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老年性骨質疏松癥

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1 拼音

lǎo nián xìng gǔ zhì shū sōng zhèng

2 英文參考

senile osteoporosis

3 疾病別名

老年性骨質疏松

4 疾病代碼

ICD:M81.9

5 疾病分類

風濕免疫

6 疾病概述

骨質疏松癥(osteoporosis)是一種系統骨病,其特征是骨量下降和骨的微細結構破壞,表現為骨的脆性增加,因而骨折的危險性大為增加,即使是輕微的創傷或無外傷的情況下也容易發生骨折。骨質疏松癥是一種多因素所致的慢性疾病。

50 歲以后骨質疏松骨折的危險性女性約40%,男性約13%。椎體骨折最為常見。60~70 歲婦女發生率最高。75 歲以上婦女及80 歲以上男性發生率明顯增加。髖部骨折是骨質疏松癥的一種毀壞性病變,15%~20%的病人在病后1 年之內由于各種并發癥而死亡,且男性死亡率是女性的2 倍。

7 疾病描述

骨質疏松癥(osteoporosis)是一種系統性骨病,其特征是骨量下降和骨的微細結構破壞,表現為骨的脆性增加,因而骨折的危險性大為增加,即使是輕微的創傷或無外傷的情況下也容易發生骨折。骨質疏松癥是一種多因素所致的慢性疾病。在骨折發生之前,通常無特殊臨床表現。該病女性多于男性,常見于絕經后婦女和老年人。隨著我國老年人口的增加,骨質疏松癥發病率處于上升趨勢,在我國乃至全球都是一個值得關注的健康問題。

8 癥狀體征

骨質疏松癥在骨折發生以前多無癥狀,部分病人可因椎體壓縮性骨折出現身高下降并且逐漸出現脊柱后凸。骨質疏松癥的患者骨折好發于椎體、股骨近端和橈骨遠端,輕微創傷即可導致上述部位骨折。一項研究表明,50 歲以后骨質疏松骨折的危險性女性約40%,男性約13%。椎體骨折最為常見。60~70 歲婦女發生率最高。75 歲以上婦女及80 歲以上男性發生率明顯增加。髖部骨折是骨質疏松癥的一種毀壞性病變,15%~20%的病人在病后1 年之內由于各種并發癥而死亡,且男性死亡率是女性的2 倍。50%以上的存活者終生致殘。骨質疏松癥可以全身起病,也可以局部起病,主要病變包括骨折、以及與骨折發生部位相關的臨床表現。椎體骨折可以表現為彎腰、舉重物或咳嗽后出現背部疼痛,或是無癥狀的進行性的身高下降或脊柱后凸。大部分骨折發生在中下位的胸椎或上部分腰椎。疼痛性質和程度各異,可表現為不適、鈍痛以及銳痛,活動時疼痛增加,有時疼痛可向腹部放射。急性疼痛通常在4~6 周后緩解,在伴有脊柱后凸駝背的多發性骨折患者,常出現慢性疼痛。如脊柱后凸加重,患者將出現限制性通氣功能障礙。前臂、髖骨以及股骨近端的骨折通常發生跌倒之后,往前跌倒時常出現科勒斯骨折(Colles’fracture),而往后跌到常導致髖骨骨折。肋骨骨折最常見于繼發于糖皮質激素引起的骨質疏松,也可見于其他因素。

9 疾病病因

骨質疏松癥的具體病因尚未完全明確,一般認為與以下因素有關:

1.內分泌因素 女性病人由于雌激素缺乏造成骨質疏松,男性則為性功能減退所致睪酮水平下降引起的。骨質疏松癥在絕經后婦女特別多見,卵巢早衰則使骨質疏松提前出現,提示雌激素減少是發生骨質疏松重要因素。絕經后5 年內會有一突然顯著的骨量丟失加速階段,每年骨量丟失2%~5%是常見的,約20%~30%的絕經早期婦女骨量丟失>3%/年,稱為快速骨量丟失者,而70%~80%婦女骨量丟失<3%/年,稱為正常骨量丟失者。瘦型婦女較胖型婦女容易出現骨質疏松癥并易骨折,這是后者脂肪組織雄激素轉換為雌激素的結果。與年齡相仿的正常婦女相比,骨質疏松癥患者血雌激素水平未見有明顯差異,說明雌激素減少并非是引起骨質疏松的惟一因素。

一般來說,老年人存在腎功能生理性減退,表現為1,25-(OH2)D3 生成減少,血鈣降低,進而刺激甲狀旁腺激素分泌,故多數學者報道血中甲狀旁腺激素濃度常隨年齡增加而增加,增加幅度可達30%甚至更高。對絕經后骨質疏松婦女的甲狀旁腺功能研究結果顯示,功能低下、正常和亢進皆有。一般認為老年人的骨質疏松和甲狀旁腺功能亢進有關。

有研究顯示各年齡組女性的血降鈣素水平較男性低,絕經組婦女的血降鈣素水平比絕經期婦女低,因此認為血降鈣素水平的降低可能是女性易患骨質疏松的原因之一。靜脈滴注鈣劑后女性血降鈣素的增高值明顯低于男性,血降鈣素的基礎值與增高值均與年齡呈負相關。北京協和醫院內分泌科報告,對絕經前和絕經后的健康志愿者進行靜脈滴注降鈣素興奮試驗,未見降鈣素儲備功能有顯著差別。而骨量減少和骨質疏松癥患者的降鈣素儲備功能則都降低,后者更為明顯,這提示降鈣素儲備功能的降低可能參與了骨質疏松癥的發生。對絕經后骨質疏松婦女的血降鈣素水平報道多數是降低,但也有正常和輕度升高的報道。成骨細胞功能、腎的1-α-羥化酶活性隨老齡化而受損,與此有關的1,25-(OH2)D3 濃度降低,亦參與骨質疏松的形成。其他內分泌失調性疾病,例如庫欣綜合征(Cushing 綜合征)產生過多的內源性皮激素或慢性甲狀腺毒癥,導致骨的吸收排泄增加,這些都與骨質疏松癥形成有關。

2.遺傳因素 骨質疏松癥以白人尤其是北歐人種多見,其次為亞洲人,而黑人少見。骨密度為診斷骨質疏松癥的重要指標,骨密度值主要決定于遺傳因素,其次受環境因素的影響。有報道青年雙卵孿生子之間的骨密度差異是單卵孿生子之間差異的4 倍;而在成年雙卵孿生子之間骨密度差異是單卵孿生子的19 倍。近期研究指出,骨密度與維生素D 受體基因型的多態性密切相關。1994 年Morrison 等報道維生素D 受體基因型可以預測骨密度的不同,可占整個遺傳影響的75%,經過對各種環境因素調整后,bb 基因型者的骨密度可較BB 基因型高出15%左右;在椎體骨折的發生率方面,bb 基因型者可比BB 型晚10 年左右,而在髖部骨折的發生率上,bb 基因行者僅為BB 型的1/4。此項研究結果初步顯示在各人種和各國家間存在很大的差異,最終結果仍有待進一步深入研究。其他如膠原基因和雌激素受體基因等與骨質疏松的關系的研究也有報道,但目前尚無肯定結論。

3.營養因素 已經經發現青少年時鈣的攝入與成年時的骨量峰直接相關。鈣的缺乏導致PTH 分泌和骨吸收增加,低鈣飲食者易發生骨質疏松。維生素D 的缺乏導致骨基質的礦化受損,可出現骨質軟化癥。長期蛋白質缺乏造成骨機制蛋白合成不足,導致新骨生成落后,如同時有鈣缺乏,骨質疏松則加快出現。維生素C 是骨基質羥脯氨酸合成中不可缺少的,能保持骨基質的正常生長和維持骨細胞產生足量的堿性磷酸酶,如缺乏維生素C 則可使骨基質合成減少。

4.廢用因素 肌肉骨組織產生機械力的影響,肌肉發達骨骼強壯,則骨密度值高。由于老年人活動減少,使肌肉強度減弱、機械刺激少、骨量減少,同時肌肉強度的減弱和協調障礙使老年人較易摔跤,伴有骨量減少時則易發生骨折。老年人患有腦卒中等疾病后長期臥床不活動,因廢用因素導致骨量丟失,容易出現骨質疏松。

5.藥物及疾病 抗驚厥藥,如苯妥英鈉、苯巴比妥以及卡馬西平,引起治療相關的維生素D 缺乏,以及腸道鈣的吸收障礙,并且繼發甲狀旁腺功能亢進。過度使用包括鋁制劑在內的制酸劑,能抑制磷酸鹽的吸收以及導致骨礦物質分解。糖皮質激素能直接抑制骨形成,降低腸道對鈣的吸收,增加腎臟對鈣的排泄,繼發甲狀旁腺功能障礙,以及性激素的產生。長期使用肝素會出現骨質疏松,具體機制未明。化療藥,如環孢素A,已證明能增加嚙齒類動物的骨更新。腫瘤,尤其是多發性骨髓瘤的腫瘤細胞產生的細胞因子能激活破骨細胞,以及兒童或青少年的白血病淋巴瘤,后者的骨質疏松常是局限性的。胃腸道疾病,例如炎性腸病導致吸收不良和進食障礙神經性厭食癥導致快速的體重下降以及營養不良,并與無月經有關。珠蛋白生成障礙性貧血,源于骨髓過度增生以及骨小梁連接處變薄,這類患者中還會出現繼發性性腺功能減退癥。

6.其他因素 酗酒對骨有直接毒性作用。吸煙能增加肝臟對雌激素的代謝以及對骨的直接作用,另外還能造成體重下降并致提前絕經。長期的大強度運動可導致特發性骨質疏松癥。

10 病理生理

骨質疏松癥是在遺傳因素和環境因素的共同作用下,影響高峰骨量以及骨量丟失并最終發展至骨質疏松。這些因素包括藥物、飲食、種族、性別以及生活方式。骨質疏松癥可以是原發性的也可以是繼發性。原發的骨質疏松癥可以分為Ⅰ型和Ⅱ型,繼發的骨質疏松癥也稱為Ⅲ型骨質疏松癥。本文主要討論的是原發性骨質疏松癥

1.Ⅰ型或稱為絕經后骨質疏松癥 認為其主要原因是性腺(雌激素和睪酮)功能的缺陷,發生在任何年齡段的雌激素和睪酮缺乏都將加速骨量丟失。骨量丟失的確切機制尚不完全明確,原因是多方面的,其中最主要的原因是破骨細胞前期細胞的募集和敏感性增加,以及骨吸收的速度超過骨形成。在絕經后的婦女,第一個5~7 年中骨的丟失以每年1%~5%的速度遞增,結果是導致骨小梁的減少,容易出現科勒斯骨折(Colles’fracture)和椎體骨折。雌激素缺乏使骨對甲狀旁腺激素(PTH)的作用敏感性增加,導致鈣從骨中丟失增加、腎臟排泄鈣降低、1,25-(OH)2D3 生成增加。1,25-(OH)2D3 的增加促進腸道和腎臟對鈣的吸收,并通過增加破骨細胞的活性和數量促進骨吸收。PTH 的分泌通過負反饋機制而下降,引起同上述相反的作用。破骨細胞也受細胞因子的影響,如TNF-α、IL-1 以及IL-6,上述細胞因子由單核細胞產生,在性激素缺乏時產生增加。

2.Ⅱ型,或稱老年性骨質疏松癥 見于男性和女性,源于骨形成下降和老年人腎臟形成1,25-(OH)2D3 降低。上述生理變化的結果是引起骨皮質以及骨小梁的丟失,增加了髖骨、長骨以及椎骨的骨折發生危險性。表1 為Ⅰ型骨質疏松癥和Ⅱ型骨質疏松癥的區別。

3.Ⅲ型骨質疏松癥繼發于藥物 尤其是糖皮質激素,或是其他各種能增加骨量丟失的病變。

在Ⅰ型和Ⅱ型骨質疏松癥中,以婦女為多見,男女比例分別為6∶2(Ⅰ型)和2∶1(Ⅱ型),Ⅲ型骨質疏松癥中,男女發病比率無差異。Ⅰ型骨質疏松癥的發病高峰年齡為50~70 歲,Ⅱ型骨質疏松癥的高發年齡為70 歲以上,Ⅲ型骨質疏松癥發病與年齡關系不大,可見于任何年齡。

11 診斷檢查

診斷:絕經后和老年性骨質疏松癥的診斷,首先需排除其他各種原因所致的繼發性骨質疏松癥,如甲狀旁腺功能亢進和多發性骨髓瘤、骨質軟化癥、腎性骨營養不良、兒童的成骨不全轉移瘤、白血病以及淋巴瘤等。

1994 年WHO 建議根據BMD 或BMC(bone mineral content,骨礦含量)值對骨質疏松癥進行分級診斷:正常(Normal)為BMD 或BMC 在正常成人骨密度平均值的1 個標準差(SD)之內;骨質減少(Osteopenia)為BMD 或BMC 較正常成人骨密度平均值降低1~2.5 個標準差;骨質疏松癥(Osteoporosis)為BMD 或BMC 較正常成人骨密度平均值降低2.5 個標準差以上;嚴重骨質疏松癥(Osteoporosis)為BMD或BMC 較正常成人骨密度平均值降低2.5 個標準差以上并伴有1 個或1 個以上的脆性骨折。該診斷標準中BMD 或BMC 可在中軸骨或外周骨骼測定。

實驗室檢查:

1.血鈣、磷和堿性磷酸酶 在原發性骨質疏松癥中,血清鈣、磷以及堿性磷酸酶水平通常是正常的,骨折后數月堿性磷酸酶水平可增高。

2.血甲狀旁腺激素 應檢查甲狀旁腺功能除外繼發性骨質疏松癥。原發性骨質疏松癥者血甲狀旁腺激素水平可正常或升高。

3.骨更新的標記物 骨質疏松癥患者部分血清生化指標可以反應骨轉換(包括骨形成和骨吸收)狀態,在骨的高轉換狀態(例如Ⅰ型骨質疏松癥)下,這些指標可以升高,也可用于監測治療的早期反應。但其在骨質疏松癥中的臨床意義仍有待于進一步研究。這些生化測量指標包括: 骨特異的堿性磷酸酶(Bone-specific alkaline phosphatase,反應骨形成)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrated resistant acid phosphatse,反應骨吸收)、骨鈣素(Osteocalcin,反應骨形成)、Ⅰ型原膠原肽(Type I procollagenpeptidase,反應骨形成)、尿吡啶啉(Urinary pyridinoline)和脫氧吡啶啉(Urinary deoxypyridinoline,反應骨吸收)、Ⅰ型膠原的N-C-末端交聯肽(cross-linked N-and C-telopeptide oftype I collagen,反應骨吸收)。

4.晨尿鈣/肌酐比值 正常比值為0.13±0.01,尿鈣排量過多則比值增高,提示有骨吸收率增加可能。

其他輔助檢查:

1.骨影像學檢查和骨密度

(1)對于有局部癥狀的患者應攝取病變部位的X 線片:即使無脊柱癥狀的患者也應攝取該部位的側位片,以免遺漏椎體骨折。X 線可以發現骨折以及其他病變,如骨關節炎椎間盤疾病以及脊椎前移。骨質減少(低骨密度)攝片時可見骨透亮度增加,骨小梁減少及其間隙增寬,橫行骨小梁消失,骨結構模糊,但通常需在骨量下降30%以上才能觀察到。大體上可見因椎間盤膨出所致的椎體雙凹變形,椎體前緣塌陷呈楔形變,亦稱壓縮性骨折,常見于第11、12 胸椎和第1、2腰椎。

(2)骨密度檢測:骨密度檢測(Bone mineral density,BMD)是骨折最好的預測指標。測量何部位的骨密度,可以用來評估總體的骨折發生危險度;測量特定部位的骨密度可以預測局部的骨折發生的危險性。

根據美國最新的國家骨質疏松癥基金會National OsteoporosisFoundation)制定的治療指南規定,以下人群需進行骨密度的檢測:65 以上的絕經后婦女,盡管采取了各種預防措施,這類人群仍有發生骨質疏松的危險,如有骨質疏松癥存在則應該進行相應的治療;存在1 個或1 個以上危險因素、小于65 歲的絕經后婦女;伴有脆性骨折的絕經后婦女;需根據BMD 測定值來決定治療的婦女;長期激素代替療法的婦女;輕微創傷后出現骨折的男性;X 線顯示骨質減少的人群以及存在可導致骨質疏松癥的其他疾病的患者。通過與健康成年的BMD 比較,WHO 建議根據BMD 值對骨質疏松癥進行分級,規定正常健康成年人的BMD 值加減1 個標準差(SD)為正常值,較正常值降低(1~2.5)SD 為骨質減少;降低2.5SD 以上為骨質疏松癥;降低2.5SD 以上并伴有脆性骨折為嚴重的骨質疏松癥。測定骨密度的方法有多種,其中定量計算機體層掃描(quantitativecomputerized tomography,QCT)測量BMD 最為準確,單位為g/cm3,該方法不受骨大小的影響,可用于成人和兒童。但QCT 只能測定脊柱的BMD,骨贅會干擾測定值,而且費用較高,同時所受射線亦不可低估。雙能X-線吸收法(dual energy x-ray absorptiometry,DXA)接受射線較少、相對便宜,而且可重復性較QCT 高,可用于成人及兒童。DXA 可以測定脊柱以及髖骨的BMD,可視為測定BMD 的標準方法,然而DXA 存在校正值的差別。建議使用同一臺機器上對患者進行隨訪連續測定BMD。影響DXA 測定的因素有脊柱骨折、骨贅以及主動脈等脊柱外的鈣化。外周DXA 可以測定腕關節的BMD。跟骨的定量超聲(quantitative ultra sound,US)可用于普通篩查,該方法費用低、便攜且無電離輻射,但該方法不如QCT 和DXA 準確,因此不用來監測治療效果。射線測量(radiogrametry),通常用于測定手的骨皮質情況,尤其是第二掌骨。該法可用于兒童的BMD 測定,費用最為低廉。但該法不如DXA 精確,而且對于BMD 變化的敏感性不大。

12 鑒別診斷

需與其他各種原因所致的繼發性骨質疏松癥,如甲狀旁腺功能亢進和多發性骨髓瘤、骨質軟化癥、腎性骨營養不良、兒童的成骨不全、轉移瘤、白血病以及淋巴瘤等相鑒別。

13 治療方案

如前所述,骨質疏松癥在出現骨折前多無癥狀,因此事先確定患者的危險因素并采取相應的預防措施,例如改變飲食和生活習慣非常重要。同時,藥物只能使變細的骨小梁增粗,穿孔得以修復,但尚不能使已經斷裂的骨小梁再連接,即已經破壞的骨組織微結構不能完全修復,可見本病的預防比治療更為現實和重要。預防包括獲得最佳峰值骨量,干預發生骨質疏松癥的危險因素,減少骨量丟失。骨峰值決定于遺傳因素和環境因素兩方面。遺傳因素是主要的,約占75%,但迄今尚無有效的干預措施,環境因素是可以調整控制的。因此環境因素的預防措施應該從兒童以及青少年時期開始,包括攝入足夠的鈣,適當鍛煉,尤其是負重鍛煉可以增加骨峰值。消除危險因素也是預防骨質疏松癥的一種有效手段,如戒煙和避免酗酒,過多咖啡因、低體重、長期制動以及過度運動都因盡可能避免。對于必須攝入糖皮質激素以及其他有增加骨質疏松癥危險因素的患者,應該采取一定的預防措施,盡可能使用最低有效劑量,可能的話采用吸入法使用激素,或使用激素的隔天療法,以及進行肌肉增強鍛煉法。有效的預防措施有以下幾種。

1.運動 兒童及青少年時期如果有規則的運動,其骨量較之不進行規則運動者要高,各種運動中以負重運動為佳,能增加BMD,盡管其確切的機制尚不清楚。在成年,多種類型的運動有助于骨量的維持。為絕經期婦女每周堅持3h 的運動總體鈣增加,運動宜適量。但是運動過度致閉經者,骨量丟失反而加快。運動還能提高靈敏度以及平衡能力,減少老年人摔倒的幾率。鼓勵骨質疏松癥患者盡可能的多活動。

2.營養 良好的營養對于預防骨質疏松癥具有重要意義,包括足量的鈣、維生素D、維生素C 以及蛋白質。從兒童時期起,日常飲食應有足夠的鈣攝入,鈣影響骨峰值的獲得。歐美學者們主張青少年時期日攝入鈣量(元素鈣)為1,000~1,200mg,成人為800~1,000mg,絕經后婦女每天1,000~1,500mg,65 歲以后男性以及其他具有骨質疏松癥危險因素的患者,推薦鈣的攝入量為1500mg/d。個體小和蛋白質進量低的人群,鈣的攝入量可略低于上述量。碳酸鈣氯化鈣乳酸鈣以及葡萄糖酸鈣元素鈣的含量分別為40%、27%、13%和9%。如果鈣劑在進餐后服用,同時服用200ml 液體,能促進鈣的吸收,而且分次服用比1次服用效果好。胃酸缺乏者可服用枸櫞酸鈣,以利于吸收。維生素D 的攝入量為400~800U/d。

3.預防摔跤 應盡量減少骨質疏松癥患者摔倒幾率,以減少髖骨骨折以及科勒斯骨折。老年人摔跤的發生幾率隨著年齡的增長呈指數增加。適量運動能提高靈敏度以及平衡能力,對于預防老年人摔倒有一定幫助。對于容易引起摔跤的疾病及損傷應及時加以有效地治療。避免使用影響身體平衡的藥物。

4.藥物治療 有效的藥物治療能阻止和治療骨質疏松癥,包括雌激素代替療法、降鈣素、選擇性雌激素受體調節劑以及二磷酸鹽,這些藥物可以阻止骨吸收但對骨形成的作用特別小。經驗治療發現緩釋氟化鈉以及低劑量的PTH 能增加骨形成,可以阻止雌激素缺乏婦女的骨量丟失。前者還可以減少椎體骨折的發生率。研究證實這些藥物能改善BMI,對于性腺功能減退的骨質疏松癥男性給予睪酮治療能維持骨量。給予鈣和維生素D 是重要的預防措施。用于治療和阻止骨質疏松癥發展的藥物分為兩大類,第一類為抑制骨吸收藥,包括鈣劑、維生素D 及活性維生素D、降鈣素、二磷酸鹽、雌激素以及異黃酮;第二類為促進骨性成藥,包括氟化物、合成類固醇、甲狀旁腺激素以及異黃酮。到目前為止,所有的治療藥物都是在女性進行的實驗,除雌激素和選擇性雌激素受體調節劑外,假定所有的藥物對男性的治療作用是相同的。

(1)激素代替療法(hormone replacementtherapy,HRT):激素代替療法被認為是治療絕經后婦女骨質疏松癥的最佳選擇,也是最有效的治療方法,存在的問題是激素代替療法可能帶來其他系統的不良反應。激素代替療法避免用于患有乳腺疾病的患者,以及不能耐受其副作用者。對于上述患者,可選用其他藥物。激素代替療法的藥物為雌激素,可用妊馬雌酮(結合型雌激素),0.3~0.625mg/d,對于未切除子宮者,建議周期使雌激素,即每天1 次,連用3 周,再停用1 周。報道指出,雌激素治療能減少絕經后婦女心血管疾病危險性的增加,其機制可能是由于藥物改善了血漿脂質濃度(高密度脂蛋白增高、膽固醇低密度脂蛋白降低)和藥物對動脈的直接作用。如果停用雌激素,那么將在l~2 年內迅速地再次發生骨量丟失,同時喪失雌激素帶來的心血管保護作用。對本藥過敏乳腺癌、診斷未明的陰道或子宮出血、活動的血栓性靜脈炎血栓形成性疾病以及既往使用此激素引起類似癥狀者禁用。雌激素可減低抗凝藥的作用,與巴比妥、利福平以及其他可誘導肝微粒體酶的藥物合用可降低雌激素的血清水平。雌激素還可降低肝P450 酶的活性,與糖皮質激素聯用時可因此影響糖皮質激素的作用與毒性。部分患者服用雌激素可以出現雌激素過度刺激的癥狀,如不正常的或大量的子宮出血、乳房痛,部分患者還可以出現液體潴留。長期服用雌激素治療增加了子宮內膜增生的危險性,加用黃體酮能抵消此副作用,對于子宮已切除者則不須加用孕激素。服用雌激素患者應定期接受包括婦科檢查在內的全面體檢以及乳腺檢查和攝影。出現黃疸以及不能控制的高血壓時應停藥。手術前2 周應停藥,以免引起血管栓塞

雖然激素代替療法治療骨質疏松的療效確切,但2002 年7 月美國的一項研究結果顯示,雌激素加孕激素替代療法預防心血管疾病弊大于利,為此美國國立衛生院(NIH)建議停止預防目的的雌激素替代治療。美國NIH 下屬的國立心肺血液研究所(National Heart,Hung and Blood Insititue,NHLBI)進行了一項命名為婦女健康倡議(Women’s Health Initiative,WHI)、采用雌激素加孕激素為預防目的的激素替代療法的研究,該研究是一項隨機對照的一級預防研究,從1993 年開始,原計劃持續8.5 年,預計于2002 年3 月結束。出于安全性考慮,在平均隨訪了5.2 年后,該研究于2005 年5 月31 日終止。WHI 共納入了16,608名50~79 歲的絕經后有完整子宮的婦女,其中8,506 名婦女隨機接受雌孕激素聯合治療,8,102 名婦女隨機接受安慰劑治療。研究在美國的40 個臨床中心進行。該試驗采用雌激素加孕激素聯合治療(妊馬雌酮0.625mg/d,醋酸甲羥孕酮2.5mg/d),每天1 次。到目前為止的WHI 結果顯示,與安慰劑相比,雌孕激素聯合療法的轉歸為:腦卒中增加4l%;心臟病發生增加29%;靜脈血栓形成率加倍;總的心血管疾病增加22%,乳腺癌增加26%,結腸癌減少37%,髖關節骨折減少1/3,總的骨折減少24%,兩組間總死亡率無差異。上述結果的危險/益處比不能滿足一級預防慢性病干預的需要。WHI 的結果提示該方法對心血管疾病和乳腺癌的實際弊端可能超過預防骨質疏松帶來的益處。鑒于此,在選擇雌激素加孕激素治療骨質疏松時應慎重,必須結合患者情況權衡利弊。

雌二醇(estradio1):能減輕骨吸收增加成骨細胞活性,多項研究表明雌二醇能阻止脊柱和髖骨的骨量丟失,建議絕經后即開始服用,在耐受的情況下終身服用。成人0.1mg/d,周期服用,即連用3 周,停用1 周。可經皮膚貼膜使用,每天釋放雌二醇的量不小于0.05mg,必要時調整劑量以控制絕經期癥狀。過敏、乳腺癌、血栓性靜脈炎以及診斷不清的陰道出血禁用。另有炔雌醇(ethinylestradio1)和炔諾酮(norethindrone)屬于孕激素,用來治療中到重度的與絕經期有關的血管舒縮癥狀,1 片/d。雄激素:研究表明對于性激素嚴重缺乏所致的骨質疏松癥男性患者,給予睪酮替代治療能增加脊柱的BMD,但對髖骨似乎無效,因此雄激素可視為一種抗骨吸收藥。睪酮(testosterone):肌內注射每次200mg,每2~4 周1 次,可用于治療性腺功能減退的BMD 下降患者。腎功能受損以及老年患者慎用睪酮,以免增加前列腺增生的危險;睪酮可以增加亞臨床的前列腺癌的生長,故用藥需監測前列腺特異抗原(PSA);還需監測肝功能、血常規以及膽固醇;如出現水腫以及黃疸應停藥。用藥期間應保證鈣和維生素D 的供應。另有外用睪酮可供選擇。

(2)選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulators,SERMs):該類藥物在某些器官具有弱的雌激素樣作用,而在另一些器官可起雌激素的拮抗作用。SERMs 能防止骨質疏松、還能減少心血管疾病、乳腺癌和子宮內膜癌的發生率。這類藥物有雷洛昔芬(raloxifene,商品名Evista),為非類固醇的苯駢噻吩(nonsteroidal benzothiophene),是雌激素的激動藥,能抑制骨吸收、增加脊柱和髖部的BMD,能使錐體骨折的危險性下降40%~50%,但療效較雌激素差。該藥適用于不愿服用雌激素或因病不能服用雌激素的具有中度骨質疏松癥危險的婦女,尤其是那些具有絕經期血管舒縮綜合征(如燥熱、臉紅)的婦女以及具有發生心血管疾病和乳腺癌危險的婦女。絕經前婦女禁用,也不推薦和雌激素替代療法,Evista 的劑量為60mg/d。該藥具有拮抗華法林的作用,禁止和陰離子交換樹脂(如考來烯胺)同時服用,與地西泮(安定)、二氮嗪利多卡因等高蛋白結合率的藥物聯用時應謹慎。長期制動和手術前3 天停用,以免引起血栓形成。

(3)二磷酸鹽類(Bisphosphonates):二磷酸鹽類是骨骼中與羥基磷灰石相結合的焦磷酸鹽的人工合成類似物,能特異性抑制破骨細胞介導的骨吸收并增加骨密度,具體機制仍未完全清楚,考慮與調節破骨細胞的功能以及活性有關。禁用于孕婦以及計劃懷孕的婦女。第一代命名為羥乙基膦酸鈉(etidronate disodium)稱依替膦酸鈉,治療劑量有抑制骨礦化的不良反應,因此主張間歇性、周期性給藥,每周期開始時連續服用羥乙基膦酸鈉2 周,每天400mg 然后停用10 周,每12 周為一個周期。服用羥乙基膦酸鈉需同時服用鈣劑,如能堅持連用3 年,可使骨質疏松癥患者的椎骨估量增加5.7%,股骨頸骨量的增加相對小些。骨活檢的結果顯示,這種周期療法不影響骨礦化。近年來不斷有新一代的磷酸鹽應用于臨床,如氨基二磷酸鹽(alendronate,阿侖屈酯)、利塞膦酸(利塞膦酸鈉)(risedronate sodium,商品Actonel)、氯瞵酸(氯甲二磷酸鹽)(coldronate,商品bonefos,骨膦)以及帕米膦酸納(pamidronate,商品名Aredia,阿可達)等,抑制骨吸收的作用特強,治療劑量下并不影響骨礦化。阿侖膦酸鈉(alendronate,商品名fosamax,福善美)證實能減輕骨吸收,降低脊柱、髖骨以及腕部骨折發生率達50%,在絕經前使用可以阻止糖皮質激素相關的骨質疏松癥。預防劑量5mg/d,治療量10mg/d 或70mg/周。服用本藥后需站立或保持坐位30min,低鈣血癥食管功能異常以致影響藥物經食道排空。與含鈣藥物以及其他多價陽離子共同服用時,建議分開服用,至少相隔30min。同時服用阿司匹林和NSAIDs 可增加胃腸道反應。有上消化道疾病、腎功能不全(肌酐清除率<35ml/min)時慎用;服藥期間保證足夠的鈣和維生素D 的攝入。如出現嚴重的胃腸反應,如吞咽困難吞咽痛、胸骨后疼痛以及胃燒灼感加重時應停藥。目前國產的二磷酸鹽有固邦,服用方法同辛伐他汀的阿侖膦酸鈉。利塞膦酸能阻止骨吸收,增加骨密度,在脊柱與股骨頸分別5%和1.6%。絕經的婦女連續服用利塞膦酸3 年,椎體骨折和椎體外骨折的發生率分別下降41%和39%。利塞膦酸的劑量為5mg/d,新近上市35mg 的劑型,為每周服用1 次,療效與5mg/d 相當。骨膦主要作用于骨組織,其作用機制是防止羥基磷灰石結晶溶解和直接抑制破骨細胞活性,從而抑制骨的吸收。骨膦可導致破骨細胞產生形態學變化例如細胞包含物的損耗(如溶酶體)和皺狀緣收縮。已有證據表明,骨膦還可抑制不同的中介物,如抑制酸液的產生、前列腺素的合成以及溶酶體的釋放,間接降低破骨細胞的活性。骨膦的理化性質和羥乙基膦酸二鈉(EHDP)類似,但其潛在的抑制破骨細胞的活性功能較EHDP 高10 倍,而對骨礦吸收無影響。骨膦對鈣和礦物質具有極強的吸附性,主要在骨骼中發揮作用。骨膦有膠囊、片劑以及注射液供選擇。帕米膦酸鈉是破骨細胞性骨溶解的抑制劑,能牢固的吸附在骨小梁表面,形成一層保護膜,阻止破骨前體細胞吸附于骨,以及隨后轉化成為成熟破骨細胞的過程。帕米膦酸鈉為靜脈使用。上述藥物中,以阿侖膦酸鈉最常用于治療和防止骨質疏松癥。

(4)降鈣素(Calcitonin):降鈣素為一種肽類激素,可以快速抑制破骨細胞活性,緩慢作用可以減少破骨細胞的數量,具有止痛、增加活動功能和改善鈣平衡的功能,對于骨折的患者具有止痛的作用,適用于二磷酸鹽和雌激素有禁忌證或不能耐受的患者。國內常用的制劑有降鈣素(Miacalcin,鮭魚降鈣素)和依降鈣素(益鈣寧)。降鈣素有腸道外給藥和鼻內給藥2 種方式,胃腸外給藥的作用時間可持續達20 個月。降鈣素(密鈣息)的使用方法是每天噴200U,兩鼻孔交替使用,或100U 肌內注射或皮下注射,或靜脈給藥皆可。接受降鈣素鼻內給藥治療的患者應該定期檢查鼻腔,如有嚴重的鼻腔潰瘍應停藥;長期靜脈給藥的患者應防止低鈣血癥所致的手足搐搦并應定期檢查尿沉渣。

(5)維生素D 和鈣:維生素D 及其代謝產物可以促進小腸鈣的吸收和骨的礦化,活性維生素D(如羅蓋全、阿法骨化醇)可以促進骨形成,增加骨鈣素的生成和堿性磷酸酶的活性。服用活性維生素D 較單純服用鈣劑更能降低骨質疏松癥患者椎體和椎體外骨折的發生率。另有維生素D 和鈣的聯合制劑可供選擇,治療效果比較可靠。

(6)氟化物:氟化物是骨形成的有效刺激物,可以增加椎體和髖部骨密度,降低椎體骨折發生率。每天15~20 mg 的小劑量氟,即能有效地刺激骨形成且副作用小。單氟磷酸鹽(Monoflurophospate,MFP)通過水解酶的作用在小腸緩慢釋放,可持續12h。特樂定(Tridin)的有效成分為單氟磷酸谷氨酰胺和葡萄糖酸鈣,每片含氟5mg,元素鈣150mg,3 次/d,與進餐時嚼服。本藥兒童及發育時期禁用。對于接受治療的骨質減少和骨質疏松癥的患者,建議每1~2 年復查BMD一次。如檢測骨的更新指標很高,藥物應減量。為長期預防骨量丟失,建議婦女在絕經后即開始雌激素替代治療,至少維持5 年,以10~15 年為佳。如患者確診疾病已知會導致骨質疏松,或使用明確會導致骨質疏松的藥物,建議同時給予鈣、維生素D 以及二磷酸鹽治療。

5.外科治療 只有在因骨質疏松癥發生骨折以后,才需外科治療,其目的在于治療骨折,盡早恢復正常功能。

14 并發癥

部分病人可并發椎體壓縮性骨折,多發性骨折,如脊柱后凸嚴重,患者將出現限制性通氣功能障礙。

15 預后及預防

預后:影響預后的因素主要是骨折后相關并發癥,在美國每年有約37,500 患者死于骨質疏松骨折的相關并發癥。骨質疏松癥雖不能完全預防,但給予一定的預防措施,如攝入足夠的鈣、維生素D、鍛煉等,能在很大程度減輕骨質疏松癥,防止嚴重并發癥出現。此外,對于具有骨質疏松癥高危因素、患有導致骨質疏松癥高危情況的疾病以及使用可致骨質疏松癥藥物的患者,及時去除高危因素,給予相應的藥物預防治療尤為重要。可導致骨質疏松癥的高危因素,包括年齡、性別以及種族;骨質疏松癥骨折的家族史;生殖系統因素,尤其是過早絕經;與骨密度降低有關的生活方式有吸煙、酗酒以及缺乏鍛煉、導致無月經的大強度運動(例如馬拉松長跑者);飲食因素,尤其是影響鈣和維生素D 的攝入量(二者缺乏即可增加骨質疏松癥的危險性),以及進食障礙,如神經性厭食;其他疾病以及用藥,尤其是糖皮質激素;為減少骨折的發生率,應警惕老年患者容易摔倒的危險因素,包括平衡能力減退、體位低血壓下肢肌力下降、反應遲鈍、用藥(如鎮靜劑)、視力障礙以及認知缺損。

預防:

1.采取一定的預防措施 如攝入足夠的鈣、維生素D、鍛煉等,能在很大程度減輕骨質疏松癥,防止嚴重并發癥出現。

2.應盡量減少骨質疏松癥患者摔倒幾率,以減少髖骨骨折以及科勒斯骨折老年人摔跤的發生幾率隨著年齡的增長呈指數增加。適量運動能提高靈敏度以及平衡能力,對于預防老年人摔倒有一定幫助。對于容易引起摔跤的疾病及損傷應及時加以有效地治療。避免使用影響身體平衡的藥物。

3.鈣劑治療

(1)鈣劑種類及其評價指標:碳酸鈣、枸櫞酸鈣、牛奶中鈣合稱叁大鈣源。盡管不同鈣制劑的下述指標評價結果不同。至今難以證明各種不同的藥物鈣補充劑之間在臨床療效方面的區別。

①鈣劑種類及含鈣量:碳酸鈣含元素鈣最高,達40%。是大多數鈣制劑的成分。含3 個鈣原子的磷酸鈣含鈣38%。含2 個鈣原子的磷酸鈣的含鈣為23%,氯化鈣含鈣27%。枸櫞酸鈣含鈣2l%,但經超濃縮技術處理,1 片含元素鈣高達315mg,一天2 片就能供給630mg 元素鈣。乳酸鈣含鈣為13%。葡萄糖酸鈣含鈣量為9%,一天供600mg 鈣則需服12 大片(每片50mg),不被病人接受。

②鈣劑需胃酸溶解否?能夠在胃腸道自然溶解(不需胃酸條件)后產生可以被吸收的離子鈣者,有牛奶中鈣和枸櫞酸鈣等有機酸鈣。溶解若需胃酸條件,則限制老年人等胃酸低的患者的利用,例如碳酸鈣等。枸櫞酸鈣的服藥時間可以在胃排空時服。但碳酸鈣制劑最好餐中服藥,胃酸和食物中酸可助其溶解。

③鈣劑能否在早晨空腹或餐的胃已排空時服:若能,例如枸櫞酸鈣,則不存在食物中草酸鹽、磷酸鹽等物質抑制鈣離子吸收的弊病,也不存在鈣離子妨礙食物中鐵吸收的弊病。需要胃酸溶解的碳酸鈣制劑最好不在空腹服藥。

④和鈣元素結合的酸的酸根的利和害:鈣劑溶解后的某酸酸根有:A.無機酸酸根中,碳酸根可產生CO2 即產氣;磷酸根提供磷;氯離子產酸。B.有機酸酸根中。葡萄糖酸、乳酸醋酸等的利害關系甚小;檸檬酸(即枸櫞酸)酸根在尿中的濃度升高可以抑制尿中鈣離子在腎實質內形成腎結石或腎鈣化。

⑤生物利用度:含相同量元素鈣的不同制劑,口服后血鈣升高值大者,稱為鈣劑的生物利用度高。枸櫞酸鈣和牛奶中鈣優于碳酸鈣。同一種鈣制劑(比如600mg 元素鈣)一天2 次分服,比一次頓服的腸吸收更佳。

⑥鈣片中有無維生素D:鈣劑與未活化維生素D 壓制在同一片中,比較不含維生素D 的鈣制劑有兩個優越性:①活化后可促進腸鈣吸收。②未活化維生素D比已活化的維生素D 更能改善肌力、防止老年人跌倒。

⑦可咀嚼否:老年人抱怨吞咽一粒像“子彈頭”大小的鈣片時,擔心嗆入氣管。人們喜歡能在口中咬碎的鈣片。

⑧提倡牛奶中鈣:它含鈣豐富,225ml 合格牛奶含元素鈣大約300mg,有優良的生物利用度。飲牛奶后腹瀉腹痛者,原因是乳糖酶基因表達不足。刺激肝建立起乳糖酶的方法是:第1 周每天喝一口牛奶,第2 周每天喝兩口牛奶,這樣逐漸增量,最終可每天喝1~2 磅牛奶。

(2)劑量:國人每天元素鈣攝入量的參考值(RDD):各國多年定為800mg/d,1997 年許多國家增加到l000mg/d。中國人膳食低鈣(350~500mg/d),依靠繼發性甲旁亢和骨鈣吸收入血來維持血鈣正常,由此誘發骨丟失。非老年中國人1天鈣攝取量,成人應達到元素鈣800~1000mg,青少年可以達到1000~1200mg/d,患骨質疏松的65 歲以上婦女可以達到1000~1500mg/d。

16 流行病學

在美國,約有1000 萬人罹患骨質疏松,另有1.4~1.8 千萬人患有骨質減少(osteopenia)(低骨量,low bone mass)。根據國際骨質疏松癥基金會的報告,全球每3 名婦女和每8 名男性中分別有1 人患骨質疏松癥。在美國,每年因骨質疏松癥導致的骨折約150 萬,超過37,000 人死于骨折相關的并發癥。在罹患髖骨骨折的婦女中,約14%的患者骨折后1 年出現活動受限,約50%的患者終生活動受限,只有約1/3 的患者能恢復到骨折前的功能狀態,其余患者生活質量下降,日常活動不能自理。在歐洲,估計在50 歲以上人群中,每8 人就有1人曾因骨質疏松患過脊椎骨折,在80 歲以上人群中,1/3 的婦女以及1/9 的男性曾因骨質疏松患過髖骨骨折。北京協和醫院徐苓等對北京四城區隨機抽樣調查,選出402 名50 歲以上婦女進行椎體側位相檢查,椎體壓縮性骨折的發病率為15%,同時對北京103 所醫院所在城區的居民髖部骨折發生率進行調查,按1990年人口普查資料統計,計算出北京市年齡標化的髖部骨折發生率,女性為88/10萬,男性97/10 萬。

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開放分類:疾病風濕免疫科
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  • 評論總管
    2020/10/29 16:49:30 | #0
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