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精神分裂癥

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目錄

1 拼音

jīng shén fēn liè zhèng

2 英文參考

schizophrenia[21世紀雙語科技詞典]

3 西醫·精神分裂癥

精神分裂癥(schizophrenia)是由一組精神癥狀群所組成的臨床綜合征[1]。表現在感知、思維情感意志行為等方面的精神活動出現障礙和精神活動之間的完整性出現不協調[1]。目前病因不明,但個體易感素質環境不良因素的相互作用對疾病的發生與發展具有重大影響[1]。精神分裂癥多起病于青壯年,病程多遷延[1]

精神分裂癥臨床表現為特殊的感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神活動的不協調以及精神活動與環境的不協調,一般無意識智能障礙

精神分裂癥約占我國住院精神病人的50%左右,慢性精神病院病人的60%左右。

對精神分裂癥的探討由來已久,19世紀中葉以來,歐州精神病學多將本病不同癥狀分別看成獨立的疾病。最早提出“精神分裂”概念的是20世紀瑞士精神病學家布魯勒(E·Bleuler,1911)。其病因至今未明,遺傳因素及環境因素在本病發生中的作用,得到更多科學家資料的支持,生化代謝研究仍處于假說階段,近年發現,CT檢查結果有腦萎縮等病理改變,提示可能有腦部器質性病變基礎。

精神分裂癥狀是最常見、最難描述、最難做出完整定義的重性精神病。在千余年的有關記載中,直到1896年才由德國的克雷丕林做為一個獨立疾病(早發性癡呆)進行描述,1911年瑞士的E·布魯勒建議采用精神分裂癥。在一般人群中總患病率為3~8‰,年發病率為0.1‰。我國1982-1985年進行的全國12個地區精神疾病流行病學調查結果表明:15歲以上人口中精神分裂癥的總患難與共病率為5.69‰,時點患病率為4.75‰。其中城市時點患病率6.06‰明顯高于農村的3.42‰。精神分裂癥的終身患病機率為7.0~9.0‰,平均8.6‰(shields與slater 1975)。

3.1 疾病名稱

精神分裂癥

3.2 英文名稱

schizophrenia

3.3 分類

精神科

3.4 ICD號

F20.9

3.5 精神分裂癥研究的發展

精神分裂癥的概念至今已有百年。100年來,盡管大家都認為精神分裂癥只是一個綜合征,但在習慣上仍把它當作疾病對待,在其病因、癥狀、治療等方面做了很多研究,大致分為4個階段。

第1階段:從19世紀末至20世紀初。歐洲精神病學家曾將本病的不同癥狀分別看成為獨立的疾病。如法國Morel(1857)建議,將在青年發生的無外界原因而精神衰退的病例,稱之為早發性癡呆(demence precoce)。德國Kahlbaum(1874)將一種具有特殊精神障礙并伴有全身肌肉緊張的精神障礙,稱之為緊張癥。Hecker(1871)則將發生于青春期,具有荒謬、愚蠢行為的病例,稱之為青春癡呆。1896年,德國克雷丕林在長期臨床觀察研究的基礎上,認為上述種種不同的描述,并非獨立的疾病,而是同一疾病的不同類型。這一疾病多發生在青年,最后發展成衰退,故合并上述類型,統一命名為早發性癡呆(dementia praecox)。此階段中,癥狀和器質性病因方面曾有過很多研究,病因研究主要在病理解剖和病理組織學方面,但沒有得到肯定的結果,精神分裂癥因而被認為屬于非器質性精神病范疇。

第2階段:包括20世紀初至該世紀50年代初。瑞士精神病學家布魯勒(E.Bleuler,1911)對本病進行了細致的臨床觀察,指出本病的臨床特點是精神分裂:聯想障礙(association)、情感淡漠(apathy)、意志缺乏(abulia)和繼之而來的內向性(autism),提出了“精神分裂”的概念,并建議命名為精神分裂癥。這一階段在臨床遺傳學調查方面研究較多。在心理病因方面也做了許多工作,特別在美國,“心因論”很受重視。臨床方面,挪威的Langfeldt提出了將該病按預后好壞,分為分裂樣精神病和真性分裂癥兩大類型,被廣泛接受;德國的Schneider提出一級癥狀,也被廣泛接受,一直影響到今天。20世紀30年代提出的電休克胰島素治療,成為以后二三十年內精神分裂癥的主要治療手段。

第3階段:從20世紀50年代初氯丙嗪的合成至20世紀70年代中期。在病因研究方面,由于精神藥物取得了無可辯駁的療效,因而認為精神分裂癥是某種代謝障礙(當時認為主要是氨基酸代謝障礙)引起的看法又重新抬頭,在當時的技術水平上做了很多研究,雖然沒有取得肯定的結果,但在當時動力精神病學占壓倒優勢的美國,形成一支強大的生物精神病學隊伍。在臨床方面,由于精神藥物的廣泛應用,精神病院的面貌大為改觀,同時由于大量患者可以在門診服藥治療,所以住院的需求明顯減少。在診斷方面,由于電腦的普及,量表及數據的統計處理被廣泛應用,不可捉摸的心理現象向量化(準確地說是“半定量化”),大大有利于癥狀研究和資料交流。治療方面,繼氯丙嗪之后合成了一系列治療精神障礙的藥物,出現了精神藥理學這樣一個新的分支學科,研究這些藥物的作用機制。由于血鋰檢測技術的普及,碳酸鋰重新得到應用和推廣,胰島素治療則被淘汰。

第4階段:從20世紀70年代中期至目前。這20多年來由于分子生物學影像學技術的進步,為精神分裂癥的研究帶來許多新方向、新成果,在臨床診斷和治療方面也有許多新內容。

3.6 精神分裂癥的流行病學資料

3.6.1 患病率

精神分裂癥患病率常因診斷標準和調查人群的不同,可有較大差別。20世紀70年代我國不同地區大樣本普查資料,現患率(時點患病率)在1.56‰~4.6‰之間。1982年全國12地區精神疾病流行病學協作調查,城鄉各500戶,用統一調查流程,標準化檢查方法(PSE)和WHO ICD-9統一診斷標準,發現在15歲及以上人口中,精神分裂癥在城市不論時點或總患病率均明顯高于農村,前者為6.07‰和7.11‰,后者為3.42‰和4.26‰,差別有顯著性。工業化10年后(1993年)用同樣的調查程序、工具,對其中7個地區進行調查,發現城市患病率仍明顯高于農村:城市總患病率8.18‰,時點患病率6.71‰;農村總患病率5.18‰,時點患病率4.13‰,與1982年相比城鄉患病率均有所上升,但未達顯著性(陳昌惠,1987,1993,1998)。

發達國家資料時點患病率在8‰左右。美國的ECA研究,包括分裂樣精神病的精神分裂癥月患病率為0.7%,終身患病概率為1.3%。美國國立精神衛生研究院在社區統計調查資料(1988):1個月患病率為6‰,6個月為8‰,終身患病率為13‰,數字較高。根據1990~1992年美國NCS(National Comorbidity Study)對8000名分層抽樣15~54歲居民的調查,因采用DSM-Ⅲ-R診斷標準、CIDI診斷定式問卷,NCS的總終身患病率為7‰,推測其中精神分裂癥的終身患病率不超過6‰(Marvin K,1995)。據WHO估計的終身患病概率為0.38‰~0.84%。我國12個地區調查結果,時點患病率0.48%,終身患病概率為0.62%。

1980年以后,各國報道的精神分裂癥患病率研究結果,也頗為接近(表1)。

從理論上看,精神分裂癥患病率將近似于發病率和平均存活年之積。我國7個地區的調查結果,1985年報道患病率為0.57%,1998年報道為0.66%,反映了在這13年中,精神分裂癥的存活年限延長了16%。

性別、年齡和患病率:我國20世紀70年代大樣本普查中,上海、四川南部和北京郊區資料,女性患病率均高于男性。我國12個地區協作調查資料中,城鄉患病率中均有此差異。患病率以35歲和55歲的2組人群最高。性別差別以在35歲以上年齡組較明顯,男∶女為1:1.60。

社會經濟背景、職業和患病率:不論城鄉,精神分裂癥的患病率均與家庭經濟水平呈負相關。1982年12個地區協作調查資料:經濟水平下等的人群患病率為10.16‰,明顯高于經濟水平上等人群(4.75‰);1993年調查資料,兩者數字分別為18.90‰和3.54‰,差別有顯著性(P<0.01),此特點分別見于城市和農村居民。

美國芝加哥和紐約的調查資料(Hollingshead,Redlich,1958)發現最低社會階層人群中,精神病患病率最高;功能性精神病中以精神分裂癥最明顯;首次入院率的統計資料以經濟低水平的階層,精神病的入院率最高。英國Nottingham調查資料(1987)亦有類似發現。

3.6.2 發病率

精神分裂癥確切的發病率(每年新發病人數)不容易得到。據WHO估計,精神分裂癥的年發病率為0.22‰左右。美國1986年以前13篇報道,以初次去各精神病院患者計算,估計年發病率為0.11‰~0.70‰(Marvin K,1995)。

英國Nottingham城市1983~1984年的平均發病率為0.16‰,另2個城市為0.11‰和0.14‰。德國Mannheim的年發病率較高,為0.54‰。

WHO組織的國際精神分裂癥預后的調查,并在10個國家12地區進行了新發病人的研究(Jablensky,1992),如丹麥的Aarhus,印度的Agra和Chaudegach,哥倫比亞的Cali,美國的夏威夷和Rochester,尼日利亞的Ibadan,前蘇聯的莫斯科,日本的長崎,英國的Nottingham和捷克的Prague,每個試點地區人口為10萬~300萬人,對每個地區新出現的年齡在15~54歲的精神病人進行篩查。2年內有1500人經篩查后進入第2階段詳細檢查,包括PSE。總共篩出有明確發病年齡的患者1218人。按照廣義精神分裂癥定義的診斷標準,發病率為1.5‰(丹麥Aarhus)~4.2‰(印度Chaudegach農村)。若按狹義的精神分裂癥(PSE-9 interview CATEEGO程序),則各中心內的發病率無明顯差異(0.07‰~0.14‰),大致為0.1‰。

我國20世紀70年代回顧性調查資料,上海、川南年發病率最高為0.77‰和0.35‰,山東嶗山最低0.09‰。北京郊區1975年建立基層精神病防治網后的歷年新病人登記和復查、核實的統計資料至1982年,平均年發病率為0.11‰。大慶地區基層防治機構的調查資料,1986~1990年間發病率為0.17‰~0.26‰,平均年發病率為0.22‰(1992)。中國上海的10年調查平均為0.16%,范圍為0.10‰~O.24‰(表2)。

綜合資料顯示,男女發病率無明顯區別,但男性15~24歲為發病高峰年齡,顯著高于女性;而女性25~29歲為發病高峰,明顯高于男性;在40歲以后女性還有發病小高峰。

3.6.3 發病年齡

精神分裂癥多在青壯年發病。約1/2病人在20~30歲發病。國內統計資料,發病年齡范圍以16~35歲年齡范圍最多,占住院精神分裂癥的81.9%(南京)和80.9%(上海)。根據克雷丕林的資料,這一年齡范圍占84.8%;Keрби-ков的資料89.0%。發病年齡分布,上海和南京資料均以21~25歲為最多,分別占28.8%和28.25%。克雷丕林資料也以21~25歲為發病高峰,占25.5%,Keрбиков資料則以26~30歲為最多,占27.4%。少數在青少年或中年后起病。起病可急、亞急或慢性。慢性和亞急性起病居多,約占2/3。

精神分裂癥發病年齡與臨床類型有關。Kallmann研究1000多名精神分裂癥,偏執型平均發病年齡為35歲,其他為23歲。南京陶國泰資料(1957)對1600例精神分裂癥患者進行分析,以偏執型發病年齡較大,平均為32.3歲,單純型最小,平均為22.7歲。

3.7 精神分裂癥的病因

精神分裂癥無論從生物學或是方法學角度而言,都是一個十分復雜的疾病。精神分裂癥的病因和發病機制、治療和預防,一直是精神病學研究的中心課題。傳統醫學模式強調生物性的病因,按照這一觀點,精神分裂癥屬于原因不明的疾病。因為,自從發現致病微生物后,人們習慣把各種疾病的病因都看成是單一的因素,如果找不到單一病因就認為是“病因未明”。許多常見疾病都可以認為是病因未明,例如高血壓胃潰瘍等。精神分裂癥當然也屬于這一類。不過,這一傳統概念已有所變化,反映在20世紀70年代以來疾病模式的變化方面,即由原來的生物醫學模式轉化為生物-心理-社會醫學模式。這意味著對多數疾病來說,其發病不是絕對地取決于單一因素,例如感染結核分枝桿菌后不一定就患肺結核(實際上多數不患肺結核),是否患病還決定于本人當時的精神和軀體狀況,而這些又和其環境條件密切相關。就精神分裂癥而言,有些人認為它也是由許多因素綜合作用引起的。有人甚至認為,即使在將來,也無法找出能解釋所有精神分裂癥的單一致病因素。因此本文介紹的病因學研究將涉及臨床遺傳學、分子遺傳學、腦影像學神經發育和心理社會因素等多個領域。

人腦作為一個有著嚴密保護結構的復雜器官,其功能也十分復雜;研究中,一般較難取得大量活體腦標本;而且精神分裂癥患者或是認知能力受到損害,或是無法按要求與科研人員進行合作;加之長期使用抗精神病藥物,使得腦內生化狀況發生變化,進而影響腦部的結構、功能或其他方面;停藥又會導致精神癥狀反復;癥狀的多樣性也是研究的一個難點,如同一個患者,在不同時間會發生癥狀波動;此外,癥狀多樣性和波動性又會因抗精神病藥物的使用而不易識別,等等,上述種種情況共同構成精神分裂癥研究的復雜性。正是由于這些研究的復雜性,所以在精神分裂癥的病因學研究中困難重重。故迄今為止,該病原因尚未完全闡明。

3.7.1 遺傳因素

群體遺傳學研究結果證明,精神分裂癥屬于多基因遺傳的復雜性疾病,其遺傳度為60%~80%。因此遺傳因素是精神分裂癥最可能的一種素質因素。最早的家系研究發現,精神分裂癥患者親屬罹患該病的概率高于一般居民數倍,患病率隨血緣關系的密切程度而增加;先證者病情越重,親屬患病概率越高。Kallmann(1938)統計1,087名精神分裂癥先證者親屬中的發病率,各級親屬中的發病幾率(Morbidity risk rate)為4.3%~16.4%,其中以子女、同胞及父母最高。上海(1958)對1198例精神分裂癥患者54,576名家屬成員的調查,近親中以父母及同胞的精神分裂癥患病率最高。精神分裂癥孿生子的研究,發現單卵孿生的同病率是雙卵孿生的4~6倍(Kallmann,1946;Kringlen,1967)。為排除精神分裂癥發生的環境因素而進行的雙生子和寄養子研究發現,同卵雙生子(MZ)同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍;父母為精神分裂癥患者,其子女被寄養后患病率與不被寄養者相同,明顯高于父母正常的寄養兒。Heston(1966)將精神分裂癥患者母親的47名子女自幼寄養出去,由健康父母撫養,與50名雙親健康者的子女作對照。至成年后,實驗組有5人患精神分裂癥,22人有病態人格;對照組無精神分裂癥病人,9人有病態人格,差別有顯著性。提示遺傳因素在精神分裂癥中的重要地位。

以往的研究證明疾病并不按類型進行遺傳,目前認為多基因遺傳方式的可能性最大,也有人認為是常染色體基因遺傳或多源性遺傳。Shields發現病情愈輕,病因愈復雜,愈屬多源性遺傳。高發家系的前瞻性研究與分子遺傳的研究相結合,可能闡明一些問題。國內有報道用人類原癌基因Ha-ras-1為探針,對精神病患者基因組進行限止性片段長度多態性的分析,結果提示11號染色體上可能存在著精神分裂癥與雙相情感性精神病有關的DNA序列。

20世紀80年代Sherrington進行了相應染色體區域的連鎖分析研究后(Sherrington R,1988),提出在第5號染色體長臂有一導致精神分裂癥的顯性基因。1年后,Sherrington課題組在進行了大規模樣本研究之后,又撤銷了該假說。目前,多數作者認為尋找控制精神分裂癥發病的某一特定基因幾乎不太可能。大量的實驗研究結果提示,精神分裂癥可能是多基因遺傳,由若干基因的疊加作用所致。

Gottesman等(1982)復習了有關精神分裂癥的遺傳文獻并結合自己的研究總結了18點,作為20世紀對精神分裂癥進行臨床遺傳研究的小結。

(1)精神分裂癥的終身患病危險度為1%(到55歲為止)。

(2)與精神分裂癥患者(先證者)的血緣關系越近,其危險度越高。

(3)先證者病情嚴重程度及其親屬中患者的人數多少,與其危險度成正比。

(4)危險度沒有明顯的性別差別(即可排除伴性遺傳)。

(5)同卵雙生子(MZ)患精神分裂癥的同病率為雙卵雙生子(DZ)的3倍,為一般人口的35~60倍。

(6)有一半的MZ不發病。

(7)這一半不發病的MZ,其子女的患病率與發病患者的子女相同,說明其基因型有不完全外顯的表現。

(8)MZ分別撫養及在一起撫養,其同病率相同(說明共同撫養的同病率并非由于情感接觸緊密所致)。

(9)精神分裂癥患者的子女在新生兒即由別人撫養者,其患病率與患者自己撫養者相同(說明其患病的主要原因不是后天的教養方式或其他疾病問題)。

(10)精神分裂癥患者的領養者(養父母)的患病率不高(說明分裂癥不是由某種生物所致的傳染病或心理因素“傳染”的)。

(11)正常人的子女由別人領養,其養父母的一方有精神分裂癥,并不使所領養的子女患病率增高,從而否定了精神分裂癥是由于從小受父母病態的教養方式所引起的。

(12)腦外傷癲癇后出現分裂癥樣精神病的患者,其家族中精神分裂癥的患病率并不增高。

(13)對沒有精神分裂癥家史的人來說,沒有一種特定的環境因素可以毫無例外地引起精神分裂癥。

(14)精神分裂癥的患病率與社會階層有關。在貧困階層比較多見,但大多數是由于患病而淪為貧困階層的。

(15)一般雙生子本身的患病率并不比一般人高,從而否定了成為雙生子這一情況本身就會成為精神刺激,及雙生兒容易產生圍生期創傷,因而易患精神分裂癥的看法。

(16)兒童期的主要精神病(例如兒童孤獨癥)與精神分裂癥沒有什么關系。

(17)多因子、多基因的遺傳方式最能說明上述事實。

(18)以目前的手段,在精神分裂癥發病前,尚無法予以識別。

但有學者對上述研究提出質疑。如至少一半MZ不發病,是否說明環境也起一定的作用;不同病的MZ能以同樣高的頻率遺傳疾病,除了說明存在不完全外顯外,是否還與兩者的“微環境”不同有關;某些研究結果的不一致是否受到診斷標準不一致的影響;等等。Murray(1985)等學者因此認為,精神分裂癥的病因有兩個獨立的機制,一個是以遺傳因素為主,另一個以環境因素為主。此觀點符合目前的研究潮流,但有待得到研究證實。

3.7.2 神經生化病理的研究

神經生化、生理、精神藥理等神經科學的迅速發展,以及腦成像技術在臨床研究工作中的應用,推動了本病神經生化基礎的研究,主要有以下幾個方面:

3.7.2.1 多巴胺功能亢進假說

多巴胺功能亢進假說主要來源于精神藥理方面的研究。擬精神病藥物苯丙胺能使正常人引起與急性精神分裂癥妄想型的癥狀。苯丙胺的藥理作用是在中樞突觸部位抑制DA的再攝取,使受體部位多巴胺的含量增高。此外,抗精神病藥物的藥理作用是通過阻滯DA受體的功能而發揮治療作用,是DA受體阻滯劑,以后進一步證實抗精神病藥物的效價是與D2受體親和力強弱有關。但氯氮平是例外,在一般臨床治療劑量下,與D2受體親和力弱而與D4受體的親和力較高。此外,抗精神病藥物的療效對精神分裂癥并無特異性,對躁狂癥亦同樣有效。

支持DA功能亢進假說的直接證據來自對病人DA受體的研究。Crow(1984)等用3H-spiperone與病人腦標本的受體結合法,發現基底神經節和伏隔核D2受體數目增加,以后研究發現與病人生前評定的陽性癥狀呈正相關(r=0.70),而陰性癥狀則否。高香草酸(HVA)是DA的代謝產物,有數個研究資料發現血漿HVA與病人精神癥狀呈正相關,精神癥狀較重者,血漿HVA水平較高(Picker,1986)。但亦有資料表明慢性精神分裂癥血血漿HVA較正常人低。

PET研究:采用恰當核素標記的DA配體(ligand),可對病人腦內DA受體結合力進行定量研究。一項以11C-methyl piperone為配體的研究報道,未發現精神分裂癥病人D2受體密度在紋狀體內有不同(Tune,1985);另一項用11C-raclopride作配體測定D2受體,發現精神分裂癥在蒼白球D2受體數目較正常人高(Crawley,1986)。

但是,精神分裂癥DA受體的功能最終結論,還有待更多的研究工作。

3.7.2.2 谷氨酸生化假說

谷氨酸是皮質神經元的主要興奮性遞質,是皮質外投射神經元和內投射神經元的氨基酸神經遞質。用放射性配基結合法(Radioligand binding method)研究精神分裂癥病人尸檢腦組織谷氨酸受體:藻氨酸(Kainic.Acid,KA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異嗯唑(AMPA)和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA),發現KA受體結合力在邊緣皮質(特別在海馬部位)下降;而AMPA和NMDA受體結合力在前額部增高。

有研究發現精神分裂癥病人海馬和前額皮質內NAAG水平升高,與其相聯系的酶NAALADase含量下降。NAALADase存在于谷氨酸神經元內,使神經元內的谷氨酸化合物NAAG(N-acetylaspartyl glutamate)分解為NAA和谷氨酸。用1H-MRS影像技術(Single-Voxel Proton Magnetic Resonance Spectroscopy)能在活體腦的多個部位同時進行谷氨酸化合物及其代謝酶含量的測定,發現精神分裂癥病人的NAA在海馬喙突和前額皮質的背外側,與對照組相比明顯下降。此結果與精神分裂癥病人尸檢NAALADase活性的結果是相一致的。支持精神分裂癥病人在某些局部有谷氨酸化合物及其代謝酶通路的神經生化病理(Weinberger DR,1997)。

在臨床方面,谷氨酸受體拮抗劑,如PCP(phencyclidine,苯環哌啶)、Ketamine和其他NMDA受體拮抗劑在人類可引起一過性精神癥狀,出現幻覺和妄想,使BPRS評分上升,亦能引起陰性癥狀。推測NMDA受體功能障礙在精神分裂癥的病理生理中起重要作用。

NMDA受體不僅能為谷氨酸(glutamate)激活,同時亦能為甘氨酸(glycine)激活,后者能在NMDA復合體的激動劑(agonist)部位結合。在動物實驗中給大量甘氨酸通過血腦屏障能使中樞甘氨酸含量上升,能逆轉NMDA拮抗劑的行為效應。在臨床研究中,高劑量的甘氨酸(>30g/d)能使精神分裂癥的陰性癥狀有明顯改善。提示甘氨酸的治療可能成為處理精神分裂癥陰性癥狀的新途徑(Javitt DC,Ball A,1999),提高了研究工作者對這方面工作的興趣

3.7.2.3 多巴胺系統和谷氨酸系統功能不平衡假說

對谷氨酸神經遞質重要性的認識,并不排除對DA以及其他系統功能的作用。M.Carlsson(1990)指出:大腦皮質控制感覺輸入和警覺水平的功能,是通過包括了紋狀體、丘腦、中腦網狀結構反饋系統完成的。刺激DA機制可增加感覺輸入和警覺水平;而皮質紋狀體谷氨酸系統則起抑制作用。故作者認為精神分裂癥是由于皮質下DA功能系統和谷氨酸功能系統的不平衡所致。

3.7.3 環境中的生物學和社會心理因素

精神分裂癥的發生,除遺傳因素在病因中起重要作用外,環境中的心理應激和軀體疾病的影響,一直是本病病因學研究的重要方面。許多材料說明,精神分裂癥與心理社會因素有關,但迄今為止還未能發現能決定發生精神分裂癥的心理因素。有些非常嚴重的刺激,確實曾在某些過去健康的人身上引起過精神病,但引起的是精神分裂癥,還是反應性精神病?診斷還有爭論。心理社會因素過去稱為心因性因素(psychogenic),該詞由Sommer在1894年提出,當時是指“由于觀念(idea)引起的病態”。后來擴大了范圍,不僅限于觀念,還包括經驗、情感和環境條件等。所以近20年來,又逐漸改為心理社會因素。Bolton(1984)建議凡是認為與致病有關的心理社會因素都應符合下列條件:必須是合情合理的;必須要在達到生活目標的過程中有打擊、挫折作用;必須能根據病前和病后的情況明確地說明這些因素與疾病的關系(Bolton認為Freud的某些解釋就是不明確的,無法證實的)。關于精神分裂癥心理社會因素的研究大致可歸納為以下幾個方面。

3.7.3.1 社會心理因素

美國精神病學家和社會學家協作研究調查,發現生活在芝加哥城內貧窮人群的精神分裂癥首次住院率最高,以精神分裂癥最明顯(Faris,Dunham,1930~1933)。對紐約附近社區調查的資料發現了患病率與社會階層呈負相關。患病率在低經濟社會階層與高經濟社會階層之比為9∶1,以低經濟水平階層的患病率最高(Hollinghead Redlish,1958)。臺灣社區精神疾病流行病學調查資料表明,精神障礙的患病率與社會經濟和教育程度呈反比,以無職業或技術性很低的人群患病率最高(林宗義,1953)。我國1982年進行的12個地區精神疾病流行病學協作調查資料,發現與上述相似的關系:精神分裂癥的患病率在經濟水平低的人群為10.16‰,無業的人群為7.50‰~25.41‰,明顯高于經濟水平高的人群(4.75‰)和就業的人群(2.90‰~6.87‰)。推測可能與物質生活艱難、社會心理應激多有關(沈漁邨,1986)。

3.7.3.2 家庭教養環境

有人認為,精神分裂癥患者幼年期生活在破裂家庭(父母離異、死亡或出走)者較多,但后來的研究未能證實此觀點。又有人發現,患者的父母性格怪異或有神經癥者較多,為正常人的1倍以上。還有人發現,患者父母關系不正常(或是各搞一套,或是一方過分依從另一方),但也有不支持的報道。父母和子女關系的異常在精神分裂癥發病中的作用在英、美國家曾被高度重視,這種異常的關系被歸納為兩種表現類型,即過分關心(over-involvement)和關心不足(under-involvement)。前者包括過分保護、相依為命等情況,后者包括厭棄、不尊重的想法等。后來的研究發現,過分關心的父母較多,關心不足的較少。對于這種過分關心,究竟是精神分裂癥的原因還是結果,仍存在爭論。有人認為是原因,因此這種母親被稱為“精神分裂癥源性母親”(schizophrenogenic mother);有人認為是結果,因為母親發現自己的孩子比較“脆弱”,所以特別關心保護。另外,還有人研究了精神分裂癥患者及其父母的交流(communicating)問題,認為這種父母有很多是不和諧的婚姻,他們之間以及他們與子女的交流常存在問題,彼此不能很好協調,即“家庭交流異常”,這種子女以后容易發生精神分裂癥。這種關系的研究雖然承認有這種現象,但不認為是原因,而可能是孩子本身的問題引起的結果。

3.7.3.3 性格問題

20世紀初就認為很多精神分裂癥是從病前不良性格的基礎上發展起來的,大部分是所謂的分裂樣性格。約40%患者的病前性格具有孤僻、冷淡、敏感、多疑、富于幻想等特征,即內向性性格。病前異常性格常在青春期才充分表現出來,在此以前可以與一般兒童相似。性格問題是否是病因,還有爭論,一般認為不是直接病因。Bleuler曾認為,精神分裂癥患者因為從小有怪異性格,容易跟別人(包括家庭成員)產生格格不入,造成人際關系緊張,進一步發展沖突,又成為可引起發病的心理社會因素。但也有觀點認為,精神分裂癥與社會和人群的隔離不是病因,而是患病的結果。由于疾病,患者表現為意志要求減退,認知功能缺損,衛生習慣不良,加之疾病本身的癥狀,使得患者的就業機會幾乎喪失,難以維系中等以上的社會地位。隨著疾病的發展,其社會地位還將進一步下降。這一觀點得到部分研究結果的支持。

Kretschmer在描述性格與精神分裂癥關系時指出:61%患者為瘦長型和運動家型,12.8%為肥胖型,11.3%發育不良型。

3.7.3.4 生活事件

一般認為生活事件可發誘發精神分裂癥。諸如失學、失戀、學習緊張、家庭糾紛、夫妻不和、意處事故等均對發病有一定影響,但這些事件的性質均無特殊性。因此,心理因素也僅屬誘發因素。生活事件(一般都指引起不愉快的事件)能否引起精神分裂癥,在分析這一問題時必須明確以下幾點:①某些生活事件確實可以影響癥狀的具體表現,但不能因此就確定它是病因。②必須區分某一生活事件是疾病的病因還是后果,大量生活事件的這種因果關系是很復雜的,只有少數生活事件(如地震、戰爭)可以說不是個人活動的后果。③某一生活事件對這個人有致病作用,對另一個人不一定有致病作用;在此時有致病作用,在另外的時候不一定有致病作用,不能一概而論。因此,在分析生活事件的意義時,必須考慮到個人的過去經歷、性格特點、當時處境、軀體情況和社會文化背景等。總的來說,目前傾向于認為生活事件作為單一的因素,不是精神分裂癥的病因。

最近早年環境中的應激與成年精神病理的對照研究表明(Agid O,ShapivaB,1999):幼年喪親(指17歲以前父母死亡或永久性分離)在首次住院精神分裂癥和年齡、性別、種族、移民年齡相匹配的76對對照組相比較,明顯增加(OR=3.8,P=0.01),特別是9歲以前喪親的影響更為明顯(OR=4.3,P=0.01)。

雙親分離的長期神經生物學的動物研究表明,早年生活經歷影響成年動物的應激反應。在動物整個生命過程中,有下丘腦垂體腎上腺(HPA)軸對應激反應加強,下丘腦促腎上腺皮質釋放因子(CRF)在腦脊液中持續升高,垂體CRF受體密度下降,CRF的mRNA水平上升等。作者認為,這可同樣應用在人類,早年喪親可通過對應激反應的變化影響人類精神病理的可傷性(1999)。

3.7.4 神經發育研究

多年來對精神分裂癥有著這樣的假設,即該病是由于成年早期發生了腦部的病理學改變。這一假說得到Kraepelin的早老性癡呆概念和疾病臨床衰退病程的支持。從這一概念設想,大多數的患者在其成年早期發生疾病之前,腦部是相對正常的,而由疾病引起任何腦部的病理改變,會因疾病的進展而變得更明顯。這一概念模式與多數已知的發生于成人腦功能障礙相符合,包括代謝性或感染性腦病(遺傳性或散發性的)及退行性疾病。

從上述假說到病理性神經發育研究,精神分裂癥的概念走過了重大的歷史變遷。原因在于,出現了皮質發育不良可重復的證據,建立了能解釋上述發育不良和疾病臨床特點之間關系的神經生物學模式。

按照神經發育理論,妊娠第2個3月期神經細胞發生遷移,由此確定皮質神經元的層狀排列、定位以及它們之間的內部關系。上述結構會維持一生。即使發生細胞缺失或繼發性的病理改變也不會更改。如果這一階段神經細胞未能成功遷移,則導致皮質發育障礙。精神分裂癥大腦異常的研究數據表明。精神分裂癥患者存在輕微的多局灶或彌漫性的解剖變異,這種變異發生在發病以前,且較為恒定。另外,皮質細胞結構方面的研究顯示,精神分裂癥患者存在前額葉、邊緣葉皮質以及兩者之間的聯絡結構的遺傳性缺陷,到成年早期表現為無法在環境性應激時恰當地調節皮質下多巴胺的活性。上述研究均提示,精神分裂癥患者的神經發育有缺損,對于這一發生于妊娠第2個3月期的發育缺損有以下的病原學解釋。

3.7.4.1 產科異常

產科并發癥(OC)作為分裂癥的病因。是以往30年來眾多研究的焦點。目前大多數的研究表明,精神分裂癥患者的母親在妊娠和分娩時OC的發生較多。Goodman(1988)認為,OC使發生精神分裂癥的危險度增加至少1%。另外,盡管OC在某些環境中較多見,但這些環境中精神分裂癥的發生并未增加,因此OC對精神分裂癥的預測較差。他認為是精神分裂癥導致了OC,即已經存在的胚胎異常增加了OC的易感性,這種觀點正變得越來越肯定,它與神經病理學的研究數據有更多的相容性

3.7.4.2 出生前病毒感染

圍生期病毒感染的觀點十分具有挑戰性。母孕期的病毒感染赫爾辛基一項母孕期環境危險因素的調查研究中,發現精神分裂癥母親在懷孕后半期有較多的軀體疾病,其癥狀相當于病毒感染。1957年芬蘭赫爾辛基有流感A2流行,Mednick對出生于1957年11月15日至1958年8月14日該地區的青年(26.16歲)診斷為精神分裂癥者的調查,發現胎兒于第4~6個月暴露于A2病毒流行者,其成年后發生精神分裂癥明顯高于對照組。作者推測:病毒感染影響胎兒神經發育,與精神分裂癥病人皮質神經細胞結構上的紊亂有關。但是這種觀點尚不夠完善。1957年歐洲的流感病毒調查數據還遺留了很多矛盾,至今無法解決。即使解決了這些矛盾,并獲得了陽性結果,流感病毒感染也至多是少數病例的病因。另外,即使陽性結果從一個側面強調了第2個3月期的發育障礙。增加了精神分裂癥的危險度,關于其機制也很難從病毒的流行學方面來解釋。

3.7.4.3 母孕期及圍生期合并癥

丹麥學者Schulsinger對母親患嚴重精神分裂癥的子女,自1962年開始進行前瞻性調查。作者收集了166名高危兒童出生時助產士的原始資料。產科并發癥用0至4級評分。1972年進行追蹤,臨床有3種情況:精神分裂癥、邊緣精神分裂癥、無精神病。作者發現精神分裂癥組的并發癥評分顯著高于邊緣精神分裂癥。認為兩組的遺傳負荷相接近,是否患病取決于環境因素的影響。

3.7.4.4 其他病因學因素

精神分裂癥發病與年齡有一定關系,多發生于青壯年,約1/2患者于20~30歲發病。發病年齡與臨床類型有關,偏執型發病較晚,有資料提示偏執型平均發病年齡為35歲,其它型為23歲。

80年代國內12地區調查資料:女性總患病率(7.07‰)與時點患病率(5.91‰)明顯高于男性(4.33‰與3.68‰)。

在軀體疾病或分娩之后發生精神分裂癥是很常見的現象,可能是心理性生理性應激的非特異性影響。部分患者在腦外傷后或感染性疾病后發病;有報告在精神分裂癥患者的腦脊液中發現病毒性物質;月經期內病情加重等軀體因素都可能是誘發因素,但在精神分裂癥發病機理中的價值有待進一步證實。

酒精會對胚胎發育產生負面影響,導致一些可見于精神分裂癥的改變,如遷移缺損、皮質容積減少。然而,流行病學數據不支持母親酗酒是精神分裂癥重要危險因素的說法。有研究發現,母親在妊娠的第1個3月期的饑餓與精神分裂癥患兒增加有關。由于這一神經病理學改變的發現與精神分裂癥的關系尚不肯定,所以很難將其與其余的神經發育學數據相整合

如果精神分裂癥的確與神經發育異常有關,那么怎么解釋精神分裂癥的起病往往在發育異常的20年以后?對這一問題的解釋有兩個假說:①在臨床起病時又發生了另外的病理過程,如Feinberg認為,青春期的突觸重組障礙是精神分裂癥的原因。也有人提出突觸重組障礙是子宮內發育異常的繼發性反應,在青春期表現出明顯的神經生物學和臨床意義。②青春期并沒有另外的病理過程,而是以往的發育異常與青春期的正常發育過程之間的相互作用,最終導致了精神分裂癥。關于上述假說,有學者提出了進一步的神經生物學模型。他們認為精神病是前額葉聯絡功能的喪失與青少年晚期大腦發育問題相結合的產物。也就是說,在較為成熟的腦部,其他神經系統或神經元功能不再或不能行使這一功能,此時與精神分裂癥有關皮質的早期發育缺陷才表現出臨床意義,并可能對腦部多巴胺系統的調節產生延遲性的作用。

3.7.5 大腦病理和腦結構的變化以及神經發育異常假說

由于新技術的應用,CT、MRI以及組織病理學研究的新技術,在臨床病例選擇上重視診斷標準和對照組,發現精神分裂癥腦結構異常并不罕見。

CT和MRI檢查發現部分精神分裂癥病人與年齡相當的正常人對照,有明顯的腦結構變化,病人有側腦室擴大(Johnstone,1976)。這些變化見于第1次精神分裂癥樣發作的病人(Weinberger,1982)。MRI研究除肯定精神分裂癥有腦室擴大外,有腦皮質、額部和小腦結構較小,胼胝體面積、長度和厚度和對照組亦有差別(Andreasen,1986)。同時,在疾病過程中反復檢查,并未發現腦室有繼續擴大,提示這種異常并非因病程的進行性發展造成。最近對初次發病的16名精神分裂癥病人、17名情感性精神病患者,以及18名年齡相匹配的正常人作對照進行MRI研究。定量分析的結果發現,初發精神分裂癥患者的左顳后上回的體積,明顯小于初次發作的情感性精神病的對照,有明顯的不對稱性:左側小于右側,說明顳葉異常見于初次發病的精神分裂癥,左側顳后上回灰質的體積較小,對精神分裂癥有特異性(Hirayasu,Shenton,1998)。左側顳回對精神分裂癥有特殊意義,因為該皮質的功能與聽覺和言語過程有關。后者是精神分裂癥常有損害。本研究排除了這些結構異常是由于慢性化或神經阻滯劑的作用(Hirayasu Y,1998)。

腦室擴大是否與環境因素有關,或是遺傳因素造成。用MRI對15對單卵孿生不同病的精神分裂癥孿生子的調查(Suddath,1990),發現已得病和未發病的同胞,均有相當比例的腦結構異常,表明精神分裂癥病人腦結構變化,至少部分與遺傳因素有關。丹麥作者對高危子女的前瞻性調查,發現長大后得精神分裂癥者,腦室擴大較明顯,母孕期有較明顯的圍生期合并癥,推測腦結構的變化,部分反映了早年中樞神經系統的損害。

Crow等(1990)根據對22個精神分裂癥尸檢腦標本與26個年齡配對的對照組腦標本的病理和形態研究,發現病人腦室擴大愈向后愈明顯,左右不對稱,主要位于左顳角。這一異常不伴有膠質細胞數目的增加。作者認為左顳角的擴大,可能是由于腦發育受阻所引起。正常腦發育程序中,顳葉和枕葉的結構發育相對較晚,左側比右側晚。因此推測本癥患者腦結構異常,來源于遺傳控制的腦發育不對稱。

詳細的組織病理學研究,則發現病人的海馬、額皮質、扣帶回和內嗅腦皮質有細胞結構的紊亂。這些變化不伴有膠質細胞的增生。推測是在腦發育階段神經元移行異位或分化障礙造成,破壞了皮質聯絡的正常模式,提出了神經發育異常的假說(Stefan MD,Murray RM,1997)。對精神分裂癥病人病前適應功能的研究:發現有相當一部分病人在發病前有明顯的適應功能障礙。對168名DSM-Ⅲ-R診斷的精神分裂癥病人用病前適應功能表(PAS,Premorbid Adiustment Scale)進行評定,由2位家庭成員做知情人,發現35%的精神分裂癥病人有明顯的病前功能失調(Claire,1999)。從兒童開始,青少年早期至青少年后期,PAS評分呈進行性加重。發病年齡愈早,功能失調愈重。作者認為,不同年齡階段的病前功能失調,代表同一病程的連續性,支持本病的神經發育假說。造成神經元移行障礙的原因未明。有作者推測遺傳因素或病毒感染可起一定作用。

現有資料表明,遺傳因素對精神分裂癥的發生十分重要,雖然遺傳模式未明。最近有資料表明,精神分裂癥有神經發育異常,但是否在某種程度上為此病所共有,尚不清楚。大多數學者認為精神分裂癥是遺傳因素和環境因素相互作用的結果。環境因素包括胎兒期的感染,圍生期、分娩過程中的損害以及社會心理壓力。研究資料提示,精神分裂癥可伴有腦結構的變化:側腦室擴大,特別是顳葉和額葉,可見于疾病發生早期,與病程發展無關。這些變化起源于遺傳控制的腦發育不對稱,或與母孕期、圍生期感染等合并癥有關尚不清楚。能阻滯DA受體的抗精神病藥物可以控制精神分裂癥的癥狀,但精神分裂癥病人是否存在DA系統功能過分亢進,尚有待進一步證實。

3.8 精神分裂癥的發病機制

半個多世紀以來的家系調查、孿生子和寄養子調查資料,證明遺傳因素在精神分裂癥的發生中起一定作用。國內家系調查資料表明:精神分裂癥患者親屬中的患病率比一般居民高6.2倍。雙生子研究表明:遺傳信息幾乎相同的單卵雙生子的同病率遠較遺傳信息不完全相同的雙卵雙生子為高。綜合近年來11項研究資料:單卵雙生子同病率(56.7%)是雙卵雙生子同病率(12.7%)的4.5倍,是一般人口患病與共病率的35~60倍。說明遺傳因素在本病發生中具有重要作用。寄養子研究也證明遺傳因素是本癥發病的主要因素,而環境因素的重要性較小。以往的研究證明疾病并不按類型進行遺傳,目前認為多基因遺傳方式的可能性最大,也有人認為是常染色體單基因遺傳或多源性遺傳。

20世紀90年代中期之后,國外針對多基因病提出了工業化研究設計的概念,即大樣本、多基因同步研究,高數據通量,嚴格質量控制。精神分裂癥作為代表性的多基因遺傳病被列入其中。期望在世紀之交有關精神分裂癥分子遺傳學研究有明顯突破。

3.8.1 生化代謝障礙

很早以前,人們就懷疑精神病是起因于毒性物質,并進行了廣泛的研究,伴隨著精神藥理學的發展,使精神分裂癥的生化發病機理的研究取得了很大進展,比較有意義的有以下幾種假說。

3.8.1.1 多巴胺假說

近年來研究發現苯丙胺能促使多巴胺釋入突觸間隙,又能使正常人產生一種類精神分裂癥的臨床表現;各種抗精神病藥物能拮抗多巴胺敏感的環腺甘酶,阻滯突觸后多巴胺受體,藥物的這種作用與其臨床效價一致;精神分裂癥的尾狀核、殼核及伏隔核內有多巴胺受體密度增多;提出精神分裂癥的發生與腦內某些部位內多巴受能活動過度有關。但是,這種假說的直接證據尚不足,還存在著缺陷,部分患者的藥物療效不佳,因此不能都用多巴假說來解釋。

3.8.1.2 甲基轉移假說

擬精神病藥物南美仙人掌毒鹼是兒茶酚胺的3-甲基化產物,二甲基色胺是色胺的氮-甲基衍生物,均能使健康受試者產生類精神分裂癥的癥狀。推測精神分裂癥的發生可能與多巴胺或五羥色胺等神經遞質的過義甲基化,造成體內甲基化毒性產物畜積有關。

3.8.1.3 其它

近年來發現慢性精神分裂癥患者的血小板單胺氧化酶MAO)活性降低,先證者及其未發病的單卵攣生同胞血小板單胺氧化酶活性均降低,認為酶活性改變是個體遺傳易傷性的標志。提出五羥色胺(5-HT傳遞障礙假說者發現精神分裂癥患者腦液內五羥吲哚醋酸5-HIAA)含量低,血內5-HT的合成與降解力降低,提示發癥可能與患者腦內5-HT能活性降低有關。有人認為精神分裂癥發生可能與腦內多馬胺系統(活性過強)與5-HT系統(活性過低)之間的不平衡有關。

3.8.2 高級神經活動癥理生理學假說

巴甫洛夫學派認為精神分裂癥癥狀是產生于大腦皮質慢性催眠狀態的基礎上的,不同部位、范圍、程度的抑制過程可導致不同的精神癥狀,當抑制過程波及皮質下情感反射弧時,則出現情感淡漠和遲鈍。并用大腦皮質的病理隋性興奮灶與負誘導來妄想的堅信不疑和缺乏批判力。

3.8.3 免疫學假說

認為精神分裂癥是某種異常抗原所產生免疫反應。Heath根據他的研究發現提出精神分裂癥是由抗體引起腦的特殊部位損害所致,但Heath的發現尚未被其他研究所證實。另外一些研究發現患者血清與腦液內不抗體,異常淋巴細胞免疫球蛋白含量異常,認為精神分裂癥是異常的免疫反應的結果。但目前尚不能肯定這些變化的特異性。

3.8.4 心理學發病機理

心理動力學理論認為精神分裂癥是“力必多”(Libido)退縮到依附于自我的地步,使外界變得毫無意義,也不會產生移情.M.klein認為精神分裂癥的病源在幼兒期,在此期內往往把自我與母親的化身裂成“完全好的與完全壞的”兩個部分,如不能順利渡過此期,以后有可能罹患精神分裂癥。心理生理學假說認為:除素質一應激作用外精神分裂癥患者在感知和認知方面存在有特異的缺陷。相當一部分患者屬于“過度警覺”(Overarousal),特別是較為退縮的慢性病例中這種表現更多。Kraepelin和Bleuler都認為精神分裂癥狀大都可追溯注意與感知能力減弱。

3.8.5 大腦兩半球功能不平衡學說

是在近20年神經心理學發展基礎上產生的一種新的病因學說,其內容有以下幾種說法:

(1)精神分裂癥的思維障礙是左半球功能失調的結果。

(2)由于右半球功能減弱,左半球功能過分活躍所致。

(3)胼胝體功能缺陷致左右半球信息交通受阻,或由于其功能亢進,信息傳遞過多,以致左半球活動過度。

(4)精神分裂癥可分成相當于妄想型表現的左半球過分優勢綜合征和相當于非妄想型表現的左半球功能減退綜合征兩種。

3.8.6 精神分裂癥的分子遺傳學研究

3.8.6.1 精神分裂癥致病/易感基因的染色體定位
3.8.6.1.1 1號染色體

加拿大多倫多大學的科學家首先在1號染色體上發現了造成精神分裂癥的微小區域。從這一區段中再準確地鑒別出精神分裂癥的致病基因,只有一步之遙。多倫多大學的這項研究歷時12年,對加拿大22個精神分裂癥高發生率家族中的300人進行全基因組掃描研究,其成果發表于《科學》雜志上。這是迄今找到的造成精神分裂癥最明顯的基因證據。在該項調查的家族中,每家至少由2人患有精神分裂癥家系組成,每個家系平均13.8人,其中5個家系由20~29人組成。平均每個家系中有3.6個精神分裂癥患者或分裂樣情感障礙患者。最大的家系中有15人患病。27%的家系為3代家系,45%的家系有3代或4代的家族病史。共288人參與試驗。精神分裂癥與1q21-q22區域高度連鎖(LODs=6.50)。在中國,由蔡貴慶等(2002)于廣州地區的32例高發家系中研究證實,1q21-23與中國漢人群中的家族性精神分裂癥連鎖。

3.8.6.1.2 6號染色體

Dielh等于1994年首先報道6號染色體短臂的SCAI基因與精神分裂癥關聯,拉開了6號染色體與精神分裂癥研究的帷幕。隨后,來自美國、德國的家系研究均證實染色體6p22-24區域與精神分裂癥的連鎖,目前這一區域的候選基因研究正在進行之中。

6號染色體長臂也被報道與精神分裂癥相關。Btzustowicz等在以診斷分類的連鎖分析中沒有獲得陽性結果,但結合陽性癥狀量表做數量性狀連鎖分析時發現6q13區域D6S1940的陽性連鎖結果。國內華西醫科大學鄧紅等采用6號染色體的28個微衛星多態標記,探討這些位點及其鄰近區域是否可能包含與精神分裂癥或與之相關特征的遺傳易感位點。共入選115例核心家系,其中同胞家系105個,核心家系10個。先證者符合DSM-Ⅲ-R精神分裂癥、分裂樣精神障礙、分裂樣情感性精神障礙的診斷標準,所有患者進行陽性與陰性癥狀量表評定。排除診斷不明確、伴有腦器質性疾病或其他神經系統器質性疾病、精神發育遲滯、嚴重軀體疾病、資料不全的病例資料。研究結果發現,位于6號染色體短臂的微衛星多態標記D6S1960與精神分裂癥及其相關譜性障礙間存在連鎖不平衡。不同于Btzustowicz等西方研究結果的是,早期關于精神分裂癥與6號染色體短臂連鎖的陽性報道多集中于近末端的6p22-24,而在中國人群中則集中于近著絲點區域。

3.8.6.1.3 8號染色體

8號染色體與精神分裂癥有關的最初證據也來自于Pulver的研究報道。通過57個家系的基因組掃描研究,將精神分裂癥致病基因定位于染色體8p的D8S136、D8S258標志鄰近區域。而另一項全球范圍的家系研究中,8p21-23區域也與精神分裂癥連鎖。由于該區域存在影響神經連接的基因,提示精神分裂癥伴有胼胝體和相關的邊緣系統發育不全。

3.8.6.1.4 13號染色體

約翰斯·霍普金斯大學的科學家1998年在《自然遺傳學》雜志上發表的研究報道認為,導致精神分裂癥的基因位于人體第13對染色體。這項研究成果是通過對冰島高發家系中的400名精神分裂癥患者及400名未患此病的家庭成員進行全基因組掃描,并加以比較得出的。2000年,Blouin等在相同的54個高發家系中進行進一步基因組掃描時,同時證實了13q32和8p21-22區中存在精神分裂癥的可疑基因位點。他們按一級親屬中所出現的癥狀類型分層后發現,精神分裂樣人格障礙與8p21區域相關,而精神性情感障礙與1號染色體短臂有關,表明高發精神分裂癥家系中疾病基因的檢出能力將因該病的不同亞型的分類而提高。目前研究較多的精神分裂癥功能候選基因5-羥色胺2a(5-HT2a)受體基因即位于染色體13q14-21區域,亦提示13號染色體特定區域在精神分裂癥遺傳學病因中的潛在意義。

3.8.6.1.5 X染色體

性別差異是導致精神分裂癥異質性的一個重要因素。與女性相比,男性患者在發病初期癥狀不明顯,陰性癥狀較多,神經認知功能參差不齊,藥物反應不敏感。尤為重要的是,女性的精神分裂癥發病風險高于男性,提示精神分裂癥發生的性別差異可能與性染色體有關。近年來的連鎖和關聯研究也進一步證實了X染色體區域的精神分裂癥易感基因的存在。國內,由魏軍等研究小組對精神分裂癥患者染色體Xp11.3-12.1區域的3個基因富含區(HS212C6、HSU9330S和HS884M20)進行研究,結果證實HSU99305區域與精神分裂癥的連鎖關系。而該區段中存在突觸調節素基因,后者的基因表達水平在精神分裂癥患者的后腦、扣帶回皮質區域存在異常。

3.8.6.1.6 22號染色體

22號染色體與精神分裂癥間的聯系來源于兩方面的證據:A.腭-心-面綜合征(velo-cardio-facial syndrome,VCFS)的研究。約10%的VCFS患者出現精神分裂樣癥狀,而導致VCFS的遺傳學病因是22q11染色體區域的微小缺失。B.精神分裂癥的連鎖和關聯研究均提示22q染色體區段中精神分裂癥易感基因的存在,如兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)、IL-2受體基因、CYP2D6基因等直接或間接參與中樞神經遞質代謝的功能候選基因等。Pulver等首先報道22q12-13與精神分裂癥的可能連鎖關系,而其后的11個獨立研究資料的薈萃分析結果也提示了22號染色體D22S278標志與精神分裂癥的連鎖,但僅與3%~5%的精神分裂癥相關。李濤等在中國漢族人群的精神分裂癥同胞對核心家系中,選擇了22號染色體的6個微衛星標記(IL2R β、D22S994、D22S264、D22S303、D22S278、CYP2D6)進行與精神分裂癥的連鎖不平衡研究,發現IL2Rβ標記與精神分裂癥連鎖不平衡,證實了22號染色體與中國人群中精神分裂癥的相關性,亦顯示了不同人種中精神分裂癥遺傳異質性

3.8.6.2 精神分裂癥的候選基因研究
3.8.6.2.1 COMT基因

COMT是一種兒茶酚胺神經遞質的降解酶,參與多種中樞神經遞質如多巴胺、去甲腎上腺上腺上腺素的分解代謝。COMT可降解多巴胺,廣泛存在于前腦、基底神經節及邊緣系統。其基因含6個外顯子,已被定位于22號染色體的22q11.2區域,具有多種類型多態性,其中Val-158-Met多態性,即COMT基因的第158密碼子可出現G與A堿基置換,從而導致氨基酸Vol與Met的置換,可導致COMT活性(包括熱不穩定性)降低3~4倍,進而影響多巴胺的降解。因此,COMT活性可分為低、中和高,分別由3種基因型所制約,即COMTLL、COMTLH和CMOTHH。由于點突變形成NIaⅢ內切酶的RFLP,李濤等(1996)曾在中國漢族178個單發精神分裂癥家系中發現高活性COMT等位基因Val-158可優先從父母傳遞給精神分裂癥患者同胞,但在該研究組隨后的擴大樣本研究中,這種傳遞不平衡性喪失。來自北京精神衛生研究所胡憲章(2000)的報道中,高活性的Val-158等為基因則較多的傳遞給非患病同胞,對精神分裂癥產生保護作用。來自Danicls(1996)的研究結果也不支持COMT基因在精神分裂癥中的作用。部分研究將精神分裂癥患者分為暴力行為和非暴力行為兩組后,證實COMT與暴力行為相關聯(P=0.03)。具COMT*LL基因型患者中64%有攻擊性行為,而COMTHH基因型患者的80%為無攻擊性,提示COMT基因的低活性表型可導致精神分裂癥患者的行為障礙。我國,由李濤等(2000)應用COMT位點上6個SNP標志,采用TDT分析方法,在198個中國精神分裂癥的核心家系中,論證了染色體22q11區精神分裂癥易感基因的存在。

其后林嗣萃等(2000)進一步將精神分裂癥分為陽性和陰性癥狀兩個亞型作關聯分析,支持李濤研究結果,均無遺傳關聯存在。迄今為止,國內外多項研究都未能證實DAT1基因與精神分裂癥的關聯。

3.8.6.2.2 多巴胺受體基因

多巴胺受體可分為D1和D2兩個家族。D1家族包括D1和D5兩個亞型,可激活腺苷酸環化酶;D2家族包括D2D3和D43個亞型,它們對腺苷酸環化酶有抑制作用。目前精神分裂癥與多巴胺受體間研究,主要集中于D2受體家族。

A.D2受體基因:D2受體基因定位于11q22-23,已發現多種的多態性存在,其中在3’端編碼區下游10kb處有一個Taq Ⅰ多態位點,形成A1和A2兩個等位基因。1991年Moises等采用多位點連鎖分析法,對兩個高發精神分裂癥家系作研究,結果不支持D2受體與精神分裂癥間聯系。但是,此后發現D2受體Taq Ⅰ多態位點與精神分裂癥患者中遲發性運動障礙(tardive dyskinesia,TD)有關。Chon(1997)發現女性患者中TD與A1/A2呈負關聯,與A2/A2呈正關聯,說明具A2/A2基因型的女性患者易患TD。

在D2受體基因啟動子區-141位點上有一個胞嘧啶(C)的缺失/插入突變,即-141 CIns/Del。1997年日本群體中發現精神分裂癥患者-141 C缺失的等位基因明顯低,則認為-141位C的插入等位基因是精神分裂癥的危險因子。此后Gerome等(1999)在英國群體中同樣論證D2受體基因與精神分裂癥相關聯(P=0.02),但是日本群體關聯是-141 CIns,而英國群體是-141 Del。

B.D3受體基因:人類D3受體基因位于第3號染色體q13.3區域,其蛋白產物主要分布于端腦、伏膈核、Calleja島及其他邊緣系統。D3受體可能參與調節多巴胺能系統對思維和情緒的控制。D3受體基因表達同時受典型和非典型抗精神病藥的影響,而抗精神病藥的療效是通過D3受體恢復腹側紋狀體邊緣傳出通路的平衡假以實現的。D3受體基因第1外顯子存在Bal Ⅰ限制性內切酶位點及在受體蛋白氨基端第9位由Ser替代Gly,即Ser-9-Gly多態性,此多態性可能與精神分裂癥的易感性有關。部分接受長期抗精神病藥治療而導致TD的患者中Ser9/Ser9突變純合型(homozygosity)頻率增加,且以男性患者、有精神病家族史者中居多,并對氯氮平反應較好。TD患者中Ser9/Ser9突變純合型的頻率高于未發生TD的患者,提示該基因型個體存在TD發生的易感性。一項薈萃研究(1999)總結了既往24項獨立研究的結果,共2619例包括歐洲白人、亞洲人、地中海人、美國人、非洲人病例,強烈提示該基因在精神分裂癥病因中作用的遺傳異質性,而在高加索人種中可以肯定DRD3與精神分裂癥的關聯。但部分研究未能肯定D3受體遺傳多態于精神分裂癥發生易感性及對氯氮平反應中的意義。

C.D4受體基因:DRD4基因定位于11p15.5,已發現10余種多態性,研究較多是第3外顯子48bp重復序列多態性,重復次數可以為2~10次,組成一個復等位共顯性位點。Sommer(1993)檢測115例精神分裂癥患者D4受體48bp重復序列的多態性分布,與正常人相比,未能證實與某一個等位基因相關聯。Shaikh(1994)在假設精神分裂癥為隱性遺傳模式下,似乎等位基因7可能與精神分裂癥相關聯。近期,Serretti(1999)研究229例精神分裂癥患者,無論與D4受體基因的第1外顯子,還是第3外顯子多態性均無關聯。同時專項分析86例妄想型精神分裂癥也無關聯。然而在人類個性研究上,Ebstein(1996)和Benjamin(1996)同時分別發現人類的找新奇感(novelty seeking)的個性與多巴胺D4受體基因多態性顯著關聯。當48bp重復次數越多的人,越渴望新奇感的刺激。此后,Tomituka(1999)在69名日本女性中,再次論證DRD4第3外顯子中長片段等位基因(≥5重復序列)與找新奇感相關聯。

D.D1和D5受體基因:這兩個受體基因分別定位于5q35.1和4p15.1-16.1。1994年發現DRD5基因上有一個微衛星多態性,接著Williams(1997)作關聯分析,發現該微衛星DNA中A4等位基因與精神分裂癥相關聯。DRD1基因的5’非編碼區有ECOR Ⅰ和Taq Ⅰ 的多態性,但與精神分裂癥無關聯。1994年Cichon等報道DRD1的5’和3’非編碼區另有4個多態性:MstN Ⅰ、Dde Ⅰ、Pvu Ⅰ和Bspl286 Ⅰ,但均與精神分裂癥無關聯。Kojima等(1999)分析DRD1基因第2外顯子。Dde Ⅰ多態性,有2個等位基因A(A1等位基因)和G(A2等位基因),比較148例精神分裂癥患者和148例對照者,均無差異。然后作者將精神分裂癥分為5個亞型(妄想型、混亂型、緊張型、未分化型和殘余型),發現混亂型與A1/A2基因型和A2等位基因相關聯(P<0.05)。

3.8.6.2.3 5羥色胺能基因

精神分裂癥病因的另一種神經生化假設是5-HT系統異常。5-HT受體可分為5-HT1~5-HT7等7種。又根據各亞型對激動劑和拮抗劑選擇性不同,再細分為14種,即5-HT1分為5-HT1a~5-HT1F,5-HT2分為5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c

A.5-HT2a受體基因:5-HT2a受體主要分布于額葉皮質,該基因定位于13q14-21區域。已發現多種多態性,其中第102位堿基T和C置換,即T102C為目前關聯分析中應用最多。早期工作(Arranz等,1995)表明5-HT2a的T102C多態與精神分裂癥有關聯,而近期否定結果為多。Hawi(1997)分析愛爾蘭247例精神分裂癥與T102C多態無關,在家系研究中Lods值均不支持連鎖存在。Vetga(1997)在67個精神分裂癥核心家系中采用單體型關聯(HRR)分析,也不支持關聯。賀林等(1999)比較和合并中國(上海和成都)與蘇格蘭的精神分裂癥患者的T102C多態分析,共有567例患者和650名正常人,也未發現5-HT2a關聯于精神分裂癥。意大利Serretti(2000)再次分析精神分裂癥中4種癥狀(躁狂、抑郁、妄想和混亂)與5-HT2a的關系,也為陰性結果。國內也有數篇報道,徐了、陳毅昌(1998)和丁勤等(1999)發現5-HT2a的A2/A2基因型和A2等位基因高于對照組,除其OR=2.35(P<0.05)和1.45(P<0.05)外,其他均無差異(李勝等,1998)。

B.5-HT2c受體基因:該受體基因定位于Xq24,主要與精神分裂癥治療有效藥物氯氮平有很強親和力。在其第2外顯子的第68位堿基上發生G和C的置換,形成Cys23 Ser多態性。Sodhi等(1995)未發現Cys23 Set多態與精神分裂癥相關聯,但觀察到90%對氯氮平有良好反應的患者具有1個或2個Ser23(A2)的等位基因。若無Ser23等位基因的個體僅59%有良好療效反應。

C.5-HT6受體基因:在人腦尾狀核中表達最多,并定位于1P35-36區域。在其第1外顯子267堿基外有一個堿基置換(C/T),形成C267T多態性。Shinkai等(1999)沒有發現5-HT6受體基因的C267T多態與精神分裂癥相關聯。

3.8.6.2.4 其他有關基因

A.神經營養素3(NT-3)基因:神經發育障礙也是精神分裂癥的神經病理假設之一,20余種神經營養因子對神經生長起重要作用,NT-3是其中一種。該基因定位于12p13,在海馬和新皮質呈高度表達。已發現多種多態性,在NT-3基因編碼區第63位有一個Gly63Glu多態。Hattroi等(1995)首先發現日本群體精神分裂癥與Glu/Glu基因型相關聯,此后Thomo等(1996)和Jonsson等(1997)在歐洲群體未能重復這一結果。最近武春燕等(2000)在上海地區驗證了Glu/Glu基因型與精神分裂癥有關聯(OR=8.89,P<0.05)。

NT-3基因的啟動區有一個微衛星多態。Nanko等(1994)發現日本群體精神分裂癥患者與該微衛星多態的147bp等位基因相關聯(P=0.003),此后有多項研究未能證實(Gill,1996;Arinami等,1996)。近期鄧紅等(2000)在115個中國病例家系中觀察到該多態的147bp等位基因與精神分裂癥存在連鎖不平衡,尤其在癥狀較重患者中更為顯著,說明NT-3基因可能與精神分裂癥某些亞型相關聯。

B.Apo E基因:Apo E基因定位于19q13.2區域,其中ε4等位基因與AD顯著關聯。由于它與病理老化中認知缺損有關,故Harrington(1995)研究21例19~95歲的歐洲白種人的精神分裂癥患者Apo E基因分布,發現同樣與ε4呈關聯;此后有不少報告持相反結果。至今這方面研究已發表17篇,1篇與ε4呈正關聯(Harrington),1篇與ε4反而降低,呈負關聯(Egate,1997),另有早發精神分裂癥(<20歲)與ε4關聯(Arnold,1997),其余14篇均為否定結果。中國的病例研究也未發現關聯性存在(章連生等,1998)。

C.精神分裂癥膜磷脂質代謝異常:主要表現為花生四烯酸和22碳6烯酸降解增加,而膜磷脂的選擇性水解酶PLA2活性增加則可能是導致膜不飽和脂肪酸降解增加的重要原因。魏軍等曾于白種人群中采用傳遞不平衡試驗證實位于lq24-25區域的鈣離子依賴型cPLA2(G4A)基因BanⅠ多態與精神分裂癥相關,而非鈣離子依賴的cPLA2基因與精神分裂癥無關。Hudson等認為,精神分裂癥患者中鈣離子依賴型cPLA2基因啟動子區polyA序列的增加可能是導致cPLA2基因表達和蛋白水平增加的直接原因,并最終導致精神分裂癥患者膜磷脂質降解的增加。

張志君等在印度人中采用病例對照研究法證實cPLA2基因在精神分裂癥發病風險中的意義,并將在中國漢族人群中采用TDT法進行重復論證,以進一步闡明該基因在精神分裂癥患者的膜磷脂代謝異常發病機制中的作用。

D.超氧化物歧化化物歧化酶基因:精神分裂癥患者的額、顳葉存在超氧化物歧化化物歧化酶(SOD)活性和功能的異常,提示SOD參與了精神分裂癥的病理過程。錳超氧化物歧化化物歧化酶(MnSOD)是存在于線粒體內重要的SOD同工酶,其編碼基因位于染色體6q25區。張志君(2000)等于印度人群中研究證實,該基因可能是精神分裂癥的一種遺傳風險因子,并可能與其他精神分裂癥致病基因或易感基因呈連鎖不平衡。

E.縮膽囊素受體基因:縮膽囊素受體A(CCK-A)主要分布于胃腸道系統,也選擇性分布于中樞神經系統。在中樞神經系統,伏膈核的CCK-A受體調節多巴胺釋放的增加,而多巴胺的功能亢進往往與精神分裂癥的陽性癥狀相關。周向陽等發現,CCK-A受體基因的PstI多態與精神分裂癥幻覺、妄想綜合征相關,提示該基因可能在精神分裂癥的幻覺妄想綜合征發展過程中起作用。

3.8.6.3 分子遺傳學研究新進展

臨床遺傳研究僅僅證實精神分裂癥與遺傳有關,而分子遺傳學從分子水平對其遺傳方式進行了研究。遺傳因素傳遞精神分裂癥的易感性,現已被接受,但至今沒有關于其遺傳方式的定論。單基因模式認為顯性基因的不完全外顯是該病的遺傳方式;多基因模式提出幾個基因聯合形成的累積效應影響了精神分裂癥的發生;Mechl(1973)提出的混合模式是指顯性基因可與其他基因相互作用,或有協同作用,前者的表達可因這些作用而被修改。上述模式有著相同的前提,即精神分裂癥為一種單一疾病,但事實上它是一組疾病,存在著異質性,在遺傳方式上也應是多源性的。

連鎖分析是目前在分子水平研究精神分裂癥的焦點。就細胞中每一對染色體而言,其中一條來自母親,一條來自父親。細胞分裂時這兩條染色體的一部分有可能相互交換,稱為重組。如果決定兩種性能的兩個基因在染色體上的位置靠得很近,那么被重組的可能性就比較小,因而留在同一染色體上,遺傳到下一代。連鎖分析就是通過家系調查來估計兩個性能-兩個基因的重組率,從而進行基因定位的方法。常用的方法是Lods法:若Lods值>1,表明存在連鎖;若Lods值>3,肯定連鎖;若<-2,則否定連鎖。兩個基因連鎖,表明它們在一條染色體上,而且靠得很近,這樣就可以從一個基因作出另一個基因在哪一條染色體哪一個位點的定位。曾經認為精神分裂癥的易感基因位于5號染色體11.2-13.3區,或者在11號染色體D2受體基因,但連鎖分析研究結果并不一致。

大量研究的焦點主要位于染色體1q、3q、6p、6q、11q、13q、15q、18p、22q、Xp等區域,但無一得到精確定位和重復論證。因此,精神分裂癥存在明顯的異質性。目前普遍認為,最有可能的精神分裂癥易感基因位點分別位于6、8、13和22號染色體。

連鎖分析由于受到遺傳模式和其他因素的影響,對復雜的多基因遺傳疾病的研究往往很困難,而關聯分析可彌補其缺陷,成為行之有效的方法。原則上,對于多基因遺傳疾病,主基因效應可由連鎖分析測知,而輔基因效應則更多地采用關聯分析。把精神分裂癥的多巴胺受體假說和邊緣系統假說結合起來考慮,有理由猜測D3受體基因可能是該病的發病基因。對冰島大量精神分裂癥家系的連鎖分析表明,D3受體基因與精神分裂癥并不存在連鎖,而在英國和法國采用疾病關聯分析法卻發現,精神分裂癥與D3受體純合子間存在關聯,尤其在男性,其家族史的患者中純合子的比例上升。但以后的研究未能重復這一點。

分子遺傳學方面的所有努力,都是試圖確定精神分裂癥的遺傳模式和致病基因,然而由于精神分裂癥缺乏特異性的生物學特征和易感標志,而且有明顯的臨床易感性,使得這一方面的研究困難重重。6號染色體短臂是被研究所證實次數最多的部位,但未被實驗重復驗證的部位同樣可能與精神分裂癥有關。因為這可能是某一家族性的致病基因,或者說明精神分裂癥具有遺傳異質性。

試圖找尋精神分裂癥與某些特異基因間關聯的研究,近幾年內取得了很大進展,主要的候選基因有兒茶酚氧甲基轉移酶(COMT)基因、多巴胺轉運體(DAT1)基因、多巴胺受體基因(D2、D3、D4、D1和D5受體基因)、5-羥色胺能基因(5-HT2a、5-HT2c、和5-HT6受體基因),其他有關基因,如神經營養素-3(NT-3)基因、載脂蛋白E(Apo E)基因、超氧化物歧化化物歧化酶基因、縮膽囊素受體基因等。

1991年起,隨著基因芯片技術的出現和發展,對精神分裂癥的分子遺傳學研究又邁進了一大步。Mirnics(2000)等最先應用芯片技術,研究了6例精神分裂癥患者前額皮質中的4844條相關基因的表達情況,發現所有患者的轉錄編碼調節的突觸前功能蛋白的基因(PSYN)表達均有所減少,而250多個其他基因組的表達沒有發生變化。隨后,Mirnics又擴大到7800個基因的表達定量,結果顯示有4.8%基因的表達發生了變化,其中有特異性改變的是G蛋白信號肽-4(G-protein signaling 4,RGS4)表達的下調,結果為傳統經典的原位雜交實驗所證實。Hakak(2001)的一項對慢性精神分裂癥全基因組表達的研究,在載有6000條人類基因的芯片上對12例慢性老年分裂癥患者尸腦感興趣的相應組織進行了基因表達的定量,發現89條基因的表達有明顯改變,以背外側的前額葉尸腦中的髓鞘生成相關基因的表達上調最為顯著。這些基因的表達產物與髓磷脂鞘的形成和保留有關,其表達水平的改變將影響少突膠質細胞的生成。少突膠質細胞由于具有絕緣性而可增加神經元的傳導速度,并可通過提供外源性的營養因子而促進神經元的成熟和軸突生長。其數量的改變將直接影響軸突信號的傳導及軸突的壽命。因此,精神分裂癥患者腦區髓鞘生成相關基因表達的改變可能通過少突膠質細胞-軸突連接的改變可導致精神分裂癥患者中細胞結構的細微改變,如神經通聯性的中斷,少突膠質細胞功能的瓦解等白質異常。

3.8.7 精神分裂癥與腦內基因表達水平的異常

精神分裂癥的發生也可能與腦內表達基因有關,在腦內表達的3萬個基因中55%~90%是腦組織所特有,檢測這些基因上的突變和表達將有助于最終發現精神分裂癥致病基因。對相關神經遞質受體基因的表達研究也相繼展開。有鑒于精神分裂癥病因學的多巴胺假說和5-HT假說,大多選用這些受體基因的表達作為研究的楔入點。Hermandez和Sokolov(2000)的研究小組報道了他們在對21例慢性老年精神分裂癥患者死后的尸腦前額葉皮質組織的5-HT2a受體基因的mRNA相對定量研究,發現死前停藥半年以上的患者,其表達量明顯低于健康對照組,提示了腦組織中5-HT2a受體基因表達與精神分裂癥的相關性。但因研究大多局限于實驗動物和尸腦的原位分子雜交,仍未知5-HT2a受體基因表達在精神分裂癥病因中的作用是因是果,而研究對象直接的腦組織活體取材則完全不可能,故研究存在著阻礙。所幸,Ilani(2001)的研究發現,在外周血單核細胞中D3受體mRNA水平明顯增高,提出是否可以此作為精神分裂癥外周循環的生物學標志,采用存活患者的外周血單核細胞為研究對象,能更直接研究精神分裂癥基因的動態表達水平和藥物治療下對表達的變化,但腦內基因表達與外周循環之間的距離,是否存在著正相關,目前還不得而知。但這一新穎的構想得到了Kwak(2001)研究的支持,發現在從未用藥的精神分裂癥患者的外周血單核細胞中D3、D5受體基因的mRNA表達明顯上調,用藥2周后D3、D5受體基因的表達水平升至最高,然后有所下降,但仍高于作為基線水平的第8周用藥時的表達水平;且D3、D5受體基因高表達的患者有著更為嚴重的癥狀。

Mirnics(2000)等最先應用芯片技術,研究了6例精神分裂癥患者前額皮質中的4844條相關基因的表達情況,發現所有患者的轉錄編碼調節突觸前功能蛋白的基因(PSYN)表達均有所減少,而250多個其他基因組的表達沒有發生變化。隨后,Mirnics又擴大到7800個基因的表達定量,結果顯示有4.8%基因表達發生了變化,其中有特異性改變的是G蛋白信號肽4(G-protein signaling 4,RGS4)表達的下調,結果為傳統經典的原位雜交實驗所證實。Hakak(2001)的一項對慢性精神分裂癥全基因組表達的研究,在載有6000條人類基因的芯片上對12例慢性老年精神分裂癥患者的尸腦感興趣的相應組織進行了基因表達的定量,發現有89條基因的表達有明顯改變,以背外側的前額葉尸腦中的髓鞘生成相關基因的表達上調最為顯著。這些基因的表達產物與髓磷脂鞘的形成和保留有關,其表達水平的改變將影響少突膠質細胞的生成。少突膠質細胞由于具有絕緣性而可增加神經元的傳導速度,并可通過提供外源性的營養因子而促進神經元的成熟和軸突生長。其數量的改變將直接影響軸突信號的傳導及軸突的壽命。因此,精神分裂癥患者腦區髓鞘生成相關基因表達的改變可能通過少突膠質細胞-軸突連接的改變可導致精神分裂癥患者中細胞結構的細微改變,如神經連通性的中斷、少突膠質細胞功能的瓦解等白質異常。

3.8.8 精神分裂癥與動態突變

動態突變是指不穩定DNA分子上不穩定的三核苷酸序列在世代傳遞中重復擴增。這種動態突變所導致的疾病有一個共同的特征:遺傳早現現象,即隨世代的延續,疾病發病年齡提前,病情嚴重程度加劇,并伴有三核苷酸重復序列的拷貝數增加。迄今為止,已發現10余種人類遺傳病發生是由于這種動態突變而引起,包括脆性X綜合征(Fragile X syndrome)、脊髓小腦型共濟失調(spinocerebellarataxia,SCA)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮(DRPLA)、肌強直肌萎縮病(DM)、亨廷頓舞蹈癥(HD)等神經系統疾病。在基因組內,動態突變可產生在不同的位置,這種位置的不同決定了不同動態突變的表現形式。突變可以發生在功能基因的啟動子區域、5’未翻譯區、蛋白質開放閱讀框架內、3’未翻譯區。不同位置的突變可以產生不同的影響,即相關基因功能的丟失或獲得。

關于精神類疾病的家族性遺傳早現現象,早在20世紀初就有研究。但由于其遺傳模式不能為當時所知的遺傳機制所解釋,這方面的研究直到動態突變概念的誕生才得以發展。1991年,Gottesman等首先報道歐洲人群中精神分裂癥的早現現象,隨后在加拿大人群中也有類似報道,而且家族性精神分裂癥的病理可能與三核苷酸串聯重復拷貝數的增加有關。

目前用于研究動態突變和精神分裂癥的方法主要有兩種。第1種是候選基因法,即選擇可能的功能候選基因,采用PCR法擴增得到需要的片段,比較患者和正常對照或早發與晚發患者之間三核苷酸重復數的差別,從而分析該基因的動態突變是否參與了精神分裂癥的病理過程。1997年,Lhara等采用此法選取5種候選重復片段:CTG(CAG)-A4、B1、B43、B45d和CCG(CGG)-A3,觀察了包括日本和中國17個精神分裂癥家系中病例和正常家屬的拷貝數情況,但未發現病例與對照間的任何差異。另一新型片段不穩定CAG/CTG重復(Dirl)的多態性也與精神分裂癥無關。另一種是RED(repeat expansion detection)法,以一段(CTG)n寡聚核苷酸為引物,基因組DNA為模板,在ampligase連接酶的作用下進行連接反應。在進行足夠多的變性退火循環以后,連接反應的產物將反映基因組中的CAG重復拷貝數情況。然后以(CAG)10為探針,通過Southern雜交檢測結果。其實質是檢測基因組中總體CAG重復數的情況。而對于精神分裂癥這種多基因疾病,考察患者基因組中總體三核苷酸的重復數量,將會比候選基因法更為直接有效。1995年,Morris等成功地運用該方法證實CAG重復與精神分裂癥遺傳早現的關聯性;同年,英國的Donovan等也運用此法獲得到類似結果;但李濤等于中國地區82例精神分裂癥患者、43例雙向情感障礙患者以及61例正常對照人群中的研究結果認為,CAG/CTG重復的擴增并非漢族人群中精神疾患的病因。

目前國內的研究尚停留在家族性精神分裂癥早現現象的流行病學調查上,王孝祥等對在江蘇鹽城市第四人民醫院就醫的45例精神分裂癥家族史陽性的先證者進行了家系調查,結果發現從祖父母輩再到先證者輩,平均發病年齡逐漸提前,遺傳早現現象家系符合率87.9%,早現組中高發家系占8.9%,顯著高于流行病學調查中的1.7%,提示精神分裂癥中至少有一亞型遺傳模式與不穩定DNA有關。但是卻沒有看到國內更進一步的研究報道。

3.8.9 神經化學理論

精神分裂癥的生化假說頗多,以單胺機制、氨基酸類神經遞質、神經肽方面的研究較為突出。

3.8.9.1 單胺機制與精神分裂癥

與精神分裂癥有關的單胺包括多巴胺、去甲腎上腺上腺上腺素和5-HT。單胺假說提出,上述每一種單胺以及它們共同的降解酶-單胺氧化化酶(MAO)均與精神分裂癥的病因有關。

3.8.9.1.1 多巴胺

經典的精神分裂癥多巴多巴胺假說認為,精神分裂癥與中樞神經系統多巴胺功能亢進有關。這一觀點作為精神分裂癥主要的神經化學假說已持續了30多年,正反兩方面的依據都有,但都沒有突破性進展。

多巴胺受體的研究是另一條途徑。Bowers(1974)和Crow等人(1976)曾提出,精神分裂癥中樞多巴胺功能的活躍可能并非由于其代謝增加,而是由于多巴胺受體的敏感性增加,以后Kebabian和Calne(1979)將多巴胺受體分為D1和D2兩種亞型。當時認為D1受體與腺苷酸環化酶結合,D2受體與丁酰苯類的抗精神病藥物有較高親和力,而且精神分裂癥與D2受體有關。隨著分子生物學技術的應用,人們對多巴胺受體亞型的認識有了進一步的深化。目前,已有5種多巴胺受體亞型(D1~D5)被克隆和排序,其中D1和D5屬于D1型,D2、D3、D4屬于D2型。不僅如此,關于腦部mRNA對各亞型表達的研究也取得了進展。

3.8.9.1.2 多巴胺理論的修正

由于以往的多巴胺假說存在不容回避的缺陷,因此,需要一種更全面的理論來為此作出解釋。這里將對多巴胺與其他神經遞質相互作用方面作一回顧,同時也將對多巴胺受體亞型方面的研究作一介紹。

分子生物學技術已證實以往的D1、D2代表的并不是兩種受體,而是兩個受體家族。D1家族中包括D1和D5受體(或稱D1A、D1B),D2家族包括D2、D3和D4受體。D3和D4亞型是目前研究的焦點。

D3亞型較多分布于基底核腹側靠近邊緣系統的部分,這一部位被認為與思維功能的關系密切,因此在精神分裂癥的多巴胺研究中備受關注。一種高度選擇性的D3拮抗劑U99194A(對D3的親和力是D2的20倍)被證實在體外和體內都具有多巴胺能特性的行為激活作用,但并未增加多巴胺的釋放,故可能作用于突觸后膜。據此認為D3亞型與D2相反,具有行為抑制作用。試驗證明選擇性的D3激動劑在不改變多巴胺釋放的劑量下,具有行為抑制作用,這是對上述假設的支持。不僅如此,研究者們由此推測精神分裂癥的陽性和陰性癥狀分別與D3介導的多巴胺能不足和過度有關。

氯氮平對D4亞型的親和力較高。尸腦研究數據表明,在精神分裂癥患者中D4受體密度為對照組的數倍。上述發現將激勵研究者們對D4亞型作進一步探討。

多巴胺能藥物能用來阻斷陰性癥狀嗎?選擇性多巴胺自身受體拮抗劑能阻斷多巴胺自身受體(D2和D3)而使多巴胺釋放增加。在阻斷突觸后多巴胺受體方面,因其對行為抑制性D3的作用強于對激動劑D2作用,所以能避免多巴胺釋放增加所致的過度激動和成癮。上述作用的綜合使這類藥物成為溫和的行為激動劑。多巴胺受體部分激動劑主要于D2受體家族,對自身受體的作用明顯大于對突觸后膜受體的作用。這類藥物引起行為抑制,但程度輕于經典的抗精神病藥所致的抑制作用,如僵住。事實上,抗精神病藥物所致的僵住會因這類藥物的使用而減輕。這類藥物具有抗精神病作用而沒有錐體外系不良反應

3.8.9.1.3 主要多巴胺能通路的功能性解剖及其與其他系統的聯系

Carlsson(1990)提出紋狀體對丘腦具有抑制作用,并認為皮質-紋狀體-丘腦-皮質通路是負反饋回路。中腦紋狀體的多巴胺能通路對紋狀體的投射神經元起抑制作用,因此具有行為激活作用。相反,谷氨酸對后者起興奮作用。谷氨酸與多巴胺在紋狀體中的作用是相互拮抗的。如果增加多巴胺能或減少谷氨酸能沖動,從而使紋狀體作用降低,就會引起警覺性增高和精神運動性興奮,并使丘腦向皮質傳播更多的感覺輸入。當上述改變超過一定限度后,使皮質的整合能力相對不足,就會引起以陽性癥狀為主要表現的精神病。多巴胺功能過度時也會引起運動功能解體,表現為無目的的刻板行為。

上述紋狀體對丘腦的抑制作用是通過一條間接通路介導的,而直接通路僅包含兩組GABA能神經元,其作用與間接通路相反。它能介導興奮性谷氨酸能輸入從皮質通過紋狀體和蒼白球中部(黑質的網狀部分)到達丘腦,并因此刺激丘腦和激活行為,所以這是一條正反饋回路。直接通路介導的多巴胺能向紋狀體的輸入,具有興奮紋狀體神經元的作用,因此直接通路的多巴胺具有行為激活作用。至此,我們知道在直接和間接通路上的多巴胺分別具有興奮和抑制作用,它的重要意義在于多巴胺在紋狀體的正、負反饋平衡方面起著調節作用,即低多巴胺能沖動引起負反饋,而高多巴胺能引起正反饋。但上述直接和間接通路的理論只是一種假說。

當在突觸后水平研究谷氨酸和多巴胺對行為的相互作用時,發現了D1、D2激動劑的作用不同。D1受體的激動作用受到谷氨酸能沖動的抑制,而D2受體的激動作用與谷氨酸能系統的作用相一致,具有行為激活作用。這就是說,谷氨酸既能抑制又可激活行為,其最后的作用要看它與D1或D2受體相互作用的程度而定。

3.8.9.1.4 去甲腎上腺素

1971年,Stein和Wise提出精神分裂癥患者缺少目標導向性的行為,可能與它們皮質去甲腎上腺素系統的功能缺損有關。關于去甲腎上腺素與精神分裂癥關系的研究,主要集中于兩個焦點:多巴胺β羥化酶(DBH)、3-甲氧基4-羥基苯乙二醇(MHPG)。

DBH在多巴胺向去甲腎上腺素的轉化中起催化作用,是去甲腎上腺素能神經元的標記酶。精神分裂癥患者尸腦中的DBH活性顯著低于對照組(Stein和Wise,1973),由此認為患者去甲腎上腺素能神經元有缺損。Hartmann(1976)提出腦部DBH活性的下降可能導致多巴胺積聚和去甲腎上腺素濃度下降,這兩種單胺間平衡關系的破壞構成了精神分裂癥的神經生化基礎。但對此尚有不同觀點。

MHPG是中樞去甲腎上腺素代謝的主要終產物,以游離或結合形式(硫酸MHPG和葡糖苷酸MHPG經尿排出。Joseph等提示,嚴重的精神分裂癥可能與中樞去甲腎上腺素功能不足有關,但他在以后的研究中未能重復這一結果。另外,尸腦中去甲腎上腺素受體可用α和β亞型受體的配體來檢測。近年來的研究發現,精神分裂癥患者邊緣系統的β1和β2受體分別異常。

3.8.9.1.5 5-HT

中樞5-HT神經元沿腦干的中縫核分布,發出長軸支配從脊髓到皮質的整個神經系統,向前投射至前腦,向兩側投射到新皮質的廣泛區域。5-HT的影響涉及多個生理系統,特別是與覺醒水平、睡眠-覺醒周期心境、食欲和性行為有密切關系。

Wooley和Shaw(1954)發現,與5-HT結構相同的藥物能改變動物的行為,并能導致人的思維紊亂。他們因此首先提出,精神分裂癥與5-HT不足有關。以后Manowitz等人(1973)發現,精神分裂癥患者血漿中色氨酸的濃度低于對照組,但口服大量的色氨酸未能產生相應精神癥狀的改善,而且如果與單胺氧化化酶抑制劑(MAOI)聯合,還會加重某些患者的癥狀。于是,又有人提出精神分裂癥患者腦部的5-HT功能并非不足而是增強。

目前認為,5-HT至少有15種受體亞型,每一受體亞型又可再分型,如5-HT1又包括5-HT1a、5-HT1b、5-HT1c、5-HT1、5-HT1e。分子生物學研究已證實了上述分類。由于經典抗精神病藥物對陰性癥狀療效欠佳,容易引起錐體外系不良反應,而非經典抗精神病藥物在很大程度上克服了這些缺陷,而且這些藥物均在拮抗D2受體的同時,拮抗5-HT2受體,故對5-HT與精神分裂癥的關系又引起關注。Ohoha等人對5-HT在精神分裂癥中的作用曾做過這樣的總結,認為精神分裂癥患者前額葉皮質5-HT能機制的改變,說明大腦皮質無法對皮質下進行適當的抑制,從而導致多巴胺能活動亢進。其他有關方面的研究也著重于證實5-HT和多巴胺的互動關系。目前比較肯定的觀點是,陰性癥狀由邊緣系統多巴胺能神經元的激發點燃受到抑制所致,而對5-HT2的拮抗能恢復多巴胺能神經元的這一功能,從而改善陰性癥狀。對黑質紋狀體系統多巴胺的拮抗可致錐體外系不良反應,而對5-HT2的拮抗解除了其對多巴胺的抑制,使多巴胺的釋放輕度增加,抵消部分多巴胺的拮抗作用,減少了錐體外系不良反應。但仍有一些問題尚無答案,如除5-HT2外,還有哪些亞型與精神分裂癥有關?5-HT與精神分裂癥的關系是直接影響神經遞質系統,還是通過多巴胺系統間接作用的?

3.8.9.2 氨基酸類神經遞質與精神分裂癥

這一類的遞質主要包括抑制性的GABA和激動性的谷氨酸。

3.8.9.2.1 GABA

Robert(1972)首次提出精神分裂癥患者GABA系統缺損,以后的學者又相繼建立GABA與多巴胺在紋狀體和邊緣系統相互作用的理論,認為精神分裂癥GABGABA功能缺損導致多巴胺活動過度,而測定谷氨酸脫羧酶(GAD,一種使谷氨酸脫羧形成GABA的酶,也就是GABA能神經元的標記酶)活性的試驗證實了這一理論。人們對精神分裂癥患者及其死后的尸腦研究均得到了大致相同的結論。但究竟是哪一部位的GABA功能低下,尚無定論。Reynolds等人(1990)通過測定GABA的吸收位點來評估突觸前膜GABA能神經元的總量,發現精神分裂癥患者雙側海馬的吸收位點減少,左側半球減少更加明顯。他們認為,海馬GABA神經元的缺少會導致邊緣系統多巴胺活動的脫抑制。GABA受體的配體結合研究,至今已發現精神分裂癥患者的前額葉皮質、尾狀核及扣帶回配體結合增加。藥理學方面尚未找到支持GABA能缺陷是精神分裂癥病因的依據,GABA激動劑無治療作用。

3.8.9.2.2 谷氨酸

谷氨酸是最重要的中樞神經系統激動性遞質,作為大腦皮質內錐體細胞(皮質的主要激動性神經元)的主要遞質,構成皮質間的聯絡纖維。另一類谷氨酸纖維形成向基底核和邊緣系統的皮質投射纖維,或環行于海馬內。皮質聯絡纖維匯集于皮質的某些部位,后者對來自初級感覺區的皮質和其他的皮質聯絡區的信息進行整合。許多精神分裂癥的癥狀均源于皮質整合功能的損害。

以往對精神分裂癥患者腦脊液中谷氨酸水平進行過研究,但始終沒有一致和肯定的結論。在谷氨酸受體水平對皮質通路上的谷氨酸能連接作用所作的研究主要集中在顳葉,包括邊緣系統,以及額葉皮質。現在普遍接受的觀點是精神分裂癥的谷氨酸功能在顳葉缺損,而在額葉升高,以左側缺損明顯。提示精神分裂癥與顳葉谷氨酸能神經元分布異常有關,且有異常的腦功能側化現象,而在額葉眶部的谷氨酸能神經元分布過度。

N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)是谷氨酸受體系統的一個亞型,近來NMDA功能低下與精神分裂癥的關系為探索精神分裂癥的神經生化機制的研究熱點。苯環己哌啶(Phencyclidine)是一種擬精神病制劑,為NMDA非競爭性拮抗劑,使用后可導致正常人出現精神分裂癥癥狀或使原有精神分裂癥癥狀加重或復發,故目前主要是利用PCP來探討NMDA與精神分裂癥的關系。1993年Steinpreis總結PCP對健康人所致的精神分裂癥情況,認為是由于PCP阻斷了NMDA受體,引起NMDA功能低下的緣故。1998年Adams證明NMDA拮抗劑PCP可加劇或誘發精神分裂癥癥狀。因此,研究者推測,NMDA異常將導致神經元移行(migration)、突觸連接減少、神經元變性和凋亡。越來越多的證據提示,非典型抗精神病藥物治療精神分裂癥的基礎與其逆轉NMDA功能低下有關。精神分裂癥尸腦證明,前額葉和丘腦的NMDA受體密度和數量明顯低于正常人。

3.8.9.3 神經肽與精神分裂癥

近年來有許多關于神經活性肽的研究,已有至少40種肽類被確認存在于哺乳動物腦內。某些神經肽類,特別是阿片,在精神分裂癥病因學方面的作用已引起了關注。Bloom等人(1976)發現,小鼠腦室內注射內啡肽后出現明顯的緊張癥狀,因此推測精神分裂癥可能與腦部生成過多的阿片有關。同年,Jacquet和Marks報道,給小鼠腦部導水管周圍灰質注射內啡肽后產生抗精神病作用。于是認為,精神分裂癥是由于內源性抗精神病系統功能低下造成的,如中樞阿片功能缺損。這些假說均未在以后的研究中得到一致性的肯定。曾經用高親和性的配體結合試驗來檢查患者尸腦的阿片受體,仍未取得一致結果。研究人員對阿片以外的其他神經活性肽也進行過研究,如縮膽囊素-33,均未獲得肯定結論。

3.8.10 我國的研究現狀

我國的精神分裂癥的疾病基因研究也在大規模展開,但多集中于病例—對照研究,部分研究已向以核心家系為基礎的候選基因的相關性研究,如上海、北京等地。在基因定位方面的研究,則主要由上海中國科學院賀林教授主持,承擔中國科技部“863”計劃“精神病遺傳資源收集項目”和“973”計劃“疾病基因組學”中的“精神疾病的相關基因研究”,主要著眼于核心家系的基因組掃描分析。華西醫科大學則展開了以患病同胞對為基礎的非參數連鎖不平衡研究,試圖找出決定中國人中精神分裂癥的致病基因。但對于精神分裂癥高發家系的基因組分析,國內還沒有類似研究。

新鄉醫學院、北京精神衛生研究所合作展開的研究于43個核心家系(同胞中有≥2例精神分裂癥患者)分析了多巴胺D2受體基因啟動子(DRD2P)、5-HT2A、COMT、MAOA 4種功能候選基因多態與精神分裂癥的關系。其連鎖研究結果顯示,MAO-A基因941A或DRD2p基因241A可能對精神分裂癥的發病具有保護作用,MAO-A基因941G或DRD2P基因的241G則可能增加個體對精神分裂癥的易感性。相關分析結果則證實,除5-HT2A外,MAOA、DRD2P和COMT多態標記基因型與精神分裂癥的部分癥狀有不同程度的相關。從遺傳學上支持了精神分裂癥的多巴胺病因學假說,并首次提出這4種候選功能基因在精神分裂癥病因中作用存在差異:MAOA>DRD2P>COMT>5-HT2A

上海的江開達研究小組則展開了基于人群的精神分裂癥病例對照研究。5-HT2A受體基因多態:一般精神分裂癥患者的A2/A2基因型頻率顯著高于正常人,而慢性精神病患者則無異常;在核心家系中采用HRR法分析后,T102C多態與分裂樣精神病的易感性有關,基因型A2/A2及等位基因A2是分裂樣精神病的風險因子。

5-HT6受體基因雜合子C/T基因型與精神分裂癥呈負相關(RR=0.47,95%CI:0.25~0.88),但未證實DAT、COMT、D2DR、D3DR及D4DR受體基因的精神分裂癥發病風險中的作用。

武春燕等(2000)在上海地區驗證了NT-3基因G1u/G1u基因型與精神分裂癥有關聯(OR=8.89,P<0.05)。鄧紅等(2000)在115個中國病例家系中觀察到該NT-3基因的啟動區微衛星多態的147bp等位基因與精神分裂癥存在連鎖不平衡,尤其癥狀較重患者中更為顯著,說明NT-3基因可能與精神分裂癥某些亞型相關聯。

由于精神分裂癥的臨床異質性和遺傳異質性,且遺傳與表型間缺乏一一對應的關系,加之環境因素的作用,使得精神分裂癥的致病(易感)基因研究結果不盡一致。近年來國際上已有觀點認為,選擇遺傳上具有同質性的群體、嚴格限定診斷標準及癥狀和嚴重程度分類,結合更多有意義的生物學表型如腦室體積、P50和P300聽覺誘發電位、神經心理學測試結果等,進行精確的表型界定,利用高效能的統計方法以及高、新的分子生物學技術,諸如DNA池、DNA芯片、蛋白質組學技術等,都將有利促進精神分裂癥致病或易感基因的早日闡明。

3.9 精神分裂癥的臨床表現

精神分裂癥是一種主要以感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神活動的不協調為表現精神病。臨床癥狀十分復雜和多樣。其主要癥狀如下:

3.9.1 精神癥狀

精神分裂癥的不同類型、不同階段的臨床表現可有很大差別。但它均具有特征性的思維、情感、行為的不協調和脫離現實環境的特點。布魯勒(E.Bleuler)認為,本病的主要臨床特點是人格的分裂。從癥狀機制出發,分為原發性癥狀和繼發性癥狀。布魯勒所指的原發性癥狀包括聯想障礙(Association)、情感淡漠(Apathy)、意志缺乏(Abulia)和繼之而來的內向性(Autism)。K.Schneider則將精神分裂癥的特征性癥狀稱為一級癥狀。現分別介紹如下:

3.9.1.1 思維聯想障礙

思維聯想過程缺乏連貫性和邏輯性,是精神分裂癥最具有特征性的障礙。其特點是病人在意識清楚的情況下,思維聯想散漫或分裂,缺乏具體性和現實性。病人的言語或書寫中,語句在文法結構上雖然無異常,但語句之間、概念之間,或上下文之間缺乏內在意義上的聯系,因而失去中心思想和現實意義,稱思維松弛。有時邏輯推理荒謬離奇(邏輯倒錯性思維)或表現為中心思想無法捉摸,缺乏實效的空洞議論(詭辯癥)。嚴重時言語支離破碎,甚至個別詞語句之間也缺乏聯系,即破裂性思維

思維障礙在疾病的早期階段可僅表現為思維聯想過程在內容意義上的關聯不緊密。此時病人對問題的回答敘述不中肯、不切題,使醫生感到與病人接觸困難,稱聯想松弛

思維障礙的另一類形式,是病人用一些很普通的詞句、名詞,甚至以動作來表達某些特殊的、除病人自己外旁人無法理解的意義,稱病理性象征性思維。如病人突然撲向正在急馳的汽車輪胎下面,表示要“投胎”。此時病人往往以同樣方式創造新詞,把兩個或幾個完全無關的概念詞或不完整的字或詞拼湊起來,賦予特殊的意義,即所謂語詞新作。

精神分裂癥患者的聯想過程可在無外界因素影響下突然中斷(思維中斷);或涌現大量的強制思維(思維云集),有時思維可突然轉折,或出現一些無關的意外的聯想。這類聯想障礙往往伴有較明顯的不自主感,病人感到難以控制自己的思想,并常常作出妄想性判斷,如認為自己的思維受外力的控制或操縱。

3.9.1.2 情感障礙

情感淡漠、情感反應與思維內容以及外界刺激不配合,是精神分裂癥的重要特征。最早涉及的是較細膩的情感,如對同志的關懷、同情,對親人的體貼。病人對周圍事物的情感反應變得遲鈍或平淡,對生活、學習的要求減退,興趣愛好減少。隨著疾病的發展,病人的情感體驗日益貧乏,甚至對那些使一般人產生莫大痛苦的事件,病人表現淡漠,喪失了對周圍環境的情感聯系(情感淡漠)。如親人不遠千里來探視,病人視若路人,也不能喚起病人任何情感上的共鳴。在情感淡漠的同時,病人可對細小事件產生爆發性情感反應。

此外,可見到情感反應在本質上的倒錯,病人流著眼淚唱愉快的歌曲,笑著敘述自己的痛苦和不幸(情感倒錯)。在疾病初期,有時病人能覺察自己的情感變化,如病人說:“我雖然在笑,可是心里并不感到高興。”

3.9.1.3 意志行為障礙

病人的活動減少,缺乏主動性,行為被動、退縮,即意志活動減退。病人對社交、工作和學習缺乏要求:不主動與人來往,對學習、生活和勞動缺乏積極性和主動性,行為懶散,無故不上課,不上班。嚴重時終日臥床或呆坐,無所事事。長年累月不理發、不梳頭,口水含在口內也不吐出。

有些病人吃一些不能吃的東西,如吃肥皂、昆蟲、草木,喝痰盂水,或傷害自己的身體(意向倒錯)。病人可對一事物產生對立的意向(矛盾意向)。病人頑固拒絕一切,如讓病人睜眼,病人卻用勁閉眼(違拗)。或相反,有時病人機械地執行外界任何要求(被動服從),任人擺布自己的姿勢,如讓病人將一只腿高高抬起,病人可在一段時間內保持所給予的姿勢不動(蠟樣屈曲),或機械地重復周圍人的言語或行為(模仿言語、模仿動作)。有時可出現一些突然的、無目的的沖動行為:如一連幾天臥床不動的病人,突然從床上跳起,打碎窗上的玻璃,以后又臥床不動。

上述思維、情感、意志活動三方面的障礙使病人精神活動與環境脫離,行為孤僻離群,加之大多不暴露自己的病態想法,沉醉在自己的病態體驗中,自樂自笑,周圍人無法了解其內心的喜怒哀樂,稱之為內向性(Autism)。

3.9.1.4 其他常見癥狀
3.9.1.4.1 幻覺和感知綜合障礙

幻覺見于半數以上的病人,有時可相當頑固,其特點是內容荒謬,脫離現實。最常見的是幻聽,主要是言語性幻聽。病人聽見鄰居、親人、同事或陌生人說話,內容往往使病人不愉快。具有特征性的是聽見兩個或幾個聲音在談論病人,彼此爭吵,或以第三人稱評論病人(評論性幻聽);語聲常威脅病人、命令病人(如不許病人吃飯、讓病人跳車),或談論病人的思想,評論病人的行為。

有時聲音重復病人的思想,病人想什么,幻聽就重復什么(思維鳴響)。如病人對醫生講:“我在想對醫生說什么,還沒有來得及說出來,但我的思想已在外面說出來了,廣播了。”

病人行為常受幻聽支配。如與聲音做長時間對話、發怒、大笑、恐懼、或喃喃自語,作側耳傾聽狀;或沉醉于幻聽之中,自笑、自言自語、作竊竊私語狀。幻聽可以是真性的,即聲音來自客觀空間、外界。較常見的是假性幻覺,即病人聽見腦子里有聲音在對話。

幻視也不少見。精神分裂癥幻視的形象往往很逼真,顏色、大小形狀清晰可見。內容多單調離奇。如看見一只手、半邊臉、沒有頭的影子,燈泡里有一個小人等。幻視的形象也可在腦內出現,病人說是用“內眼”看見的。即假性幻視。幻視常常與其他幻覺一起存在。

人格解體在精神分裂癥有一定特點,如病人感到腦袋離開了自己的軀干,喪失了體重,身體輕得好像風能吹得起來,走路時感覺不到下肢的存在等。有時此類體驗較復雜抽象,如病人訴述喪失了完整“我”的感覺,“我”分裂成為2個或3個,自己是其中的一個,只有部分精神活動和肉體活動受自己支配等。于清漢將其歸納為3類:即精神人格解體——感到精神活動不存在或不屬于自己;軀體人格解體—軀體某部分不存在或不屬于自己的身體;現實人格解體——對環境缺乏真實感。

3.9.1.4.2 妄想

妄想是精神分裂癥最常見的癥狀之一。內容以關系妄想被害妄想和影響妄想最為常見。主要特點是:

A.內容離奇,邏輯荒謬,發生突然。

B.妄想所涉及的范圍有不斷擴大和泛化趨勢,或具有特殊意義。如認為周圍人的一舉一動是針對他的;所到之處,無論街上、學校、公共汽車、醫院……人們都在議論他;報上廣告、電臺廣播節目都含沙射影地說他。自然界的變化,以及舉手、咳嗽、吐痰、關門、刮風、下雪、窗前飛來一只小鳥……都是信號,有特殊意義,也就是暗示自己將要發生什么。

C.病人對妄想的內容多不愿主動暴露,并往往企圖隱蔽它。病人不愿回答與妄想有關的問題,包括對自己的親人。

由德國Jasper描述的原發性妄想幾乎只見于精神分裂癥。此時妄想的產生并不以感知、意識、情感或其他精神障礙,或病人的特殊心理狀態為基礎,而一旦出現,病人立即深信不疑。如病人從外地旅行回來,一下火車,突然感到環境的氣氛發生了變化,周圍人的神色反常并用特殊的眼光看著自己,行人從身旁走過時,回頭看他一眼,都是信號。

精神分裂癥的特征在精神自動癥中表現十分突出。病人堅信有外力在控制、干擾和支配自己的行動和思想,而自己則完全不能自主,甚至有某種特殊的儀器、電波、電子計算機或一種莫名其妙的力量在控制自己。有的病人則堅信自己的內心體驗或所想的事已盡人皆知,搞得滿城風雨了,即內心被揭露感。如被控制感強制性思維與假性幻覺、內心被洞悉感相結合出現,即所謂康金斯基-克拉倫波精神自動癥綜合征。精神自動癥最早由Clerambault描述,分感覺性(各種感覺異常)、運動性(強制性沖動行為)和言語性思維(內部的語聲、思維云集、思維鳴響)3種,認為后者對精神分裂癥最具有特征意義。軀體方面的影響妄想,如電流感、燒灼感等,可見于意識障礙較淺的癲癇朦朧狀態和某些器質性精神病,特異性較前者差。

3.9.1.4.3 緊張綜合征

此綜合征最明顯的表現是緊張性木僵:病人緘默、不動、違拗,或呈被動性服從,并伴有肌張力增高。病人的姿勢極不自然,如病人臥在床上,頭與枕頭間可隔一距離(空氣枕頭),也有日夜不動地閉目站立。可見蠟樣屈曲,病人的任何部位可隨意擺布并保持在固定位置。有時可突然出現沖動行為,即緊張性興奮:病人行為沖動,動作雜亂,做作或帶有刻板性。

精神分裂癥病人一般沒有意識障礙。妄想、幻覺和其他思維障礙一般都在意識清楚的情況下出現。無智能障礙。自知力缺如。

精神分裂癥并不必須具備上述各項癥狀。因疾病類型、臨床階段可有很大不同,一般在急性階段,臨床癥狀以幻覺、妄想、援引觀念為主,這類癥狀又稱陽性癥狀。在慢性精神分裂癥,臨床的主要癥狀是思維貧乏、情感淡漠、意志缺乏、孤僻內向為主,又稱陰性癥狀。這種區分是相對的,首先臨床占主導癥狀因類型而異;其次同一階段病人可具有急性和慢性兩種癥狀。

根據世界衛生組織對急性期精神分裂癥306例癥狀的統計(1973),最常見的精神癥狀依出現頻率排列見表3。

1982年我國城鄉社區精神分裂癥181例精神癥狀出現的頻率,以癥狀出現的例次排列(表4):

以情感淡漠,伴幻覺的被害嫉妒妄想、思維內容貧乏,情感倒錯、評論性幻聽和怪異不系統妄想較為常見。以上社區精神分裂癥大多為病程5年以上的病人,約占80%,其中10年以上慢性精神分裂癥占25%。

3.9.2 軀體和神經系統變化

精神分裂癥患者的神經系統檢查,如發現有個別神經系統體征,通常不穩定,都不具有特征性。血液和腦脊液一般正常。

緊張性木僵狀態病人的軀體變化較為明顯。神經系統體征可見肌張力增高,腱反射亢進,極少數病人尚可出現病理反射或陣攣現象。感覺方面常見痛感減低,瞳孔對光反射遲鈍,對疼痛刺激引起的瞳孔散大反應減弱或消失。自主神經方面可見副交感神經張力增高,如脈搏緩慢,瞳孔擴大及出汗,有時可見唾液分泌及皮脂腺分泌增多。血管運動方面可見四肢發紺、皮膚發涼、局部水腫等。

精神分裂癥病人的氣腦造影圖、CT、MRI研究,發現部分病人有腦室擴大、額葉變小。且這些變化與所用神經阻滯劑和病程沒有明顯的相關。由于無損傷性腦成像技術在臨床上較廣泛的應用,現有資料表明,腦結構性變化亦可見于早期變化,且與服用神經阻滯劑和病程無關。

精神分裂癥病人腦電圖缺乏特征性變化,大多數屬于正常范圍。事件相關電位(ERP,Event-Related Potentials)P300為內源性誘發電位,是一個高波幅、長潛伏期正相波,多在刺激后300~500ms內出現。該電位是在受試者正確地識別偶發的感覺刺激信號或感受到意外新奇刺激后誘發的。波幅的降低與各種心理過程如注意、記憶功能、信息處理系統障礙有關。在精神分裂癥病人常似乎與受試者的注意缺陷有關。部分精神分裂癥病人P300波幅較正常人降低,潛伏期延長。有報道在一組臨床癥狀緩解的病人中,其P300潛伏期延長。后者亦見于精神分裂癥的子女,與正常對照組相比,P300潛伏期延長為12∶1。P300變化與癥狀的關系尚不清楚。事件相關電位的研究結果是否可作為精神分裂癥病人的一個生物學標志,尚存在爭議。

3.9.3 早期癥狀和臨床類型

3.9.3.1 早期癥狀

精神分裂癥的早期癥狀多種多樣,一般與起病類型有關。本病起病形式不一,可呈慢性、亞急性或急性。上海2000例住院精神分裂癥分析,緩慢起病者占70.6%,南京住院病例1932例中占64.3%。此時病程進展緩慢,一般很難確切估計起病的時間。病人的精神活動逐漸變得遲鈍,對人冷淡,與人疏遠,躲避親人并懷敵意;或寡言少語,好獨自呆坐,或無目的漫游,生活懶散,不遵守紀律,對周圍人的勸告不加理睬。有的病人表現為性格反常,好無故發脾氣,不能自制,敏感多疑;或沉湎于一些脫離現實的幻想、自語、自笑;或無端恐懼。此時常常不容易被家人理解為病。部分病人可表現為類似神經官能癥癥狀:工作缺乏熱情,學習和工作能力下降;或出現強迫狀態,怕臟,怕得病,怕說錯話,可持續數周到數年。

部分病人亞急性起病,從可疑的癥狀出現到明顯的精神異常約經過2周到3個月。此時情感障礙表現抑郁、憂愁、容易發生強迫性癥狀或疑病觀念。

在明顯精神刺激下起病的患者,或在軀體感染、中毒或分娩等因素影響下起病的患者,起病較急,可出現意識障礙。

Hafner(1999)統計德國、美國、加拿大8位作者初次入院精神分裂癥病人早期癥狀出現時間。樣本從70~502例,發現早期癥狀出現時間有二位作者為2.1年,1位作者2.9年,另2位作者為3.3、3.5年,以Hafner本人觀察一組232例的時間最長為5年,以上作者所用的調查工具不同。

Hafner(1992)對德國232例首次發病的病人,在入院后按ICD-10診斷標準為本病者,用PSE、SANS及其他功能損害、社會殘疾等量表進行評定,并于第1次入院后3~5周病人癥狀有緩解后進行癥狀評定及知情人提供資料,以測定回顧性的發病和早期癥狀。作者對發病前非特異性前驅癥狀進行研究,發現非特異性前驅癥狀在精神病性癥狀出現之前已有數年之久。其中6.5%最早出現的是陽性癥狀,20%在1個月內出現陽性及陰性癥狀,大多數病人(73%)很長時期的前驅癥狀是非特異性的或是陰性癥狀。出現率在10%以上的早期癥狀見下表(表5)。

從表中可以看出兩個方面癥狀占主導地位:情感性癥狀(如抑郁情緒、焦慮)以及陰性癥狀(遲鈍、完成工作困難、社會退縮)為主導。德國病人的資料前驅非特異性癥狀抑郁情緒的累計患病率高達80%。

3.9.3.2 臨床類型

當疾病發展至一定階段,可按其臨床占主導的癥狀分為若干類型。在臨床上雖可見到部分病例從一種類型轉變至另一類型,或數種臨床類型的特點結合在一起,但不同類型的發病形式、臨床特點、病程經過和結局有一定差別,對估計治療反應和預后有一定指導意義,因此臨床分型有一定意義和必要性。

精神分裂癥的分型,臨床上除傳統的4型,即單純型、緊張型、青春型和偏執型外,尚可見其他類型。

3.9.3.2.1 單純型

單純型是精神分裂癥的一個亞型,占住院精神分裂癥病人的1%~4%。根據1982年全國12個地區調查資料,城市為2.2%,農村為4.9%。本型青少年起病,起病緩慢,持續進行,臨床特點為日益加重的孤僻、被動、活動減少、生活懶散;情感逐漸淡漠,對生活學習的興趣愈來愈減少,對親友表現冷淡;行為退縮,日益脫離現實生活。臨床癥狀主要是逐漸發展的人格衰退。幻覺和妄想不明顯。如有,也只是一過性的或較片斷。此型病人在發病早期常不被注意,往往經數年病情發展較嚴重時才被發現。自動緩解者少,治療效果和預后很差。

3.9.3.2.2 青春型

青春型占住院精神分裂癥的8%(北京)、12.5%(上海)和26.4%(南京)。1982年全國調查資料,在各類型中城市占18.4%,農村占13.6%。多在青春期急性或亞急性起病。臨床主要表現是:言語增多,內容荒誕離奇,想入非非,思維零亂,甚至破裂;情感喜怒無常,變化莫測;表情做作,好扮弄鬼臉;行為幼稚、愚蠢、奇特,常有興奮沖動。病人的本能活動(性欲、食欲)亢進,也可有意向倒錯,如吃臟東西、吃痰、吃大小便等。幻覺生動,妄想片段,常零亂不固定,內容荒誕與病人的愚蠢行為相一致。有時出現離奇的象征性思維。如患者用手拍肚子,以示寬宏大量。此型病程發展較快,雖可有自發緩解,但維持不久易再發,因此預后不良。抗精神病藥物系統治療和維持治療可延長緩解期,減少發病。治療藥物常用的有氯丙嗪、氯氮平等。

3.9.3.2.3 緊張型

緊張型占住院精神分裂癥病人的6.9%(南京)、11%(上海)和16%(北京)。近年來有減少趨勢。國內12個地區的社區調查資料(1982)城市僅2例(1.5%),農村無1例。大多數起病于青年或中年。起病較急,病程多呈發作性。主要表現為緊張性興奮和緊張性木僵,兩者交替出現,或單獨發生。臨床上以緊張性木僵多見。

A.緊張性木僵:突出的表現是運動性抑制。輕者動作緩慢,少語少動,或長時期保持某一姿勢不動。重者終日臥床,不食不動,緘默不語,對周圍環境刺激(言語、冷熱、疼痛等)不起反應,以致唾液留在口內也不咽不吐,順口角流下。肌張力增高,可出現蠟樣屈曲、被動性服從,有時則相反,出現主動性違拗,此時可出現模仿動作、模仿言語。偶可伴有幻覺和妄想。病人呈運動性抑制,但對周圍事物的感知仍存在,病后對所經歷事件均能回憶。一般持續數周至數月。文獻記載木僵狀態有持續數年或十數年者。

B.緊張性興奮:以突然發生的運動性興奮為特點。病人行為沖動,不可理解,言語內容單調刻板。如病人突然起床,砸東西,傷人毀物,無目的地在室內徘徊,不停地在原地踏步,動作古怪作態,言語零亂,可出現語詞新作及模仿言語。可持續數天或數周,轉入木僵狀態。本型病程多呈發作性,預后相對良好,自發緩解較其他類型常見。

治療方面對于緊張性木僵應用電休克效果最佳,對于緊張性興奮常用氯丙嗪、氟派定醇等抗精神病藥物治療。

3.9.3.2.4 偏執型

偏執型又稱妄想型。為4型中最常見的類型,社區資料和住院病人資料占精神分裂癥病人一半以上。發病年齡較晚,多在青壯年或中年。其主要癥狀為幻覺及委想,并伴有精神分裂癥的其他基本癥狀。起病較緩慢,病初表現為敏感多疑,逐漸發展為妄想。本型患者往往先有環境異樣的感覺或妄想性知覺,然后出現牽連觀念、被害、嫉妒、鐘情、非血統等妄想。妄想的范圍可逐漸擴大,有泛化趨勢。北醫精神科對117例住院早期精神分裂癥偏執型的臨床動態觀察(趙傳繹,1960),亞急性起病(55/117)或緩慢起病者(47/117)共占87.18%。妄想內容以關系妄想、被害妄想最多見,其次是自罪、影響、中毒和嫉妒妄想。絕大多數病人有數種妄想同時存在。偏執型一般不伴有感知障礙,或雖伴有幻覺,但在整個病程中仍以妄想為主者占多數。幻覺中以言語性幻聽最常見,內容多使人不愉快:如諷刺、批評、評議、威脅、命令等。幻聽又可分為真性和假性。也可有幻視、幻嗅、幻觸和內臟本體感受器幻覺,但比幻聽要少。病人的幻覺和妄想內容多較離奇、抽象、脫離現實,而情感行為則常受妄想或幻覺的支配。如由于被害妄想的影響,患者閉門不出,表現憤怒和恐懼不安,猶如大禍臨頭;或進行謾罵、報復、傷人、自傷等。有嫉妒妄想的患者對愛人進行監視、追蹤。內向性癥狀除表現為不暴露自己的病態體驗外,大多數病人沉湎于幻覺或妄想體驗之中,行為孤僻、離群,不與周圍接觸,對外界不關心。此種內向性癥狀隨著病情好轉而逐漸消失。部分病人在發病數年后,在相當長的一階段內,部分工作能力尚能保存,往往不易早期發現。此型患者一般智能保存良好,人格保持亦較完整。病程雖較長,亦可無明顯的衰退現象。其預后方面自發緩解者少見,病程發展較其他類型緩慢,如治療徹底可獲得較滿意的緩解。

國外有些作者對精神分裂癥住院病人類型進行統計,發現近20年來,青春型、緊張型病人相對減少,妄想型病人逐漸增多。如Morrison(1974)報道1920~1944年住院病人965例和1945~1966年住院病人1243例,青春型從26.94%下降為5.79%;緊張型從14.20%下降至8.45%。妄想型則從24.46%上升至40%。其他作者亦有類似發現。其原因有待于從社會文化、對待精神病人的態度、治療和藥理等方面因素進行分析。

3.9.3.2.5 精神分裂癥Ⅰ型和Ⅱ型兩個綜合征的概念

英國學者T.Crow(1980)根據Johnstone(1976,1978)對一組精神分裂癥病人的CT研究,發現病人腦室較相同年齡和職業的對照組明顯擴大。腦室擴大不能用過去的物理治療解釋,而在精神分裂癥組,與認知功能明顯相關。在治療反應上,急性發作的精神分裂癥對神經阻滯劑明顯有效,而陰性癥狀的病人則否。精神分裂癥病人尸解腦標本研究,發現在紋狀體部位有D2受體數目增加,以后又進一步發現D2受體數目的多少與生前精神癥狀評定中的陽性癥狀有明顯相關,與陰性癥狀未發現相關。因此Crow認為DA假設仍有吸引力,但不能解釋智力損害,亦難以解釋有些精神分裂癥對神經阻滯劑沒有治療反應,提出了本病的病理變化除神經生化成分外,尚有一個腦結構變化的成分。后者與預后差、智能損害有關。作者提出了兩個綜合征:Ⅰ型和Ⅱ型;與臨床陽性癥狀和陰性癥狀,神經阻滯劑的不同治療反應和預后,以及以兩種病理過程為基礎的假設。詳見表7。

Crow提出的概念推動了一系列臨床研究工作。在陰性癥狀和陽性癥狀是否是獨立的變量問題上,有作者應用行為損害量表、神經和認知狀態量表對500例精神分裂癥進行研究,發現陰性癥狀、智力損害、不良行為及神經系統癥狀之間有明顯相關,說明在慢性住院病人中,陰性癥狀是相對的獨立變量。Crow認為兩個綜合征是相對獨立的過程,在同一病人身上可以同時存在,但在病程的不同時間內,推測是單一病原的不同表現。但Andreasen認為陽性癥狀和陰性癥狀是一個單一的連續過程。

3.9.3.2.6 妄想癡癡呆(paraphrenia)

克雷丕林把有些不發展到人格衰退的妄想劃分出來,命名為妄想癡癡呆。以后曾有不少作者企圖把以妄想為主要癥狀、內容相當固定、結構嚴密而系統、但精神分裂癥特征性癥狀不明顯的病人分出來成為一組偏執性精神病。這種嘗試一直存在著爭論。就克雷丕林自己診斷的78例妄想癡癡呆,有半數以后出現了典型的精神分裂癥癥狀。這組病人的臨床特點是:情感始終生動活躍,起病年齡較晚,在30~35歲,病前性格很少屬分裂性或敏感多疑的性格。此外,妄想固定、結構嚴密、系統。病程發展緩慢,人格的破壞也較少。

克雷丕林將妄想癡癡呆分為下列4種:

A.系統性妄想癡癡呆.妄想發展緩慢,有系統化趨勢,精神活動在長時期內保持比較完整。某些系統性妄想癡癡呆與妄想狂癥狀十分相似。

B.夸大性妄想癡癡呆-夸大妄想最為多見,情緒喜悅,類似輕躁狂。

C.幻想性妄想癡癡呆。

D.虛構性妄想癡癡呆。

后兩者均有明顯的迫害妄想和夸大妄想。幻想性的妄想豐富,荒誕無稽;虛構性的妄想內容中摻雜假性回憶。以上4種中以系統性妄想癡癡呆研究最多。

關于妄想癡癡呆的歸屬問題,部分學者認為妄想癡癡呆應作為一綜合征,而不是一個獨立的疾病單元。如Kepбиков(1958)將妄想癡癡呆作為精神分裂癥偏執型的一個變異來描述,認為其臨床發展過程與法國Magnan所研究的慢性妄想性精神病相同。南京精神病防治院對診斷為妄想癡癡呆的病人,經16~20年隨訪觀察,認為不支持妄想癡癡呆是一個獨立疾病單元的觀點(翟書濤,1978)。現舉一例病程為30年的系統性妄想癡癡呆最終出現精神分裂癥特有癥狀的病例,其發病經過和歸轉如下。

病例:女,50歲。病前富于幻想和感情,工作能力強,為一頗有造就的藝術家。病人在35歲時夫妻感情破裂離婚,在精神因素的強烈影響下起病。起初病人出現鐘情妄想和被害體驗,認為某醫生對己鐘情,懷疑壞人知道她是革命家屬而對其跟蹤。妄想緩慢發展,10余年來未與該醫生見面,仍堅信不疑,認為對方通過心理學家測驗她的思想感情。在鐘情體驗的基礎上交織被害體驗,認為心理學家受壞人利用對其迫害。曾多次寫信上告,堅決要求破案。于1951~1960年在外地4次因癥狀加重住院治療。當癥狀得到控制后,生活表現如常人,鉆研業務,搞創作。雖病程15年,病人工作能力、性格、情感均無明顯變化,與家人相處感情好。于1961~1965年前后3次因癥狀加重住北醫精神科治療。病人于住院期間與周圍接觸主動,待人接物有禮,言談中肯。主動敘述15年來的病態體驗,描述詳細,情節復雜。將現實生活中的所見所聞編織成一個結構嚴密的系統妄想。病人在敘述經過時帶濃厚情感色彩,言談風趣,情感生動細膩。她的妄想內容每次犯病時都一樣。認為10多年來一直有心理學家間歇地測驗她的思想感情。心理測驗是通過周圍人的一言一行、一哭一笑、表情動作來進行的。通過十多年的鍛煉也學會了一套對付他們的“心理戰術”。但復發一次,妄想邏輯更為荒謬。至1965年第3次入院時,出現被控制感、物理影響妄想,并伴有幻觸,認為有人用儀器操縱她,使她興奮,血壓上升,用儀器在她的身上通電。1965年出院后,病情緩解不完全,自知力缺如。如病人仍認為:“有人跟蹤自己,但自己不管了”,“過去想法屬實”。近10年來一直未去單位工作。1978年隨訪時,病人在家做翻譯工作,對人熱情,但不愿講病情,認為無病。距離發病,全病程已32年。

Mayer-Gross(1977)根據病因學資料,認為妄想癡癡呆病人家屬中有精神分裂癥遺傳者較少,外因在起病中有一定作用,因此這一類型與精神分裂癥的關系需要重新考慮。

3.9.3.2.7 老年期精神分裂癥

由于人口學的變化,老年人在人口中的比例愈來愈大,老年期精神分裂癥日益受到重視。根據聯合國人口司編制的資料,我國60歲及以上人口至2000年上升為13458萬,即1.3億,到2025年將增至2.8億,增長速度十分可觀。

A.流行病學調查資料:

a.患病率:根據歐洲7個國家的資料,60歲及以上人群中的患病率為0%~2.22%,平均為0.32%(Hafner H,1994)。NIMH支持的試點地區調查,用DSM-Ⅲ診斷分類、DIS交談表,65歲及以上人群6個月患病率,男性0.1%,女性0.9%;丹麥按ICD-8診斷標準,65歲及以上人群,女性患病率為0.4%~0.6%,6000名居民中無1例男性(Babigian HM,Read SK,1994)。

1982年我國12個地區精神疾病流行學調查資料以ICD-9為診斷標準,PSE癥狀評定檢查法,在4619名60歲及以上老人中,精神分裂癥的患病率0.46%,女性0.72%,男性0.13%。與丹麥資料相一致,女性患病率明顯高于男性。1993年用同樣調查工具和診斷標準,在同樣地區,60歲及以上人群的患病率為0.99%,較1982年有明顯上升,女性患病率仍明顯高于男性,女∶男為1.9%∶0.6%(劉至廣,1998)。

b.發病率:發病率的報告少。DSM-Ⅲ-R將45歲以后發病的稱為晚發性精神分裂癥,DSM-Ⅳ則將發病年齡完全除去。歐洲的文獻資料沒有發病年齡的限制。Kay和Bergmann報告,45~55歲人群的發病率為0.3‰~0.5%;Babigian和Lehman(1995)報告65歲以上人群精神分裂癥和偏執狀態的年治療發病率為0.27‰。

B.臨床特點:

a.晚發性精神分裂癥(late-onset schizophrenia):按DSM-Ⅲ-R診斷標準,45歲以后發病的精神分裂癥稱晚發性精神分裂癥。多數作者的觀察,以女性、偏執型的比例較大,幻聽是第2個常見癥狀。Schneider一級癥狀,如思維插入、思維廣播有時可見,但較青年發病者少。陰性癥狀少見。有作者報道,病前人格以偏執為特征者,轉為慢性的危險性高。對抗精神病藥物的治療反應良好(H.Hafner M,1994;Alan Lipton,1995)。

b.慢性早發性精神分裂癥:45歲以前發病慢性病程者,可以在晚年癥狀加重。癥狀學和社會功能很不相同。部分出現緩解,大部分病人從特征性癥狀轉變為不太具有特異性的癥狀。妄想和幻覺則很少。

C.老齡化對老年精神分裂癥的影響:老齡化是一個生物學過程。它影響業已存在的精神分裂癥:驅動力減低,性格趨于安靜,緩和情感色彩的成分。老年人的感覺功能損害:聽覺功能損害,可使老年人出現多疑。聽覺和視覺損害,可加劇業已存在的精神分裂癥癥狀。

有作者在門診用癡呆評定表發現老年精神分裂癥較一般老年人口更多出現認知損害。但目前尚難確定,病人的這種障礙是本病的組成部分,或為社會心理因素影響所致,或與精神分裂癥無關的癡呆過程。

一般認為大多數老年精神分裂癥病人的認知障礙有別于癡呆癥候群。尸檢10個老年精神分裂癥伴有確定認知缺陷者,與同年齡配對老年性癡呆病人作對照,發現前者不具有為老年性癡呆所具有的典型神經病理表現(Alan Lipton,1995)。

3.9.3.2.8 兒童型

精神分裂癥兒童型是起病于兒童期(15歲以下)的精神分裂癥。以明顯的情感、言語、行為等精神活動的紊亂,及與周圍環境不能保持正常聯系為主要表現。

其發病年齡10歲以內發病者較少見,10歲以后的發病率顯著增高。軀體感染性疾病和精神因素常為發病的誘因。其臨床表現方面發病緩慢者以情感和言語運動障礙為突出表現,患者表現性格改變、淡漠無情,或者態度兇暴,仇視親人。其動作刻板、單調、重復,常有沖動、毀物行為。有時可能突然出現暴發式的破裂性言語,說些不完整的單詞。知覺障礙以幻聽、幻視及本體感覺綜合障礙為主,內容多為恐怖性或幻想性的,如聽到金魚呼喚自己的名字,鬼怪動物的叫聲,感到自己身體變了等。行為孤僻、脫離現實,思維內容多貧乏,各種妄想較少見,且易導致繼發性智能減退。

急性起病者以情緒緊張、焦慮、恐懼,或者出現強迫癥狀為主要表現,常有明顯的幻覺、且多假性幻覺。在本體幻覺基礎上的疑病妄想較多見,也可見到罪惡及被害妄想。木僵狀態或興奮激動也是常有癥狀。病程及預后方面發病緩慢者病程發展緩慢,預后較差。急性發病者病程常呈現間歇緩解并反復發作,預后相對較佳。治療方面見精神分裂癥條目。一般說來藥物治療時,劑量增加不應太快,應用胰島素治療者限制在低血糖為宜,一般不應采用電休克療法。同時需要抓緊時間給予精神治療。

3.9.4 臨床分期

3.9.4.1 精神分裂癥緩解期

精神分裂癥緩解期指曾確診為精神分裂癥的患者,經治療臨床癥狀完全消失,自知力和社會功能均恢復至少三個月以上。

3.9.4.2 精神分裂癥衰退期

精神分裂癥衰退期指長期患精神分裂癥持續至少三年一直未完全緩解,由于長期患病陽性癥狀逐漸淡化,以精神功能衰退為主要臨床表現,成為社會功能嚴重受損,喪失勞動能力的精神殘疾。

3.9.4.3 精神分裂癥殘留期

精神分裂癥殘留期指精神分裂癥持續至少三年,病情好轉但一直未完全緩解,而癥狀相對保持穩定近一年,僅殘留個別癥狀如:

①個別陽性精神癥狀;

②個別陰性癥狀(如思維貧乏、或情感淡漠、或社會性退縮、或意志減退),但社會功能并未嚴重受損;

人格改變

3.10 精神分裂癥的診斷

精神癥狀是診斷本癥的主要臨床依據,可分為特征性精神癥狀及非特征性精神癥狀。

特征性精神癥狀主要是指精神活動的不協調或分裂現象,這種不協調或分裂反映在各精神機能活動相互之間不協調,及精神機能活動與外界環境間的不協調,它包括:①思維障礙:聯想過程中的概念間聯系的松弛或破裂、通篇講話或文字缺乏中心觀念、唯有患者本人才能理解的抽象概念具體化表示、用病理邏輯推斷客觀事物和現象、以及思維被剝奪、思維被擴散、思維中斷等;②情感障礙:早期對人冷漠,莫名其妙的情緒變化,對家人疏遠,對前途缺乏進取心。明顯時情感淡漠、情感倒措,最后陷入“情感癡呆”,不但對世上萬物缺乏情感,而且對自己的個人生活亦不知料理,但智能并無障礙;③意志障礙:主動性減退,行為退縮,對前途缺乏信心,生活懶散,有的患者出現矛盾意志。

非特征性精神癥狀包括:①妄想:本癥的特點是妄想結構不嚴密,推理荒謬,內容離奇,對象泛化,缺乏系統性。有的患者出現原發性妄想,被控制感、被洞悉感。妄想內容以被害、夸大、嫉妒、物理影響妄想等為常見;②幻覺;以幻聽常見,有言語性、命令性幻聽,假性幻覺及爭論性幻聽具有重要診斷意義;③緊張癥狀群:主要表現為兩大形式:木但成興奮躁動,而以前者較多。患者或者表現緘默、不動、被動性服從,形同蠟塑,或者表現行為沖動、動作雜亂,傷人毀物。

精神分裂癥的診斷在遺傳生物學、生物化學等實驗室檢查尚未發現有特異性變化以前,主要依據臨床特點,即診斷建立在臨床觀察和描述性精神病理學的基礎上。

3.10.1 精神分裂癥的診斷標準

精神分裂癥是一組原因未明的精神病。分類和診斷標準是與對本病的概念有關,其有效性有待于病程和預后、對治療的反應、遺傳學資料以及生物學調查的檢驗。操作性診斷標準(operational diagnostic criteria)是在近10多年來,基于這個考慮而發展起來的。當前國外具有一定影響的診斷標準有以下幾個方面:

克雷丕林對本病的疾病分類學概念是基于病程和預后。他確定早發性癡呆的特征是內在病因、病程導致精神殘疾,預后以精神衰退為歸轉。這一概念至今在某些學派的診斷標準中具有影響。

E.Bleuler在描述精神分裂癥癥狀時,區分基本癥狀和附加癥狀,認為基本癥狀為:思維聯想障礙(association)、情感淡漠(apathy)、矛盾意向(ambivalence)和內向性(autism),有4A之稱,是精神分裂癥的特征性癥狀,有診斷意義。Bleuler的概念對現今國際診斷標準仍具有影響。

為了提高精神分裂癥診斷標準的可靠性,不少學者對精神分裂癥的特征性癥狀進行了研究。如K.Schneider提出了首級癥狀,認為病人如果有首級癥狀中的某項,而沒有器質性癥狀,即可診斷為精神分裂癥。K.Schneider的首級癥狀具體內容是:思想化聲(思維鳴響);爭論性幻聽;評議性幻聽;軀體影響妄想;思維被奪;思維被插入;思維擴散或被廣播;被強加的感情;被強加的意志、沖動;妄想性知覺。其中第1~3項為特征性幻聽,最后一項為特殊意義妄想,其他均屬精神自動癥的被控制體驗。這些體驗來自病人主訴,有容易確定、臨床使用可靠性高的優點。但Bleuler的基本癥狀未引入這一系統,是主要遺憾。

鑒于特征性癥狀在臨床應用上有一定局限性,近年來發展了癥狀聚類(symptom cluster)的診斷方向。如Carpenter等(1976)用PSE檢查方法,收集國際精神分裂癥的多見癥狀,經電子計算機統計,找出了9項精神分裂癥的多見癥狀和3項非精神分裂癥的多見癥狀。9項精神分裂癥多見癥狀是:思維鳴響;內心被揭露;不能和別人建立情感上的聯系;情感淡漠;自知力缺乏;妄想泛化;思維不連貫;言談不可信;荒謬的妄想;虛無妄想。3項非精神分裂癥的多見癥狀是:早醒;表情抑郁和情緒昂揚。根據他的資料,80%急性和亞急性精神分裂癥具有5項以上多見癥狀。

當前國際上影響較大的診斷標準是世界衛生組織制定的國際疾病分類第9次和第10次修訂版(ICD-9、ICD-10)、美國精神障礙診斷和統計手冊第3版(DSM-Ⅲ)及最近發表的第4版(DSM-Ⅳ)。

ICD-9、ICD-10有關精神分裂癥的診斷標準與布魯勒的傳統概念相等同,在癥狀學診斷標準方面,重視K.Schneider的一級癥狀,有癥狀標準,癥狀標準中包括了基本人格改變,特征性思維聯想障礙,被控制感,評議性幻聽;思維剝奪或插入,陰性癥狀和社會退縮。在概念中指出兩條排除癥狀:意識清楚且智力保存。其特點是要求在上述各類癥狀中有兩項,無病程上的要求。要求特征性癥狀至少在1個月以上的大多數時間肯定存在。

美國DSM-Ⅲ(1980)的診斷標準系統是以Feighner診斷標準(1972)和Spitzer研究用診斷標準(research diagnostic criteria,RDC)為基礎發展起來的,有較明確的納入標準和除外標準。其要點有:①急性期有某些精神癥狀;②病后功能有所減退;③起病在45歲以前;④不是由于器質性障礙或精神發育遲滯;⑤病期在6個月以上。癥狀標準包括思維形式障礙,即言語不連貫、思維聯想散漫、思維明顯不合邏輯或言語內容顯著貧乏。但對各種思維形式障礙的確定時,要求至少合并有下列的1項:如情感遲鈍、平淡或不恰當;妄想或幻覺以及緊張癥或其他顯著的行為紊亂。其病期的規定較嚴:至少持續6個月。此外病后功能有減退。如病期超過2周不到6個月,稱精神分裂癥樣障礙(schizophreniform disorder)。DSM-Ⅳ取消了起病年齡標準,癥狀學標準較簡化,合并為5條,即妄想、幻覺、言語紊亂、行為紊亂和陰性癥狀。

我國精神分裂癥的診斷標準,在癥狀標準中,接受了布魯勒的基本癥狀的概念以及附加癥狀中的某些病態體驗內容:如精神自動癥,原發性妄想,包括了Schneider的首級癥狀內容。克雷丕林的疾病分類學概念,在我國傳統的診斷標準中也有一定反映,即病程有不斷發展的趨勢,導致以人格特殊變化為特點的轉歸。由于診斷標準掌握的寬嚴程度不一,以及研究工作的需要,第1版精神分裂癥操作性診斷標準發表于全國12個地區精神疾病流行學調查手冊(許又新,1983)。癥狀標準的內容與DSM-Ⅲ十分接近。

1984年10月中華醫學會神經精神科分會召開的學術討論會議上,進一步進行了討論。在癥狀標準上規定更嚴格一些,要求至少有2個典型的特征性癥狀或3個不典型的特征性癥狀。癥狀內容與ICD-9相接近。

1989年4月由中華神經精神科學會制訂的中國精神疾病分類方案與診斷標準第2版中(CCMD-Ⅱ),精神分裂癥的操作性診斷標準的內容在嚴重程度標準略有改動,其他與1984年標準相同。

1993年7月我國中華醫學會神經精神科分會,在參考國際分類第10版(ICD-10)和美國診斷統計手冊第4版(DSM-Ⅳ)草案后,歸納國內各地修訂意見,在大連召開CCMD-2修訂會議,形成CCMD-2-R,并于1994年5月在泉州舉行的會議上通過。除嚴重程度標準在文字上有改動,癥狀學標準規定的8項內容中有兩項外,其他與CCMD-Ⅱ相一致(表8)。

現將3種不同精神分裂癥診斷標準比較介紹如下,見表8。

目前廣泛使用的診斷標準為ICD-10《精神與行為障礙分類——臨床描述與診斷要點》[1]。精神分裂癥的診斷必須滿足以下3個標準[1]

1.癥狀標準[1]

具備下述(a)~(d)中的任何一組(如不甚明確常需要兩個或多個癥狀)或(e)~(i)至少兩組癥狀群中十分明確的癥狀。

(a)思維鳴響,思維插入或思維被撤走及思維廣播;

(b)明確涉及軀體或四肢運動,或特殊思維、行動或感覺的被影響、被控制或被動妄想;妄想性知覺;

(c)對患者的行為進行跟蹤性評論,或彼此對患者加以討論的幻聽,或來源于身體某一部分的其他類型的幻聽;

(d)與文化不相稱且根本不可能的其他類型的持續性妄想,如具有某種宗教或政治身份或超人的力量和能力(如能控制天氣,或與另一世界的外來者進行交流);

(e)伴有轉瞬即逝或未充分形成的無明顯情感內容的妄想,或伴有持久的超價觀念,或連續數周或數月每日均出現的任何感官的幻覺;

(f)思潮斷裂或無關的插入語,導致言語不連貫,或不中肯或語詞新作;

(g)緊張性行為,如興奮、擺姿勢,或蠟樣屈曲、違拗、緘默及木僵;

(h)陰性癥狀,如情感淡漠、言語貧乏、情感遲鈍或不協調,常導致社會退縮及社會功能下降,但須澄清這些癥狀并非由抑郁癥或神經阻滯劑治療所致;

(i)個人行為的某些方面發生顯著而持久的總體性質的改變,表現為喪失興趣、缺乏目的、懶散、自我專注及社會退縮。

2.排除標準[1]

(1)存在廣泛情感癥狀時,就不應做出精神分裂癥的診斷,除非已明確分裂癥的癥狀早于情感癥狀出現;

(2)分裂性癥狀和情感性癥狀兩者一起出現,程度均衡,應診斷分裂情感性障礙

(3)嚴重腦病、癲癇或藥物中毒或藥物戒斷狀態應排除。

3.病程標準[1]

特征性癥狀在至少1個月以上的大部分時間內肯定存在。

3.10.2 實驗室檢查

精神分裂癥目前尚無特異性實驗室檢查,當出現合并癥,如感染等,實驗室檢查顯示并發癥的陽性結果。

3.10.3 輔助檢查

自從提出精神分裂癥的概念以來,已從多方面進行過腦形態學變化及某些有毒代謝物研究,尚未取得肯定結果,直至近二三十年,由于檢查技術的進步,發現了一些肯定的結果。腦影像學技術研究發現該病存在器質性基礎。過去的20年里,影像學技術為人們了解活體腦的功能和結構提供了便利途徑,而關于精神分裂癥腦部異常的研究主要涉及3個方面。第一,通過CT或MRI尋找使精神分裂癥易感性升高的腦部損傷部位;第二,應用功能性影像學技術,如PET、SPECT、fMRI,觀察局部神經元活動情況,從而建立神經系統功能障礙與精神分裂癥臨床特點之間的相互聯系;第三,通過腦組織的分子結構圖像,明確神經元功能缺陷的病理過程的本質,如采用PET、SPECT觀察神經遞質受體,或用MRS檢測神經化學的變化。

3.10.3.1 結構性影像

精神分裂癥的全腦體積縮小和腦室擴大是比較一致的觀點,而且灰質的體積縮小更為明顯。CT發現精神分裂癥患者腦室擴大而腦組織體積縮小。關于腦組織縮小的部位說法不一,有的認為在顳葉,特別是左側顳葉,有的認為存在普遍的體積縮小,而以額、顳和枕葉明顯。腦室擴大在疾病的早期就可被查出,與病前功能缺損、陰性癥狀、治療效果差及認知功能缺損有關。與病程無明顯相關性。雖然CT異常具有臨床意義,但無診斷特異性。因為同樣的異常在AD和酒精中毒的患者中也可見到。部分精神分裂癥患者腦室擴大,而另一些具有活動性癥狀的患者使用多巴胺阻斷劑療效良好,這些現象使Crow(1980)提出精神分裂癥兩類病理過程的假說,這就是Ⅰ型和Ⅱ型精神分裂癥。Crow認為,陰性癥狀與腦組織缺失和腦室擴大有關,但CT未提供這方面的證據。大多數研究顯示,腦室擴大與臨床的認知功能和神經心理學功能缺損有關。另一些學者試圖尋找特異的認知損害與腦組織缺失的定位關系,如Raine等(1992)發現,額葉體積縮小與神經心理測試中額葉功能檢查得分減少相關。以血漿高香草酸水平作為多巴胺能活性的指標,Breier等(1993)發現,精神分裂癥患者在藥物誘導的應激狀態下多巴胺能活性異常增高,并認為多巴胺能反應的幅度與額葉體積呈負相關。

MRI的優勢是能夠區分灰質和白質,能測出特別腦區結構的大小。使精神分裂癥腦部結構異常的研究從大體結構異常,發展到研究特異區域的異常。然而,盡管與精神分裂癥有關的可能腦區較多,但肯定的區域較少。最早的MRI研究發現,精神分裂癥患者存在選擇性的額葉、大腦總體積和顱內體積縮小,提示上述異常與神經發育不完善有關,而非日后的退行性改變。

關于額葉的變化是眾多研究的焦點之一,由于前額葉執行著較多的皮質功能,這些功能在精神分裂癥患者中受損明顯,包括執行功能、抽象思維工作記憶能力等,因此對這一部位的研究較多。近年來研究發現,慢性和首發患者中存在額葉萎縮,同時還有丘腦、杏仁核、海馬、基底核和顳葉萎縮,其中顳上回的體積縮小與幻聽有關。Andreasen是首次用MRI研究并報道額葉縮小的學者,以后有不少研究證實了這一點。如對前額葉皮質進行的研究結果提示,前額葉背外側皮質區面積與認知能力存在負相關。國內研究人員在對38例精神分裂癥和34例對照組腦部MRI的研究中發現,精神分裂癥的哈氏值,側腦室體部指數,第三腦室、左額葉腦溝、胼胝體前后徑及面積均與對照組有顯著差異,這提示精神分裂癥存在側腦室,尤其是側腦室前角和第三腦室、左側額葉腦溝的擴大和胼胝體縮小,再一次表明額葉結構的改變在精神分裂癥中的重要意義。該項研究還發現,Ⅱ型精神分裂癥患者的側腦室前角、第三腦室和左額葉腦溝大于Ⅰ型的患者,胼胝體前后徑和面積小于Ⅰ型,表明陰性癥狀與腦萎縮有關。<30歲的患者與>30歲的患者相比,腦部結構異常無差異,由此提示早年的神經發育障礙可能是引起患者腦部異常及后來發生精神分裂癥的原因。

顳葉-邊緣系統對精神活動具有不同尋常的意義。目前大量研究證實精神分裂癥患者的這一部位也存在萎縮,體積減小約8%,以左側更明顯。此外,顳上回的變化與幻聽、思維障礙等陽性癥狀的關系密切,很值得進一步研究。

3.10.3.2 功能性影像

SPECT研究發現精神分裂癥患者腦血流從前到后發生階梯性改變,最嚴重的損害發生在額葉,左側重于右側。患者幾乎每個感興趣區與其他任何一個感興趣區的血流灌注之間均存在顯著相關性,而在正常人中只有特定區域之間存在相關性。這一結果提示,大腦各區域之間的互動關系在精神分裂癥和正常人之間存在差異,可作為精神分裂癥腦神經功能變化及失調的一種信號。

比較靜息和激活狀態下精神分裂癥患者的腦血流灌注,發現在靜息狀態時,患者背側前額葉皮質區血流量顯著減少。在激活狀態時,正常人該部位的血流灌注增加,而患者并沒有增加。未曾用藥治療的精神分裂癥患者在靜息狀態下前額葉灌注高于正常人;在激活狀態下患者該部位灌注不會增加,而正常人則會顯著增加,提示精神分裂癥患者在發病時就存在前額葉功能障礙,與結構性影像學的發現一致。

國內研究人員提出,精神分裂癥腦血流灌注的異常主要在額葉,并與視覺誘發電位P300振幅的異常相吻合,因此可認為精神分裂癥存在額葉整合功能異常,與其陰性癥狀密切相關。對首發的精神分裂癥患者進行認知激活前后的SPECT檢查,比較激活前后SPECT圖像變化的情況。結果為靜息狀態下患者與正常人相比,存在顳葉和額葉的灌注改變;激活時,陰性癥狀為主的患者額、顳葉血流無明顯增加,而陽性癥狀為主的患者上述部位血流灌注增加明顯高于陰性癥狀為主者。癥狀越輕,增加越明顯。

晚發和早發精神分裂癥的圖像特點不盡相同,前者表現為雙側額葉和顳葉血流灌注下降,左半球與右半球的灌注比值下降。左顳葉血流灌注下降對判別患者和對照組最敏感。后者也表現為額葉的低灌注,左額更明顯,但顳葉血流灌注下降不明顯。

精神分裂癥各癥狀群的腦血流灌注特點研究表明,思維形式障礙及夸大妄想與雙側額葉及顳葉灌注正相關;妄想觀念、幻覺行為及猜疑與雙側額葉、扣帶回、左側顳葉和左側丘腦灌注負相關;陰性癥狀中刻板思維與左額葉、左顳葉及左頂葉灌注負相關。經藥物治療及臨床癥狀改善后,殘存的陽性癥狀與腦局部血流灌注之間無相關性,而陰性癥狀與雙側額葉、顳葉、扣帶回、基底核及后腦的灌注負相關。

以SPECT技術作為研究藥物作用機制的手段,該方面的研究主要包括抗精神病藥對局部腦血流灌注的影響及其與臨床療效關系,以及藥物治療前后特定部位的受體結合率的變化。血流灌注方面的研究結果不盡一致,從某種程度上提示抗精神病通過作用于特定的受體和神經遞質,而不是通過改變局部腦血流灌注起效。神經遞質方面的研究發現,精神分裂癥患者D2受體密度指數高于正常人,且變異較大。服藥患者的配體結合率均下降,提示其D2受體占有率升高。服用典型抗精神病藥者紋狀體D2受體占有率較未服藥或服用非典型抗精神病藥者高,發生錐體外系不良反應者占有率也較高。基礎狀態時患者和健康人D2受體利用度無差異,使用苯丙胺后患者的D2受體利用度明顯下降,而過度的多巴胺釋放與患者某些癥狀的加重有關。從未用藥的精神分裂癥患者,用藥3天后,基底核與額葉的配體結合率比值的變化與療效和錐體外系不良反應明顯相關:療效好,不良反應小的患者比值下降;而療效差,不良反應大的患者比值上升。這提示抗精神病藥會引起后一類患者基底核D2受體的上調。

PET能更清晰地觀察不同刺激下腦部的激活狀態、某些藥物對腦部的激活情況、特異性中樞部位的受體占有率、各相關部位的動態變化,以及藥物血濃度及臨床療效間的關系等。PET的受體研究結果表明,精神分裂癥患者5HT2受體并不減少。患者的錐體外系不良反應與D2受體占有率有關,后者是劑量依賴性的,且與患者的年齡有關。

精神分裂癥的fMRI研究常與其認知缺陷癥狀研究聯系在一起。認知功能研究發現精神分裂癥患者的認知缺陷癥狀涉及多個領域,如記憶力、注意力、執行功能及整合功能等。不同學者針對上述不同認知缺陷設計使用了不同fMRI認知研究模式,其中,記憶力(尤其工作記憶)的fMRI研究最多。精神分裂癥患者工作記憶的fMRI研究結果并不一致,較多研究支持精神分裂癥患者(包括高危后代)額葉背外側(DLFC)及頂葉后下部的激活低下,但也有一些相反的結論,得出額葉激活增加。此外,Fletcher等研究發現隨著言語性工作記憶容量的增加,對照組的DLFC激活增加,而精神分裂癥患者上述部位的激活卻隨著容量的增加而減少;Stevens等和Barch等研究發現言語性工作記憶較非言語性工作記憶激活低下更明顯,可能反映精神分裂癥患者言語性工作記憶的缺陷更明顯。至于治療前后的fMRI研究極少,Wexler等用系列單詞位置記憶測驗研究了認知訓練對認知功能的影響,8例病情穩定的患者接受為期10周的記憶訓練,發現認知訓練后精神分裂癥患者左側額下回的激活較訓練前明顯增強;Wykes等用倒數n項測驗(n=2)研究精神分裂癥患者認知治療前后的變化,發現認知治療后精神分裂癥患者與工作記憶有關的腦區(尤其額葉)激活明顯增加。國內劉登堂及江開達等也運用fMRI對首發精神分裂癥患者進行了研究,以倒背數字作業測驗作為刺激模式,倒背數字作業測驗主要測定被試者對語言材料信息的保持功能,同時有選擇性注意及執行控制的認知成分參與。研究發現,治療前首發精神分裂癥患者的左側DLFC(主要是左側額上回)、左側額葉腹外側(VLFC)及左側頂葉后下部(左側頂上小葉及左側緣上回)的激活低下,這與上述已知有關研究結果基本一致,提示精神分裂癥患者在發病初期就存在工作記憶(主要是言語性工作記憶)缺陷。用利培酮或氯丙嗪治療2個月后復查fMRI,發現利培酮治療后,精神分裂癥患者的左側額上回及左側額下回的激活低下明顯改善。氯丙嗪治療后,精神分裂癥患者的左側額上回及左側額下回的激活低下也有改善,并且,利培酮組及氯丙嗪組在治療前后各腦區的變化并未發現明顯差異。進一步分析原因,這可能與本研究所取樣本均為以陽性癥狀為主的首發精神分裂癥有關,治療后兩組患者的陽性癥狀均明顯改善,與陽性癥狀有關的認知缺陷癥狀亦改善。若進一步隨訪,兩組之間可能有差異。

3.10.3.2.1 腦部靜息狀態的研究

對某類疾病患者靜息狀態下腦部功能的研究往往是作為這類疾病影像學研究的開始工作,產生的研究結果也多被用作基線數據,用于和其他非靜息狀態下的結果作比較。

精神分裂癥患者靜息狀態下局部腦血流與健康對照組并無差異,所不同的是其額葉相對后部腦區而言活性并不增加,而在健康對照組中這一特性較明顯,特別在前額葉皮質區表現得更為突出。盡管有另一些研究并不支持這種結論,但據此提出的精神分裂癥“低額葉功能”已成為至今為止有關精神分裂癥的經典學說。此后,運用SPECT和PET技術也發現了相同的結果,特別是在前額葉和左側額葉皮質區。關于精神分裂癥患者靜息研究的另一重要發現是基底核活性增加,這似乎是抗精神病藥物治療后的繼發現象,與健康對照組服用單一劑量抗精神病藥物后殼核活性增加的現象相吻合。

對上述結果的解釋中遇到的最大問題是難以確定被檢查對象在所謂“靜息狀態”下的認知活動情況。因為在“靜息狀態”下,患者依然存在的情感和認知活動因人而不同,這一不同則造成相應腦部區域的不同功能狀態。研究人員甚至已證實不同的“靜息狀態”下(閉眼、塞耳、閉眼并塞耳),健康人會表現出不同的腦部功能狀態,他們因此認為“靜息狀態”是一個不恰當的名稱。盡管如此,有關“靜息狀態”的研究還是提供了部分精神障礙腦功能缺損的依據,這為進一步研究這些疾病的特質提供了可做對照的基線,而如何使“靜息狀態”成為真正意義上的“靜息”,也已經是該領域內新的探索方向。

3.10.3.2.2 認知激活狀態下腦功能的研究

采用認知激活任務,測量受試者在完成任務時的腦功能狀態是精神疾病研究中使用較多的影像學方法之一,為“在線”評估腦功能提供了途徑。如使用激活前額葉皮質區的認知任務對精神分裂癥認知功能進行研究就是一個范例。這些認知任務包括持續作業試驗、威斯康星卡片分類試驗、瑞文漸進模型試驗和工作記憶試驗等,精神分裂癥患者在完成上述作業時,前額葉激活水平較對照組低下。由于精神分裂癥患者通常的行為應答和反應水平均在較低水平,所以這類研究存在的問題是,無法肯定受試者在進行認知任務的同時腦部功能是否被“在線”成像,或“即時成像”,同時也無法確定前額葉激活水平低下是精神分裂癥應答和反應水平低下的原因還是結果。為回答后一問題,研究人員設計了這樣的方案,即對有著與精神分裂癥患者類似的低應答和反應模式的亨廷頓病(HD)的患者進行威斯康星卡片分類試驗,但HD患者未表現出低額葉激活水平。這至少從一定程度上說明,無法將低額葉激活水平簡單歸因于低應答水平。

用H215O PET技術檢查精神分裂癥患者,完成多級記憶任務時的前額葉皮質血流情況。當任務為回憶幾個單詞時,患者完成任務的情況和其前額葉的激活情況均與對照組相似;當要求回憶的單詞數量增加時,患者對任務的完成情況變差,且該臨床表現與患者的前額葉血流無法隨認知任務的負荷加重而相應增加有關,提示患者前額葉對認知任務的響應能力下降可能僅在患者無法完成認知任務的要求時才會顯現。

此外,精神分裂癥患者前額葉激活的異常因所采用的認知激活任務的特點不同而呈現不同情況。如患者在完成語詞流暢性任務時表現出前額葉低激活水平,而在完成語意決定任務時則不出現這一現象。盡管上述兩項任務均屬語詞加工任務,并都與前額葉激活有關,但前者的要求是根據提示產生詞匯,而后者要求對外部的刺激語匯進行分類。因此推測精神分裂癥患者前額葉低激活水平與其內源性的合成能力缺陷有關。

3.10.3.2.3 精神癥狀的研究

癥狀群與局部腦功能關系的研究

精神分裂癥患者存在3組較具特征性的臨床癥狀,即“陰性癥狀”、“思維障礙”和“陽性癥狀”(即幻覺和妄想)。用PET檢查患者局部腦血流的方法,發現陰性癥狀與前額葉血流呈負相關;思維障礙與扣帶回的功能相關;而幻覺與妄想與顳葉中部皮質區的血流相關。

如果將抑郁癥的癥狀分為3組,采用相同的方法對抑郁癥進行研究后發現,其中的焦慮癥狀與扣帶回后部和頂葉下部皮質區的血流正相關;精神運動性遲滯和抑郁情緒與左背側前額葉和頂葉皮質區血流負相關;而認知功能則與左側前額葉中部皮質血流正相關。此外,還發現無論是單相還是雙相抑郁,患者腹側皮質區相對胼胝體膝部有功能異常下降;而在雙相躁狂患者,則表現為該部分功能上升。這一現象提示該區域的功能狀況可能是情感狀態依賴性的,即隨情感狀態的變化而變化。

癥狀發作時的即刻腦功能研究

一些研究人員認為比較相同疾病診斷的患者發生某一癥狀的當時和不發生癥狀時的腦部功能情況,是揭示癥狀特質更為直接的方法。他們比較了有幻聽癥狀的精神分裂癥患者和無幻聽癥狀的患者的腦部功能,發現有幻聽癥狀的患者顳葉外側部的代謝水平相對較低,而右下側額葉區的代謝相對較高。另有研究比較同一組患者在存在豐富幻聽時和幻聽癥狀緩解后的腦功能。對有幻聽癥狀的患者,要求其在聽見幻聽時移動其手指,試驗人員則在看見其手指移動的當時進行腦功能成像。結果發現成像當時有幻聽的患者左下額葉區的局部血流較無幻聽的患者升高,左側前扣帶回和顳葉皮質的血流也相對較高。其他研究人員重復上述試驗時,將移動手指的要求改為撳按鈕,結果提示幻聽與紋狀體、丘腦和顳葉中部皮質區的功能有關。

這些試驗均以“捕捉”癥狀發生當時的腦功能變化為目的,但存在這樣的缺陷,即精神癥狀常常是一種主觀體驗,試驗數據的質量將最終取決于患者報告其癥狀的可信度和忠實度。而且,標記癥狀發生的過程,如移動手指或撳按鈕這些動作本身也可能影響腦部的功能狀態。

對精神癥狀進行橫向研究是指對出現于不同疾病中的同一類癥狀進行研究,這一方法尤其適用于精神科,因為諸如妄想、抑郁和幻覺常在不同的精神疾病中出現。一系列的研究比較了繼發于HD和帕金森病PD)的抑郁與神經影像功能的關聯。部分結果提示,雙側眶部、前額葉下部和前顳葉皮質區在兩組患者中均呈低代謝;也有部分研究支持伴抑郁癥狀的PD患者表現為雙側額葉中部和前扣帶回皮質區低代謝水平。盡管結果不同,但均提示抑郁癥狀本身可能獨立于其所伴發的疾病,與聯系額葉、顳葉皮質和紋狀體神經通路的功能相關。這一神經通路的功能缺損將可能導致原發性抑郁,或與基底核部位相關的其他疾病。此外,對伴有精神運動貧乏的精神分裂癥和伴有精神運動性遲滯的抑郁癥進行比較研究后發現,這類癥狀與左背側前額葉皮質區(DLPFC)的功能下降有關,而與其伴發于何種疾病無關。從上述研究可知,腦部存在著某些特定結構區或神經通路,一些精神癥狀的發生可能與這些部位的功能有關,而與癥狀發生于何種精神疾病無關。

3.10.3.3 神經受體影像學技術對精神分裂癥神經遞質理論的研究

精神分裂癥是目前眾多精神障礙中神經遞質理論相對完善的一個,主要涉及多巴胺和5-HT兩大遞質系統,有關方面的分子影像學研究的重點也多集中于此。此類研究的主要設計模式可分兩類:一類稱為“臨床研究”,目的是了解精神疾病在神經遞質和受體等神經化學方面的異常,并進一步了解疾病的病理生理機制;另一類是“受體占位研究”,用于更好地了解藥物的作用機制和途徑。

中樞的多巴胺受體主要位于皮質和紋狀體,由于適合于皮質多巴胺受體的放射性配體的開發和研制較晚,因此關于紋狀體多巴胺受體方面的研究較多。臨床研究證實,精神分裂癥患者紋狀體的多巴胺D2受體密度高于正常對照組。使用安非它明以刺激多巴胺的釋放,釋放的高峰與安非它明所致的一過性精神癥狀明顯相關,這一現象與患者以往是否使用過抗精神病藥無關;而且,上述現象僅在患者疾病加重時出現,在癥狀緩解后消失。對于該現象最常見的解釋是患者的多巴胺釋放因安非它明的刺激而增加,另一解釋則是患者的D2受體對于多巴胺的親和力增加。

安非它明刺激試驗的缺陷在于突觸間隙多巴胺的變化是由于非生理性刺激引起的,而且試驗也未能提供有關突觸間隙多巴胺基線濃度的數據。使用A甲基旁酪氨酸(AMPT)以抑制多巴胺的合成,并通過配體與突觸后D2受體結合率的增加來評估抑制前突觸間隙多巴胺的基線水平及其與突觸后D2受體的結合率。由于上述配體與突觸后D2受體結合率增加現象僅出現于體內試驗,而未在體外試驗中出現,因此提示該現象與受體上調無關,而是由于內源性的多巴胺消耗和原本被多巴胺結合的D2受體重新被解離有關。由上述試驗證實,精神分裂癥患者的疾病發作期,其D2受體與多巴胺的結合率高于健康對照組,這與患者突觸間隙多巴胺水平較高的假說相吻合。

此外,使用特異放射性標記的配體對多巴脫羧酶和多巴胺轉運蛋白的研究也同樣證實了精神分裂癥患者的多巴胺水平增高。

目前的“受體占位研究”主要用于對藥物的受體作用機制的研究及經典與非經典抗精神病藥物的比較研究。一般經典抗精神病藥的D2受體占有率為70%~89%,而氯氮平占有率為28%~63%。即使將前者的劑量加至臨床使用劑量的上限,后者則用臨床使用劑量的下限,它們各自的受體占有率仍維持在原來的范圍內,提示D2受體占有率與藥物劑量無關,而是藥物特性的一個指標,可用于區分經典與非經典抗精神病藥。然而對利培酮和奧氮平這兩類非經典抗精神病藥的研究結果不支持這一說法,因為兩者的D2受體占有率均隨劑量的加大而升高。

關于5-HT的臨床研究目前尚無重大突破,原因是其配體的非特異性結合率高,標記/干擾率低,血漿內的游離物難以測量,腦內清除率低。受體占位研究結果表明,5-HT2A受體的拮抗作用是非經典抗精神病藥物區別于經典抗精神病藥的特征,而,5-HT2A受體阻斷后所致臨床癥狀的改善依然是今后研究的方向。

3.10.3.4 精神分裂癥腦誘發電位的改變
3.10.3.4.1 P300

國外對精神分裂癥P300研究,主要有以下幾方面的發現:①波幅下降。精神分裂癥P300波幅明顯減低,可能是信息主動加工過程的障礙以及由于被動注意缺損的結果。最近研究發現,精神分裂癥的高危兒童P300波幅減低,認為P300可作為一項發病前預測指標。②潛伏期延長。有20%~30%分裂癥患者P300潛伏期延長,超過2個標準差;且發現精神分裂癥高危兒童P300潛伏期顯著縮短。③P300分布于不同腦區。精神分裂癥患者P300在頭皮左中和后顳區活動缺損。

Olichney(1998)報道了P300波幅和發病年齡較晚的老年精神分裂癥的關系,發現聽覺P300在發病年齡較早的精神分裂癥患者波幅下降,但發病年齡較晚的老年精神分裂癥中未見有類似的改變。這項研究發現,發病年齡早和發病年齡晚的精神分裂癥患者中,聽覺P300的N100和N200波幅沒有差別;而發病年齡早的精神分裂癥患者的P300波幅比正常值有極顯著下降。發病年齡晚的精神分裂癥患者,其P300的波幅大多數均在正常值范圍內,這表明發病年齡較早的精神分裂癥患者有更嚴重的信息加工缺陷。

Weir(1998)描述了精神分裂癥和抑郁癥的P300潛伏期和地形圖分布。根據DSM-Ⅲ-R診斷標準,檢測19例右利手的陽性精神分裂癥患者、14例右利手的抑郁癥患者及31例正常人P300地形圖,發現精神分裂癥患者的左側中央區顯著缺陷,而抑郁癥患者右側聽覺P300地形圖中有缺陷。精神分裂癥患者的潛伏期比正常人延長22ms,統計學分析有顯著性差別;而抑郁癥的潛伏期比正常人延長10ms,統計學分析無顯著性差別。

Buchsbaum等人認為N100波幅的升高或降低反映了調控大腦皮質感覺傳入通路的“閥門結構”開閉程度。N100的波幅隨著光刺激強度的增高而升高。N100波幅除了受到刺激強度的影響外,還受人格因素的影響。他們還發現精神分裂癥患者P300的N100~P200波幅下降;慢性精神分裂癥的N100波幅改變與急性精神分裂癥不同,前者升高,而后者降低。N100被認為與選擇性注意有關。

精神分裂癥P300的P3波幅下降是國內外研究報道一致的發現。P300中靶P3波幅降低可能是精神分裂癥的屬性標志之一,因為這一變異可見于緩解期的患者和部分高危人群

3.10.3.4.2 CNV

Ruiloba發現精神分裂癥患者CNV有以下改變:①基本波形變異大,無規律性;②最高峰電位下降,平均波幅下降,且發現幻聽、抑郁、妄想等精神癥狀患者,CNV波幅更低;③CNV全程時間延長;④操作反應測試的錯誤增加;E.指令刺激后負變化的時程(PINV)延長。

江開達等(1982)報道了76例精神分裂癥CNCNV研究結果發現:①波形特點:指令信號后負相期待波的形態不規則,穩定性差。②CNV總時程延長,以PINV更明顯。慢性精神分裂癥患者CNV總時程延長至1612.9ms,而正常組僅為1154.6ms,差別非常顯著。慢性精神分裂癥PINV潛伏期為677.2ms,正常組為220.2ms,差別非常顯著。同時,提出PINV超過400ms可作為精神分裂癥臨床診斷的電生理參考指標之一。③CNV的峰電位下降:急性和慢性精神分裂癥患者CNV峰電位均值分別為11.9±4.3μV、14.3±4.7μV,正常人組為16.7±4.9μV,差別非常顯著。④指令信號前負變化面積縮小,指令信號后負變化面積增大。⑤指令信號后按鍵反應的時間明顯延長,慢性精神分裂癥患者更明顯。⑥CNV時程和波幅變化與精神分裂癥患者臨床癥狀緩解程度呈平行相關,急性患者經治療后精神癥狀緩解,病情趨于穩定時,其CNV波形亦趨穩定,波幅升高,PINV潛伏期縮短(治療前535.4±380.2ms,治療后149.5±40.6ms),認為CNV峰電位和PINV時程可作為評定患者近期療效的一項客觀的參考指標。

3.10.3.4.3 N400

吳良堂等(1995)發現:精神分裂癥患者未服藥組N400波形多不規則,波幅下降,甚至消失,潛伏期延長。N400的波幅下降,表明其在語意期待方面有缺陷。N400的潛伏期延長,提示信息過程的延擱。

任巖等(1997)報道:精神分裂癥患者能誘發出明顯的N400成分,在未服藥時,N400的波幅明顯低于正常人,波形也不同。在可能是精神分裂癥患者的思維障礙等影響了大腦對信息的處理能力,因此對語意的非預期性差,對語意差異的辨認能力較低,語言信息處理能力不如正常人,造成N400異常。

侯沂(1993)對19例精神分裂癥患者的事件相關電位N400進行對照研究發現:精神分裂癥患者的N400潛伏期較正常對照組明顯延長,波幅降低,額區更加明顯。提示精神分裂癥患者的語言發生機制及信息處理可能存在某種程度的障礙。

3.10.3.4.4 MMN

精神分裂癥患者在MMN實驗中發現波幅下降,Javitt(1993)報道14例慢性精神分裂癥患者的波幅下降。MMN波幅與年齡、智商無顯著相關。波幅改變是精神疾病MMN研究頗為一致的結果。

3.10.3.4.5 SEP

Shagass和Schwartz等報道,刺激100ms以前,精神分裂癥患者的SEP波幅大于正常人,慢性患者大于急性精神分裂癥患者。Shagass將精神分裂癥患者分為兩組:一是慢性組(包括慢性病程的未分化型、妄想型、單純型);二是“其他”組(包括緊張型、情感型、急性發作的精神分裂癥)。從C3C4處記錄到的SEP發現,慢性組在N60處波幅特別高,這可能是慢性精神分裂癥患者的一個特征。Shagass還報道了在精神分裂癥患者中,抑郁癥狀量表評分低,而簡明精神癥狀量表評分高的精神分裂癥患者,其100ms內的SEP波幅比抑郁癥癥狀量表評分高而簡明精神癥狀量表評分低的分裂癥患者為高,且變異小。另外,在體感刺激100ms以后的N130、P180、P280波,發現精神分裂癥患者比正常人的波幅低,且不規則。

江開達等(1996)報道精神分裂癥患者SEF主波P2波幅為1.26±0.9μV,正常人為3.5±1.2μV,兩者有極顯著性差異。發現精神分裂癥的SEP波形變異還表現在部分患者P1或P3波較P2主波大。另外,還發現無論是正常人或是精神分裂癥患者的P1、P3波的出現率均高于VEP、AEP,這可能與VEP、AEP傳導途徑的神經元換元次數及各種神經元的反應敏感度不同有關。

3.10.3.4.6 AEP、VEP

Shagass復習有關文獻,發現精神分裂癥AAEP、VEP的主要改變歸納為:①主波群(N1-P2-N2)變異明顯大于正常對照組;②波幅降低;③潛伏期縮短;④后節律(300ms后)成分的活躍性低,表現P3波的各出現率低、幅度低;⑤恢復功能改變,波幅恢復低于正常水平。

張明島1983年曾報道82例精神分裂癥患者AEP和VBP的變化,主要有以下發現:①波形特點:急、慢性精神分裂癥患者AEP、VEP波形變異較正常人組大,急性精神分裂癥患者更為明顯,主波群(N1-P2-N2)形態不規則、不穩定。同一患者在相同時間內兩輪實驗波形無一致性可循。②波幅降低:急、慢性精神分裂癥患者N1-P2平均波幅較正常人組下降25%~30%,P2-N2波幅下降30%~40%,P2波幅下降17.5%~37.5%,與正常對照組間均有非常顯著的差異。③潛伏期:急性患者P2波潛伏期較正常人組短,而慢性患者P2潛伏期與正常人組比較差異不明顯。

Roth、Schlor通過對VEP N1和P2潛伏期研究發現,潛伏期前移與陽性癥狀有關,而潛伏期延遲與情感淡漠等陰性癥狀有關。Schwartz、Kopf分析了不同刺激強度VEP,比較了陰性、陽性癥狀之間VEP潛伏期的差異,結果顯示,在低強度的刺激下,陽性癥狀組的平均P2潛伏期顯著小于陰性癥狀組。Crow曾提出陰性癥狀代表著一種可能的器質性病變,它是由于大腦某區域的損害導致功能喪失。

3.10.3.4.7 P50

王建軍等(2001)研究顯示精神分裂癥組呈現兩種改變:C-P50波幅降低和T-P50抑制減弱(T-P50波幅和T/P比的顯著升高),即感覺門異常。他們還發現精神分裂癥患者P50與病程無關,從另一方面反映出該病的感覺門缺陷有其固有的物質基礎。不少研究者認為,精神分裂癥的注意障礙可能屬于對注意的選擇和維持問題,這與中樞性抑制功能障礙有關。

Venables(1964)提出,精神分裂癥患者由于不能有效地過濾刺激以至于被過多的刺激所“淹沒”,從而表現出分裂的癥狀。Epstein等(1970)認為精神分裂癥患者在刺激輸入增多時缺乏對輸入信息的整合,并推測精神分裂癥患者的注意和知覺障礙是由感覺傳入的過濾或節制缺陷所致,因為這種缺陷會導致過度警覺和辨別困難。進一步的研究提示,中樞多巴胺功能亢進與條件反應P50波幅及潛伏期降低有關,去甲腎上腺上腺上腺素功能亢進與感覺門控缺陷有關。

3.10.3.5 精神分裂癥影像學研究中存在的問題

無論是結構性還是功能性影像學研究,都存在這樣一個問題,即對精神分裂癥的異質性缺乏足夠的重視。陽性型和陰性型,伴認知缺損和不伴認知缺損型,這些是人們已經知道的亞型,但一定還存在不知道的亞型。因此在進行任何研究時應該首先確定所要研究的亞型,以便使樣本純化而獲得可靠結論。另外,額葉的功能和結構缺損是精神分裂癥最值得關注的影像學發現,但這似乎與陰性癥狀的關系更加密切。至于陽性癥狀,是否也有哪一個部位與之對應呢?額葉的問題是精神分裂癥的特征性表現還是狀態性指標?這些問題可在對癥狀消失前后的患者腦部情況進行研究后了解,但至少目前答案仍是未知。

總之,精神分裂癥不同亞型或癥狀群與大腦不同區域rCBF的關系較為復雜。由于不同的研究者采用的研究方法不盡相同,故結果有一定的差異,需采用統一的標準及方法進行研究,以便闡明精神分裂癥亞型或精神病理癥狀與影像學指標變化之間的關系。

3.11 需要與精神分裂癥鑒別的疾病

具有典型精神分裂癥的病例,按操作性診斷標準,診斷一般不困難。當癥狀表現不典型、不明確時,需要與下列疾病鑒別。

3.11.1 神經衰弱

部分精神分裂癥病人,特別是以陰性癥狀為早期表現者,早期可出現無力、遲鈍、完成工作困難、注意力不集中等類似神經衰弱癥狀。但神經衰弱病人的自知力是完整的,病人完全了解自己病情變化和處境;有時還對自己的病情作出過重的估價,情感反應強烈,積極要求治療。早期精神分裂癥病人有時雖可有自知力,但不完整,沒有相應的情感反應和迫切治療的要求。若仔細追溯病史,詳細了解病情,則可發現這些病人有興趣減少、情感遲鈍、行為孤僻或思維離奇等陰性癥狀。

3.11.2 強迫性神經癥

部分精神分裂癥的早期階段以強迫狀態為主,此時需要與強迫性神經癥鑒別。精神分裂癥強迫狀態具有內容離奇、荒謬和不可理解的特點,自知力一般不完整,病人擺脫強迫狀態的愿望不強烈,為強迫癥狀糾纏的痛苦體驗也不深刻,這些都與強迫性神經癥不同。隨著病程的進展,情感反應日趨平淡,并在強迫性癥狀的背景上,逐漸出現精神分裂癥的特征性癥狀。

3.11.3 抑郁癥,抑郁發作

精神分裂癥早期癥狀中,按Hafner的資料,慢性起病的精神分裂癥中,抑郁情緒的累計患病率可高達80%,需要引起臨床的重視,以期早期發現,避免漏診,或診斷為神經衰弱。

3.11.4 躁狂癥,躁狂發作

急性起病并表現興奮躁動的精神分裂癥病人,外觀上可以與躁狂病人相似,兩者的情感反應以及與周圍的接觸明顯不同。躁狂癥病人的情感活躍、生動、有感染力,情感表現,不論喜怒哀樂,均與思維內容相一致,與周圍環境協調配合,保留著與人情感上的交往。精神分裂癥病人雖然活動增多,但病人與環境接觸不好,情感變化與環境也不配合,且動作較單調刻板。

3.11.5 反應性精神障礙,創傷后應激障礙

精神創傷直接影響下發病的精神分裂癥病人,在疾病早期思維和情感障礙均可帶有濃厚的反應色彩,需要與創傷后應激障礙相鑒別。但精神分裂癥隨著病情的發展,妄想的內容離精神因素愈來愈遠,日益脫離現實,在結構和邏輯推理上愈來愈荒謬。病人不主動暴露內心體驗和缺乏相應的情感反應。創傷后應激障礙病人的情感反應鮮明強烈。精神癥狀隨著精神刺激的解除而逐漸減輕、消失。

3.11.6 偏執性精神障礙

偏執性精神障礙是一組疾病的總稱,其共同特點是以系統的妄想為主要臨床癥狀,行為和情感反應與妄想觀念相一致,無精神衰退,智能保持良好,包括偏執狂、偏執性精神病或偏執狀態。

精神分裂癥偏執型有時需要與偏執狂和偏執性精神病相鑒別。后兩者都是在不健全人格和心理因素相互作用而發生的。這類病人多具有特殊的性格缺陷,表現為主觀、固執、敏感、多疑、自尊心強、自我中心和自命不凡的特點,尤其在偏執狂更為突出。后者的妄想是在對事實片面評價的基礎上發展起來,思維始終保持有條理和有邏輯,情感和行為與妄想相一致,無精神衰退是與精神分裂癥不同,在鑒別上有重要意義。

3.11.7 軀體疾病所致的精神障礙

在軀體因素誘發下起病的精神分裂癥病人,起病急,早期可出現意識障礙、定向錯誤、幻視等癥狀,需要與癥狀性精神病相鑒別。癥狀性精神病雖可出現類似精神分裂癥的癥狀,但這些癥狀是在意識障礙的背景上出現的,幻覺以恐怖性幻視為主,且有晝輕夜重的波動性。當意識障礙減輕或消失時,病人與環境接觸良好,情感反應保存,沒有精神分裂癥的特征性癥狀。

3.11.8 腦器質性精神病

腦器質性精神病多具有智能障礙和神經系統陽性體征,一般鑒別診斷不難。近年來散發性病毒性腦炎較多見,常以精神癥狀為首發癥狀。據報道,近半數病人早期階段未見神經系統體征,因而容易造成誤診。常見的精神癥狀有:木僵狀態,淡漠少語,精神運動性興奮,幻覺,視覺變形和妄想等。各地報道中誤診為精神分裂癥的并不少見。這類病人如周密觀察,往往能及時發現病人有定向、記憶和注意障礙,以及大小便失禁等腦器質性損害癥狀,可資鑒別。如果有腦電圖異常及腦脊液改變,則可作為診斷的重要依據。

癲癇朦朧狀態時可見到類似精神分裂癥的思維障礙,如思維不連貫和被控制感等。根據病史以及癲癇病人特有的思維黏滯性和贅述,且情感反應保持良好,對治療合作等,鑒別診斷并不困難。此外,癲癇病人有特殊的腦電圖改變,也是鑒別的重要根據。

3.11.9 腦腫瘤

因明顯精神癥狀而收住精神病院的腦腫瘤病人約占住院病人的0.13%(上海)。經手術、腦室造影或尸檢確診者19例(上海12例,北京安定醫院7例)。發生部位以顳葉最常見,其次為顳葉深部和第三腦室后部。多因腫瘤生長在“靜區”,早期階段缺乏神經系統陽性體征造成誤診。病人的精神癥狀表現為:豐富的幻覺、妄想、木僵或抑郁伴有自殺企圖。詳細檢查時,則可發現不同程度的記憶障礙和智能障礙,以及淡漠、呆滯等慢性腦器質性綜合征,并可見嗜睡或亞急性意識模糊狀態。誤診病例均系以行為紊亂、多疑、性格改變為首發癥狀者。

3.11.10 病態人格

某些精神分裂癥病人可以假性病態人格的表現為其早期癥狀,特別以青少年起病、病程進展緩慢者,容易誤診為病態人格。此時鑒別診斷必須詳細了解病人的生活經歷,在家庭、學校各方面的表現,以及個性發展經過。病態人格是個性發展的偏離,不是一個疾病的過程,在不順利的環境下個性缺陷可以更為明顯,屬量的變化。

3.12 精神分裂癥的治療方案

精神分裂癥的治療分為急性期治療(8~10周)、鞏固期(4~6月)治療和維持期(2~5年以上)治療。開始治療前需詳細詢問病史,進行體格、神經系統及精神檢查,同時進行各項實驗室檢查,包括血常規、尿常規、肝腎功能、血糖、血脂等[1]

精神分裂癥的治療中,抗精神病藥物起著重要作用。支持性心理治療,改善病人的社會生活環境以及為提高病人社會適應能力的康復措施,亦十分重要。一般在急性階段,以藥物治療為主。慢性階段,心理社會康復措施對預防復發和提高病人社會適應能力有十分重要的作用。

3.12.1 抗精神病藥物治療

抗精神病藥物,又稱神經阻滯劑,能有效地控制精神分裂癥的精神癥狀,40多年來廣泛應用于臨床,明顯提高了精神癥狀的緩解率和精神病患者的出院率。有作者統計近100項(AF Lehman,1998)雙盲對照,發現抗精神病藥物能對50%~80%左右精神分裂癥陽性癥狀有明顯療效,而對照安慰劑僅5%~45%左右。

目前抗精神病藥物分為第一代和第二代抗精神病藥物(見下表)[1]

常用抗精神病藥物、主要不良反應及有效劑量范圍(小劑量起始)[1]

分類及藥名

過度鎮靜

體位

低血壓

膽堿

作用

錐體外系

癥狀

劑量范圍(mg/d)

第一代抗精神病藥

氯丙嗪

25~600

奮乃靜

4~40

氟哌啶醇

2~20

舒必利

200~1200

癸氟奮乃靜

12.5~50mg/2~3周

五氟利多

20~120mg/周

第二代抗精神病藥

氯氮平

25~600

利培酮

1~6

喹硫平

150~750

阿立哌唑

5~30

最常用的抗精神病藥物,最早在20世紀50年代發現的有以氯丙嗪為代表的吩噻嗪類(Phenothiazine)藥物;繼之出現以氟哌啶醇為代表的丁酰苯類(Butyrophenone),以及以氯普噻噸泰爾登)為代表的硫雜蒽類(Thioxanthene)藥物。按臨床作用特點,可分為低效價和高效價兩類。前者以氯丙嗪為代表,以鎮靜作用強、抗興奮和抗幻覺妄想作用明顯、錐體外系副作用較輕、但對心血和肝功能影響較明顯為特點,治療劑量較大。第二類以氟哌啶醇、三氟拉嗪為代表。此類藥物的抗幻覺、妄想作用較突出,錐體外系副作用較嚴重,無鎮靜、抗興奮作用,對內臟功能的副作用較輕。此外又發現苯甲酰胺類(Benzamide)的舒必利(sulpiride)亦是有效的抗精神病藥物。

非典型抗精神病藥物氯氮平有明顯鎮靜和抗精神病癥狀的作用,而錐體外系副作用甚輕。其主要副作用是可出現粒細胞減少甚至缺乏的副作用。一度在國際上停止使用,但以后發現氯氮平對難治性精神分裂癥的療效優于前幾類抗精神病藥物而又開始在臨床應用。但需要長期監測白細胞總數及分類,尤其在治療早期。此外,氯氮平的發現引起了神經生化和精神藥理學界對5-HT拮抗作用在治療效果以及神經阻滯劑耐受性方面的關注(Fleischnacker WW,1999)。

第一代抗精神病藥物的局限性[1]

①不能改善認知功能,如藥物不能改善執行功能、工作記憶、語言與視覺運動、精細運動功能,雖然能改善注意力的某些指標。藥物的抗膽堿能作用可能會使記憶惡化[1]

②對陰性癥狀作用微小[1]

③約有30%的患者其陽性癥狀不能有效緩解[1]

④引發錐體外系和遲發性運動障礙的比例高,常導致患者用藥的依從性不佳。還可能引起其他嚴重的副作用[1]

⑤藥物對患者工作能力的改善作用較小。過度鎮靜也可影響工作能力和生活質量[1]

為減輕上述抗精神病藥物的副作用,出現了第二代抗精神病藥物,如既作用于DA受體,又作用于5-HT受體的利培酮(Risperidone)以及與氯氮平化學結構類似,但沒有白細胞缺乏副作用的藥物奧氮平(Olanzapine),以及其他如佐替平(Zotepine)和奎硫平(Quetiapine)等。

第二代抗精神病藥物的局限性[1]

可出現以下不良反應,①錐體外系癥狀:第二代抗精神病藥物比第一代要少而輕,發生與劑量密切相關;②高泌乳素血癥;③心電圖QTc間期延長;④體重增加及糖脂代謝異常等[1]

3.12.1.1 急性期系統藥物治療

藥物的選擇,應考慮到臨床癥狀特點以及病人的軀體狀況特點。

1.以單一用藥為原則[1]

2.從低劑量開始,然后逐漸加到有效推薦劑量[1]。若治療不足4~6周,除非出現明顯的難以耐受的藥物副作用如錐體外系副反應等,否則不應換用不同類型的抗精神病藥物[1]

3.氯丙嗪、奮乃靜和氟哌啶醇是第一代抗精神病藥,對核心的陰性癥狀作用微小,藥物不良反應較大[1]

4.目前對于首發患者,如果條件允許應盡量選用第二代抗精神病藥治療[1]

首次發病或緩解后復發的病人,抗精神病藥物治療力求系統和充分,以求得到較深的臨床緩解。一般療程為8~10周。常用抗精神病藥物的劑量如下:

3.12.1.1.1 氯丙嗪

劑量范圍25~600mg/d[1]。60歲以上老年人的治療劑量,一般為成人的1/2或1/3。

3.12.1.1.2 奮乃靜

除鎮靜作用不如氯丙嗪外,其他同氯丙嗪。對心血管系統、肝臟和造血系統的副作用較氯丙嗪輕。適用于老年、軀體情況較差的患者。劑量范圍4~40mg/d[1]

3.12.1.1.3 三氟拉嗪

藥物不僅無鎮靜作用,相反有興奮、激活作用。有明顯抗幻覺妄想作用。對行為退縮、情感淡漠等癥狀有一定療效。適用于精神分裂癥偏執型和慢性精神分裂癥。成人劑量20~30mg/d。

3.12.1.1.4 氟哌啶醇

丁酰苯類藥物。本藥能較迅速地控制精神運動性興奮,有抗幻覺妄想作用,對慢性癥狀亦有一定療效。錐體外系副作用較明顯。劑量范圍2~20mg/d[1]

3.12.1.1.5 癸氟奮乃靜

劑量范圍12.5~50mg/2~3周[1]

3.12.1.1.6 五氟利多

劑量范圍20~120mg/周[1]

3.12.1.1.7 氟哌噻噸(三氟噻噸,復康素)

本藥對陰性癥狀效果較好。劑量10~20mg/d。日量在20mg以上時,易出現錐體外系副作用。對造血系統、肝、腎無毒性作用。起效較快,2周內見效。

3.12.1.1.8 珠氯噻噸(氯噻噸,高抗素)

本藥對妄想、幻覺以及興奮、沖動等行為障礙效果較好。每片10mg,治療劑量40~80mg/d。起效較快,1周可出現療效。

3.12.1.1.9 氯氮平

因其有明顯抗精神病作用,而錐體外系副作用甚輕,而開始應用于臨床。其主要缺點是可出現粒細胞減少甚至缺乏的副作用,出現率約1%左右。需要定期檢測,治療開始2個月需每周1次,3個月后需每2周1次。一旦出現粒細胞減少,應立即停藥。國內外雙盲研究資料顯示,氯氮平對急性精神分裂癥癥狀療效與氯丙嗪等相等同,但對難治性精神分裂癥療效優于氯丙嗪(Meltzer HY,1995)。國外對難治性精神分裂癥6周雙盲、多中心協作資料(Kane,1988),發現氯氮平600mg/d的療效優于氯丙嗪1200mg/d,前者20%有效,后者為4%。

劑量范圍25~600mg/d[1]

3.12.1.1.10 舒必利(Sulpiride)

臨床總療效與氯丙嗪相接近,對控制幻覺、妄想、思維邏輯障礙有效外,對改善病人情緒、與周圍人接觸亦有治療作用。劑量范圍200~1200mg/d[1]

20世紀90年代以來,出現了第二代新型抗精神病藥物。這類藥物的藥理作用不僅限于D2受體,同時作用于5-HT2受體及其他受體。其特點是錐體外系副作用等明顯低于第一代。

3.12.1.1.11 利培酮(維思通)

是5-HT2/D2受體平衡拮抗劑。其主要優點是錐體外系副作用較輕,除對妄想等陽性癥狀有效外,亦能改善陰性癥狀。國內多中心研究發現,利培酮治療精神分裂癥對陽性癥狀及陰性癥狀均有效,患者對該藥的耐受性及依從性也較好(顧牛范,1998)。劑量范圍1~6mg/d[1]

3.12.1.1.12 喹硫平

劑量范圍150~750mg/d[1]

3.12.1.1.13 阿立哌唑

劑量范圍5~30mg/d[1]

3.12.1.1.14 奧氮平(奧蘭扎平)

作用于D4、D3、D2受體及5-HT2、α2受體。較氯氮平的優點是無粒細胞缺乏的嚴重副作用,無錐體外系副作用。國內臨床研究發現,奧氮平對陽性、陰性癥狀以及一般精神病態均有良好療效,錐體外系不良反應少(舒良,1999)。成人治療劑量為5~20mg/d。

3.12.1.1.15 長效針劑

適用于有明顯精神癥狀而拒絕服藥或有藏藥企圖的病人,以及處于鞏固療效、預防復發維持治療階段的病人。

治療劑量:屬于吩噻嗪類藥物的有癸氟奮乃靜(氟奮乃靜癸酸癸酸酯)12.5~25~50mg,每2~3周肌內注射一次;棕櫚酸哌泊塞嗪哌泊噻嗪棕櫚酸棕櫚酸酯),50~100mg,每3~4周肌注1次;屬于丁酰苯類的有癸氟哌啶醇安度利可長效針劑)50~100mg肌注,每2~4周1次;五氟利多30~40mg口服,每周1次。少數病人可用至每周120mg。

此外,硫雜蒽類的長效針劑: 癸氟哌噻噸三氟噻噸癸酸癸酸癸酸酯,氟哌噻噸癸酸癸酸癸酸酯)每2周肌注20~40mg,對改善慢性癥狀有效,且療效較快。癸酸珠氯噻醇 (癸酸氯哌噻噸),每2周肌注200mg,對改善陽性和陰性癥狀均有效。

維持治療:癸氟奮乃靜(氟癸酯)12.5~25mg,每4~6周肌注一次;棕櫚酸哌泊塞嗪(哌泊噻嗪棕櫚酸棕櫚酸酯)50~100mg,每4~8周肌注1次;或癸氟哌啶醇50~100mg,每月肌注1次;或口服五氟利多10~20mg,每周1次。

藥物的劑量因人而異。一般從小劑量開始,逐漸加量,速度因個體對藥物的耐受情況和對藥物的敏感性而異。一般于10天至2周內加至治療劑量,一般在治療量4~6周內可控制急性精神分裂癥癥狀。

對有明顯自傷、傷人、興奮躁動病人,宜迅速控制興奮,防止病人發生意外。人工冬眠常溫治療(氯丙嗪和異丙嗪各50mg肌注, 2次/d)或快速氟哌啶醇肌注治療(3~4次/d,每次5~10mg),與口服常規給藥相比,有療效短、顯效快、安全的優點。約50%病人在兩周內明顯改善精神癥狀。氯丙嗪可引起低血壓副作用,老年血壓高者慎用。

3.12.1.2 繼續治療和維持治療
3.12.1.2.1 繼續治療

在急性期精神癥狀業已得到控制后,宜繼續用抗精神病藥物治療劑量持續1個月左右,以期使病情獲得進一步緩解。然后逐漸減量進行維持治療。

3.12.1.2.2 維持治療

旨在減少復發或癥狀波動而再住院。現有的雙盲研究資料表明藥物維持治療對預防本病的復發十分重要。Kane總結了21篇1970~1986年發表的雙盲和安慰劑對照的有關研究,證明采用抗精神病藥物的維持治療對減少復發或再住院十分有價值。最近有一大宗臨床觀察,在急性癥狀控制后的第1年,如服用抗精神病藥物,復發率20%~25%,服安慰劑者為55%。另有作者(Hegarty等)報道維持治療3年觀察,發現抗精神病藥物維持治療組在預防復發上較安慰劑組高2~3倍。長效制劑的療效和口服制劑無差異。間斷治療一出現癥狀就加藥的效果,不如連續藥物治療。

維持治療的時間一般在癥狀緩解后不少于2年。如病人系復發,維持治療的時間要求更長一些。這一階段的抗精神病藥物逐漸減量,以減至最小劑量而能維持良好的恢復狀態為標準。一般在3~6個月后逐漸減至治療量的1/2,如病情穩定,可繼續減量,減至治療量的1/4或1/5。如病人為第2次發作,藥物維持的時間更長一些。即使用較低劑量維持,定期復查,隨時調整劑量,可避免復發。

3.12.1.3 劑量、療效和副作用

抗精神病藥物治療中注意藥物副作用。對兒童、老年人和軀體疾病及腦損害者治療劑量要偏低。

當前傾向抗精神病藥物劑量不宜偏大。國內抗精神病藥物臨床療效、劑量與血藥濃度測定研究(舒良等)發現高劑量氟哌啶醇0.4mg/(kg·d)和低劑量0.15mg/(kg·d)臨床療效相同,但前者副作用大于后者。最近國外PET的研究資料(表9)表明抗精神病藥物的低劑量(如氟哌啶醇5mg)基底神經節D2受體80%被阻滯。

這種低劑量已能在大部分病人身上產生抗精神病的作用。劑量加大可能增加鎮靜作用,但這同時副作用相應增加,特別是錐體外系副作用及其有關處理較費事的遲發性多動癥。故國外有作者建議為進一步控制興奮,可合并短期苯二氮卓類等藥物控制興奮。

從上表可以看出,200mg氯丙嗪,300mg硫利達嗪甲硫達嗪),4mg氟哌啶醇,800mg舒必利可使基底神經節DA受體的75%~80%受體阻滯。

3.12.1.4 不良反應和處理

(1)過度鎮靜:多見于治療開始或增加劑量時[1]。處理:將每日劑量的大部分在睡前服用,嚴重者應該減量,并告誡患者勿駕車、操縱機器或從事高空作業等危險活動[1]

(2)體位性低血壓:多見于低效價藥物、快速加量或劑量偏大時[1]。處理:平臥或頭低腳高體位、監測血壓,必要時減量或換藥,對癥處理[1]

(3)錐體外系癥狀:包括急性肌張力障礙、震顫、類帕金森癥、靜坐不能、遲發性運動障礙等[1]。處理:①可以合并抗膽堿能藥物或β受體拮抗劑;②緩慢滴定,適當降低藥物劑量或者換藥[1]

(4)高泌乳素血癥:可引起閉經、泌乳、性功能改變和骨質疏松[1]。處理:減量或換用不引起高泌乳素血癥的藥物,也可以加用某些中藥治療[1]

(5)體重增加:長期抗精神病藥物治療可引起體重增加、高血壓、高血糖、高血脂[1]。處理:減量或換用不引起體重增加的藥物,建議健康生活方式,如控制飲食、增加運動等[1]

(6)心血管系統毒性:包括體位性低血壓、心動過速、心動過緩和心電圖改變(可逆性非特異性ST-T波改變,T波平坦或倒置和Q-T間期延長)等[1]。處理:監測生命體征及心電圖,對癥處理,必要時換藥[1]

(7)惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome,NMS):多見于藥物品種更換過快、劑量驟增驟減、合并用藥、腦病、緊張癥患者、酒精依賴癥患者等[1]。嚴重者死亡率較高。處理:立即停藥,進行支持治療與對癥治療[1]

(8)血液系統改變:抗精神病藥物可以誘發白細胞減少或粒細胞缺乏癥,氯氮平多見。處理:密切監測白細胞,對癥治療或必要時換藥。

3.12.1.5 合并治療

原則上應盡可能使用一種抗精神病藥物。有必要時,可將低效價和高效價神經阻滯劑合并使用,但宜以一種為主。抑郁癥狀在精神分裂癥病人可見,可能來自疾病本身,或是心理反應。有報道奧氮平(Olanzapine)能減輕抑郁癥癥狀。比較奧氮平(Olanzapine)(5~20mg/d)和氟哌啶醇(5~20mg/d)對精神分裂癥癥狀和抑郁現象的療效,發現前者對抑郁癥狀的療效明顯高于后者,除部分系由于陽性、陰性癥狀的改善,錐體外系反應消失外,部分是由于對情緒改善的直接作用(Tollefson GD,1998)。當抑郁癥狀嚴重時,可合并抗抑郁藥物治療。

中藥銀杏葉提取物Ginkgo-biloba制劑(商品名舒血寧,每片40mg,含Ginkgo-biloba 9.6mg),系抗氧化劑,對腦功能有改善記憶、延緩衰老的作用。北京醫科大學經臨床多中心對照研究驗證,發現合并原有抗精神病藥物,治療6~8周后能改善慢性精神分裂癥癥狀。劑量銀杏葉提取物80~120mg,3次/d,療程8~12周(羅和春,1997)。其作用機制有待研究。

長期使用大劑量神經阻滯劑,易出現遲發性運動障礙,目前尚缺乏有效治療方法,應盡量避免其發生。故應:①盡可能用最低有效劑量,保持最佳效應;②避免用超大劑量;③盡可能少用抗膽堿能藥物;④早期識別主要副作用,及時調整藥物種類或劑量;⑤北京醫科大學精神衛生研究所的雙盲研究臨床驗證口服異丙嗪(非那根)25~50mg,3次/d,或肌注異丙嗪50mg,2次/d,數周可明顯減輕遲發性運動障礙癥狀(楊旭東,1999;楊甫德,1998)。抗錐體外系副作用的藥物,如苯海索,宜在副作用出現后才合并使用。

3.12.2 當前抗精神病藥的新進展

3.12.2.1 概述

自從20世紀50年代氯丙嗪問世以來,各國先后研制了多種抗精神病藥,為數成百上千,形成了好幾種類別和系列。但是,這些藥物對精神分裂癥的療效,實際上都沒有超過氯丙嗪的水平,這種狀況直到出現了氯氮平以后才有所改觀。我國早在1970年就已經開始在臨床上廣泛應用氯氮平。從30年的應用經驗看來,可以認為此藥療效既好,錐體外系不良反應又少,而且它導致粒細胞缺乏的可能,實際上可以預防。對于這一成功經驗,雖然我國醫生自己沒有清楚地意識到它的重要性,但卻著實震驚了各國精神科醫生和制藥業。為此,Sandoz藥廠特地資助Kane進行研究,把268例曾經應用多種抗精神病藥治療而未見療效的難治性精神分裂癥患者,隨機分成兩組,一組用氯丙嗪,另一組用氯氮平治療。結果發現,氯丙嗪組只有4%好轉,而氯氮平組卻有37%見效,兩者相差懸殊。從此,美國FDA才給氯氮平的臨床應用“開禁”,但還是心有余悸,規定在使用時必須留有余地,要求每周驗血以防粒細胞缺乏的發生。正如我國臨床醫生的經驗一樣,各國醫生對氯氮平的療效贊嘆不已,但是對于那么多的限制和次數繁多的驗血,也實在感到不便。

與此同時,氯氮平的出現又澄清了另一個問題:錐體外系反應與抗精神病藥的療效并沒有直接關系,也就是說,錐體外系反應并不是治療所必需;氯氮平幾乎沒有錐體外系不良反應,而療效卻很好。另外,氯丙嗪等藥,尤其是舒必利,由于較多地持久地阻斷了多巴胺受體,從而大大增加催乳素水平,影響了正常的內分泌功能,導致性功能和月經的異常。氯氮平則不同,它與多巴胺受體結合不多,也不持久,在這方面的不良反應就明顯減少。

3.12.2.2 新一代抗精神病藥

各國醫藥界紛紛研究氯氮平之所以療效較好、而錐體外系不良反應卻較少的原因,一般認為有以下幾種可能,或許可以作為研制新抗精神病藥的依據。

3.12.2.2.1 氯氮平既能阻斷多巴胺D2受體,又能阻斷5-HT2受體

從這種理論看來,似乎作為理想的抗精神病藥,其阻斷5-HT2受體的作用應該越大越好,與5HT2/D2結合的比例應越高越好(即抑制常數的比例應該越小越好)。從表10和表11可以看到各種抗精神病藥與受體結合的資料。

表11所示都是與受體結合的抑制常數,數值越小,說明它與受體的親和力越大。氯氮平與D2的結合,只是氟哌啶醇的1/125,利培酮為氟哌啶醇的1/3,奧氮平則是1/11。由此可以看出利培酮的錐體外系不良反應仍較多的原因所在。在表10中,還可以看出氯氮平和奧氮平的抗膽堿能不良反應及嗜睡作用較大,就因為它們與M及H1的結合,遠遠高于氟哌啶醇等藥,也高于利培酮。

3.12.2.2.2 氯氮平較少結合多巴胺D2受體,較多結合多巴胺D4受體

如果這是氯氮平療效較好的關鍵所在,那么作為理想的新抗精神病藥,其與D4受體的結合應該越多越好,D4/D2結合的比例應越大越好(即抑制常數Ki的比例越小越好)。從表12可以看到各種抗精神病藥的D4/D2抑制常數的比例,除了已被禁用的普拉平外,以氯氮平和奧氮平的數值最小,似乎可以說明問題。但是有人研制合成了專門與D4結合的藥物,卻對精神分裂癥根本沒有治療效用。因此看來D4并不一定是關鍵所在。

3.12.2.2.3 氯氮平的特點可能在于它能結合其他受體(如NMDA)

若確是如此,尋找理想抗精神病藥就得另辟蹊徑。最近有人在研究谷氨酸與精神分裂癥的關系,就是基于這一可能。

3.12.2.2.4 氯氮平雖然結合D2,或許其亞型和效應并不相同

舒必利似乎就是如此,但其療效卻不盡如人意。舒必利的幾個同類藥物都因為不良反應等問題,最終未能進入臨床。看來這條途徑并不一定能夠如意。

在以上這些說法中,最為流行的是第1種。不少制藥集團就從這個理論出發,研制了多種新的抗精神病藥,例如奧氮平、利培酮、奎硫平、舍吲哚和齊拉西酮等(注:舍吲哚因致QT延長,已遭FDA禁用)。為了有別于氯丙嗪之類的經典抗精神病藥,往往把氯氮平和這些新藥一起統稱為“非典型抗精神病藥”。歸納起來,其特點有3個:

A.很少或沒有錐體外系不良反應,很少或沒有遲發性運動障礙。

B.對精神分裂癥的陰性、陽性和認知癥狀的療效都比較好。

C.不增加或很少增加催乳素。

自20世紀90年代以來,非典型抗精神病藥已自成一族,由于它們的不良反應較少,療效較好,因此比較受患者歡迎。其用量已占總用藥量的相當大部分,在有些地方已超過一半以上。

3.12.2.3 理想抗精神病藥

作為一種理想的抗精神病藥,應該有以下條件。

3.12.2.3.1 安全

首先應該是安全,對于心、肝、腎等臟器沒有毒性。

3.12.2.3.2 不良反應少

各種不良反應都應該比較少,最好沒有或很少有錐體外系不良反應;特別應該沒有不可逆的不良反應,如遲發性運動障礙。

3.12.2.3.3 療效好

不論對于陽性、陰性,還是認知癥狀,都應該有效。

3.12.2.3.4 可以長期維持服藥以預防復發

藥物適合長期應用,并能通過維持服藥來有效地預防精神病的復發。

3.12.2.3.5 服法簡單、方便

最好能夠一步到位,一下子就達到治療劑量,不必逐步調整。如果能有長效作用,就更理想。

3.12.2.3.6 價廉物美

因為精神分裂癥需要終身服藥,藥價是一個很實在的問題,不能簡單地把療效較好、生活質量較高、能夠及早恢復工作等作為借口,套用所謂宏觀的衛生經濟學計算方法來掩蓋藥價昂貴的事實。

3.12.2.4 抗精神病藥物的療效

抗精神病藥如能奏效,原有的精神分裂癥癥狀理應完全消失,而且患者應當恢復自知力,這才稱為“痊愈”。經典的抗精神病藥雖然相當有效,但畢竟仍有30%~40%的病例在用藥后未見顯效(癥狀評分減少一半以上),而且即使有效,其中60%仍有較多殘留癥狀。

著名的國際精神分裂癥研究(IPSS)在9個國家和地區進行了細致的調查,發現精神分裂癥最多見的癥狀是“缺乏自知力”,97%病例都有這種表現。至于在治療之后能否恢復自知力,似乎最有關系的因素可能是病程長短和癥狀緩解是否充分,與抗精神病藥的種類也有一定關系。除此之外,精神分裂癥的癥狀主要表現在以下4個方面:陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀和認知缺陷(圖1)。

由此看來,對于這種宣傳介紹,必須予以慎重剖析和反復驗證,不宜貿然輕信。

3.12.2.4.1 對情感癥狀的療效

大約30%精神分裂癥病例伴有抑郁或消極意圖(甚至自殺行為);有的與陽性癥狀相伴發生,有的出現于陽性癥狀緩解之后,后者往往稱為“精神病后抑郁”。據統計,至少10%精神分裂癥患者有自殺意圖或行為,當然也可能是由于幻聽等陽性癥狀,其原因不一定是抑郁。

對于精神分裂癥所伴抑郁,有必要進行仔細分析。如果它是精神分裂癥本身癥狀的一個部分,患者對于這種抑郁癥狀必然沒有自知力,也不要求予以治療糾正;對于這種抑郁,抗精神病藥應該可以奏效。相反,如果患者對于自己的抑郁情緒具有自知,而且迫切要求治療,那么,這種抑郁很可能是藥物或心理反應所引起;可以采用的措施應該是:更換藥物品種,并用抗抑郁藥,或者干脆予以電休克治療

值得一提的是:有些醫生遇到沒有自知力的抑郁患者,感到難以診斷。如果說是抑郁癥,患者沒有自知力,覺得不夠典型;如果說是精神分裂癥,又缺乏標準典型的癥狀。于是往往就給予所謂“不標準的抗抑郁藥”舒必利來進行治療。結果情況有所好轉,就此流傳出“舒必利可以治療抑郁癥”的說法。實際上,舒必利所治療的是“伴有抑郁的精神分裂癥”。就這樣,有的病例在服用舒必利半年或1年后,按抑郁癥的治療常規予以停藥,結果病情便急劇惡化,出現典型的幻覺妄想;這一點懇請臨床醫生注意和重視。

如今尚有傳說,某種新抗精神病藥可以治療抑郁。實際上不少病例就在應用這些藥物以后、精神分裂癥癥狀得到明顯好轉的同時,出現了精神病后抑郁。如果這些藥物真能治療抑郁,那就不應該出現這種現象。因此,對于這種說法必須慎重對待,必須分清此“抑郁”是精神分裂癥癥狀表現的一個成分,還是真正的抑郁癥。對于后者,恐怕還是應用抗抑郁藥治療為妥。

3.12.2.4.2 對認知缺陷的療效

認知功能是指從環境、過去經歷和其他方面獲得感知信息,并進行組織和加工利用的過程,一般是指記憶、思維、語言和解決問題等方面的能力。以前總認為精神分裂癥并不影響認知功能,因此不會殃及智能。其實不然,據張明園等調查,正常老年人的認知功能測驗CASI總分為92.0,老年性癡呆為31.8,而老年精神分裂癥患者為60.5,說明精神分裂癥確實會影響認知,影響智能。不少研究發現,即使是年輕精神分裂癥患者的智能也較差。有人懷疑這是長期住院的單調生活所致,但是因其他疾病長期住院的患者卻沒有這種現象。由此看來,認知缺陷是精神分裂癥本身癥狀的一部分,尤其是慢性病例更顯嚴重。從現有資料看來,經典抗精神病藥并不能改善認知缺陷,而卻有可能因為藥物阻斷了多種受體,反而使之加重。此外,另有文獻報道抗膽堿能藥(如苯海索)也會加重認知缺陷。至于氯氮平等新抗精神病藥是否真正能夠使之改善,還有待設計良好、不帶偏見的研究予以驗證和澄清。不少學者指出,對于那些由藥廠資助的研究結論,應該慎之又慎,切勿輕信。

根據前述那種“既阻滯D2又涉及5-HT2才能提高療效”的理論,應該說只有利培酮或奧氮平那樣的藥物,才具有可與氯氮平相媲美的療效。但是有些藥物,如五氟利多和氟哌啶醇,對于5-HT2并沒有顯著的阻斷作用,卻也有很好的效果,這又該如何解釋?看來,問題并非如此簡單,所謂的D2-5-HT平衡學說不見得就是真理。

此外,究竟該不該應用“靶癥狀”這個概念?“某種藥物對某種‘靶癥狀’特別有效”,這種說法有無根據?從理論上看來,如果某種癥狀有它自己的特殊病理機制,而且又有能夠針對這種病理機制的藥物,那么才可以說這種癥狀是該藥的“靶癥狀”。精神分裂癥有它自己的病理機制,或許就在D2,或許就在5-HT2,或許同時在于兩者,或許在于其他方面;但無論如何是一個統一的病理機制。正如大葉性肺炎是一種疾病,是一個整體;青霉素或頭孢類抗生素是針對病因的治療,止咳藥只是輔助藥物。醫師絕對不會、也不應該單用止咳藥來治療大葉性肺炎。也沒有哪一個內科醫師相信青霉素是針對高熱這個“靶癥狀”的藥物,或者相信頭孢類抗生素是針對咳嗽這個“靶癥狀”的藥物。在內科醫師眼里,青霉素或頭孢類抗生素都是針對病因——肺炎鏈球菌的治療藥物。同樣地,治療精神分裂癥,也不應該單用“專門治療幻聽”的藥物(如果有的話),正如“頭痛醫頭,腳痛醫腳”那樣。如果陽性或陰性癥狀確實各自有其特殊的病理機制,那么或許能找到可以分別治療陽性或陰性癥狀的特殊藥物,把它們中間的一個作為“靶癥狀”。遺憾的是,目前還未能闡明陽性或陰性癥狀各有什么樣的特殊病理機制。如果陰性癥狀確實是額葉功能減退,是額葉的多巴胺通路不暢,那么能夠選擇性地增加額葉多巴胺的藥物,就將是能夠針對陰性癥狀這個“靶癥狀”的特效藥物。很可惜,現有的抗精神病藥都具有同樣或類似的藥理機制。所以從理論上說,不可能存在各種不同的“靶癥狀”。有的藥物如氯丙嗪或氯氮平,嗜睡副反應較大,所以在應用于興奮躁動病例時,似乎效果較為明顯;其實,沒有嗜睡副反應的氟哌啶醇,對興奮躁動病例同樣有效。所以,不應該把興奮躁動說成是氯氮平的“靶癥狀”。按照同理,也沒有根據說某藥所針對的靶癥狀是幻覺或妄想。也就因為如此,近年來已不提倡“靶癥狀”的說法;這些新一代抗精神病藥,也不再強調各自能治療哪種靶癥狀了。

基于同樣理由,目前在國際上很流行的“治療譜”的說法,也是不正確的概念。精神分裂癥的陽性、陰性癥狀,與細菌的陽性、陰性類別,是完全不同的兩種概念,不應該混為一談,也不應該生搬硬套地借鑒過來隨便應用。現在很流行的說法是:“某某藥是廣譜藥,某某藥對陽性、陰性癥狀都有效”,實際上與“靶癥狀”是同樣的謬誤。其實,抗精神病藥與抗生素不一樣。抗生素有專治革蘭陽性菌的,有專治革蘭陰性菌的。如能兼治兩者的,稱為廣譜抗生素。抗精神病藥并非如此,從來沒有哪一種抗精神病藥是專治陰性癥狀的,也沒有哪一個抗精神病藥是專治陽性癥狀的;一般都是陽性癥狀先奏效,然后陰性癥狀才有所好轉。實際上,有經驗的精神科臨床醫師都知道:應用抗精神病藥治療精神分裂癥,第1個見效的癥狀是興奮躁動,其次是幻覺,然后是妄想、思維形式障礙,再后是情感淡漠,最后才是自知力的恢復。所以說,這實際上是一個見效的“層次”問題。臨床經驗告訴我們,在治療之初,各種藥的效果都不相上下。但是后來,有的藥(如氯丙嗪、奮乃靜或氟哌啶醇)見效的層次較淺,也就是說,到了一定程度,就停滯不前,再也沒有進展了。有的藥能使幻覺減少,但就是無法徹底消除,更談不上自知力的恢復。利培酮的效用與氟哌啶醇也相類似。相比之下,似乎奧氮平和氯氮平的療效層次比較深,治療比較徹底(圖3)。

3.12.2.5 抗精神病藥物的安全及不良反應問題

抗精神病藥往往與不少受體有親和力,因此除了藥物的治療作用以外,還具有不少不良反應。氯丙嗪就有很多副作用,其中有的并不一定有壞處,甚至還有一些治療意義。例如氯丙嗪的鎮靜催眠作用,對于急性興奮躁動患者還是有益的;但是對于已經緩解的病例,就成了不受歡迎的不良反應了。此外,氯丙嗪對心血管、血壓和肝功能,都有不良影響,也曾導致猝死。但是,氯丙嗪的療效還比較好,錐體外系反應也不算嚴重,于是這些缺點便被掩蓋了過去;實際上,長期服用氯丙嗪所產生的問題相當嚴重。與之相比,氟哌啶醇的不良反應并不太多,但是錐體外系不良反應太嚴重,就很難為醫師和患者所歡迎。表13顯示了抗精神病藥的常見不良反應。

3.12.2.5.1 藥物的心臟安全性

作為一種治療疾病的藥物,首要的當然是安全。有些藥物對心臟有毒性,會影響心室內傳導功能,就有可能顯示出心電圖QT間期延長。輕的會發生頭昏心悸昏厥,重的會導致室性心動過速,甚至猝死。QT間期的長短往往受到心率影響,心率快時QT短,心率慢時QT長,所以在判斷QT是否正常時,必須考慮心率這個因素,應該按心率予以校正,校正后的QT稱為QTc。校正QT的公式有兩個:Bazett公式[QTc=QT/(RR)1/2]比較常用,但心率較快時,QTc值過大,不夠準確。Fridericia公式[QTc=QT/(RR)1/3]比較可靠,受心率影響較小。正常QTc應在500ms以下,否則便會出現室性心律異常。此外,如果原來QTc正常,在用藥后QTc延長60ms以上,也有可能出現室性心律異常。表14列舉各種抗精神病藥對心臟(QTc)的影響。

硫利噠嗪(甲硫達嗪)用藥后QTc的延長最多。口服氟哌啶醇影響較小,而靜脈注射氟哌啶醇卻有2%病例的QTc達500ms以上,也就是說2%病例有出現室性心律異常的可能。壽廷多的QTc延長也較多,而且有4.0%病例達500ms以上,所以被FDA禁用。齊拉西酮因有多達1.2%病例的QTc達500ms以上,因此FDA推遲了幾年才勉強批準在臨床應用,但規定必須在說明書上用黑體字表明有引起心臟不良反應的可能,請用藥者注意。FDA也曾規定硫利噠嗪必須用黑色藥盒以示危險性。在所有各種抗精神病藥中,只有奧氮平的QTc延長值最小(表5),也沒有QTc達500ms以上的病例。從Pfizer公司為申報齊拉西酮所做的比較公正可靠的研究(表15),也可以看出奧氮平是對QTc影響最小的藥物。在該研究中,用藥后出現QTc延長60ms以上的有齊拉西酮和硫利噠嗪;用藥后出現QTc延長75ms以上的只有硫利噠嗪。看來,目前不會引起心臟不良反應的抗精神病藥只有奧氮平。

3.12.2.5.2 藥物的錐體外系副反應和遲發性運動障礙

照理說,新一代抗精神病藥的錐體外系副反應應該比較少。但利培酮的錐體外系副反應與所用劑量大小有關,一般說,達到4mg/d這個最低治療劑量時,就有可能出現輕重不等的錐體外系副反應,當然程度比氟哌啶醇輕得多。與之相比,奧氮平和奎硫平的錐體外系副反應明顯較少。少數病例在服用奧氮平后會出現輕度靜坐不能,而少見明顯的帕金森綜合征

經典抗精神病藥引起遲發性運動障礙(TD)的可能較大。據國內多所精神病院調查,住院患者的TD患病率在9%以上。北京有報道稱,停藥2周后出現TD的竟有30%~50%。如果增大抗精神病藥的劑量,就可以或多或少掩蓋TD的表現,所以各醫院調查的患病率可以相差很大。就臨床報道看來,氯氮平所引起的TD極為罕見,只是個別的1、2例而已。臨床上至今未見奧氮平引起TD的報道,但利培酮引起TD的報道已有不少。奎硫平和齊拉西酮的應用例數尚少,有待總結。

為什么有些新的抗精神病藥(如奧氮平和氯氮平)的療效較好而錐體外系副反應較少?以前總以為是由于藥物既作用于D2受體,又作用于5-HT2受體,也就是所謂的雙受體平衡學說。現在看來并非如此,同樣是作用于這兩種受體的利培酮就有錐體外系副反應。Seeman等通過PET研究發現,藥物(如利培酮或奧氮平)對5-HT2受體的占有率都在95%以上,而對D2受體的占有率卻明顯有所差別。這說明不論療效也好,錐體外系副反應也好,與5-HT2并沒有什么明顯關系。他們通過實驗,提出所謂“快解離”理論,認為奧氮平和氯氮平等第3代抗精神病藥,與D2受體的結合快,解離也快。在氟哌啶醇與D2受體結合解離1次的時間里,奧氮平或氯氮平可以結合離解100次以上。這就使得內源性的多巴胺有機會發揮它的正常生理作用,因而藥物的錐體外系副反應就明顯較少。

3.12.2.5.3 藥物與催乳素升高的關系

在抗精神病藥中,能使催乳素升高的,首推利培酮,其次是舒必利,第三是氟哌啶醇。有研究報道了用藥后的催乳素血濃度值:利培酮為45~80ng/ml,氟哌啶醇為17ng/ml,而奧氮平只有1~4ng/ml,相差甚遠[這里沒有列入舒必利的數據(因美國未批準應用舒必利),其實它的作用在利培酮與氟哌啶醇之間]。應用利培酮或舒必利的病例,往往會出現月經不調,甚至閉經。閉經日久的話,可致子宮內膜萎縮,以至絕育。此外,催乳素持久升高,還會引起性冷淡、陽痿乳房肥大、泌乳和骨質疏松。因為催乳素持久升高,會導致雌激素降低,由此繼發情緒抑郁和心血管疾病等可能。看來,這個問題值得重視,應該盡量避免這種不良反應。

3.12.2.5.4 藥物與肥胖的關系

早在應用氯丙嗪的年代,就已經注意到抗精神病藥會導致體重增加,甚至肥胖。其實,不僅是抗精神病藥,其他精神藥物大多都會使體重增加。表16顯示這些藥物增加體重的可能,分為0~4共5個等級。Allison等作了一項研究,比較了應用各種抗精神病藥10周后的體重增加情況,見表17。

研究發現,體質指數BMI)較低(也就是說原先較瘦,體重不夠標準)的,在服藥后體重增加較多,原先較胖的,就增加較少。還有,到服藥第39周后,體重往往趨于穩定,不再增加。藥物劑量的大小與體重增加程度無關,與血糖水平也沒有直接關系。有研究發現,在服用奧氮平的同時,并用西咪替丁每天600mg,可以明顯減少體重增加,而又不增加額外的不良反應。或許這是兩者在H1受體處相互拮抗的結果。

3.12.2.5.5 藥物與糖尿病的關系

在一般人群中,糖尿病的患病率是5%~7.8%,而且正在日漸增多。很早以前就知道,精神分裂癥患者的糖尿病患病率比常人高2~4倍。這究竟是疾病本身的關系,還是抗精神病藥使然,很難確定;看來以后者可能較大。在所有各種抗精神病藥中,以服用經典抗精神病藥者的糖尿病患病率最高,而新一代抗精神病藥則以氯氮平的影響較多,其他品種則不相上下。總之,這是一個值得重視的問題,但也不該就此因噎廢食,完全可以在應用抗精神病藥的同時,適當地處理好糖尿病的問題。

3.12.2.5.6 藥物引致強迫癥狀

以前在臨床上也曾遇到精神分裂癥患者在治療過程中出現強迫癥狀,但是始終沒有搞清楚這究竟是怎么一回事。近年開始澄清,有些抗精神病藥有時會誘發強迫癥,可以稱之為藥源性強迫癥狀。國內外的調查都發現,在服用氯氮平的病例中,多達5%~10%會出現輕重不等的強迫癥狀,而在減量或停藥后便見減輕或消失。經典抗精神病藥也偶有這種情況,但畢竟比較少見。目前已有報道,在服用利培酮或奧氮平的患者中也有少數出現強迫癥狀的情況。看來,凡是能阻斷5-HT2受體的抗精神病藥都有可能出現這個問題,只是例數多寡、程度輕重而已。

3.12.2.5.7 其他不良反應

在經典抗精神病藥中,氯丙嗪的嗜睡副反應比氟哌啶醇或奮乃靜為重。在新一代抗精神病藥中,氯氮平的鎮靜、嗜睡副作用最為嚴重。對于興奮躁動的患者,氯氮平的這個作用固然有益;但在病情好轉之后,嗜睡或困倦就成了影響生活和工作的麻煩問題。奧氮平的嗜睡副反應比利培酮重,但比氯氮平輕得多:服用治療量時有助于急性患者的睡眠;減至維持量(每天5mg)后,嗜睡比較少見。

誘發癲癇的問題,以氯丙嗪和氯氮平較為多見,新一代抗精神病藥僅偶見報道。惡性癥狀群(NMS)可見于經典抗精神病藥和氯氮平,最近也已見到利培酮發生此癥的報道。

氯氮平的粒細胞缺乏問題,仍然是一個大問題。定期檢查血象是一個比較好的預防方法。我國臨床醫生總結多年經驗,發現絕大多數白細胞減少或粒細胞缺乏都發生在開始服藥的半年到1年之內。所以,如果能在半年內定期驗血,1年內適當地驗幾次血,一旦發現白細胞有減少趨勢,立即停藥,應該能夠有效地預防粒細胞缺乏的發生。在應用新藥利培酮和奧氮平的病例中,也有出現白細胞減少的,但尚無發生粒細胞缺乏的報道。

流涎是氯氮平特有的不良反應,較難解決。它與劑量大小有關,可以用適當調整劑量的方法來使之改善。其他新藥都沒有這個缺點。

一過性ALT升高,也是應用抗精神病藥時,常會遇到的問題。國內曾進行過不少研究,發現以氯丙嗪最為嚴重。在長期應用氯丙嗪的患者中,幾乎一半會有ALT升高,甚至出現其他肝功能變化的情況。其余各種藥物都有2%~10%ALT升高的可能,在統計學沒有顯著差別。這個問題值得進一步作大樣本長時期的隨訪研究。

總之,在避免不良反應方面,新一代抗精神病藥似乎比經典抗精神病藥進了一步,但還遠未達到理想的程度,尚需進一步研究探索。

3.12.3 其他措施

在精神分裂癥疾病的急劇階段,處于躁動興奮或很不合作者,應給予安靜的環境和耐心的護理。安靜合作者應盡早參加到治療集體中去。并通過講座等形式將疾病的規律、預防復發的措施告訴患者。求得患者的合作。

中藥治療效果不顯時,可配合精神藥物治療,或采用電休克、胰島素休克等。

3.12.3.1 長期服藥預防復發的問題

臨床經驗說明,如能長期維持服藥,一般都能夠有效地預防疾病的復發。但是這些新藥都沒有長效作用;據說有些藥已有長效制劑,但國內尚未上市。

在臨床實踐中發現,應用長效抗精神病藥五氟利多每周40~140mg,靜坐不能等不良反應很嚴重,所以很不成功。實際上五氟利多雖然是老藥,只要用量適當,每周不超過20mg,效果可以較好,而且沒有嗜睡、體重增加,或白細胞減少等不良反應,長期服用,可以預防復發,值得推廣。如果改變服法為隔天口服5mg,不良反應更少。

3.12.4 心理治療和心理社會康復

精神分裂癥的發生是在易感素質和環境中的不良影響、生活中的應激因素相互作用下發生,心理應激在引起疾病的復發中的作用尤為明顯。因此在治療過程中,要了解與發病有關的生活和工作中的應激,了解病人在病情好轉階段對疾病的態度、顧慮,協助病人解除家庭生活中的急慢性應激,并給予支持性的心理治療十分重要。

心理社會康復在住院條件下應予以重視:重視病人在住院時的社會生活,開展有組織的文娛、工療活動,關心病人和社會、家庭的聯系等等。病人返回社會前應重視對慢性精神分裂癥病人日常生活能力和社交能力的訓練,對病人的家庭進行心理教育,以提高病人的應對技能,改善病人家庭環境中的人際關系。這些措施對減少精神分裂癥社會生活中的應激、減少復發、促進病人的心理和社會康復起到積極的作用。

國內外的調查資料均表明,家庭成員對病人的不正確態度,生活中的不良心理應激均可影響病人的病情預后或導致復發。如全國12個地區精神疾病流行學調查資料,對176個病程5年以上的慢性病例,用多重逐步回歸的方法,分析18個可能影響社區慢性精神分裂癥病人的預后的因素,發現家庭照顧占首位,回歸系數值最大,其次是復發次數和治療情況。英國Leff等對精神分裂癥病人的家庭研究表明,家庭情感氣氛對精神分裂癥的病程和復發有重要影響,如來自家庭成員的過分的批評、敵視態度等情感表達過分(high-expressed emotion)等不利于病人的康復。對病人家庭的心理教育(family psycho-education)或對病人進行社交技能訓練等干預措施,可減少來自家庭社會生活中的不良應激、減低復發率。隨訪研究資料表明,與出院后單獨用藥物治療鞏固療效組比較,心理干預措施可使生活在情感過分表達家庭的病人,第1年內的復發率從40%下降至20%,第2年隨訪觀察,說明這種心理干預仍起作用(Hogaity,1991)。

在當前精神病的防治工作模式從醫院轉向社區,以期促使慢性精神病人及早返回社會,以利于精神病人的心理社會康復。

世界衛生組織和世界社會心理康復協會(WAPR)1990年以來在我國上海、山東萊陽、遼寧沈陽等地舉辦講習班,以推廣在社區對精神病人家庭進行心理社會康復為目的。根據對上海虹口區的2個街道120例精神分裂癥分為干預組和對照組各60例,前者家庭和患者均接受干預措施,進行家庭心理教育,介紹精神病的科學知識、藥物治療、心理治療和行為訓練的重要性,以及家庭在上述3種治療中的重要作用。初步結果,經6個月工作后,可以看出干預組在病人精神病表現、社會功能水平方面較對照組有較明顯或一定程度的改善(王善澄,周天,1992),說明家庭干預起到良好的效果。

中國殘疾人聯合會1991年開始的全國238個地區(120萬慢性精神病人)開展精神病社區防治工作方案。在單位和家庭支持下,為慢性精神分裂癥病人建立監護制度,在社區建立開放性、綜合性的康復機構,為慢性精神病人進行防治康復,取得了可喜的初步效果。對試點地區的調查資料表明,參加康復活動的慢性精神分裂癥病人經2年訓練后,其殘疾程度有明顯減輕,復發率和肇事率與2年前相比,均有明顯下降。說明社會心理康復的重要性(張維熙,1999)。

3.13 精神分裂癥的復發

疾病復發是臨床醫學中常見的疾病表現形式之一,也是臨床醫生們頗感棘手的、在疾病治療與康復方面所面對的難題。許多軀體疾患,如心血管疾病、腫瘤等,經常會出現階段性緩解后的復發;而精神疾病,特別是精神分裂癥等精神病,更是極易復燃、復發,而且復燃或復發往往會對疾病的預后轉歸帶來不良結局。

3.13.1 精神分裂癥復發的概念

精神分裂癥的病程表現常千差萬別,其結局也各不相同。在既往對未接受過抗精神病藥物治療的“精神分裂癥”患者的3~20年隨訪研究報道指出:17%~35%的患者可達到社會性康復或完全緩解的程度。而30%~60%的患者則癥狀持續存在。此前相當長一段時期內,不同學者根據“精神分裂癥”的治療效應、預后轉歸等情況,對精神分裂癥提出了種種看法與界定。傳統精神病學的觀點通常將精神分裂癥分成各種不同的臨床亞型。如“真性”、“未分化”、“過程性”及“慢性”等,預示著不理想的結局;另有“反應性”、“分裂樣”、“非典型”及“急性”等,提示有較好的預后。近年來,關于精神分裂癥的亞型分類則主要依據臨床癥狀群的表現而定。然而,分類可以依不同的觀點而變化,但精神分裂癥的緩解與復發卻一直是無法避免的主要問題。

關于精神分裂癥的緩解及痊愈問題,認識上不盡一致。有認為精神分裂癥本身的病因未明,即使癥狀完全消失,也不能認為痊愈,只能是疾病的暫時中止、緩解。而當疾病復發時,則表示緩解狀態的結束,疾病趨向活動階段。另有人認為,一部分精神分裂癥患者在病情恢復后一直不復發,能夠過正常生活,盡管只是少部分,事實卻客觀存在,且多與患者所處的外界環境因素有著密切關系。

精神分裂癥痊愈的標準應該是癥狀完全消失,自知力恢復,能很好地適應正常生活,并恢復了工作與學習的能力,達到了臨床痊愈標準1個月以上;亦可謂之緩解。若又重新出現精神癥狀,即緩解后癥狀又出現叫做復發。如患者并未緩解而癥狀加重不能叫復發,只能稱“惡化”。

有將精神分裂癥的復發分為復發Ⅰ型和復發Ⅱ型的說法,其中復發Ⅰ型是指精神分裂癥緩解后精神病性癥狀完全消失。以后重新出現;復發Ⅱ型乃指精神分裂癥在復發前的“緩解期”中可有個別持續的殘留癥狀,其中有的屬精神病性癥狀,如精神分裂癥殘留幻覺。若持續的精神病性癥狀明顯加劇,即屬此型。同時Fallon等(1985)并提出了復發也應有相應的病期規定,他認為癥狀重現或殘留癥狀加劇應持續至少1周。

3.13.2 精神分裂癥復發的早期癥狀

對于臨床醫師來說,能及早識別精神分裂癥復發的征兆是十分必要的,而這些征兆以較為明確的癥狀或體征出現則更具意義、更易識別。這是因為:首先,精神分裂癥的發現與診斷至今為止主要依靠臨床癥狀;第二,醫患之間直接的會談與觀察較之通過其他復雜途徑進行判斷,更顯方便和直觀;第三,患者表現出的癥狀類型與其嚴重程度的不同,對其今后病情發展的結局和病程有重大影響;最后,能及時通過臨床觀察識別精神分裂癥復發的征兆,會對緊接著的臨床處理帶來針對性的指導。

一般而言,精神分裂癥的復發通常不會是在1~2天內突然發生的,如果臨床醫師或患者家屬、同事、朋友仔細觀察,往往在患者出現明確的臨床特征性癥狀之前,可能會發現一些早期癥狀。Docherty等(1978)通過認真的臨床觀察并綜合他人觀點后認為,精神分裂癥復發前大致會經歷以下3個階段:①過分緊張:此階段患者表現出明顯增加的焦慮和激惹;②冷淡退縮:以生活熱情下降和情感淡漠為特點;③失抑制:此時患者自我保護、自我警戒能力受損,精神病性癥狀重現。其后Herz等(1980)調查了精神分裂癥患者及其核心家庭成員,讓他們回憶病情復發前的早期表現。70%的患者與93%的親屬給予肯定的回答。他們所報道的早期癥狀雖不如精神分裂癥發作時的表現那樣典型,但遠較抑郁或焦慮障礙的前驅表現更具特征性。這些精神分裂癥復發的早期癥狀包括:緊張感和不安寧體驗、飲食減少、注意力集中困難、睡眠障礙壓抑感等。而在典型的癥狀出現以前,這些現象往往會持續1周以上。

多數情況下,精神分裂癥復發的早期癥狀可能是下述幾類中的數種或多種。

3.13.2.1 睡眠障礙

緩解后睡眠基本正常,無特殊原因再次出現較嚴重的睡眠障礙。如表現為入睡困難、睡眠淺、易驚醒、早醒多夢等并持續一定時間,是最常見的早期癥狀。

3.13.2.2 情緒障礙

再度出現易激惹、情緒波動很大或情感趨于淡漠,凡事無動于衷、漠不關心,或敏感多疑,或焦慮、緊張等。

3.13.2.3 性格改變

可為以前不良習性的進一步強化,或出現了與既往極不一致的行為。如一些患者較前更顯孤僻、興趣喪失、不愿社交、生活疏懶;另有些患者則表現急躁沖動、蠻不講理;而原為偏執型的患者則再現敏感多疑、心神不寧等表現。

3.13.2.4 自主神經系統癥狀

頻繁出現而無明顯原因可解釋的頭痛、頭暈、無力、心慌、食欲不佳、軟弱等。

3.13.2.5 自知力喪失

原來已經恢復的自知力、求治要求以及配合治療的現象等又再度喪失,患者否認有病,不愿繼續服藥治療,并為此反復與家屬糾纏。

3.13.2.6 非特征性神經精神性癥狀出現或加劇

表現頭痛、頭昏、肌肉酸痛、怕光、怕聲、倦怠無力、注意渙散、記憶力差、失眠多夢等神經衰弱癥狀;有的可為強迫觀念或行為;有的可為焦慮、抑郁、恐怖或疑病等。這些癥狀可以是新出現的,也可在原有癥狀的基礎上明顯加劇。

3.13.2.7 片段的幻覺妄想重現

雖不一定有系統,但常有自知力,尚具有批判這種想法的能力。

3.13.2.8 其他

表現為原來殘留的精神病性癥狀明顯惡化。

3.13.3 精神分裂癥復發的相關影響因素

影響精神分裂癥復發的因素是多方面的,主要可歸納為以下幾種情況。

3.13.3.1 個體人文特征與精神分裂癥復發
3.13.3.1.1 年齡分布與復發

總體趨勢上,患者年齡越小,特別是首次發病年齡越小者,復發率越高;臨床上通常可見于40歲以上發病者復發率低,預后則較好。

3.13.3.1.2 婚姻、性別、職業、文化等與復發的關系

一般認為這些因素多數與復發關系不大,亦有人認為離婚者、獨身者復發率較結婚者高。似乎良好的婚姻關系作為社會支持系統的一部分可助病情穩定。而在Goldberg及Hogarty等所進行的精神分裂癥急性治療及維持治療隨訪研究結果顯示,女性患者對抗精神病藥物的反應更好,這一結果似乎表明性別的差異會造成對抗精神病藥物的反應有所區別,但這一結論尚無法排除抽樣、生物、社會環境等方面因素的作用。目前大多數學者的看法是性別不同并不會造成精神分裂癥的復發出現明顯差異。

3.13.3.2 家庭背景、家族史及病前性格與復發

患者的家族背景可能對精神分裂癥的復發產生影響,這里所指的家族背景主要考慮的是與患者在不同家庭環境中服藥依從性的好壞有關,而陽性的精神分裂癥家族史并不一定代表高的復發率。患者病前性格對疾病復發影響的研究尚不多。由于性格與個體的社會適應能力及方式密切相關,故而有認為病前性格內向明顯好沉思、多疑慮者復發率高。

3.13.3.3 病史及殘留癥狀
3.13.3.3.1 起病形式

急性起病或亞急性起病的精神分裂癥患者治療效果好,復發機會少;而隱匿起病者則可能更易復發。

3.13.3.3.2 病期

病期越短,預后越佳,復發率也低;反之則復發率高。有研究資料表明,病期在6個月以內的精神分裂癥患者,復發率低。而1年以上病期者比3個月以內者復發率高1倍,5年以上病期的患者復發率則高達71%。

3.13.3.3.3 住院時間

一般認為,住院時間的長短與復發率高低成正比,精神分裂癥患者長期住院往往與其病情遷延、治療效果不佳、人格衰退、社會適應不良等存在關聯。

3.13.3.3.4 既往發作次數

初次發病的患者,經治療后,其復發的可能性較之既往有過多次發作的患者要小。當然,既往發作次數越多,則該患者的整個治療情況必須考慮在內。有些患者有可能是原來癥狀的惡化,而非真正的復發。

3.13.3.3.5 殘留癥狀

一些精神分裂癥患者經單位治療后,病情緩解,但會存在睡眠障礙、人格改變等殘留癥狀。有殘留癥狀的患者,其復發機會較高。有時,這些殘留癥狀不易與精神分裂癥復發的早期癥狀明確界定,以致耽誤積極的臨床診治。

3.13.3.4 環境因素與復發

20世紀60年代以后,許多研究證實環境因素不但是精神分裂癥產生的病因之一,而且會影響其病程和結局。由環境因素所致的各種應激會影響精神分裂癥的復發。

3.13.3.4.1 生活事件與精神分裂癥的復發

眾所周知,生活事件與許多精神障礙的發生密切相關,而不僅僅是精神分裂癥。但至今少有生活事件與精神分裂癥發生、發展相關的系統性探討,較明確的僅是應激性生活事件會對個體精神和軀體功能產生負性作用。

Brown與Birley曾就生活事件對精神分裂癥的復發影響進行了研究。他們在繼續維持服藥的前提下,調查了復發患者于病情復發前的獨立性生活事件,即只對具體個體具有應激作用的生活事件,結果發現一半左右的復發患者在復發前3周經歷過獨立的生活事件應激,而另有14%、8%與14%的患者在復發前6周、9周、12周也經歷過這樣的生活事件。為此,他們認為生活事件確實對精神分裂癥的復發產生了影響。當然這種影響究竟是緣自生活事件的直接作用,還是生活事件干預了患者的醫療行為,尚待證實。

此后相關的許多研究也證實了這一點,即生活時間在精神分裂癥復發中起著誘發作用,但有些研究方法上的缺陷應注意:第一,鑒別生活事件在精神分裂癥復發過程中的獨立性頗為困難;第二,至今尚缺乏非常標準化和綜合性的方法,去評價生活事件對具體個體的影響程度,由此會造成遺漏;第三,幾乎這些研究所涉及的病例均為回顧性調查,故而會導致潛在的方法學偏倚。例如,對于已復發的患者,研究者會關注他們可能存在更多的“生活事件”。

1972年Brown等在Camberwell地區進行了較為標準化的檢查以評定家庭情緒表達,采用Camberwell家庭會談表(Camberwell family interview,CFI)。CFI為一種半定式的調查問卷,包括一系列涉及患者的癥狀和行為問題;調查對象多為患者家庭中的主要親屬如父母或配偶。少數為兄弟姐妹。Leff則將CFI進一步標準化,確定EE調查的5項指標如下。

A.批判性意見(critical comment):指患者家屬明確表現出厭煩、不滿或用不愿相處的批判性內容、語調和態度,責怪、厭惡、訓斥患者,對患者提出種種不滿,對患者行為作出否定性評論。

B.敵對表現(hostility):敵視患者,與患者格格不入。系對患者整個人的貶低,往往涉及與患者生活無關事件的諸多方面;或對患者個人作出排斥性質的評論。

C.情緒過分卷入(emotional over-involvement):指親屬所報告的和會談檢查時所見的過度情緒反應、過分的自我犧牲行為及過分的保護性行為。過度情緒反應指明顯的苦惱、哭泣、激動或過分焦慮等表現。過分自我犧牲行為指花費大量時間,放棄自己的工作責任和生活樂趣,全力滿足患者的經濟需求和物質欲望。過分保護性行為指對患者日常生活的過分照顧,甚至干涉其生活方式;但不去引導其獨立生活能力,以致造成過度依賴。

D.關懷程度(warmth):指對患者關懷的情緒熱烈程度,主要根據親屬回答時的語調作出評價,往往反映出對患者健康和疾病的理解、同情和關心。

E.肯定性評論(positive remark):對患者行為或品格的贊揚、認可與賞識。

評定時以前3項為主,后2項為輔。若批判性意見≥6條、情緒過分卷入≥3分及存在任何有敵對表現者,則為高EE者。Brown認為過多地對患者采取批判和敵對態度,是導致其病情復發的有關因素之一。

目前多數意見認為家庭高情感表達(高EE)是造成精神分裂癥復發的重要影響因素。已有不少研究報道均表明高EE者復發率高。較多的學者們將患者家庭分為高EE和低EE者并進行隨訪,發現兩組的復發率都存在明顯差異,高EE組與低EE組的復發率分別為55%~60%及15%~25%。Lell(1988)對精神分裂癥患者緩解后進行觀察9個月,認為復發除與高EE有關外,亦與家屬和患者面對面接觸的時間以及是否維持藥物治療也有關。

當然,對這一現象也未形成一致的結論。一些學者對EE問題也有不同的看法:如Hatfield(1986)認為EE分為高低兩組太粗,研究不夠深入;Kanter等(1987)認為評估EE的量表效度差,有主觀臆斷的成分,且未研究EE與精神分裂癥陰性癥狀的關系,亦未研究影響復發的時間;Hatfield(1987)認為高EE也不一定引起復發,他所觀察的病例中,高EE者也有40%~60%未復發。

3.13.3.5 診斷亞型與復發

關于精神分裂癥診斷亞型與復發關系的系統性研究較少。有認為妄想型、緊張型精神分裂癥的復發率高,單純型、青春型精神分裂癥的復發率低,這其實可能與疾病容易衰退難以完全緩解有關。另外,一些研究認為患者是否合并存在情感性癥狀有助判斷其預后的好壞,伴情感癥狀者,預后的緩解徹底。

3.13.3.6 發病誘因、季節與復發

一般認為,因軀體因素誘發而發病的精神分裂癥患者的復發率低。首次起病時,無心理發病誘因者復發率高。同時,臨床工作中可觀察到精神分裂癥的發病或復發往往也存在較明顯的季節特點。亦有人報道認為精神分裂癥患者在冬春季可出現明顯躁動不安表現,其緣由可能與氣壓變化密切相關,或與日照量增減有關,導致精神分裂癥患者易在冬春季發病或復發。但至今尚無具有說服力的肯定結論。

3.13.3.7 維持治療與復發

在患者病情完全緩解后,實行較長時期服用維持量藥物,對控制病情、減少復發有積極意義,目前已基本在精神科臨床工作中達成共識。國內有報道認為,出院后未能維持治療的精神分裂癥患者,其復發率高出維持治療患者1倍左右。以下從不同角度探討維持治療與精神分裂癥復發的關系。

3.13.3.7.1 維持治療的重要性

精神分裂癥患者第1次發病后,經住院治療,自知力恢復良好,病情緩解徹底,又有良好的環境支持者。有人提出無需服藥,即使偶爾有些病情波動還可使用抗精神病藥物使之緩解。英國的一些學者認為對所有的精神分裂癥患者都進行維持治療是不必要的,理由是長期服藥不但無法達到完全控制病情、不復發的目的,反而會導致患者的整體利益受損,因為這種處理方式易使患者發生遲發性運動障礙或其他不良反應。

然而大量臨床實踐和許多研究報道均認為抗精神病藥物維持治療對預防復發非常重要。如早在1968年Caffey等對照觀察精神分裂癥緩解后有無藥物維持治療的復發情況,發現維持治療者的復發率為5%,而未服藥者為45%;Leff等(1991)所報道的結果則分別為33%與83%;另外Davis通過復習文獻所得出的結論是33%及65%,如此等等。充分說明了維持治療的重要性與必要性,這已成為業內人士的一貫做法與堅定主張。

3.13.3.7.2 藥物維持治療的時間

既然藥物維持治療的防止精神分裂癥的復發十分重要,那么究竟應維持用藥多長時間為好呢?是不是維持時間不夠長也是致精神分裂癥復發的因素之一呢?這一方面目前也尚無定論。但一些研究證明精神分裂癥的復發率高低與維持治療的時間成反比;一些研究報道顯示,停藥1年、6個月、4周,其復發率分別為73%~95%、51%~75%及25%。說明停藥容易復發,且停藥時間越長,復發率越高。有人甚至認為精神分裂癥患者應終身服藥維持,才可能不會復發。因此,通常的處理方式是:如果患者能積極配合治療,且所用藥物未對患者身心狀況造成不良影響,而且服用方便,經濟方面也不會對患者及其家庭帶來重大壓力,則普遍主張盡量進行更長時間的維持治療。

3.13.3.7.3 藥物維持治療的劑量

維持治療的藥物劑量選擇也相當重要。劑量過小難以起到鞏固療效的作用,復發不可避免;劑量太大則容易產生藥物不良反應,患者難以接受而致停藥,亦會造成復發。當然,應充分考慮患者的個體生物學特征差異,適時進行藥物濃度測定。結合密切臨床觀察,可保證更科學、更合理地給予合適的劑量進行維持治療。

3.13.3.8 生物學因素與復發

一些學者認為可通過檢測精神分裂癥患者的某些生物學指標來預測今后復發的可能性,然而這些指標的特異性、穩定性、可操作性至今仍無法肯定,實際的臨床價值也有待考證,因此目前并不作為決定性的因素予以考慮。此處僅做以下介紹。

①多巴胺和去甲腎上腺上腺上腺素等活動增加,過于敏感者容易復發。為此可測定血和腦脊液中的高香草酸濃度和去甲腎上腺上腺上腺素含量。

②口服可樂定,測定血漿生長激生長激素,高者易復發。

③用藥后催乳素濃度相對較低者易復發。

④用藥后血藥濃度低者易復發。

3.13.4 精神分裂癥復發對家庭和社會的影響

精神分裂癥是造成患者、家庭和社會顯著疾病負擔的精神疾病,其發病或復發肯定對各方面產生明顯的不良影響。精神分裂癥復發對其家庭與社會的影響可依時間久暫歸納為以下兩種情況。

3.13.4.1 短期影響

患者會因精神分裂癥的精神病性癥狀,如偏執、行為紊亂、激越以及自我關注缺損等而出現危害他人或自身的自殺和(或)攻擊行為;同時會引起一系列負性社會效應,包括因患者的各類精神癥狀而使患者本身及其家庭生活所遭遇的干擾,患者住院次數增加而致其家庭負擔增加以及治療費用大幅上升。

3.13.4.2 長期影響

精神分裂癥的復發會造成患者對抗精神病藥物治療的耐受性增加,反應性降低,損害患者的認知功能,加快患者衰退速度。一些學者認為,精神病反復發作、無法控制的狀態可能會對患者腦部產生“毒性作用”,損害其認知與其他精神功能,嚴重削弱或喪失其社會功能,使之再也無法恢復到病前水平。

3.13.5 精神分裂癥復發的預防

通過對精神分裂癥復發相關因素的探索,可以發現精神分裂癥的復發確有一定的規律性,如果能正確地認識這些規律,并掌握這些規律,則能讓患者及其家屬了解和理解導致精神分裂癥復發的影響因素,積極進行預防復發的各種措施,完全有可能取得事半功倍的效果。

3.13.5.1 早發現、早診斷、早治療

如果能夠及早認識和發現精神分裂癥復發的早期癥狀,是預防精神分裂癥復發非常有效的措施。因此,應做好精神分裂癥復發預防的宣教工作,讓患者及其家屬根據患者自身的病情特點,如個體人口學特征、病前性格、發病特征、發作次數等,并結合其他因素綜合考慮。同時將情況及時反饋給醫師,做到“防患于未然”。

下述精神分裂癥復發的診斷要件,可供臨床工作中參考:

①醫生評定患者需要增加護理,而且PANSS量表評分比基線值增加25%。基線值<40時,增加10分。

②故意自我傷害。

③臨床上出現明顯的自殺或殺人的想法。

④導致嚴重傷人或毀物后果的暴力行為。

⑤CGI-C分數為6,提示明顯的臨床惡化。

3.13.5.2 加強出院前、后的心理治療與社會支持

對病情已趨恢復的患者,在出院前應進行多種形式的心理治療。除介紹精神衛生常識外。還應使患者能夠正確對待自己,正確認識疾病。鍛煉自己的性格,樹立正確的人生觀。使患者認識自己的發病誘因與病態表現,以便在重歸社會現實生活時能正確對待和處理各種不利因素。

患者出院后,除應經常保持與他們的接觸和聯系,讓其按時定期隨訪外,尚需積極搞好社區管理工作。使患者參加一定的生產勞動及社會活動。家屬及患者周圍的其他人應認真做好各種安排,使患者避免不必要的精神刺激;尊重患者的人格和自尊心,千萬不能歧視與嘲弄患者;適當滿足患者的合理要求。

3.13.5.3 采取正確的家庭干預措施預防復發

家庭成員是與患者關系最密切、接觸最多的人群。從20世紀60年代以來,家庭干預、家庭治療已作為一項治療措施開始受到關注,此后則進一步得到了強化和發展。自70年代以來,一些西方國家的“非住院化運動”,再度在精神醫學界掀起對家庭治療的濃厚興趣,涌現了以不同理論為基礎的各種學術流派,如精神動力性(psycho-dynamic)、結構性(structural)、系統性(systemic)、行為性(behavioral)及心理教育性(psycho-educational)等學派。

目前,常用的代表性家庭干預措施有以下。

3.13.5.3.1 危機指向性家庭干預

由Goldstein等(1978)提出,是采用短期危機干預結合抗精神病藥物的方案。整個干預過程分為4個步驟:第1步,與每個家庭成員會談,包括患者在內,主要詢問他們對精神病發病前及發病時有關事件的體會;第2步,幫助家庭識別2種或3種當前對患者影響最大的應激性情景;第3步,發展如何避免或應付這些應激性情景的策略,家庭在集會后的1周內使用這些應付方法,并在下次集會時匯報;第4步,指導家庭作出應付計劃、改進預防應激和應對手段的措施,預先作好今后處理危機的準備。

3.13.5.3.2 以心理教育與親屬相互支持為主的家庭干預

干預方案分為3項內容:第1項,親屬在他們家中接受教育課程,共講授4次短課,包括病因、癥狀、病程及治療;第2項,成立包括高EE和低EE親屬在內的家屬支持組,指導者較主動地幫助親屬尋找較佳的應對機制;第3項,在家中舉行家庭集會,患者也參加,采用重實效和靈活多變的手段,一起處理家庭的動態變化。

3.13.5.3.3 以訓練“解決問題”行為技能為主的家庭干預

由Fallon等實施。第一,主張口服藥物盡可能靈活掌握為最低劑量;第二,對每個家庭實施短期教育課程,患者也參加在內;第三,干預的主要焦點是對整個家庭進行家庭行為訓練。

3.13.5.3.4 以心理教育和生存技能訓練為主的家庭干預

干預分為4個時期。第1期,強調應該和家庭建立一種良好合作關系,在短暫住院期或急性期安排每周2次會面;第2期,舉辦一天“生存技能”討論會,進行關于精神分裂癥的心理教育;第3期,在6個月內每2周舉行1次包括患者在內的家庭集會,基本目標是將“生存技能”討論會上學到的一般性策略運用于各個家庭;第4期,家庭成員可有兩種沖突,即在家庭干預中改善家庭交流和處理未解決的矛盾沖突,或者逐漸減少干預活動。

目前,國內已開始進行了家庭干預的相關工作,而近年來的發展更是方興未艾。主要的工作方式有:家庭干預、家庭教育與家庭病床等。

3.13.5.4 堅持維持服藥治療防止復發

維持治療是指正規治療后的繼續,而正規治療是指住院系統治療,或者雖然未住院治療,但在門診能按醫囑定時、定量服藥,并使病情得到緩解。維持治療的必要性和對預防復發的作用已在前面闡明,在此介紹藥物維持治療的相關問題。

3.13.5.4.1 維持治療的藥物選擇

維持治療的藥物常是正規治療時所用的藥物,因為該藥物的治療效應已被肯定。如經維持治療一段時間后,病情仍未能控制,則應分清是否為藥物本身所引起的精神障礙,抑或是患者對該藥物產生了耐藥性

至于具體的藥物選擇,目前有主張盡量使用非典型抗精神病藥物,其理由是非典型抗精神病藥物不但在降低復發率方面明顯優于傳統抗精神病藥物,顯著地延長了患者的復發時間;而且具有令人滿意的用藥安全性,遲發性運動障礙的發生率低,錐體外系癥狀的發生率低;同時每天服用總劑量小,服藥次數減少,患者常因服用方便而樂于接受。

一般說來,維持治療時應用長效制劑優于單純口服制劑,這樣可以保證患者服藥的依從性,尤其適合于不愿長期服藥維持治療的患者。如果從口服改為使用長效制劑,應有一個逐漸替代的過程。

3.13.5.4.2 維持治療的時間選擇

對于維持治療的用藥時間長短應考慮以下6個方面。

A.病程:病程長者。應維持服藥更長時間。

B.既往發作次數:若既往有過多次發作史,宜長時間維持治療。

C.緩解程度:對有殘留癥狀或自知力未完全恢復的患者,更應當繼續維持治療。

D.環境:家屬高EE,環境和人際關系不良,應激因素多,不宜過早停藥。

E.性格:過于內向,或有分裂性人格者,應延長維持治療時間。

F.藥物劑量:正規治療時需用大劑量或緩解后仍需使用較大劑量者。維持治療時間應長些。

3.13.5.5 維持治療的劑量選擇

維持治療的藥物劑量主要依據急性期正規治療的劑量而定,多數情況下為最大治療劑量的1/4、1/3或1/2。理想的維持劑量應是小量而又能獲得較佳療效的劑量,但具體劑量應根據患者的個體情況、藥效與藥物不良反應等而酌情調整。

3.13.5.6 維持治療的藥物聯用

對于這個問題,目前仍有爭論。過去多數學者認為,兩種或兩種以上藥物合并使用,療效未必增加,但不良反應卻較單一用藥時更為突出,故并不支持藥物聯用。現今的看法有所改變,如某一種藥物有一定療效,然而這種療效卻停滯不前時,臨床上可考慮聯合用藥。因為各種藥物的作用機制不盡相同,合并使用可能會增加某種藥物的血濃度。或因作用于不同的神經遞質位點而提高療效。

3.13.5.7 維持治療的“藥物例假”

“藥物例假”是指在長期藥物維持治療過程中,為了避免和減少不良反應的發生,可不連續用藥,如每周停藥1~2天,或隔天用藥等。但目前臨床上并不贊成這種做法,其主要緣由為:通過研究及臨床實踐證明。“藥物例假”式的服藥方法會增加精神分裂癥復發的危險性,而遲發性運動障礙的發生率并未減少。

3.13.5.8 對維持治療的不同意見

有些學者提出部分精神分裂癥患者可不用維持治療,其主要理由如下。

①有些患者進行藥物維持治療仍復發,而另一些未曾維持治療者卻沒有復發。

②復發的原因是多方面的,社會心理因素也參與其中。

③長期維持其實并無必要。若復發,早期發現即可重新治療。

④維持治療會增大藥物不良反應。特別是遲發性運動障礙產生的可能性。

3.14 預后

精神分裂癥的病程經過有間斷發作和持續兩類。前者精神癥狀急劇出現一段時間后,間隔以緩解期。部分病人發作一次緩解后終生不發作。持續性病程者病程遷延呈慢性,其中部分病人可出現精神衰退。

3.14.1 病程經過與預后

一般起病較急、有明顯誘因、病前性格無明顯缺陷、家族遺傳史不明顯、病程為間斷發作者預后較好。如能早期發現及治療,多數可獲得滿意療效,癥狀可及時控制。

克雷丕林將早發性癡呆作為疾病單元提出時,對本病的預后是悲觀的,認為只有13%的病人沒有衰退。E.Bleuler(1941)提出精神分裂癥的概念的含義比早發性癡呆較為廣泛。作者對500例初次發病的精神分裂癥患者發病15年后的隨訪觀察,發現病人的轉歸有痊愈、輕度缺陷、明顯缺陷和癡呆4類,每類均約占1/4左右,并提出衰退的出現與病程經過的性質密切有關。起病緩慢的病人大多數出現衰退,周期性病程者出現衰退只是少數。Langfeldt(1937)提出了精神分裂癥樣精神病的概念與過程性精神分裂癥相區別。對這兩種病人的隨訪觀察,發現急性精神分裂癥、病前性格不是分裂性、對社會適應良好、精神癥狀在明顯誘因下發生的一組病人,與過程性精神分裂癥相反,預后良好。110例為Langfeldt診斷為典型的精神分裂癥,只1人痊愈,4人明顯進步;44例診斷為精神分裂癥樣精神病者,88%預后良好(隨訪時間5~15年)。

北京醫科大學對82名社區精神分裂癥病人,平均病程為20年者,進行病程和結局相關因素的分析,采用標準化的評定工具和多元逐步回歸分析,發現在18個因素中,影響結局的主要相關因素為:精神病發作次數、持續治療、自殺行為、陰性癥狀、家屬經濟狀況和總的疾病發展趨勢。對上述因素進一步用通徑分析(Path Analysis)分析影響結局主要因素之間的關系,發現直接作用因素為:陰性癥狀的嚴重程度和總的疾病發展趨勢(梁建輝,1998)。資料提示,遷延性的病程和陰性癥狀影響本病的結局。

3.14.2 社會文化、社會心理因素和預后

精神分裂癥的2年及5年的跨文化國際協作表明,發展中國家(印度、尼日利亞)病人的預后較發達國家(英國等)為好,推測可能受家庭背景、患者與家屬往來、職業、社會經濟文化等因素影響(Sartorius,1977;Jablensky,1992)。國內12個地區協作調查資料(1982),發現精神分裂癥病人預后與家庭經濟水平和家庭成員對病人的態度有關。上等經濟水平家庭中的病人,預后良好者占52%,下等經濟水平者占23.4%。這種相關見于城鄉兩組病人,而城市更為明顯。在10年后,即1993年對上述7個地區精神分裂癥的調查資料,城鄉精神分裂癥患病率的分布及與家庭經濟水平關系與1982年相同(陳昌惠,1998)。

3.14.3 預后與治療

20世紀50年代以來,隨著抗精神病藥物的廣泛應用,臨床緩解率有明顯提高。

Mayer-Gross1932年報道對294例本病患者隨訪16年的資料,35%社會緩解,5%病仍重,60%仍住院或死亡。Morrison(1974)對某精神病院1934~1944年10年間所有診斷為精神分裂癥病人進行隨訪,發現僅17%病人恢復正常。國內資料:上海精神病防治院(1978)對1957~1959年出院的1200例進行了出院20年的隨訪,臨床痊愈者25%,顯著好轉者33%,兩者合計58%;北醫精神病院對1950~1969年出院精神病人120例,隨訪年限10~24年的資料:臨床痊愈者占29.2%,顯著好轉者為25.8%,兩者合計55%。結果相似(表18)。

國際上歐洲瑞士M.Bleuler在Bargbolzli醫院對208例23年的隨訪,康復和明顯進步者達66%,Eiompi和Muller在瑞士Lausanna對289名病人平均37年的隨訪的研究資料中,預后良好者占49%,美國Harding等(1987)在Vermont對269名病人22~59年的隨訪,預后良好者占68%(表19)。

Hegarty等(Hegarty JD,1994)對1895~1992年西方有關精神分裂癥結局,有入組診斷標準的320篇論文,共51,800名患者的資料進行薈萃分析。發現40.2%的病人在平均隨訪時間5、6年(1~40年)預后較好。但在1895~1925年,缺乏特殊治療方法,預后較好者僅27.6%(SE=3.3%);1930年出現休克療法,預后有進步,預后良好者為34.9%(SE=3.1%),這一趨勢繼續發展。在1958~1985年,預后良好者達48.5%(SE=1.7%),與1895~1955年相比,差別非常顯著(t=5.7,df=292,P<0.0001)。作者認為可能與現代抗精神病藥物問世有關。為了解我國社區精神分裂癥長期結局,按WHO提供的方法及評定工具(如PSE-9,DAS,生活經歷表LCS,陰性癥狀評定表SANS,總體評分表BRS等),對1982年12個地區精神疾病流行病學調查中8個地區的城市樣本89名精神分裂癥患者進行隨訪。直接隨訪到58例。在癥狀總體功能和社會缺陷總體功能評定中,分別有28例(48%)結局好和較好者,作者認為可能與近年來普遍使用精神藥物有關(陳昌惠,1998)。

3.15 精神分裂癥的預防

由于精神病學在整個醫學中發展較晚,也由于本專業自身基礎理論的復雜性,有相當多的常見精神疾病的病因和發病機制至今尚未闡明。再加上舊觀念的影響,精神病的病因長時期地被認為是神秘莫測的而受到忽視,從而妨礙了精神病預防工作的開展。實際上,精神病人一人患病往往累及家庭和集體,無可避免地影響到勞動生產。有些病人還會給社會上增添長期負擔,甚至造成危害。就一個國家而論,對精神病患者的管理、安排與治療護理,無疑會增加龐大的財政開支。以美國為例,在1974年的一年中,直接、間接地用于精神病的開支已達367.8億美元(Steven,1978)。可見,預防精神疾病的發生不單單是醫學科學中的一個重要課題,而且也是發展社會文化和辦好社會福利事業的一項重要工作,理所當然地應受到重視。

在精神分裂癥的一級預防尚未能實施以前,預防的重點應放在早期發現、早期治療和預防復發上。因此要在社區建立精神病防治機構,在群眾中普及精神病防治知識,消除對精神病人歧視、不正確的看法,使病人能及早發現和早期得到治療。在返回社會后,要動員家庭和社會力量,為病人康復創造條件。在社區康復機構的指導和訓練下,在家庭的支持下,提高病人社會適應能力,減少心理應激,堅持服藥,避免復發,減輕殘疾。國內外的經驗均說明其重要性和可行性。

遺傳咨詢:遺傳素質是精神分裂癥發生的因素之一。建議處于生育年齡的病人,在精神癥狀明顯時,不宜生育子女。如雙方均患過精神分裂癥,建議避免生育。調查資料表明:父母雙方均為精神分裂癥患者,其子女罹患此病的幾率為39.2%,較父母一方為此病者的子女罹患此病的幾率(16.4%)高出1倍左右。

精神分裂癥是遺傳素質和環境中生物學和社會心理因素共同作用下發生的。現有研究資料表明,母孕期病毒感染,圍生期的合并癥、外傷以及幼年與雙親被迫分離的社會心理應激可對精神分裂癥的發生均有一定影響。因此對高危人群的家庭及時進行咨詢,注意母孕期和分娩過程的保健,以及對其子女成長發育階段的心理健康發育環境,以減少胎兒發育成長環境中的生物學和心理應激因素十分重要。

3.16 相關藥品

氯丙嗪、碳酸鋰、多巴胺、苯丙胺、氯氮平、谷氨酸、人參、氧、去甲腎上腺素、腎上腺素腺苷、磷脂、可樂定、利培酮、奧氮平、氟哌啶醇、氯普噻噸、三氟拉嗪、舒必利、佐替平、奮乃靜、氟哌噻噸、珠氯噻噸、癸氟奮乃靜、氟奮乃靜、棕櫚酸哌泊塞嗪、哌泊塞嗪哌泊噻嗪棕櫚酸酯、癸氟哌啶醇、五氟利多、癸氟哌噻噸、氯哌噻噸、異丙嗪、硫利達嗪、苯海索、齊拉西酮、青霉素、西咪替丁

3.17 相關檢查

胰島素、谷氨酸、甘氨酸、5-羥色胺、兒茶酚胺、超氧化物歧化酶、單胺氧化酶、色氨酸、生長激素、催乳素、雌激素

4 中醫·精神分裂癥

精神分裂癥為病癥名。是最常見的一種精神病。以基本個性改變,思維、情感、行為的分裂,精神活動與環境的不協調為主要特征。祖國醫學稱本病為“癲狂”。本病的病因尚未完全闡明,一般認為與遺傳和環境有密切關系。[2]

中醫學沒有類似病名,一般歸屬于中醫癲狂病的范疇。

4.1 古人論述

我國古代醫家早在春秋戰國時期就對包括精分癥在內的精神疾病有了一定認識。《黃帝內經》中的“癲狂篇”是我國、也是世界醫學史上第一篇論述精神病的專篇。此后晉代葛洪、隋代巢元方等都對精分癥行為離奇、思維荒謬、情感變化莫測等癥狀特點做了生動描述。唐代孫思邈第一次將各種癲狂病統括于臟腑虛實寒熱辨證體系之中,同時將婦女、兒童的專有精神病分別附列于婦科、兒科中論述。金元時期,劉完素的火熱說和張子和朱丹溪痰濁說深化了中醫對精神病病因學的認識,影響甚廣。清代王清任提出氣血失調引起腦脈凝滯致發癲狂的氣血說,治療上以活血化瘀為主,所創癲狂夢醒湯血府逐瘀湯,迄今仍是治療精分癥的常用方劑。清末,西方醫學傳入我國,對中醫精神病學也產生了影響。張錫純在《醫學衷中參西錄》中既注重痰火學說,又結合西醫精神病學的某些認識,做了中西醫結合治療精神分裂癥的初步嘗試。

4.2 現代中醫治療精神分裂癥研究進展

現代自1951年2月15日《人民日報》首次登載朱璉針灸的方法治愈精分癥后,有關中醫治療精神分裂癥的報道不斷出現。初時,多將精神分裂癥混于各種精神病中,統稱精神病或癲狂證。60年代后,精神分裂癥在中醫學中已成為一個獨立的疾病防治單元加以研究。直到1990年,據統計發表在國內醫學期刊上的中醫研治精神分裂癥的文獻近600篇。累計報道病例(個案除外)約15000余例。僅1951~1965年間的針灸文獻就超過了200篇。

各地醫者主要在以下幾個方面對精分癥進行了探討:在診斷學方面,在積極探索辨證論治規律的同時,還對精神分裂癥患者血液動力學指標的定性定量化、精神分裂癥臨床分型診斷標準、精神分裂癥患者舌象脈象的變化以及經穴導電量診斷精神分裂癥的應用等,均取得了一定成績。在治療方面,除按辨證論治外,普遍采用中西醫結合治療的方法,減少了西醫傳統療法給病人帶來的副反應和恐懼心理,提高了中醫治療的有效率和遠期療效。目前,國內文獻報道治療精神分裂癥的總有效率均在90%以上。在機理研究方面,近年來,不少醫者對精神分裂癥與瘀血的關系較為重視,研究結果表明,絕大多數精神分裂癥患者的血流動力學指標和甲皺微循環有異常,經活血化瘀法治療后,異常指標隨著癥狀的改善而改善。

4.3 診斷要點

本病診斷要點:①癥狀學標準:思維聯想和邏輯障礙;妄想;感情障礙;幻聽;行為障礙;被控制體驗;內心被揭露感(被洞悉感);思維插入,或思維被奪,或思維中斷。②嚴重程度標準:與現實不能保持恰當的接觸,或不能客觀地評價環境事物;社會適應力下降;自知力不全或喪失。③病程標準:全部病程至少3個月以上,其中包括精神病期(指符合癥狀學標準及病情嚴重程度標準這兩條)至少1個月。④排除標準:情感性精神障礙,腦器質性精神障礙,軀體疾病伴發精神障礙,反應性精神障礙,偏執性精神病,分裂情感性精神疾患等。[2]

4.4 療效標準

目前,用中醫藥治療精神分裂癥尚無統土的療效判斷標準。國內大多數文獻采用的療效標準是根據全國精神病會議所訂的標準加以修改的。

(1)近期痊愈:病人癥狀消失,自知力恢復,對周圍環境反應良好,恢復病前的工作、學習和生活能力。

(2)顯效:病人癥狀基本消失,自知力大部分恢復,基本恢復病前的工作、學習能力。

(3)好轉:癥狀部分好轉,能料理自己生活,但缺乏自知力或自知力較膚淺。

(4)無效:病人癥狀無改善,甚或加重。

4.5 精神分裂癥的中醫辨證治療

自60年代以來,國內大多醫家都是以“重陰者癲,重陽者狂”(《難經》)為精神分裂癥的辨證和分型依據。近年來,隨著對精神分裂癥認識的加深,醫者更多采用了根據陰陽、臟腑、氣血病機的不同進行辨證分型治療。以下為1987年中國中西醫結合研究會精神病專業委員會第二屆學術會議修改通過的辨證分型標準。

4.5.1 痰火上擾

4.5.1.1 癥狀

軀體癥狀:大便秘結,溲赤,面紅目赤,喜冷飲,舌紅或絳,苔黃膩或黃厚,脈滑數有力。

精神癥狀:不協調性興奮,思維聯想障礙,矛盾情感,情緒易激惹,注意力渙散。

4.5.1.2 治法

清熱滌痰,平肝寧神。

4.5.1.3 處方

青礞石50克,生石膏20克,生大黃9克,黃芩9克,天竺黃9克,芒硝9克(沖),半夏9克,朱砂3克,郁金9克,生牡蠣40克,青龍齒20克,梔子9克,石菖蒲9克,枳實9克,生鐵落50克。

加減:煩渴引飲加天花粉;神識昏譫加黃連竹葉牛黃清心丸口苦耳鳴龍膽草蘆薈;失眠不寐酸棗仁琥珀;熱盛傷陰加生地、玄參麥冬血瘀桃仁紅花丹參

用法:每日1劑,水煎,生鐵落、牡蠣、龍齒先煎30分鐘,大黃后下古早晚各服1次。

4.5.1.4 療效

用本法治療狂證病人310例,近期痊愈165例,好轉(包括顯效)129例,無效16例,總有效率為94.8%。

4.5.1.5 常用成方

礞石滾痰丸、牛黃清心丸、癲狂龍虎丸

4.5.2 痰濕內阻

4.5.2.1 癥狀

軀體癥狀:心煩失眠,倦怠乏力納呆便溏舌體胖或有齒痕,舌苔白膩,脈滑或沉緩。

精神癥狀:思維聯想障礙,幻覺或妄想,情感淡漠,精神活動遲緩,意志減退或接觸不良。

4.5.2.2 治法

化痰開竅,醒腦定志

4.5.2.3 處方

石菖蒲10克,半夏10克,郁金10克,硃遠志10克,陳皮10克,炒白術10克,茯苓10克,竹茹10克,膽南墾10克,柴胡6克,制香附10克,炙甘草6克。

加減:心煩加梔子;驚恐加龍齒、琥珀或磁硃丸;便秘滾痰丸酒大黃;熱盛加黃連、黃芩;血瘀加桃仁、川芎正氣不足,膽南星換制南星,加黨參黃芪

用法:每日1劑,水煎2次,早晚各服1次。

4.5.2.4 療效

用此法治療精神分裂癥210例,近期痊愈140例,顯效10例,好轉39例,無效21例,總有效率為90%。

4.5.2.5 常用成方

郁磯丹、甘遂辰砂散黃連溫膽湯

4.5.3 氣滯血瘀

4.5.3.1 癥狀

軀體癥狀:周身不適,肌膚粗糙,面色晦暗痛經經閉、經少色暗或有血塊。舌質紫或瘀暗,少苔,舌下靜脈曲張瘀血,脈澀或弦。

精神癥狀:行為幼稚或愚蠢,思維破壞,幻覺、妄想,情緒不穩,興奮躁動。

4.5.3.2 治法

活血化瘀,行氣開竅

4.5.3.3 處方

桃仁10克,紅花10克,柴胡10克,酒制大黃10克(后下),赤芍10克,川芎10克,地龍10克,制香附10克,青皮10克,龍齒20克,丹參15克,石菖蒲10克。

加減:蘊熱加黃芩、木香;痰盛加半夏、竹茹;躁煩甚加琥珀、磁石;抑郁甚加郁金、遠志;陰液不足加生地、玄參;陽氣虛加附子、黨參。

用法:龍齒先煎30分鐘。每日1劑,水煎2次,早晚各服1次。

4.5.3.4 療效

用此法治療精神分裂癥314例,其中單純用中藥治療60例,近期痊愈15例,顯效12例,好轉6例,無效27例,總有效率為56.5%。加服小劑量西藥治療254例,近期痊愈81例,顯效113例,好轉47例,無效13例,總有效率為94.88%。

4.5.3.5 常用成方

癲狂夢醒湯、桃仁承氣湯大黃䗪蟲丸

4.5.4 陰虛火旺

4.5.4.1 癥狀

軀體癥狀:大便干結,小便短赤,顴紅口干不渴。舌紅無苔,或舌絳苔剝,脈細數。

精神癥狀:病情遷延不愈或偶見沖動,幻覺、妄想,情感平淡偶伴激惹,思維聯想障礙,孤獨退縮。

4.5.4.2 治法

滋陰瀉火,安神定志。

4.5.4.3 處方

生地15克,玄參15克,知母10克,白芍10克,茯神10克,丹皮10克,菖蒲10克,木通10克,石膏15克,麥冬10克,代赭石30克,珍珠母30克,棗仁12克,黃連4克,朱砂2克。

加減:兼熱痰瓜蔞皮膽星、天竺黃;兼血瘀加桃仁、丹參、赤芍;大便秘結加火麻仨、熟大黃;失眠心悸甚加琥珀、柏子仁或加服朱砂安神丸

用法:每日1劑,水煎2次,早晚各服1次。

4.5.4.4 療效

用上述方藥共治療精神分裂癥患者512例,結果:近期痊愈125例,顯效105例,好轉113例,無效169例,總有效率為66.9%。

4.5.5 陽虛虧損

4.5.5.1 癥狀

軀體癥狀:面色無華或萎黃,體虛無力,畏寒肢冷,食物不化。舌質淡,苔薄白,脈沉細弱。

精神癥狀:情感淡漠,懶散退縮,思維貧乏或片面妄想,意志減退,寡言少動。

4.5.5.2 治法

溫腎健脾,化痰開竅。

4.5.5.3 處方

附子10克,肉桂3克,干姜6克,仙靈脾10克,巴戟天10克,黨參10克,黃芪15克,熟地10克,石菖蒲10克,茯苓10克,砂仁3克(后下),龜版10克,炙甘草6克。

加減:兼血瘀加桃仁、紅花、川芎;痰濕盛加半夏、厚樸、白術;汗出加五味子浮小麥;食少納呆加焦山楂六神曲浮腫車前子、陳葫蘆;失眠加酸棗仁、夜交藤

用法:每日1劑,水煎2次,早晚各服1次。附子用量可隨癥酌增,最大量可用至60~120克。

4.5.5.4 療效

用本法治療精神分裂癥45例,近期痊愈19例,顯效7例,好轉13例,無效6例,總有效率為86.7%。其中部分病人加用了小劑量西藥。

4.5.5.5 常用成方

右歸飲真武湯四逆湯

以上各項中軀體癥狀的第上項為必備癥狀,并同時具備其他癥狀中的一項,精神癥狀諸項中應具備其中3~4項。若患者癥狀難以納人上五型者,可另分型施治。

4.5.6 治療精神分裂癥的專方

4.5.6.1 蕩痰湯

①組成:生赭石30~60克,大黃15~30克,芒硝18克(沖),半夏9克,郁金9克。

②加減:脈實;舌絳紅,苔焦黃,大便干加大黃、赭石;再無瀉下可加甘遂1~3克;興奮躁動不眠加天仙子、磁石、朱砂、龍骨、牡蠣、棗仁;驚恐多疑,憂慮不安,脈弦細,苔白膩,加柴胡、陳皮、枳殼、竹茹、烏藥、香附、茯苓;情感淡漠,意志減退,脈沉遲,舌淡苔少,加仙茅益智仁、菖蒲、遠志、五味子。

③用法:體壯病劇者每日服1劑,余者隔日1劑,15天一療程:一般服1~3療程。同時可加服小劑量安定劑(冬眠靈<300毫克,日)。

④療效:用本方治療精神分裂癥52例,近期痊愈28例,顯效12例,好轉8例,無效4例,總有效率為92.2%。

4.5.6.2 金蒲丹片

①組成:郁金40克,石菖蒲40克,丹參40克,香附20克。

②用法:上藥研末攪拌,加入賦形劑,制成50片,每片含生藥2.8克。每次服15~25片,1天2次,6周一療程。

③療效:用金蒲丹片為主,合并小劑量抗精神病藥,共治療20例精神分裂癥,近期痊愈64例,顯效70例,好轉49例,無效21例,總有效率為89.7%。

4.5.6.3 醒癲湯

①組成:丹參100克,烏藥100克。

②用法:上藥加水3碗,煎至1碗,溫服。每日1劑,晚上服。

③療效:本方治療氣滯血瘀型初發癲病者14例,均治愈。其二年發率為14.3%。

4.5.6.4 三香湯

①組成:瓜蔞皮、枳殼、桔梗、梔子、香豉、郁金、降香

②加減:屬癲證者加石菖蒲、遠志、棗仁、淮小麥、膽南星、紅棗;屬狂證者加黃芩、大黃、龍膽草、蘆薈、膽星、生鐵落、生石膏、水牛角、石菖蒲。

③用法:每日1劑,水煎,早晚各服1次。

④療效:用本方治療癲狂病人(精分癥)100例,近期痊愈62例,好轉29例,無效9例,總有效率為91%。

4.5.6.5 安神瀉火湯

①組成:黃連9克,全蝎6克,蜈蚣3條,大黃24克,川貝6克,石菖蒲15克,茯神12克,膽南星9克,天竺黃9克,五谷蟲15克,香附12克,芒硝21克(沖),朱砂1.5克,白糖30克。

②加減:狂躁去芒硝,加巴豆霜;抑郁加礞石乓地龍、柴胡、白芍;失眠加棗仁、柏子仁、合歡皮、遠志、琥珀,去全蝎、蜈蚣;哭笑不休加龍骨、牡蠣、珍珠母、浮小麥、大棗、炙甘草,去芒硝、大黃、全蝎、蜈蚣。

③用法:每日1劑,水煎2次,早晚各服1次。狂躁者可加服小劑量氯丙嗪。

④療效:治療50例精神分裂癥患者,近期痊愈30例,顯效10例,好轉5例,無效5例,總有效率為90%。

4.5.6.6 牛角粉

A.組成:紅牛角(黃牛角亦可)。

B.用法:將牛角研成細末,每日沖服3次,首次量2~3克,以后逐漸加量至每日60克。30日一療程,上般治療三療程。

C.療效:觀察100例,近期痊愈64例,顯效12例,好轉11例,無效13例,總有效率為87%。對思維及感知分析綜合能力障礙者效果較好。

4.5.6.7 蚯蚓

A.組成:活蚯蚓7條,白糖4兩。

B.用法:將活蚯蚓(韭菜地下,色紅褐者佳)洗凈,放人白糖中,待蚯蚓吸食白糖死后,去其尸,將剩余殘渣沖水喝。另一法將洗凈的蚯蚓擠壓出水分,去渣加白糖沖服。

C.療效:用此法治療3例,均獲近期痊愈。

4.5.6.8 挽狂湯

A.組成:甜瓜蒂6克,淡豆豉9克,黨參蘆6克,明礬3克,急性子4克。

B.用法:加水3碗,煎2次。早晨空腹服第一煎,得快吐,止后服;藥后6小時仍不吐者服第二煎。吐不止者可服蔥湯(大蔥3~5根煎湯)解之。

C.注意:老、幼、孕、弱者或有宿疾者忌服。月艮后吐者宜粥糜調養。

4.5.7 老中醫治療精神分裂癥經驗

郭泰鐘醫案

彭××,男,25歲。素性狹隘,3年前忽患神志失常,胡言亂語,日夜亂跑,罵人不避親疏,貪吃無厭,逐漸加劇,稍不如意,竟至要持刀殺人,如是者兩年。診視:體質一般,面色微紅,兩目微赤,聲音宏亮,大便色黑,脈沉細數而有力。沉為病居于里,數而有力為火,大便色黑多屬血瘀。知為痰火夾瘀血上蒙心竅,以致心中懵懵,成為瘋狂。法當破血行瘀祛痰降火。擬用桃仁承氣湯加味:

處方:桃仁10克,芒硝6克(另包泡服),大黃10克(酒洗),桂枝3克,西紅花3克,粉甘草3克。每日1劑,連服5劑。

②復診:服藥后,大便下黑糞甚多,狂態較前減,聲音較低,神氣略斂,已不似以前日夜奔走,脈亦稍趨平靜。證既應方,去疾務盡,仍以桃仁承氣合生地四物湯加紅花繼進。

③處方:桃仁10克,芒硝5克(泡服),大黃6克(酒洗),桂枝5克,西紅花3克,生地黃10克,白芍6克,當歸12克,川芎5克,粉甘草5克。每日1劑,連服10劑而病愈。

④按:本例由于秉性固執,胸襟狹隘,遇到事與愿違,則顧慮重重,郁郁不樂,以致恚怒氣逆傷肝,憂愁思慮傷心。肝郁則火伏,心傷則血耗,積久不已,則痰火沸騰,夾瘀血上凌清竅,此狂證之所由起也。故初用加味桃仁承氣破血下瘀,祛痰降火,繼則加人生地四物湯,以補血滋陰,養心安神標本兼治,逐漸頭腦清醒,神明復康。

4.5.8 中醫治療精神分裂癥用藥規律

經統計近30年報道的有效專方26首,共使用藥物82種,其用藥情況見下表:

應用頻度(例)報道文獻(篇)藥  物
1001~15008~10

大黃、石菖蒲。

501~10003~7

郁金、半夏、香附、陳皮、茯神、枳實。

2

麥冬、黃連、石膏、丹皮。

100~5003~6

礞石、芒硝、朱砂、丹參、黃芩、甘草、桃仁、赤芍、竹茹、代赭石、牛角。

1~2

梔子、遠志、琥珀、茯苓、雄黃、黑白丑、瓜蔞皮、枳殼、桔梗、豆豉、降香、川芎、當歸、棗仁、生地、白芍、石斛、知母、木通、連翹、厚樸。

<1001~2

烏藥、柴胡、紅花、龍骨、牡蠣、青皮、珍珠信石牛黃巴豆白芥子、五谷蟲、磁石、明礬、薄荷、附子、生鐵落、夜交藤、洋金花、全蝎、蜈蚣、川貝、膽星、天竺黃、肉桂、干姜、巴戟天、仙茅、仙靈脾、川椒、黃芪、黨參、熟地、龜版。

從上表可以看出,使用頻率最高者是大黃,其次為菖蒲、郁金、半夏、香附、枳實等。可見精神分裂癥的防治,臨床上仍以瀉火化痰理氣“開竅為主要治法。由于瘀血與精神分裂癥在發病因素上的關系日益得到重視和肯定,活血化瘀藥物的應用也非常普遍。使用率較高的有丹皮、桃仁、赤芍、丹參等。安神鎮靜類藥物如茯神、遠志、朱砂、琥珀、柏子仁等也屬常用。

4.6 精神分裂癥的其他療法

4.6.1 針灸治療

4.6.1.1 方一

取人中、百會翳風頭維耳門顴髎神庭素髎顱息風池本神頭臨泣上星四神聰合谷太沖等。每次取1~2對穴,每日治療1~2次,每次通電20分鐘,20次為1個療程。每次治療中,采用沖擊療法3次,每次沖擊時間3秒至10分鐘。沖擊強度分為輕度(面肌抽搐),中度(頭面頸肌抽搐)和強度(全身強直或抽搐)。其沖擊強度和時間根據病情而定。并可配合中西藥物治療。[2]

4.6.1.2 方二

A.取穴

a.主穴

躁狂:大椎定神強間鳩尾

抑郁:巨闕大陵勞宮涌泉膻中

妄想:中脘、臂中、神門三陰交、神庭。

b.配穴

躁狂:合谷透后溪太溪透涌泉;

抑郁:內關外關、合谷透勞宮;妄想:間使支溝

B.臂中穴位置:腕內橫紋與肘橫紋聯線的中點,兩骨間取穴。

C.操作:主穴每次取3~4穴,依癥狀選穴。配穴在療效不明顯時加用1對透穴。大椎穴深刺1.2~1.5寸,出現觸電感即應退針幾分,再施手法。定神穴向上斜刺,深可達1.5寸。躁狂者用瀉法,強刺激;抑郁者多用補法,中強刺激;妄想者宜瀉法。開始每日1次。20次一療程,停針1周,繼續治療。癥情好轉后,改為隔日1次。

D.療效:共治療500例,總有效率為88.4%。

4.6.1.3 電針療法

A.取穴:

a.主穴:水溝頭顳、百會、素髎。

b.配穴:翳風、聽宮、神庭、顱息、風池、本神、臨泣、上星、合谷。

B.治法:主穴每次1~2對,輪流取穴。配穴據癥狀選1~2穴。接通電針儀(6伏),以高頻率斷續通電(即沖擊法),每次沖擊時間3~10秒。強度分:輕度(面肌抽搐),中度(頭面頸肌抽搐),重度(全身強直或抽搐)。使用強度按癥情而定。每次治療通電20分鐘,一般沖擊3次。每日治療1~2次,20次為一療程。

C.療效:共治療698例,有效率在72.5%~95.9%之間,如加服少量安定藥物,療效可進一步提高。

4.6.1.4 激光針療法

A.取穴:啞門

B.治法:以氦一氖激光器照射,功率5.9~25毫瓦,每次照射10分鐘。每日1次,30次為一療程。

C.療效:共治療24例,顯效為78%。本療法與氯丙嗪相比,療效相似,而對焦慮抑郁癥候群的療效則較氯丙嗪顯著。

4.6.2 水療法

①方法:令患者安坐,不配合者應于胸腹部加墊,并固定位置。以1.5~2厘米口徑水龍頭或用盆,急流對患者興部前額頂部猛沖。一次沖擊30~60分鐘,以病人發抖為度。沖后揩干病人,令其睡眠,一般均能較快入睡,若仍不能安睡,可肌注冬眠靈50毫克。每晚10~12時沖擊1次,一般1~4次可獲效。4次以上癥情無好轉者為無效。

②注意事項

A.此法適用于內因性精神病,即各類精分癥,其他精神病慎用。

B.有心、肺、肝、腎嚴重疾病者不宜用。

C.嚴冬冰凍季節不宜用本法,以免凍傷

D.夏天用井水更佳。

③療效:用本法治療精神分裂癥21例,近期痊愈18例,好轉2例,無效1例,總有效率為95.2%。

5 參考資料

  1. ^ [1] 國家基本藥物臨床應用指南和處方集編委會主編.國家基本藥物臨床應用指南:2012年版[M].北京:人民衛生出版社,2013:198-201.
  2. ^ [2] 高忻洙,胡玲主編.中國針灸學詞典[M].南京:江蘇科學技術出版社,2010:739.

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  • 天地玄黃
    2014/2/18 21:03:56 | #1
    人類社會的發展與進步全仰仗知識,用知識武裝頭腦比什么都強。向傳播知識的醫學百科人致敬!
  • john
    2011/5/11 12:00:09 | #2
    該病遺傳嗎?父親患病,兒子可能還有嗎?兒子要不是,那他的下一代那?
  • Lily
    2011/4/14 22:40:59 | #3
    臺北有醫治的地方嗎?
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