胺受體而增加PIF的釋放,從而用來治療由高PRL血癥引起的性功能減退、閉經、不育、PRL瘤以及產后泌乳的抑制和一些乳房病變。此外,溴隱亭使多巴胺不足引起的LH增高恢復正常,使增高的GH水平下降。它對大多數PRL瘤患者有效,能降低血清PRL,使腫瘤縮小,從而消除視野缺損和腦神經壓迫等癥狀、恢復被抑制的性腺功能。

溴隱亭不僅能抑制PRL細胞合成PRL,還可抑制其DNA的合成、PRL細胞的增殖及腫瘤的生長,這是通過抑制PRL mRNA轉錄和PRL合成實現的。在治療的開始6周內,腫瘤細胞的胞吐現象減少,細胞質內PRL分泌顆粒增加,隨后減少,粗面內質網高爾基體恢復正常,胞漿容積減少。治療6個月后,腫瘤細胞凋亡、腫瘤組織可見巨噬細胞浸潤、細胞間基質膠原纖維增多。如在治療早期停藥則腫瘤可重新生長、PRL分泌顆粒增加。但長期治療后停藥,一般較少出現腫瘤復發。腫瘤縮小程度與血清PRL水平下降程度并不平行。

②用量及用法:溴隱亭在胃腸道吸收率為25%~30%,并與口服劑量及血漿PRL峰值水平有線性關系。單次口服2.5mg,3h血清藥物濃度達到峰值,7h后降到最低點,11~14h后很難測到。溴隱亭的首過效應強,吸收的劑量僅有6.5%不被肝臟代謝。

溴隱亭的一般治療劑量為2.5mg,2~3次/d,少數需要更大劑量。有效治療劑量與腫瘤大小及PRL水平無關。2.5mg的溴隱亭可抑制PRL水平14h,在有些患者其生物活性可維持在24h之久。大多數患者對溴隱亭的耐受性好。常見的副反應是惡心和體位低血壓,偶爾伴有嘔吐。體位性低血壓多在治療開始時出現。與食物同服或開始時服1.25mg/d,并在隨后的7~14 天內逐漸增加劑量至2.5mg,2~3次/d,可避免或減輕副作用

陰道放置溴隱亭片可取得和口服相似的療效。前者血循環中溴隱亭水平上升緩慢但最終峰值較高。單次陰道給藥,藥效可持續24h之久,且胃腸道反應較小。每天只需留置2.5mg。溴隱亭-LAR(parlodel-LAR)是一種長效的注射用溴隱亭制劑,5h內血中溴隱亭達到峰值,副反應很少,12~14h內血清PRL水平降至基礎值的10%~20%,并能維持2~6周,腫瘤也很快縮小。但用量過大時,要注意副作用的發生。

③療效及監測:不同患者對溴隱亭治療的反應程度不一,這與腺瘤細胞表面多巴胺受體數目和受體親和力有關。多巴胺受體數目越多,溴隱亭治療的效果越好。療效差異與藥物劑量無關,因為即使是單次給予2.5mg的溴隱亭,反應程度也不盡相同。

溴隱亭可使80%~90%的PRL微腺瘤患者恢復正常的PRL水平,60%~75%的大腺瘤患者用溴隱亭治療后不僅PRL水平恢復正常,并且腫瘤縮小程度在50%以上。如果PRL水平有顯著下降,即使未完全恢復正常水平,也能使月經恢復正常并恢復正常排卵功能。對溴隱亭敏感的患者長期藥物治療可使其PRL水平進一步下降。此外,藥物治療PRL顯著增高的PRL瘤患者,其恢復正常PRL水平的速度要比PRL水平增高不顯著者慢得多。

長期溴隱亭治療可引起腫瘤血管周圍纖維化。長期治療微PRL瘤不影響以后手術治療的效果;對于PRL大腺瘤患者長期的溴隱亭治療(療程大于6~12周)可以因纖維化形成而減少以后手術完全切除腫瘤的機會,而且取得療效后如立即停藥可導致腫瘤重新增大,因此大腺瘤患者停藥必須慎重。可以逐漸減量并嚴密觀察血PRL,如每月2.5mg(或更小)時PRL不再增加或腫瘤不再增大時,可考慮停藥。

5%~10%的患者對溴隱亭不敏感(溴隱亭抵抗)。這不僅與腫瘤細胞表面D2受體表達減少有關,可能也涉及到受體轉錄后的拼接缺陷。用放射性標記的多巴胺D2受體配體使患者的腺瘤顯像,顯像程度越低,瘤細胞表面D2受體越小,可以此來預計患者對溴隱亭的反應。

定期視野檢查是較靈敏的早期療效觀察方法,在有些大腺瘤的藥物治療早期,即使腫瘤無明顯縮小,視野缺損可先有明顯改善。

④副作用:少見的副作用有指(趾)端血管痙攣、鼻腔充血、頭痛、疲倦、腹痛便秘等,一般在服藥后1~2個月內發生。此外還可引起如幻聽幻覺情緒變化等精神癥狀,停藥72h后癥狀可緩解。有報道溴隱亭可使原有精神分裂癥患者的癥狀加重,其他潛在的副作用有白細胞減少、血小板減小、肝炎水腫心肌梗死及室上性心動過速等。腫瘤縮小后可偶爾發生腦脊液鼻漏。

17.1.2 (2)卡麥角林

卡麥角林(cabergoline)對D2受體有高度選擇性和親和力,從垂體組織中清除緩慢,經腸肝循環的藥物量大,故其作用持續時間長,半衰期62~115h,每周服藥1~3次,副作用比溴隱亭小,耐受性優于溴隱亭。歐洲一項多中心協作研究包括459例女性高泌乳素血癥患者但不包括PRL大腺瘤,結果顯示卡麥角林治療組(0.5~1.0mg,每周2次口服)使83%患者PRL恢復正常水平,而溴隱亭組(2.5~5mg,每天兩次口服)為59%;恢復排卵性月經分別為72%和52%;因不能耐受副反應而停止治療的分別為3%和12%,這表明卡麥角林在治療婦女高PRL血癥上比溴隱亭的療效及耐受性要好。Colao等對23例大PRL腺瘤患者予每周0.5~1.0mg的小劑量卡麥角林治療,52%的患者腫瘤縮小程度>50%,39%的縮小程度為25%~50%,9%的縮小程度25%。另有文獻報道,卡麥角林可使73%的大腺瘤患者PRL水平恢復正常,腫瘤縮小。此外,對溴隱亭抵抗的患者改用卡麥角林治療也可能有效。

17.1.3 (3)其他藥物

①培高利特(pergolide)主要用于治療Parkinson病,療效長(藥物可持續24h),是多巴胺D2受體選擇性的人工合成的麥角生物堿衍生物。它與溴隱亭療效相當,每天劑量為50~150μg,每天服藥1次,從小劑量開始逐漸增量。不良反應與溴隱亭相似,部分對溴隱亭抵抗的患者對培高利特也不敏感。

②喹高利特(Quinagolide,商品名諾果寧)是人工合成的非麥角類多巴胺受體激動劑,選擇性作用于D2受體。由于其半衰期長達17h,每天只需服藥1次,每天劑量為0.1~0.5mg。療效類似于溴隱亭和培高利特。部分患者對喹高利特(諾果寧)的耐受性優于溴隱亭。約50%對溴隱亭抵抗的患者改用喹高利特(諾果寧)治療有效。

17.2 手術治療

手術治療包括經蝶竇手術治療和經額開顱手術切除術兩種方式。

17.2.1 (1)經蝶竇式可摘除早期發現的微腺瘤

口腔或鼻-蝶竇途徑進入蝶鞍區進行選擇性腺瘤組織切除,保留正常垂體組織。手術成功率取決于外科醫師經驗、操作技巧以及腫瘤的大小與是否存在鞍外侵犯及其程度。手術死亡率1%,手術遠期治愈率微腺瘤為50%~60%,大腺瘤約為25%。經蝶竇手術可在術后第1年內出現復發,術后復發率與腫瘤大小關系不大。Feigenbaum等對采用該術式的患者隨訪(平均期限為9.2年)結果表明,有51.8%的微腺瘤和48.2%的大腺瘤患者在術后不用溴隱亭,PRL可長期正常,手術治療總的復發率為32.7%。

手術并發癥包括腦脊液鼻漏、尿崩癥、顱內感染、視覺系統損傷(較開顱術式少見)以及腺垂體功能減退等。

由于手術減少了藥物治療的需求量,患者在術后對藥物治療的耐受性和抵抗性均會得到改善。

17.2.2 (2)經額開顱切除術

經額開顱切除術,其手術并發癥多且危險性大,腫瘤不能被充分暴露,不易徹底切除,療效不滿意。

由于對良性腺瘤進行外科手術和術后放射治療有可能使腫瘤惡性變或轉移,故藥物治療仍為首選,手術治療僅限于腦神經受壓明顯者及藥物治療效果不佳者。即使是直徑大于40mm的巨大腺瘤,也有60%的病例用溴隱亭治療后取得良好療效。

17.3 放射治療

放射治療僅作為一種術后輔助治療手段。其降低PRL水平的速度慢,且恢復排卵性月經的療效不滿意,但可防止腫瘤進一步增大。垂體放療常用于外科術后未能獲得痊愈者。常用的放射總劑量為45Gy,每天1.8Gy照射垂體。垂體放療的并發癥有下丘腦功能不全、腺垂體功能減退、視覺系統損害、腦血管意外、腦壞死、繼發性腦部惡性或良性腫瘤等。腺垂體功能減退中最常見為GH缺乏和繼發性性腺功能減退,次為ACTH缺乏及TSH缺乏。

γ-刀或χ-刀治療垂體瘤,其對腫瘤的立體定位準確,療程短,因而對顱腦及下丘腦的損傷較少,臨床觀察表明γ-刀治療垂體瘤是安全有效的,在無周圍壓迫情況時可替代經蝶竇術后。但其療效是否優于常規放療有待進一步觀察確定。

總之,目前對3種治療方法所形成的共識是首選藥物治療,如恢復生育能力為主要治療目的,首選卡麥角林,在藥物治療效果差或有藥物抵抗時考慮經蝶竇手術治療;對于大腺瘤尤其是有腦神經壓迫癥狀時也可首先考慮手術治療,術后輔以藥物治療或垂體放療,尤其是出現垂體卒中時,外科手術治療的預后優于保守治療;放療僅作為手術后的輔助治療手段。無論采取何種治療方案,必須定期監測PRL。

17.4 其他

HSV1-TK轉基因治療在活體動物實驗中已獲得成功。用重組腺病毒作為載體使轉染的細胞表達l型單純皰疹病毒胸腺嘧啶激酶(herpes simplex virus type l thymidine kinase,HSV1-TK)。HSVl-TK可將治療垂體瘤的藥物9-1,3-二羥-2-丙氧甲鳥嘌呤(ganciclovir,GCV)在動物體內轉變成GCV單磷酸鹽,后者被細胞激酶進一步磷酸化成GCV三磷酸鹽,從而發揮殺死垂體腺瘤的作用。GCV三磷酸鹽不但摧毀轉染的垂體瘤細胞,未轉染的瘤細胞也被破壞,正常腺細胞則不受損害。這種治療方法不但可以降低血漿PRL水平,也可使增大的垂體縮小,不影響血循環中其他腺垂體激素的水平。這種方法有望在將來進一步完善而應用于臨床。另外離體實驗發現松果體激素-褪黑素可抑制PRL基因的表達且腺垂體細胞上發現存有褪黑素MT2受體,表明褪黑素(或其類似物)也是一種有希望成為治療PRL瘤及高PRL血癥的藥物。

17.5 泌乳素瘤患者妊娠期的處理

育齡婦女PRL瘤患者,由于高PRL血癥、閉經,極少自然懷孕。經蝶竇垂體瘤切除術后可增加懷孕機會,多巴胺激動劑溴隱亭等治療更可使80%~90%育齡患者恢復排卵性月經,并可獲得與健康婦女一樣的妊娠幾率。因此,臨床上出現兩個需要處理的問題:

(1)妊娠后PRL瘤增大引起的并發性及其危險性。

(2)溴隱亭等治療對胎兒安全性:臨床上,PRL微腺瘤患者合并妊娠時,腫瘤顯著增大的危險性小(1%~5%),而大腺瘤者妊娠后的危險性較大(15%~36%),手術治療后的大腺瘤患者妊娠后導致腫瘤增大的危險性降為4%~7%。母親血循環中溴隱亭對胎兒的影響不大。用溴隱亭治療恢復排卵性月經并在妊娠3~4周后停用溴隱亭,這種治療方案不會增加胎兒自發性流產、異位妊娠滋養層疾病、胎兒先天性疾病、多胎妊娠的機會。對出生的嬰幼兒長期隨訪觀察也沒有發現遠期不良結果。因此,PRL微腺瘤和經過治療的大腺瘤患者在恢復正常排卵性月經后可以考慮懷孕,部分病例(27%)妊娠后PRL瘤輕微縮小,少數病例可完全消失。

溴隱亭能治療和預防妊娠期PRL瘤增大。PRL微腺瘤患者治療中在恢復2~3次正常月經周期前采取工具避孕措施是必要的,以便明確月經周期的長短,幫助患者掌握妊娠機會并判斷是否受孕。妊娠3~4周后停止藥物治療,并密切觀察腫瘤是否增大。妊娠期間出現腫瘤增大時,建議重新使用溴隱亭治療。因為妊娠早中期的任何手術治療將會使胎兒流產的危險增加1.5~5倍。出現溴隱亭抵抗或視力進行性下降,應考慮經蝶竇手術治療,足月者則考慮助產。

大腺瘤患者也可以在妊娠前先經蝶竇手術縮小腫瘤體積后再輔以溴隱亭治療,恢復正常PRL水平及排卵功能以便懷孕。

患者在妊娠后應每月進行1次視野檢查并監測PRL水平,必要時考慮垂體MRI掃描檢查。

垂體PRL微腺瘤病人產后如仍然閉經、泌乳、垂體瘤不縮小者,產后必須繼續用溴隱亭類藥物治療。大腺瘤患者雖有妊娠期腫瘤增大,甚而出現視交叉受壓,但產后仍可見腫瘤較治療前縮小,并有部分PRL大腺瘤患者產后恢復月經的報道。

18 泌乳素瘤的預防

1.凡有臨床癥狀的病人應該用藥物治療,糾正高泌乳素血癥,抑制泌乳,恢復月經,預防可能形成的腺瘤或瘤體增大,預防或減輕骨質疏松,應定期隨訪。

2.停用引起PRL水平升高的各種藥物。

19 相關藥品

多巴胺、西咪替丁、多潘、多潘立酮、氯丙嗪、氧、甲氧氯普胺、肝素、溴隱亭、左旋多巴、睪酮、甲泛葡胺、雌二醇、培高利特、喹高利特、卡麥角林、膠原

20 相關檢查

催乳素、雌激素、孕酮、精子數、睪酮、尿17-酮類固醇、生長激素、雌二醇

泌乳素瘤相關藥物


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開放分類:疾病
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  • 評論總管
    2020/10/24 14:49:03 | #0
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