激素抵抗型哮喘

疾病別名

類固醇抵抗型哮喘

疾病代碼

ICD:J45.1

疾病分類

呼吸內科

疾病概述

激素抵抗型哮喘的概念，最早是由Schwarfz 等于1968 年提出來的。他們發現有部分哮喘患者對大劑量糖皮質激素治療臨床反應差，且外周血嗜酸細胞計數在糖皮質激素治療后下降程度顯著低于其他哮喘患者。具有年齡較大、病史較長、氣道高反應性較嚴重以及更易出現夜間喘息癥狀等特點。

疾病描述

1.對于已經使用足量激素仍然不能控制癥狀的哮喘應警覺激素抵抗型哮喘。

2.需長期應用激素來控制哮喘癥狀的患者，則稱為激素依賴型哮喘。

3.激素抵抗型哮喘的診斷除需明確哮喘診斷規則足量應用激素外，尚需排除導致激素抵抗的因素以及嚴格的鑒別診斷。

4.支氣管擴張藥為治療激素抵抗型哮喘的一線用藥。吸入激素如氟替卡松和布地奈德、甲氨蝶呤、環孢霉素A、靜脈應用免疫球蛋白、白叁烯拮抗藥等均有一定療效。

糖皮質激素作為哮喘的一線治療已廣泛應用于臨床。大多數哮喘患者口服大劑量潑尼松短時間內就可使臨床癥狀和病理生理變化得到明顯改善。對于初始診斷的兒童和成人哮喘患者，無論是大劑量還是小劑量吸入激素均能緩解癥狀和改善肺功能。但并不是所有哮喘患者對激素的治療都顯示出療效，有一部分患者即使長期或大劑量給予激素， 其療效也不理想， 此為激素抵抗型哮喘(glucocoticoid resistant asthma，GRA)。與之相對應，對激素顯示出良好療效的哮喘則為激素敏感型哮喘 (glucocoticoid sensitiVe asthma，GSA)。

癥狀體征

1.定義 目前對于GRA 的診斷還未有一個統一標準。不同標準的區別主要在于應用激素治療的劑量和治療持續的時間有所差異。GRA 一般定義為：FEV1 占預計值百分比(FEV1/pre%)≤75%的哮喘患者應用適當劑量激素(如口服潑尼松40mg/d)經過2 周治療后，其FEV1 的改善幅度≤15%者即可定義為GRA；相反，如果FEV1 的增加幅度＞15%則可定義為GSA。

2.臨床特征 與GSA 相比，GRA 具有年齡較大、病史較長、氣道高反應性較嚴重以及更易出現夜間喘息癥狀等特點。在臨床工作中對于已經使用足劑量激素仍然不能控制癥狀的哮喘病人應提高警覺，以便及早發現和診斷GRA，及時避免不必要地使用激素，并采取其他替代性的有效治療控制哮喘發作。

3.激素依賴型哮喘 臨床上有部分哮喘患者需長期應用激素來控制癥狀，稱為激素依賴型哮喘，此類患者口服激素減量時則病情惡化。極少數患者每天需服潑尼松龍40mg 維持治療，易誤診為GRA。

疾病病因

有一部分患者即使長期或大劑量給予激素，其療效也不理想，此為激素抵抗型哮喘。

病理生理

1.激素受體(GR)β亞單位表達增高 GRβ能抑制激素激活GRβ的激素反應報告基因的作用，且這種作用呈濃度依賴性。GRβ可能是激素作用的內在抑制因素，能夠影響各種組織對激素的敏感性，在GRA 的形成過程中具有一定作用。

2.轉錄因子激活肽-1(AP-1)表達增高 轉錄因子是一些能與炎性蛋白基因的啟動子結合的蛋白，它們受到炎性刺激如細胞因子的作用而激活。激素治療哮喘的作用，大部分是通過抑制轉錄因子如AP-1、NF-κB 的非正常表達而實現的。AP-1 過度表達可導致激素抵抗。

3.熱休克蛋白90(HSP90)的異常 激素通過與靶細胞胞質的GR 結合而發揮作用。正常情況下細胞內GR 與兩個HSP90 結合。當HSP90/GR 之比適宜時表現為正性調節；而HSP90/GR 之比過高或過低則為負性調節。HSP90 基因表達水平增高，激素對炎癥的抑制作用下降。

4.細胞因子的作用 IL-2 和IL-4 可通過減低GR 與配體的結合力而保持對激素的抵抗，IL-13 也具有類似的作用。

5.大劑量β2 受體激動劑 大劑量β2-受體激動劑可減低其GR 與DNA 的結合力而具有抗激素的活性。吸入β2-受體激動劑可降低內源性激素的作用而使不吸入激素治療的患者哮喘加重，而大劑量的β2-受體激動劑吸入也使吸入激素治療的作用減低，形成激素相對抵抗。

診斷檢查

診斷：

1.根據上述定義并同時符合下列條件可以診斷GRA

(1)哮喘診斷明確。

(2)激素用量足，患者規則地服用激素，保證有足夠劑量的激素到達氣道。

(3)生活環境中無刺激物，特別是室內變應原或職業性致敏物。

(4)排除潛在的哮喘加重因素如胃食管反流和藥物等。

(5)停用β2 受體激動劑。

(6)重度哮喘經嚴格治療至少6 個月還須排除靜止狀態下其肺功能本身的異常。

2.排除導致激素抵抗的某些因素

(1)患者為GSA 但反應欠佳者：如用藥依從性差、激素劑量不足或用藥時間短、給藥裝置質量不佳、未能終止對致病因素的暴露等。

(2)其他病變誤診為GRA 者：如胃食管反流性疾病、鼻腔分泌物后滴、補體C1 抑制劑缺乏、聲帶功能障礙等。

(3)繼發于其他原因的哮喘：阿司匹林誘發哮喘，變應性支氣管肺曲菌病，Churg-Strauss 綜合征等。

(4)藥物相關性哮喘：β受體阻滯劑、非甾體抗炎藥物和血管緊張素轉換酶抑制藥等所導致的哮喘。

實驗室檢查：末梢血嗜酸性粒細胞增高。

其他輔助檢查：胸部X 線無明顯異常。

鑒別診斷

1.繼發于聲帶功能障礙的上氣道阻塞 在臨床上比較少見，其臨床表現和哮喘十分相似。但聲帶功能障礙可以通過聯合檢測流速-容量環以及內鏡下直視吸氣時聲帶反常性內收運動得到診斷。

2.食管反流性疾病 通過微抽吸或者刺激迷走神經興奮性從而在難治性哮喘中具有重要的意義。研究表明34%～89%的哮喘患者出現胃食管反流，但不一定出現臨床癥狀。合并食管反流性疾病的哮喘患者通常伴有食管張力異常、局部炎癥反應持續存在、每小時反流次數增多，每次反流時間延長，食管內pH 值＜4。考慮診斷食管反流性疾病時可以監測24h 食管pH 值，其診斷敏感性和特異性分別為95%和93%。如果結果陽性，可以口服3 個月的質子泵抑制藥苯丙米唑。

3.上呼吸道反復發生的血管性水腫 可導致患者出現哮喘樣癥狀。在這種情形之下，喘鳴而不是喘息是主要的癥狀，此與顏面水腫、皮膚蕁麻疹等有關。如果這一診斷無法確定，可以檢測補體的含量及其功能以排除補體C1 抑制劑缺乏癥。

4.鼻腔分泌物后滴 此在哮喘患者比較常見，常常繼發于鼻竇疾病。鼻腔分泌物后滴可以引起反復咳嗽，治療鼻腔分泌物后滴也明顯有助于哮喘的控制。

5.以哮喘癥狀為表現的癔病 極難處理，也很危險，迄今沒有十分可靠的診斷方法。

6.致喘藥物使用不當誘發哮喘或全身疾病出現哮喘表現

(1)β受體阻滯劑可以誘發哮喘首次發作，也可以促使原診哮喘進一步加重并更難以處理。

(2)阿司匹林，或者更準確地說非甾體抗炎藥物過敏性癥狀累及5%～30%的哮喘患者，顏面潮紅、哮喘、鼻炎等典型表現通常于口服阿司匹林或其他非甾體抗炎藥物30min～2h 后出現。這種現象即使是使用高度心血管選擇性β受體阻滯藥或者眼科應用少量的β受體阻滯藥的時候也十分明顯。一旦意識到這一問題，可以選擇其他的替代治療用藥。另一個問題是血管緊張素轉換酶抑制藥引起的咳嗽，在這種情況下也應該選用其他的替代用藥。Churg-Strauss 綜合征也可以出現哮喘癥狀，原診斷哮喘的患者合并鼻炎、皮膚損害以及全身癥狀如消瘦等時應該考慮到Churg-Strauss 綜合征的可能。實驗室檢查結果的異常包括外周血和組織中的嗜酸性粒細胞、血沉以及抗中性粒細胞胞質抗體水平顯著增高。

治療方案

1.支氣管擴張藥 為一線用藥，可通過吸入、口服、皮下或靜脈注射途徑給藥。長效β受體激動劑能夠明顯擴張支氣管，應與其他非激素抗過敏藥物聯合應用。吸入抗膽堿能藥物在部分GRA 患者中有良好療效。口服或靜脈注射茶堿對難治性哮喘能顯示出明顯的擴張支氣管作用。白叁烯調節劑在部分患者尤其是合并氣道病變或對阿司匹林過敏的患者具有良好的療效。

2.糖皮質激素 GRA 患者對長時間口服或靜脈注射應用大劑量激素的反應性十分低下，此時激素的治療價值十分有限。然而，有少數患者在超大劑量激素的情況下也顯示出一定程度的反應性，這一部分患者可以短時間試用超大劑量的激素。但使用超大劑量激素很有可能出現類庫欣綜合征等副作用。最近發現新型的激素制劑如RU24858 和RU40066 等可望在GRA 哮喘治療中發揮作用。目前治療哮喘應用的吸入型制劑氟替卡松和布地奈德具有較強的抗炎作用，而且有明顯的“首過效應”，從而減輕激素的全身作用，臨床上可以應用。

3.甲氨蝶呤(MTX) 甲氨蝶呤(MTX)可抑制氣道對組胺等炎癥介質的反應，具有明顯抗炎作用。低劑量(15～50mg/周) 甲氨蝶呤(MTX)能明顯減少嚴重激素依賴型哮喘患者的激素用量。甲氨蝶呤(MTX)的主要副作用為消化系統反應，大劑量應用有肝毒性。此外還可能抑制骨髓、腎臟損害和皮疹。妊娠早期用藥能致胎兒發育不良，流產、死胎或畸胎。但低劑量用于哮喘治療至今尚未有嚴重副作用的報道。

4. 環孢素(環孢菌素A,CyA) 環孢素(CyA)可明顯減少激素依賴型哮喘患者激素用量，改善哮喘癥狀和減少哮喘發作，但停用環孢素(CyA)后哮喘仍會復發，故需長期使用。環孢素(CyA)的主要副作用有腎毒性和高血壓，還有多毛、周圍神經炎、肝毒性和頭痛。盡管環孢素(CyA)從理論上和臨床上似乎都是理想的治療GRA 藥物，但潛在嚴重副作用和高昂的藥價限制了它的廣泛應用。它的吸入劑型已在動物上證明可緩解氣道高反應性，但尚未應用于人體。

5.靜脈應用免疫球蛋白 嚴重激素依賴型哮喘患者給予靜脈內免疫球蛋白治療可減少激素用量、改善臨床癥狀和PEF、對特異性變應原的皮膚反應減弱。但對于應用的劑量和頻率缺少研究資料，而且其價格較貴。

6.白叁烯調節劑 可明顯降低血和痰中的嗜酸性粒細胞數量，改善哮喘癥狀，其對哮喘炎癥的抑制方式與激素完全不同，可以用來治療GRA。

7.其他藥物 金諾芬、氨苯砜、羥氯喹和叁乙酰竹桃霉素用于治療激素依賴型哮喘可緩解哮喘癥狀，減少激素用量，在GRA 哮喘的治療中可能也具有一定的應用價值。

并發癥

長期高劑量激素治療可使肝臟谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶等升高。另外激素抵抗型哮喘患者存在對激素的皮膚血管收縮反應異常。

預后及預防

預后：若對激素抵抗型哮喘進行長期大劑量的糖皮質激素治療，非但不能奏效，反可導致一系列嚴重的副作用。

預防：臨床醫務工作者對于已經使用足劑量糖皮質激素仍然不能控制癥狀的哮喘病人應提高警惕，以便及早發現和診斷激素抵抗型哮喘，及時停止不必要地使用糖皮質激素，避免激素帶來的副作用。

流行病學

激素抵抗型哮喘的概念，最早是由Schwarfz 等于1968 年提出來的。他們發現有部分哮喘患者對大劑量糖皮質激素治療臨床反應差，且外周血嗜酸細胞計數在糖皮質激素治療后下降程度顯著低于其他哮喘患者。1981 年Carmichael 等描述了激素抵抗型哮喘的臨床特征，并將其定義為口服強地松龍(劑量≥20mg/d)，治療1 周后，FEV1 改善不超過15%的哮喘。年齡較大，病程較長等特點。

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