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拉米夫定

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1 拼音

lā mǐ fū dìng

2 英文參考

lamivudine[湘雅醫學專業詞典]

3 拉米夫定藥典標準

3.1 品名

3.1.1 中文名

拉米夫定

3.1.2 漢語拼音

Lamifuding

3.1.3 英文名

Lamivudine

3.2 結構式

3.3 分子式分子

C8H11N3O3S  229.26

3.4 來源(名稱)、含量(效價

本品為(-)-1-[(2R,5S)-2-(羥甲基)-1,3-氧硫雜環戊烷-5-基]胞嘧啶。按無水與無溶劑物計算,含拉米夫定(C8H11N3O3S)應為97.5%~102.0%。

3.5 性狀

本品為白色或類白色結晶性粉末。

本品在水中溶解,在甲醇中略溶。

3.5.1 熔點

本品的熔點(2010年版藥典二部附錄Ⅵ C)為174~179℃。

3.5.2 比旋度

取本品,精密稱定,加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含5mg的溶液,依法測定(2010年版藥典二部附錄Ⅵ E),比旋度為-97°至-99°。

3.6 鑒別

(1)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(《藥品紅外光譜集》975圖)一致。如不一致,取本品與拉米夫定對照品分別用甲醇溶解,揮發后測定,本品的紅外光吸收圖譜應與拉米夫定對照品的圖譜一致(2010年版藥典二部附錄Ⅳ C)。

(2)在拉米夫定對映體檢查項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與系統適用性溶液中拉米夫定峰的保留時間一致。

3.7 檢查

3.7.1 溶液的顏色

取本品,精密稱定,加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含50mg的溶液,照紫外-可見分光光度法(2010年版藥典二部附錄Ⅳ A),用4cm石英吸收池,在440nm的波長處測定,吸光度不得過0.3。

3.7.2 有關物質

取本品適量,精密稱定,加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.5mg的溶液,作為供試品溶液;精密量取適量,用流動相稀釋制成每1ml中約含0.5μg的溶液,作為對照溶液。精密稱取水楊酸對照品適量,加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.5μg的溶液,作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件,量取對照溶液20μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%,再精密量取供試品溶液、對照溶液和對照品溶液各10μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至供試品溶液主峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰,水楊酸按外標法以峰面積計算不得過0.1%,其他各雜質峰面積乘以各自的校正因子后與對照溶液主峰面積進行比較,雜質Ⅰ的校正峰面積不得大于對照溶液主峰面積的3倍(0.3%);雜質Ⅱ的校正峰面積不得大于對照溶液主峰面積的2倍(0.2%),其他單個雜質峰面積均不得大于對照溶液主峰的面積(0.1%),雜質總量不得過0.6%(各雜質峰的相對保留時間和校正因子見下表)。

 雜質  相對保留時間  校正因子
 胞嘧啶  0.28  0.6
 尿嘧啶  0.32  2.2
 雜質Ⅰ  0.36  1.0
 雜質Ⅱ  0.91  1.0
 拉米夫定  1.00  1.0
 雜質Ⅲ  1.45  2.2
 其他未知雜質  -  1.0

3.7.3 拉米夫定對映體

取本品適量,加水溶解并稀釋制成每1ml中約含0.25mg的溶液,作為供試品溶液;精密量取適量,用水稀釋制成每1ml中約含0.75μg的溶液,作為對照溶液。照高效液相色譜法2010年版藥典二部附錄Ⅴ D)測定,用β-環糊精鍵合硅膠為填充劑;以0.1mol/L醋酸銨溶液-甲醇(95:5)為流動相,檢測波長為270nm;柱溫為15~30℃,流速為每分鐘1.0ml。取拉米夫定分離混合物A對照品(含拉米夫定與拉米夫定對映體)約2.5mg,置10ml量瓶中,加水溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為系統適用性溶液,量取10μl注入液相色譜儀。拉米夫定峰與拉米夫定對映體峰之間的分離度應不小于1.5。量取對照溶液10μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%,再精密量取供試品溶液10μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖。供試品溶液中拉米夫定對映體峰面積不得大于對照溶液主峰面積(0.3%)。

3.7.4 殘留溶劑

3.7.4.1 甲醇、乙醇異丙醇乙酸乙酯乙酸異丙酯二氯甲烷三乙胺四氫呋喃N,N-二甲基甲酰胺

2-戊酮0.2ml,置100ml量瓶中,用二甲亞砜-水(1:1)稀釋至刻度,搖勻,作為內標貯備液,精密量取20ml,置200ml量瓶中,用二甲亞砜-水(1:1)稀釋至刻度,搖勻,作為內標溶液;精密稱取甲醇300mg、無水乙醇500mg、異丙醇500mg、二氯甲烷60mg、三乙胺100mg、N,N-二甲基甲酰胺88mg、乙酸乙酯500mg、乙酸異丙酯500mg和四氫呋喃72mg,置同一200ml量瓶中,用二甲亞砜-水(1:1)稀釋至刻度,搖勻,作為對照品貯備液,精密量取5ml,置50ml量瓶中,精密加入內標貯備液5ml,用二甲亞砜-水(1:1)稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液;取本品約0.5g,精密稱定,精密加入內標溶液10ml,振搖使溶解,作為供試品溶液。照殘留溶劑測定法(2010年版藥典二部附錄Ⅷ P 第三法)測定,采用6%氰丙基苯基-94%甲基聚硅氧烷毛細管色譜柱(如HP-624,105m×0.53mm×3μm),進樣口溫度為150℃,分流比為10:1,初始柱溫為40℃,保持5分鐘,然后以每分鐘5℃的升溫速率升至100℃,再以每分鐘10℃的升溫速率升至200℃,維持5分鐘,載氣流速為每分鐘5ml,檢測器溫度為250℃。精密量取供試品溶液與對照品溶液各1μl,分別注入氣相色譜儀,記錄色譜圖,按內標法以峰面積比值計算,三乙胺不得過0.032%,其他均應符合規定

3.7.4.2 乙醚正己烷與甲苯

精密稱取乙醚500mg、正己烷29mg和甲苯89mg,置同一100ml量瓶中,用N,N-二甲基乙酰胺稀釋至刻度,搖勻,作為對照品貯備液,精密量取5ml,置50ml量瓶中,用N,N-二甲基乙酰胺稀釋至刻度,搖勻,精密量取5ml,置頂空瓶中,作為對照品溶液;另取本品約0.5g,精密稱定,置頂空瓶中,精密加入N,N-二甲基乙酰胺5ml,搖勻,作為供試品溶液。照殘留溶劑測定法(2010年版藥典二部附錄Ⅷ P 第二法)測定,采用6%氰丙基苯基-94%甲基聚硅氧烷毛細管色譜柱(如HP-624,75m×0.53mm×3μm),進樣口溫度為200℃,分流比為3:1,初始柱溫為40℃,保持5分鐘,然后以每分鐘10℃的升溫速率升至200℃,保持5分鐘,載氣流速為每分鐘5ml,檢測器溫度為250℃,頂空瓶平衡溫度為90℃,平衡時間為30分鐘。取供試品溶液和對照品溶液分別頂空進樣,記錄色譜圖,按外標法以峰面積計算,均應符合規定。

3.7.5 水分

取本品,照水分測定法(2010年版藥典二部附錄Ⅷ M 第一法 A)測定,含水分不得過0.2%。

3.7.6 熾灼殘渣

取本品1.0g,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ N),遺留殘渣不得過0.1%。

3.7.7 重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ H 第二法),含重金屬不得過百萬分之二十。

3.8 含量測定

照高效液相色譜法(2010年版藥典二部附錄Ⅴ D)測定。

3.8.1 色譜條件與系統適用性試驗

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(Zorbax XDB-C18,250mm×4.6mm,5μm,或效能相當的色譜柱);以0.025mol/L醋酸銨溶液(取醋酸銨1.9g,加水900ml使溶解,用冰醋酸調節pH值至3.8,用水稀釋至1000ml)-甲醇(95:5)為流動相;檢測波長為277nm;柱溫為35℃。取胞嘧啶對照品和尿嘧啶對照品各適量,加流動相溶解并稀釋制成每1ml中分別含10μg的溶液,作為溶液(1)。另取拉米夫定分離度混合物B對照品(包含拉米夫定與雜質Ⅱ)5mg,置10ml量瓶中,加流動相2ml,振搖使溶解,再精密加入溶液(1)1ml,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為系統適用性溶液。量取10μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖。胞嘧啶、尿嘧啶、雜質Ⅱ和拉米夫定各峰之間的分離度均應符合要求。

3.8.2 測定法

取本品適量,精密稱定,加流動相溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.25mg的溶液,精密量取10μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取拉米夫定對照品,同法測定。按外標法以峰面積計算,結果減去拉米夫定對映體的含量,即得。

3.9 類別

抗病毒藥

3.10 貯藏

遮光密封保存

3.11 制劑

拉米夫定片

3.12 附  雜質

3.12.1 1.胞嘧啶(Cytosine)

C4H5N3O    111.10

3.12.2 2.尿嘧啶(Uracil)

C4H4N2O2    112.09

3.12.3 3.雜質Ⅰ(拉米夫定酸)

(2RS,5SR)-5-[4-氨基-2-氧嘧啶-1(2H)-基]-1,3-氧硫雜環戊-2-羧酸

(2RS,5SR)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-1,3-oxathiolane-2-carboxylic acid

C8H9N3O4S  243.24

3.12.4 4.雜質Ⅱ(拉米夫定非對映異構體,(±)-反式拉米夫定)

4-氨基-1-[(2RS,5RS)-2-羥甲基-1,3-氧硫雜環戊-5-基]嘧啶-2(1H)-酮

4-amino-1-[(2RS,5RS)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2(1H)-one((±)-trans-lamivudine)

C8H11N3O3S  229.26

3.12.5 5.雜質Ⅲ

1-[(2R,5S)-2-羥甲基-1,3-氧硫雜環戊-5-基]氧硫雜環戊-5-基-2,4(1H,3H)-酮

1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione

C8H10N2O4S  230.23

3.12.6 6.拉米夫定對映體

4-氨基-1-[(2S,5R)-2-羥甲基-1,3-氧硫雜環戊-5-基]嘧啶-2(1H)-酮

4-amino-1-[(2S,5R)-2-(hydroxymethyi)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2(1H)-one

C8H11N3O3S    229.26

3.12.7 7.水楊酸(Salicylic acid)

C7H6O3      138.12

3.13 版本

中華人民共和國藥典》2010年版 第三增補本

4 拉米夫定說明書

4.1 拉米夫定的別名

賀普丁, 拉米夫定

4.2 外文名

Lamivudine, Heptodin

4.3 拉米夫定的藥理毒理

拉米夫定是核苷類抗病毒藥,對體外及實驗性感染動物體內的乙型肝炎病毒HBV)有較強的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染細胞和正常細胞內代謝生成拉米夫定三磷酸鹽,它是拉米夫定的活性形式,既是HBV聚合酶的抑制劑,亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸鹽摻入到病毒DNA鏈中,阻斷病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸鹽不干擾正常細胞脫氧核苷的代謝,它對哺乳動物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱,對哺乳動物細胞DNA含量幾乎無影響。拉米夫定對線粒體結構、DNA含量及功能無明顯的毒性。對大多數乙型肝炎患者血清HBV DNA檢測結果表明,拉米夫定能迅速抑制HBV復制,其抑制作用持續于整個治療過程。同時使血清轉氨酶降至正常,長期應用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變并減輕或阻止肝臟纖維化的進展。

4.4 拉米夫定的藥動學

拉米夫定口服后吸收良好,成人口服拉米夫定0.1 g約1 hr左右達血藥峰濃度Cmax 1.1-1.5 μg/mL,生物利用度為80-85%。拉米夫定與食物同時服用,可使Tmax延遲0.25-2.5 hr,Cmax下降10-40%,但生物利用度不變。靜脈給藥研究結果表明拉米夫定平均分布容量為1.3 L/Kg,平均系統清除率為0.3 L/h/kg,拉米夫定主要(>70%)經有機陽離子轉運系統經腎清除,清除半衰期為5-7 hr。在治療劑量范圍內,拉米夫定的藥物代謝動力學線性關系血漿蛋白結合率低。體外研究顯示與血清白蛋白結合率<16-36%。拉米夫定可通過血腦屏障進入腦脊液。拉米夫定主要以藥物原型經腎臟排泄,腎臟排泄約占總清除的70%左右,僅5-10%被代謝成反式硫氧化物衍生物。患者腎功能不全會影響拉米夫定的排泄,對肌酐清除率<30 mL/分的患者,不建議使用本品。肝臟損害不影響拉米夫定的藥物代謝過程,對于因年齡增大而腎臟排泄功能下降的老年患者,拉米夫定代謝無顯著變化,只有在肌酐清除率<30 mL/分時,才有影響。

4.5 拉米夫定的適應

乙肝、乙型肝炎病毒復制的慢性乙型肝炎

4.6 拉米夫定的不良反應

患者對本品有很好的耐受性。常見的不良反應有上呼吸道感染癥狀頭痛惡心、身體不適、腹痛腹瀉,癥狀一般較輕并可自行緩解。

4.7 相互作用

[聯合用藥的考慮] 在綜合研究中將拉米夫定或α-干擾素單一治療的患者與α-干擾素和拉米夫定聯合治療的患者相比較,發現接受α-干擾素治療的患者發生不良反應更多,在所有接受過α-干擾素治療的病人中約有2/3發生"流感樣"副反應。拉米夫定和干擾素的聯合應用并未改善α-干擾素發生不良反應的情況。總之,除了治療后ALT升高的發生率略高之外,拉米夫定100mg每天一次安全性安慰劑相似。且在這些有ALT升高的病人中,絕大多數是無臨床癥狀的 。

4.8 拉米夫定的用法用量

口服,成人每次0.1g,每日一次。兒童慢性乙肝患者的最佳劑量為3mg/kg,每天一次。12歲后,須用成人劑量100mg每天一次。

[療程] · 根據病情恢復情況而定,達顯效病人,繼續用藥3-6個月,經復查仍為顯效者,可停藥觀察。 · 有前C區變異患者,不能以HBeAg血清轉換作為療效考核標準,療程應適當延長,可考慮血清HBV DNA PCR轉陰且伴肝功能正常后3-6個月,經復查后考慮停藥觀察。

4.9 注意事項

對拉米夫定和本品中其他成分過敏者禁用。治療期間應對患者的臨床情況及病毒學指標進行定期檢查。少數患者停止使用本品后,肝炎病情可能加重。因此如果停用本品,要對患者進行嚴密觀察,若肝炎惡化,應考慮重新使用本品治療。對于肌酐清除率<30 mL/分的患者,不建議使用本品。本品治療期間不能防止病人將乙型肝炎病毒通過性接觸或血源傳播方式感染他人,故仍應采取適當防護措施。目前尚無16歲以下患者的療效和安全性資料。對妊娠和哺乳的影響 妊娠期間一般不應使用本品,除非在特殊情況下,醫生考慮使用本品對孕婦有利,妊娠最初三個月的患者不宜使用本品。哺乳婦女服用本品時不必停止哺乳。除非拉米夫定對嬰兒的潛在危險超過對母親的益處。目前尚未資料顯示孕婦服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母嬰傳播。故仍應對新生兒進行常規的乙型肝炎免疫接種

[病人的選擇] 1.適合治療對象慢性乙型肝炎;按全國病毒性肝炎防治方案,確診為慢性乙型肝炎,性別不限,年齡16歲或以上,并且符合下列標準。 · HBeAg陽性,HBV DNA陽性(HBV DNA陽性系指斑點雜交法,不是PCR法陽性,有條件者可作HBV DNA定量測定。沒有條件檢測HBV DNA的地方,可以HBeAg陽性為準)。 · HBeAg陰性,抗- HBe陽性,HBV DNA陽性者,考慮有前C區變異情況也適于治療。 · ALT高于正常,膽紅素低于50μmol/L (3.0mg/dL)。 2.不適應治療對象 ·自身免疫肝病。 ·遺傳性肝病:如肝豆狀核變性Wilson病血色病、α抗胰蛋白酶缺乏癥等。 ·骨髓抑制:血紅蛋白<10g/L、白細胞<4x109/L、血小板<80x109/L(迄今為止,在臨床研究中并未發現拉米夫定有骨髓抑制作用。對于有骨髓抑制傾向的患者嚴格遵照醫囑)。 ·有明顯心、腦、神經精神病和不穩定糖尿病。 ·妊娠婦女。

[注意事項] 1.治療期間應由有經驗的肝炎專科醫生對患者的臨床情況及病毒學指標進行定期檢查 2.少數患者停止使用本品后,肝炎病情可能加重。因此如果停用本品,要對患者進行嚴密觀察,若肝炎惡 化,應考慮重新使用本品治療。 3.對于肌酐清除率<30毫升/分的患者,不建議使用本品。 4.妊娠期間一般不應使用本品,除非在特殊情況下,醫生考慮使用本品對孕婦有利,妊娠最初三個月的患者不宜使用本品哺乳婦女服用本品時不必停止哺乳。除非拉米夫定對嬰兒的潛在危險超過對母親的益處。 5.目前尚無資料顯示孕婦服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母嬰傳播。故仍應對新生兒進行常規的乙型肝炎免疫接種。 6.本品治療期間不能防止病人將乙型肝炎病毒通過性接觸或血源性傳播方式感染他人,故仍應采取適當防護措施。 7.拉米夫定與具有相同排泄機制的藥物(如:甲氧芐啶)同時使用時、拉米夫定血濃度可增加40%,無臨床意義,但有腎臟功損害的患者應注意。 8.目前尚無16歲以下患者的療效的安全性資料。 9. 酗酒者在用藥開始前,首先要戒酒;吸毒者在治療用藥前應嚴格戒毒; 10.對拉米夫定和本品中其他成分過敏者禁用。 [停藥標準] · 治療一年無效者。 · 治療期間發生嚴重不良反應者。 · 治療期間合并妊娠者。 · 出現病毒變異和耐藥性,伴有臨床惡化者。 · 病人依從性差,不能堅持服藥者。停藥后,繼續隨訪觀察6-12個月復查HBV DNA、HBeAg、ALT、AST等。

4.10 規格

100mg/片。

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    2021/1/21 1:57:50 | #0
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