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結腸癌

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目錄

1 拼音

jié cháng ái

2 英文參考

cancer of colon

3 概述

結腸癌(cancer of colon)是西歐、北美等發達國家最常見的惡性腫瘤,也是我國九大常見惡性腫瘤之一。在過去30多年的時間里,包括我國在內的多數國家或地區結腸癌發病率呈上升趨勢。在我國,因結腸癌死亡者,男性居惡性腫瘤死亡的第5位,女性居第6位。

流行病學的觀點看,結腸癌的發病與社會環境生活方式(尤其是飲食習慣、缺乏體力活動)、遺傳因素有關。年齡、結直腸息肉史、潰瘍性結腸炎膽囊切除史也是結腸癌的高危因素。但總體而言,結腸癌的病因似不十分清楚。

貧血結腸內瘺、部分或完全性腸梗阻和腸穿孔等是結腸癌常見并發癥,亦為病人就診的主要原因。

結腸癌的治療仍以外科手術為根治的基礎,有手術適應證者仍以外科手術為首選治療方式。其根治性手術為原發灶大塊切除。

在決定結腸癌療效的眾多因素中,腫瘤的病理分期是最重要的因素。此外,腫瘤的病理類型,患者的年齡、性別,病程,腫瘤的部位、大小轉移浸潤的程度,手術治療方式,術后輔助治療,病人的全身狀況,術后并發癥出現的大小及多少等對預后均有不同程度的影響。

4 疾病名稱

結腸癌

5 英文名稱

cancer of colon

6 結腸癌的別名

colonic carcinoma;結腸組織癌性病變

7 分類

1.腫瘤科 > 腹部腫瘤 > 腸道腫瘤 > 結腸腫瘤

2.普通外科 > 結腸疾病 > 結腸腫瘤

8 ICD號

C18.9

9 流行病學

從全世界范圍看,我國為結腸癌低發地區,我國常見惡性腫瘤死亡率的位次,男女性均居第5位。但從近年上海市腫瘤登記處的統計資料來看,結腸癌發病率呈明顯上升趨勢。對比1972~1974年與1993~1994年20年來結腸上升104.1%(男),98.7%(女)。由于人們的生活方式變化,尤其是膳食結構的改變,到本世紀末結腸癌發病率將可能繼續上升。因此,有必要充分認識結腸癌的流行特征和探討影響結腸癌發病的可能病因因素,以便為結腸癌的防治提供依據。通過近年國內外開展了大量的流行病學研究,結腸癌發生與環境、飲食及遺傳因素的相關性已日益明確。

9.1 時間趨勢

在過去的20年中,世界大多數國家或地區結腸癌的發病率呈上升趨勢,并以發病率較低的地區更為顯著,只有極個別地區結腸癌的發病率有所下降。在我國結腸癌發病率的時間趨勢變化亦是如此。上海腫瘤登記處的資料表明:結腸癌發病率有較大幅度上升,1972~1974年結腸癌的世界人口標化發病率為6.1/10萬,1987~1989年為11.2/10萬,上升了84.6%,年平均上升4.2%;結腸癌發病率位次由第6位上升至第4位,目前僅次于胃、肺、肝癌。同期上海市男女性結腸癌的5年觀察生存率與相對生存率有較大的提高,與上海市結腸惡性腫瘤的5年生存率比較,男性結腸癌的5年生存率處于第3位(僅次于膀胱癌鼻咽癌),女性處于第4位(位于乳房、宮頸、卵巢癌之后)。

9.2 地區分布

世界各地結腸癌的發病率和病死率差異很大,發病高的地區與發病低的地區之比可相距10~20倍以上。北美、北歐和西歐以及新西蘭等發達國家(日本與芬蘭除外)結腸癌的發病率較高;東歐和南歐、拉丁美洲的以色列猶太人的發病率居中;亞洲、非洲和大多數拉丁美洲國家的發病率最低。經濟發展的差異具有與地理因素同等的重要性。

9.3 個體因素

9.3.1 (1)年齡分布

結腸癌發病率隨年齡的增大而趨逐步上升,85歲以上年齡組發病率略有降低(圖1)。

近年來青年人結腸癌受到許多人的關注,并有一些臨床研究資料提示:我國青年人結腸癌可能較其他地區高發。根據1978~1982年我國上海市和美國(白人)的年齡組發病率估計,上海市青年人(30歲以下)結腸癌發病率(1.0/10萬)比美國白人的發病率(0.3/10萬)高,而后者≥30歲組結腸癌發病率(90.2/10萬)較上海高2~3倍(35.0/10)。移民流行病學研究表明:青年人結腸癌可能與遺傳聯系較為密切,并不因為移居改變了環境因素而導致青年人結腸癌發病率的明顯變化。

9.3.2 (2)性別分布

大多數國家男性結腸癌的發病率與女性相似。在美國白人男性結腸癌發病率略高,但在非白人中,男性和女性結腸癌的比例大致相等。在大多數國家,年輕的結腸癌患者中以男性占多數。

9.3.3 (3)宗教

生活在美國加里福尼亞的第七日安息會教徒(the seventh day adventists)以素食為主,其結腸癌的病死率比該地區的一般人群低60%。在印度孟買,多吃肉類食品的教徒結腸癌的發病率比食素的印度教徒高。宗教因素的研究反映出生活方式、飲食習慣對結腸癌發病的影響。

9.3.4 (4)種族

大多數地區白人結腸癌發病率比黑人高。但在20歲以下年齡組,非白人結腸癌病死率和發病率都高于白人,非白人結腸癌發病率是2.0/10萬,白人是1.3/10萬。新加坡華人的結腸癌發病率較馬來西亞人與印度人高3倍,上述這些現象主要是因為生活方式的不同所致,而結腸癌的種族本身的差異是有限的。

9.3.5 (5)移民

在進行了大量移民流行病學研究后證實,起決定性作用的因素是環境因素而非遺傳因素。移居美國的第1代與第2代日本移民患結腸癌的機會是生活在本土的日本人的2.5倍。移居在美國的中國移民結腸癌的發病率與病死率也明顯高于本國居民,而與美國居民相接近,是中國(上海)人的7倍;而女性的結腸癌發病率處于中國人與美國白人之間,比中國人高3~4倍。

9.4 結腸癌解剖部位分布

結腸癌高發地區以乙狀結腸較多見。從分布圖形來看,高發區與低發區結腸癌不同解剖部位的比例大致相同,而差異較大的是低發地區乙狀結腸癌發病率較低;與此相反,低發地區的右半結腸癌比例較高。這就提示不同地區、不同部位結腸癌的致病因素可能有所差異。

10 結腸癌的病因

一些結腸癌流行病學研究表明:社會發展狀況、生活方式及膳食結構與結腸癌密切相關,并有現象提示影響不同部位、不同年齡組結腸癌發病的環境、遺傳因素可能存在差異。環境(尤其是飲食)、遺傳、體力活動、職業等,是影響結腸癌發病的可能病因因素。

10.1 飲食因素

流行病學研究表明,有70%~90%的腫瘤發病與環境因素和生活方式有關,而其中40%~60%的環境因素在一定程度上與飲食、營養相關聯,故在腫瘤發病中飲食因素被看作是極為重要的因素。

10.1.1 (1)高脂、高蛋白、低纖維素的作用機制

歸納如下:

①影響腸道脂質代謝,高脂飲食使7a-脫羥基酶活性增高,導致次級膽酸形成增多,而纖維素的作用正相反,并通過抑制重吸收、稀釋及吸附、螯合作用,降低腸道的脫氧膽汁酸濃度增加糞便中固相物質,促進排出;一些飲食因素(如鈣離子)可降低腸道離子化脂肪酸和游離膽汁酸的水平,這兩種物質均對腸道上皮有損傷作用;抑制腸道膽固醇的降解。牛奶乳糖半乳糖具有抑制膽烷氧化還原作用。

②纖維素還具有改變腸道菌群,影響腸黏膜結構和功能的作用,并影響黏膜上皮細胞生長速度,調解腸道酸堿度,以及通過黏蛋白加強黏膜屏障作用,減少腸內有毒物質對腸上皮的侵害。

③高脂肪及部分碳水化合物能增加腸道細胞酶的活性(如葡萄糖醛酸酶、鳥氨酸脫羥酶、硝基還原酶、偶氮氧化酶、脂氧酶、環氧酶),促進致癌物、輔癌物的產生。

生物大分子活性的影響。當胞漿酸化時,DNA合成受抑,細胞周期延長。

10.1.2 (2)維生素

病例對照研究表明胡蘿卜素維生素B2維生素C維生素E均與降低結腸癌發病相對危險度有關,并呈劑量反應關系。維生素D和鈣具有保護作用。

10.1.3 (3)蔥蒜類

蔥蒜類食品對機體的保護作用已受到廣泛的重視,并在實驗中多次證實了該類食物對腫瘤生長的抑制作用。大蒜油能明顯減少用二甲基膽蒽引起的結腸黏膜細胞損傷,并能使小鼠結腸癌誘發率降低75%。病例對照研究結果,高攝入蒜類食品者結腸癌的發病危險是低攝入組的74%。

10.1.4 (4)食鹽和腌制食品

食鹽量與胃癌、結腸癌、直腸癌之間的關系,研究高鹽攝入量組,3種癌癥的相對危險度均增高,病例對照研究結果提示每周攝取3次以上腌制食品發生結腸癌的超額危險度是不足1次者的2.2倍(P<0.01),左半結腸癌為2.1倍,右半結腸癌為1.8倍。該危險因素的解釋可能與食品腌制過程所產生的致癌物有關,而高鹽攝入可能是一種伴隨狀態。

10.1.5 (5)茶

茶多酚是1種強抗氧化劑,能抑制致癌劑的誘癌作用。病例對照研究結果,每周飲茶(綠茶紅茶)3次以上者的直腸癌發病危險為不足1次者的75%,而與結腸癌組相關不密切。近10余年來,研究提示飲茶與結腸癌發病危險呈顯著負相關性,但也有與此相反結果報道。由于飲茶對防止結腸癌的保護性作用的人群研究結果較少,目前還難以評價飲茶在人結腸癌發病過程中所起的作用。咖啡與結腸癌之間的關系尚難以確定。

10.1.6 (6)微量元素和礦物質

①硒:多種癌癥的病死率(包括結腸癌)與當地膳食硒攝入量及土壤硒含量呈負相關。推測硒和鉀與結腸癌低發病危險性相關。但有認為這些因素可能僅僅是一些伴隨因素,而并不直接影響人群結腸癌的發生風險

②鈣:動物實驗表明,鈣能改善脫氧膽膽酸對腸道上皮的毒性作用。有學者認為腸道中膽汁酸與游離脂肪酸的濃度增加可以促進結腸癌的發生,而鈣可以與之結合形成不溶性的皂化物,使得它們對腸道上皮刺激與毒性作用減輕。一些流行病學研究也提示,鈣攝入可防止結腸癌的發生起保護作用。

10.2 職業因素與體力活動

結腸癌患者中絕緣石棉生產工人較常見,并且動物實驗已證實吞食石棉纖維能夠穿透腸黏膜。此外,金屬工業、棉紗或紡織工業和皮革制造業等。已經證實,在塑料合成纖維橡膠的生產過程,經常應用的一種化合物質——丙烯腈有誘發胃、中樞神經系統和乳房腫瘤的作用,且接觸該物質的紡織工人,其肺癌和結腸癌的發病率較高。盡管如此,一般并不認為結腸癌是一種職業病

在職業體力活動的分析中發現,長期或經常坐位者患結腸癌的危險性是一些體力活動較大職業的1.4倍,并與盲腸癌的聯系較為密切。病例對照研究結果,中等強度體力活動對防止結腸癌(尤其是結腸癌)起保護性作用。

10.3 遺傳因素

據估計在至少20%~30%的結腸癌患者中,遺傳因素可能起著重要的作用,其中1%為家族性多發性息肉病及5%為遺傳性無息肉結腸結腸癌綜合征患者。遺傳性家族性息肉病中80%~100%的患者在59歲以后可能發展為惡性腫瘤。此外,家族性結腸多發性息肉病患者發生左側結腸癌占多數,而遺傳性非息肉綜合征患者多患右側結腸癌。

通過全人群的病例對照譜系調查(1328例結腸癌先證者家系和1451例人群對照家系),結果表明:各不同先證者組別一級親屬結腸癌曾患率顯著高于二級親屬。結腸癌先證者診斷時年齡與其一級親屬結腸癌發病風險有關,先證者年齡越輕,家族一級親屬發生結腸癌的相對危險度越大,≤40歲結腸癌先證者一級親屬的相對危險度是>55歲組的6倍。對于有結腸癌家族史的家族成員(一級親屬),尤其是對結腸癌發病年齡在40歲以下者的家族成員,應給予高度重視。

10.4 疾病因素

10.4.1 (1)腸道炎癥與息肉

腸道慢性炎癥和息肉、腺瘤及患廣泛潰瘍性結腸炎超過10年者:發生結腸癌的危險性較一般人群高數倍。有嚴重不典型增生的潰瘍性結腸炎患者演變為結腸癌的機會約為50%,顯然,潰瘍性結腸炎患者發生結腸癌的危險性較一般人群要高。我國的資料提示發病5年以上者患結腸癌的風險性較一般人群高2.6倍,而與直腸癌的關系不密切。對于病變局限且間歇性發作者,患結腸癌的危險性較小。

Crohn病亦是一種慢性炎癥性疾病,多侵犯小腸,有時也累及結腸。越來越多的證據表明Crohn病與結腸和小腸腺癌的發生有關,但其程度不及潰瘍性結腸炎。

10.4.2 (2)血吸蟲病

根據1974~1976年浙江省腫瘤死亡回顧調查和1975~1978年中國惡性腫瘤調查資料以及中華血吸蟲病地圖集,探討了血吸蟲病流行區與結腸癌發病率和病死率之間的相關性。我國南方12個省市自治區和浙江省嘉興地區10個縣的血吸蟲病發病率與結腸癌病死率之間具有非常顯著的相關性。提示在我國血吸蟲病嚴重流行地區,血吸蟲病可能與結腸癌高發有關。但從流行病學研究所得的關于結腸癌與血吸蟲病相關的證據很少。如目前在血吸蟲病日漸控制的浙江嘉善縣,該地區結腸癌病死率與血吸蟲病發病率均曾為我國最高的地區,血吸蟲病感染率明顯下降。然而,根據近年來調查結果表明,結腸息肉癌變的流行病學及病理學研究報告也認為,息肉癌變與息肉中血吸蟲蟲卵的存在與否無關。此外,在上述兩地區進行的人群結腸癌普查結果也不支持血吸蟲病是結腸癌的危險因素。病例對照研究結果,未發現血吸蟲病史與結腸癌發病存在相關性。

10.4.3 (3)膽囊切除術

近年來我國大約有20篇以上的文獻論及膽囊切除術與結腸癌發病的關系。其中一些研究表明膽囊切除術后可以增加患結腸癌的危險性,尤其是近端結腸癌。男性在做膽囊切除術后患結腸癌的危險性增加;與之相反的是女性在做該手術以后患直腸癌的危險性反而下降了。也有觀點認為膽囊切除后對女性結腸癌的影響比男性大。

目前普遍認為腫瘤的發生是多種因素共同作用的結果,結腸癌也不例外。結腸癌作為一種與西方社會生活方式密切相關的疾病,在其病因上也與之緊密相關,并認為飲食因素的作用最為重要。目前仍以“高脂、高蛋白、高熱量及缺乏纖維素攝入”的病因模式占主導地位,多數研究結果與此模式相吻合。其他一些致癌因素相對作用較弱,如疾病因素、遺傳因素、職業因素等。可以這樣認為:結腸癌的致癌過程是以飲食因素的作用為主的,結合其他一些因素的多環節共同作用的結果。隨著病因學研究的深入與多學科的滲透,目前已在病因假設對結腸癌的致癌機制又有了新的認識。就流行病學領域而言,更為廣泛地應用現代科技,對一些以往的結果不太一致的因素進行更深刻的認識,對流行病學的結果所提示的可能病因將會進一步闡明。

11 發病機制

11.1 發病機制

基于現代生物學與流行病學的研究,日漸明確結腸癌是由環境、飲食及生活習慣與遺傳因素協同作用的結果,由致癌物的作用結合細胞遺傳背景,導致細胞遺傳突變而逐漸發展為癌,由于結腸癌發病過程較長,有的具有明顯的腺瘤癌前病變階段,故結腸癌已成為研究腫瘤病因與惡性腫瘤發病機理的理想模型。在病因方面,除遺傳因素外,其他因素根據導致細胞遺傳的變化與否,歸納為2大類,即:遺傳毒性致癌物及非遺傳毒性致癌物。

結腸癌是多因素、多階段,各種分子事件發生發展而形成的。各種因素可歸納為內源性及外源性因素2類,腫瘤的發生是內外因交互作用的結果。外因不外乎理化與生物源性因素,內因為遺傳或獲得性的基因穩定,微衛星不穩定以及染色體不穩定。在結腸癌逐步發生發展演進過程中,分子事件可為初級遺傳事件(primary genetic events)及次級分子事件(secondary molecular events)。前者為基因結構的突變,后者為發展演進過程中基因表達改變,均未涉及基因結構上的變化,如蛋白質、酶水平變化及其翻譯修飾中磷酸化、乙酰化或糖基化作用。惡性腫瘤為一類細胞遺傳性疾病的概念日益明確,在結腸癌發病學上與發病機制上,不同的遺傳學背景具有不同的易感性,從而也確定了結腸癌發病機理上的特征,現從以下3方面分別敘述結腸癌的惡性轉化過程。

11.1.1 (1)結腸癌的惡性轉化過程

惡性轉化過程是初級遺傳事件的全過程,由一組遺傳毒性化合物(genotoxic carcinogen),即致癌物啟動(啟動子,initiator),對細胞多次打擊,致使DNA發生相應的基因突變,基因表型(genotype)改變,導致細胞發生遺傳性轉化——癌變。在結腸癌發生中,形態學上,其表型(phenotype)包括上皮過度增生、腺瘤形成、原位癌及癌的浸潤與轉移等各階段。

部分結腸癌源于腺瘤,腺瘤從發生到形成且伴有非典型增生可能經歷較長的時期,有利于觀察及研究,因此參與分子事件的癌基因抑癌基因被發現的亦較多。APC基因(adenomatous polyposis coli)及c-myc基因是腺瘤階段最早涉及的初級遺傳事件。

癌變除發生于腺瘤外,也可發生于平坦黏膜,上皮過度增生的分子事件包括與腺瘤階段有關的基因,總計至少涉及9~10個基因的分子事件,可歸納為顯性作用的原癌基因及隱性作用的抑癌基因2大類。

11.1.1.1 ①顯性作用的原癌基因

一般為正常細胞生長的正調節因子,單個等位基因突變足以使細胞表型改變,即基因結構改變。即使僅在單個染色體的基因突變,也可致其表型改變。

11.1.1.1.1 A.c-myc基因

c-myc基因是腺瘤前階段突變基因,定位于8q24區段,70%左右的結腸癌,尤其在左側結腸癌中c-myc過度表達可高達數倍至數十倍。在生長快的正常細胞中其表達水平也較高,可見其對調控細胞增殖起著重要作用。APC基因與c-myc的過度表達具有內在聯系,無c-myc突變者無一例有APC基因丟失,c-myc基因還具有調節ras基因的功能。

11.1.1.1.2 B.Ras基因

大于1cm腺瘤的結直腸腺瘤有50%的機會可檢得Ras基因家族(H-ras、K-ras及N-ras)中至少1個發生點突變,在<1cm者點突變約10%,突變率與腺瘤非典型增生程度直接相關,可作為腺瘤伴惡性潛在性的信號,故目前有人以突變檢出率估計惡性程度及推測預后。絕大部分ras基因突變發生在Ki-ras基因的第12和第13密碼子中,占所有突變密碼子的88%,其他常見部位為第61密碼子。在中國人的結腸癌研究中兩株細胞系HR8348及Hce8693皆為Ki-ras第12密碼子,在其第2個G→C堿基轉換。在35例中國人結腸癌細胞中37%有Ki-rar基因片段,我國也成功地在33.3%(6/18)結腸癌患者糞便中以非放射性核素方法檢得突變Ki-ras基因片段,為分子診斷提供可能。

11.1.1.2 ②隱性作用的抑癌基因

為負調節因子,單個等位基因缺失或突變時,另一染色體上的相應基因仍能維持其原有功能的正常表型,只有在2個等位基因均缺失或突變時,才導致該基因的功能紊亂、表型改變以致細胞增生失控進而癌變。

11.1.1.2.1 A.APC基因

APC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中發現并得到克隆,位于5q21。FAP為常染色體顯性綜合征,FAP尚可伴有結腸外病變,如伴骨病纖維病的Gardner綜合征,伴腦瘤的Turcot綜合征,均有染色體5q21的遺傳缺失,等位基因丟失(雜合性丟失)。在無家族史的結腸癌中35%~60%患者亦存在該基因的丟失。

MCC基因也位于5q2l,與APC基因位點接近,兩者在結構上還有相似序列的片斷。但FAP家族很少有MCC基因突變,大約15%散發性結腸癌中因體細胞突變而失活,突變發生在G-C堿基對上(G-C→A-T)。

約50%的后期腺瘤及70%以上結腸癌中可檢出在染色體18q21區帶有雜合性丟失。從該區帶克隆出1個新基因,即DCC基因,為一大基因,超過70kD,至今其功能尚未完全確定,DCC基因在結腸癌中的失活很可能引起對來自其他細胞、細胞外基質或可溶性分子等細胞外信息分子的識別發生變化,從而獲得某些惡性表型。

11.1.1.2.2 D.p53基因

人p53基因位于17號染色體短臂上(17p13.1),長16~20kD,由11個外顯子組成,編碼著393個氨基酸組成的核磷酸蛋白,因其分子量為53kD而得名。它是目前研究得最多的1個抑癌基因,普遍與各類腫瘤相關。75%結腸癌可發生染色體17短臂等位基因丟失(17p),而在腺瘤中很少見。自然存在的野生型p53(WT-p53)基因,保持細胞周期正常運轉,調節細胞周期進展。近年來對細胞凋亡的研究較多,凋亡又稱進行性程序性死亡,是細胞自我破壞的機制,可對抗腫瘤形成時異常細胞的堆積,故凋亡功能被抑制將導致腫瘤的發生。WT-p53與誘導凋亡相關,WT-p53在大多數腫瘤中發生突變,重排、易位,其p53蛋白的功能被抑制。WT-p53失活使大腸黏膜上皮細胞增生轉化而發生癌變。

在初級遺傳事件中,參與結腸癌發生的基因包括顯性的癌基因及隱性的負調節抑癌基因,如按其作用功能可歸納為2大類,即與復制信號途徑有關的基因以及保證DNA正確復制的基因,前一類如Ki-ras,APC及DCC,后一類基因為hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2以及p53。目前對各基因作用機制的認識見(表1)。

11.1.2 (2)結腸癌的惡性演進過程

惡性演進即腫瘤的浸潤轉移等擴散過程,也就是次級分子事件,是基因表達產物的作用結果(圖2)。在這些物質或因子作用下,原位癌進一步生長失控,擺脫正常細胞或周圍細胞而浸潤、擴散與轉移,導致惡性演進。結腸癌的演進過程與其他腫瘤類似,可有如下的主要變化:

11.1.2.1 ①結腸癌細胞過度生長

結腸癌細胞過度生長,擺脫正常生長規律。此過程中包括生長因子、原癌基因及轉移抑制基因等功能改變,已證實結腸癌細胞可產生血管生長素(angiogenin)及堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF),轉化生長因子α及β(TGF-α、TGF-β),相互協同,豐富血供,為腫瘤快速生長提供了條件。

11.1.2.2 ②蛋白受體

癌細胞與基底膜、基質分子附著的相關受體改變,癌細胞的浸潤首先是細胞接觸并附著基底膜,穿透而到達周圍基質,進而向血管外壁移動并進入血管,此間有賴于各成分間的受體與配體的相互作用(receptor-ligend interaction)。結腸癌細胞上的結合蛋白與正常上皮細胞和基質相互作用中,有關結合蛋白是相同的,僅有表達水平的差異,在結腸癌細胞與基底膜及基質的分子附著處,存在特定的蛋白受體:

分子量67kD蛋白,存在底面細胞膜內,與層黏蛋白有高親和性。另一蛋白的分子量為32kD,也有高親和性,這兩個結合蛋白在結腸轉移癌中均有表達增高,且與病程進展Dukes分期相關。

11.1.2.2.1 B.整合性蛋白(integrin)

是由α及β兩肽鏈結合構成的細胞表面受體家族,可分別與層黏蛋白、膠原蛋白及纖維蛋白(fibronectin)發生特異性結合,是介導細胞-細胞,細胞-細胞外基質的1組受體,與細胞生長、分化、形成連接及細胞極性有關。

11.1.2.2.2 C.凝集素(lectin)

能與糖或寡糖特異性結合的蛋白分子量為31kD,在癌細胞中明顯升高,良性腫瘤中無表達,與血清CEA水平明顯相關,與瘤期進展亦相一致。此外淋巴細胞中的有關受體CD44在上皮細胞中亦有表達,分為上皮細胞型及淋巴細胞型CD44,是對玻璃酸酶識別的主要受體,亦可與底膜及基質蛋白結合,在結腸癌中CD44明顯高于鄰近的正常黏膜。

11.1.2.3 ③蛋白酶類的改變

脫離基底膜與基質,癌細胞浸入血流或淋巴流,構成浸潤與轉移:蛋白酶類的改變是其分子事件的基礎,結腸癌細胞可自泌蛋白酶:

11.1.2.3.1 A.IV型膠原酶

結腸癌至少可產生3種分子量分別為:64kD、72kD和92kD的膠原酶,均可高于正常黏膜,可降解Ⅳ型膠原、纖維蛋白及層黏蛋白,但不能降解間質中的Ⅰ型和Ⅲ型膠原。

11.1.2.3.2 B.尿激酶

纖溶酶激活因子,結腸癌可分泌尿激酶,其產生與腫瘤分化呈負相關,大腸腺瘤與癌中均比正常高。

11.1.2.4 ④受體和配體結合

腫瘤細胞脫落后直接接種于腔隙表面,其分子變化為:結腸癌細胞分泌一類配體,與轉移涉及的上皮間隙的內襯細胞的受體結合,從而形成種植,配體包括癌細胞抗原、黏液或血型抗原。

11.1.3 (3)結腸癌的遺傳易感性

惡性腫瘤發生發展中受到外界的因素及遺傳背景的影響,客觀地形成了某些高發人群或易感人群

11.1.3.1 ①結腸癌抑癌基因的缺失或突變

抑癌基因突變,相應的細胞生長脫離調節,以致發生癌性生長,在結腸癌中APC、DCC及p53等抑癌基因存在缺失,極易受致癌物的打擊,形成一組易感人群,如家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner綜合征(GS)家系成員,均為潛在的結腸癌易感者。1985年Herrer于1例GS患者中發現5q13~15及5q15~22部分缺失,1981年Solomon發現散發性結腸癌病人淋巴細胞中等位基因有缺失,即APC及MCC,APC基因突變發生于60%~87%的FAP及GS患者。MCC突變僅在散發型結腸癌中發現,突變約15%。APC基因突變是目前在體細胞中可檢得的最早的分子事件,干月波等(1994)在中國人的周圍淋巴細胞中檢得2例(22歲及24歲)FAP家系成員APC基因突變,經纖維腸鏡證實2例均為FAP患者,故可在有遺傳背景的家系人群中應用篩檢,以便及早發現,不失為爭取早治的有效措施。

11.1.3.2 ②DNA損傷修復系統缺陷

根據遺傳流行病學研究,結腸癌存在家族集聚現象,除FAP及GS外,遺傳性非息肉病結腸癌(hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC)占結腸癌中的3%~30%。近年來已先后發現6個基因與HNPCC有關,從該類家系可分離出hMLH1,hMSH2,hPMS1,hPMS2,hMSH3和GTBP/hMSH6基因,與大腸桿菌酵母中的DNA錯配修復系統的基因比較列舉(表2)。該系統中任一基因發生突變,皆會導致細胞錯配修復功能的缺陷或喪失,使細胞內各種自發性或非自發性突變積累增多,繼而導致復制錯誤和遺傳不穩定性。近年來的研究發現,在大多數HNPCC患者中存在著遺傳不穩定性(genetic instability),表現為復制錯誤(replication error,RER),即基因組DNA中單個或2~6個核苷酸組成的重復序列的長度發生了改變,據文獻報道,HNPCC患者的結腸癌中RER陽性率高達86%~100%,其結腸外惡性腫瘤中RER陽性率為100%,而一般散發性結腸癌的陽性率僅12%~16%,兩者具有顯著性差異。結合大腸桿菌和酵母中錯配修復系統的研究,人們想到:錯配修復基因(mismatch repair gene,MMR)突變引起的細胞DNA錯配修復功能缺陷或喪失是導致復制錯誤的主要原因,從而也可能是導致HNPCC的主要原因。

11.1.3.3 ③遺傳不穩定性與結腸癌的易感性

HNPCC是一種常見的常染色體顯性遺傳性疾病。一般來說,HNPCC包括以下2種類型:一種是遺傳性部位特異性結腸癌(HSSCC),又稱LynchⅠ綜合征。在臨床上兩代人中至少有3人發生結腸癌,其中至少有1人發生于50歲以前,這類患者發病年齡較一般的結腸癌早,70%的腫瘤位于近端結腸;另一種是癌癥家族綜合征(CFS),又稱Lynch Ⅱ綜合征,除具有HSCC的特征外,還表現為結直腸外的惡性腫瘤的高發生率,最多見的是子宮內膜癌,其他還有胃、小腸、卵巢、膽道系統的腺癌和泌尿系統的移行細胞癌。

應用各種微衛星標記物,在HNPCC家系連鎖分析中發現HNPCC中廣泛(3/11)存在錯誤重復DNA序列如單個至4個核苷酸重復序列(CA)n或(CAG)n,在散發的結腸癌中也有所發現,但數量較少(6/46),提示結腸癌發生發展中出現頻發誤差,提示其遺傳不穩定的特性,亦是一組易感人群。不論(CA)n、(CAG)n是原因還是結果,它的出現與存在,均顯示其易感特征。

HNPCC的發生與錯配修復基因突變有關的觀點已被越來越多的研究所證實,大部分學者認為錯配修復基因的突變是癌變過程中的早期事件。根據Vogelstein的結腸癌模式,腫瘤的發生是一個多基因參與、多階段的過程,包括許多抑癌基因的失活和癌基因的激活。錯配修復基因的突變與這些基因的變化是什么關系,它又是通過什么方式最終導致癌腫形成,其機制尚不明了。有報道認為:在結腸癌患者中,錯配修復功能的缺陷導致的遺傳不穩定性,使大腸上皮細胞對TGF介導的生長抑制機制失去反應,從而促使了腫瘤的形成。但這只是其中的一種可能的機制,尚有待于進一步的研究。這些問題的解決可幫助我們更清楚地認識HNPCC的發生和發展,從而通過對某些基因的檢測來幫助亞臨床診斷和早期診斷,盡早給予干預和治療,以降低HNPCC的發病率、提高生存率。

11.1.4 (4)結腸癌表(外)基因型變化

基因表達功能改變而無編碼基因結構改變為外(表)遺傳改變。

11.1.4.1 ①調控區異常甲基化與基因沉默

在基因的基因組調控區5’端存在有CpG島,即CpG小聚集區。散發的MSI結腸癌中異常hMLHl基因調控區促進子甲基化的發現提示外遺傳改變在腫瘤發病學中的作用。結腸癌腫瘤基因組有異常甲基化現象,已有報道在多個基因座位因其促進子中發生了異常甲基化而導致基因的沉默(silencing)。去甲基化試劑如5-脫氧氮雜胞嘧啶核苷常可使這些基因的表達恢復,提示甲基化確是誘導基因沉默的原因。在散發的MSI結腸癌中發現的hMLH1甲基化異常,從這種腫瘤所建立的細胞系去甲基化后可使hMLH1的表達恢復,提示這種甲基化紊亂可能是結腸腫瘤形成的原因而并非其后果。

11.1.4.2 ②c-myc基因的過度表達

70%左右的結腸癌,特別是在左側結腸發生的癌,c-myc的表達水平為正常結直腸黏膜的數倍至數十倍,但并不伴有c-myc基因的擴增或重排。Erisman等還證明在有APC基因雜合性丟失的病例中有半數伴有c-myc的表達增高,而無c-myc表達增高的病例中無一例有APC基因的雜合性丟失。因此c-myc基因的過度表達與APC基因遺傳性事件的變化之間存在內在聯系,是繼于后者的次級分子事件。

隨著細胞分子生物學的發展,結腸癌的各種分子事件的認識亦逐日深入,如在wnt/β-caterin及TGF-β超家族信息轉導通路方面有較多研究。這些均為揭示結腸癌的發病分子機制提供了新的起點與思路。

11.2 病理學

11.2.1 (1)結腸癌的發生部位

結腸癌可發生于自盲腸至直腸的任何部位,我國以左半結腸發病率為高,但也有報道高發區女性右半結腸癌的發病率較高。據我國結腸癌病理研究協作組(NCG)對3147例結腸癌發生部位的統計資料,脾曲及脾曲以下的左半結腸癌占全部結腸癌的82.0%,其中直腸癌的發病率最高,占66.9%,明顯高于歐美及日本等國,后者直腸癌僅占結腸癌的35%~48%。其他腸段的結腸癌依次為乙狀結腸(10.8%)、盲腸(6.5%)、升結腸(5.4%)、橫結腸(3.5%)、降結腸(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。但近年來國內外的資料均提示右半結腸的發病似有增高的趨勢,這一傾向可能與飲食生活習慣等變化有關。根據全國腫瘤防辦近期資料,上海市結腸癌發生率有明顯提高,結腸癌比直腸癌多。

11.2.2 (2)結腸癌的大體類型

長期以來,有關結腸癌的結直體分型比較混亂。1982年,我國結腸癌病理研究協作組對手術切除的結腸癌手術標本作了系統而詳細的觀察,提出將結腸癌分為4種類型。經過10多年來全國各地區大量臨床病理資料的分析和實踐,證明此分型簡單、明確、易于掌握,并能在一定程度上反映腫瘤的生物學特性,而于1991年被全國抗癌協會采納,作為我國結腸癌大體類型的規范分類,分為4大類型。

11.2.2.1 ①隆起型

凡腫瘤的主體向腸腔內突出者,均屬本型。腫瘤可呈結節狀、息肉狀或菜花狀隆起,境界清楚,有蒂或廣基。切面,腫瘤與周圍組織分界常較清楚,浸潤較為淺表、局限。若腫瘤表面壞死、脫落,可形成潰瘍。該潰瘍較淺使腫瘤外觀如盤狀,稱盤狀型,是隆起型的亞型。盤狀型的特點是腫瘤向腸腔作盤狀隆起,呈盤形或橢圓形,邊界清楚,廣基,表面略呈凹陷之潰瘍狀,潰瘍底部一般高于周圍腸黏膜。切面,腫瘤與周圍組織分界較清楚,腫瘤底部腸壁肌層雖見腫瘤浸潤,但多未完全破壞而仍可辨認(圖3)。

11.2.2.2 ②潰瘍型

是最常見的大體類型。此型腫瘤中央形成較深之潰瘍,潰瘍底部深達或超過肌層。根據潰瘍之外形及生長情況又可分為下述2類亞型:

11.2.2.2.1 A.局限潰瘍型

潰瘍呈火山口狀外觀,中央壞死凹陷,形成不規則的潰瘍,潰瘍邊緣為圍堤狀明顯隆起于腸黏膜表面的腫瘤組織。切面,腫瘤邊界尚清楚,但向腸壁深層浸潤,局部肌層多破壞消失,腫瘤常侵及漿膜或漿膜外組織。由于瘤塊受腸蠕動的牽引及主瘤區增生纖維組織的收縮作用,肌層破壞的兩側斷端可呈八字形上提,致潰瘍底部亦隨之提高,此時從正面觀甚難與盤狀型區別,但切面如見到肌層消失且斷端“八”字形上提,則甚易確定區分。

11.2.2.2.2 B.浸潤潰瘍型

此型潰瘍外觀如胃潰瘍狀。腫瘤主要向腸壁浸潤性生長使腸壁增厚,繼而腫瘤中央壞死脫落形成凹陷型潰瘍。潰瘍四周為覆以腸黏膜的腫瘤組織,略呈斜坡狀隆起。切面,腫瘤組織邊界不清,如潰瘍較深,局部肌層可完全消失。浸潤潰瘍型與隆起潰瘍型的主要區別在于后者外觀呈火山口狀,潰瘍周圍有圍堤狀隆起之癌組織。

11.2.2.2.3 ③浸潤型

此型腫瘤以向腸壁各層呈浸潤生長為特點。病灶處腸壁增厚,表面黏膜皺襞增粗、不規則或消失變平。早期多無潰瘍,后期可出現淺表潰瘍。如腫瘤累及腸管全周,可因腸壁環狀增厚及伴隨的纖維組織增生使腸管狹窄,即過去所謂的環狀縮窄型,此時在漿膜局部可見到縮窄環。切面腫瘤邊界不清,腸壁因腫瘤細胞浸潤而增厚,但各層結構依稀可辨。

11.2.2.2.4 ④膠樣型

當腫瘤組織中形成大量黏液時,腫瘤剖面可呈半透明之膠狀,稱膠樣型,此類型見于黏液腺癌。膠樣型的外形不一,可呈隆起巨塊狀,也可形成潰瘍或以浸潤為主。

上述隆起型、盤狀型、局限潰瘍型和浸潤型、浸潤潰瘍型可以視為腫瘤的兩種不同發展階段。隆起型較多見于早期階段的腫瘤,浸潤較淺,隨著腫瘤體積增大,中央形成深淺不一的潰瘍,同時向腸壁深層浸潤,遂呈現盤狀或局限潰瘍型的外觀。浸潤潰瘍型則常為浸潤型的后期表現。

上述4種大體類型中,以潰瘍型最為常見。據我國3147例結腸癌病理分析,潰瘍型占51.2%,依次為隆起型32.3%,浸潤型10.1%,膠樣型5.8%。大體類型與組織學類型有一定的相關性:隆起型中高分化腺癌的比例較高,約占30%,與低分化癌之比為3∶1;潰瘍型中高分化癌與低分化癌的比為1∶1.16;而浸潤型中以低分化癌為多見,二者比為1∶1.84。膠樣型則全部為黏液癌。

大體類型與腫瘤發生的部位亦有一定的相關性。右半結腸的腫瘤以隆起型及局限潰瘍型為多見,而左半結腸癌則以浸潤型為多見,且常可導致腸管的環形狹窄。

11.2.3 (3)結腸癌的組織學類型

有關結腸癌的組織學分型國內外較為統一。我國參照WHO的結腸癌分型原則并結合國內的經驗提出下述分型原則:

11.2.3.1 ①乳頭狀腺癌

腫瘤組織全部或大部分呈乳頭狀結構。乳頭可細長或較粗短,其向腸壁浸潤的部分,常可見乳頭突出于大小不等的囊狀腺腔中。通常乳頭的間質較少。乳頭表面被覆的上皮多為單層,也可復層,癌細胞的分化程度不一。有人提出根據癌細胞的分化程度可進一步分為高分化和低分化乳頭狀腺癌,作者認為二者的生物學行為差異并不顯著,似無進一步分型的必要。文獻報告,乳頭狀腺癌在結直腸的發生率為0.8%~18.2%,平均為6.7%。

11.2.3.2 ②管狀腺癌

是結腸癌中最常見的組織學類型,占全部結腸癌的66.9%~82.1%。以癌組織形成腺管狀結構為主要特征。根據主腺管結構的分化和異形程度,又可分為3級:

11.2.3.2.1 A.高分化腺癌

癌組織全部或絕大部分呈腺管狀結構。上皮細胞分化成熟,多呈單層襯于腺管腔內,核大多位于基底部,胞漿內有分泌現象,有時呈現杯狀細胞分化。

11.2.3.2.2 B.中分化腺癌

癌組織大部分仍可見到腺管狀結構,但腺管外形不規則且大小形態各異,或呈分支狀;小部分腫瘤細胞呈實性團巢或條索狀排列。癌細胞分化較差,異形性較明顯。其形成腺管結構者,上皮可排列成假復層,核位置參差不齊且重疊,可直達胞漿頂端,胞漿分泌黏液減少。中分化腺癌是管狀腺癌中常見的亞型,約占管狀腺癌的70%。

11.2.3.2.3 C.低分化腺癌

此型管狀腺癌的腺管結構不明顯,僅小部分(1/3以下)呈現腺管狀結構,且細胞異形更為明顯。其不形成腺管結構的區域,與未分化癌無法區別。此型管狀腺癌的生物學行為及預后與未分化癌相似。

11.2.3.3 ③黏液腺癌

此型癌腫以癌細胞分泌大量黏液并形成“黏液湖”為特征。在組織學上常可見到2種類型:一種為擴大的囊狀腺管狀結構,囊內為大片黏液,囊腺管內壁襯以分化良好的單層柱狀黏液上皮,有的上皮因囊內充滿黏液而呈扁平狀,甚至脫落消失。此型黏液腺癌常可伴有部分乳頭狀腺癌或高分化管狀腺癌區。另一種組織學表現為大片黏液湖中漂浮成堆的癌細胞,細胞分化較差,核較大且深染者可呈印戒狀。

11.2.3.4 ④印戒細胞癌

腫瘤由彌漫成片的印戒細胞構成,不形成腺管狀結構。當腫瘤內黏液形成較少時,細胞核可呈圓形,胞漿呈粉紅色而缺乏印戒細胞特征,但黏液染色可檢出胞漿內之黏液。印戒細胞癌亦可伴有少量細胞外黏液。

近年來有學者提出將黏液腺癌和印戒細胞癌均歸類為黏液腺癌(或黏液癌),將上述黏液腺癌2種組織學結構分別命名為高分化和中分化黏液(腺)癌,印戒細胞癌則為低分化黏液(腺)癌。呂氏等將全國結腸癌協作組收集的459例結直腸黏液癌病理資料按上述分類進行分析后,發現3組的5年生存率有顯著性差異。有作者在實際工作中亦發現,前述黏液腺癌中的第2種類型與印戒細胞癌有時混雜存在且互相移行則不易區分,故認為這種分類法還得進一步探索。

黏液腺癌在結腸癌中所占的百分比國內外差異較大。鄭樹等收集了國內近10年來報道的7組資料(包括NCG的資料),共計7000余例,黏液癌(包括印戒細胞癌,下同)的發病率為13.4%~26.5%,平均為19.0%,遠遠高于日本及歐美的4%~10%。黏液癌較多見于青年結腸癌患者,據國內資料統計,在<30歲組的青年結腸癌患者中,黏液癌的發病率為34.3%~47.7%,其中尤以印戒細胞癌為多見;而在>30歲組的患者中僅占12.3%~19.3%。

11.2.3.5 ⑤未分化癌

癌細胞彌漫成片或呈團塊狀浸潤性生長,不形成腺管或其他組織結構。癌細胞通常較小,胞漿少,大小形態較一致,有時與淋巴肉瘤不易區分,此時可作網狀纖維染色及白細胞共同抗原(LCA)、CER及角蛋白(Keratin)等免疫組化標記進行鑒別。未分化癌在結腸癌中占2%~3%。

11.2.3.6 ⑥腺鱗癌

亦稱腺棘細胞癌,此類腫瘤細胞中的腺癌與鱗癌成分混雜相間存在。如果鱗狀上皮成分分化成熟,則稱腺癌伴鱗狀化生,而不應稱為腺鱗癌。

11.2.3.7 ⑦鱗狀細胞癌

結腸癌中以鱗狀細胞癌為主要成分者頗為罕見,如發生于直腸下端,需排除肛管鱗狀細胞癌累及直腸之可能。

腺鱗癌和鱗癌在結腸癌中所占的比例均少于1%。

上述各種不同組織類型的結腸癌具有不同的生物學特性。高分化癌(包括乳頭狀腺癌)以推進性的生長方式居多,其腫瘤浸潤的前緣常有較明顯的宿主防御性反應,如淋巴細胞增多,纖維組織增生等。低分化的癌則多呈浸潤性生長,腫瘤前緣宿主的防御性反應不明顯。作者發現黏液腺癌的間質中淋巴細胞浸潤極少或缺如,血管亦少,且間質多呈膠原化透明變性,故認為這類間質可能系腫瘤誘導而形成,并非機體的防御反應表現。

11.2.4 (4)早期結腸癌、腺瘤癌變和癌旁移行黏膜

11.2.4.1 ①早期結腸癌及大體類型

早期結腸癌是指癌腫浸潤深度侵及黏膜下層而未累及固有肌層者。如腫瘤范圍限于黏膜層而未累及黏膜肌層,稱黏膜內癌。由于結腸黏膜內幾乎不存在淋巴管,故此類早期癌一般不發生轉移。基于這一現象,有的學者主張結腸沒有黏膜內癌,所謂的黏膜內癌宜歸類于腺瘤。累及黏膜下層早期結腸癌其淋巴結轉移率為5%~10%。

早期結腸癌的大體類型與早期胃癌相似,可分為下述3型:A.息肉隆起型(Ⅰ型):腫瘤向腸黏膜表面突出,形成長蒂、短蒂或廣基型之隆起。該型腫瘤多為黏膜內癌。B.扁平隆起型(Ⅱ型):肉眼觀有如分幣狀,微隆起于表面。此型亦大多為黏膜內癌。C.扁平隆起伴潰瘍型(Ⅲ型):眼觀如小盤狀,中央微凹形成潰瘍,邊緣略隆起。此型多為黏膜下層癌。

約75.5%早期癌發生于直腸,這可能與直腸較其他腸段容易檢查,病變較易發現有關。0.5~6cm不等,體積>2cm者以黏膜下層癌居多。大體類型以息肉隆起型為最多,占90%,其中又以廣基型為多見。廣基型的基底部常見癌組織浸潤。早期癌的組織類型以管狀腺癌特別是中分化腺癌為最多見,且與大體類型有一定的相關性,Ⅰ、Ⅱ型早期癌以高、中分化腺癌為多見,Ⅲ型以低分化癌為多見。

活檢標本不能確定早期癌,只有將手術切除之腫瘤病灶全部切取制片觀察后才能診斷。

11.2.4.2 ②結腸癌的組織發生

有關結腸癌的組織發生長期以來存在2種觀點:一類主張所有的結腸癌均系腺瘤惡變轉化而來,即腺瘤-癌序列說(adenoma-cancer-sequence);另一類認為結腸癌除了可發生于腺瘤的基礎上外,也可直接發生于沒有腺瘤的黏膜,即起源于平坦黏膜(de novo),或異形增生-癌序列說(dysplasia-carcinoma sequence)。近年來對結腸癌病理標本的研究顯示,39.8%為浸潤潰瘍型或浸潤型癌,在該型結腸癌中僅0.5%可以見到殘留之腺瘤組織;而隆起型和局限潰瘍型中25.8%可找到殘留之腺瘤成分。后者的檢出率又與腫瘤的體積有關,在<2cm的腫瘤中腺瘤的檢出率高達83%。因此,該作者認為結腸癌的發生有2種方式,浸潤型及浸潤潰瘍型結腸癌起源于平坦黏膜,而隆起型和局限潰瘍型主要發生于腺瘤的基礎上。

在討論結腸癌組織發生問題時,還應提及結腸癌的多中心生長這一現象。腫瘤的多中心性生長并非結腸癌所特有,但結腸癌的多中心性發生不罕見。據報道,多發性原發性癌的發現率占結腸癌的1.5%~2.5%。第三軍醫大學第三醫院報道多發原發癌竟占同期結腸癌的10.53%。這一現象應引起腫瘤臨床工作者的高度重視,不論是內科、外科還是病理科醫師,在結腸癌的術前、術中及術后檢查中,應注意是否有多發原發癌灶的存在,以免漏診。

11.2.4.3 ③腺瘤癌變的診斷標準

有關腺瘤癌變的標準國內外差異較大,總的趨勢是歐美學者診斷癌變的標準較嚴格,往往強調有浸潤時才能確定為癌;而日本學者常常把重度異形增生診斷為癌,國內學者對腺瘤癌變的標準提出了建議,并經全國結腸癌病理協作組研究后,同意采納。

11.2.4.4 ④原位癌診斷標準
3,MC5,CL-2,CL-4等標記,移行黏膜的陽性率顯著高于正常黏膜。此外,移行黏膜上皮細胞核內DNA含量與癌細胞近似,其中三倍體、四倍體甚至超四倍體的細胞數量明顯增多,類似癌細胞的倍體類型。國內郭氏等還進一步分析了移行黏膜分布與結腸癌預后的關系,發現移行黏膜分布范圍越廣,腫瘤的組織學分化愈差,患者的Dukes分期亦愈晚。根據移行黏膜的上述特點,目前多數學者認為移行黏膜是細胞發生了異常分化的黏膜,這種變化為炎癥所致,亦可能是腫瘤形成過程所表現的異型增生。因此,對活檢標本內發現移行黏膜的患者應追蹤觀察,以發現早期結腸癌。

11.3 臨床病理分期

腸癌的預后盡管受許多因素影響,但最有意義的是癌腫在腸壁浸潤深度和腸周淋巴結及遠處有無轉移。正如Dukes在1928年提出“結腸癌的存活情況和病變在腸壁的浸潤情況及后來的淋巴結受累情況密切相關”。隨后Dukes首先根據這兩項指標,對215例直腸癌進行分析,提出了1個頗有意義的臨床病理分期方案,被大多數學者所贊同。在具體應用中又累經修正,稱改良Dukes分期方案。

11.3.1 (1)Dukes分期(1932~1935)

A期:腫瘤限于腸壁。

B期:腫瘤侵及腸周組織,但無淋巴結轉移。

C期:C1——腫瘤侵及腸周組織,有血管結扎處以下淋巴結轉移;C2——腫瘤侵及腸周組織,有血管結扎處以上淋巴結轉移。

11.3.2 (2)Kirkline改良Dukes分期(1949)

Kirkline把DukesA期進一步分為A、B1和B2 3期,提出了原位癌,突出肌層在腫瘤擴散中的意義,合并C1和C2為C期,但未包括腸周組織浸潤及遠隔轉移的病例。

A期:腫瘤僅侵及黏膜。

B期:B1——腫瘤浸潤肌層,但未穿透;B2——腫瘤已穿透肌層。

C期:腫瘤侵犯部分腸壁或腸壁全層伴淋巴結轉移。

11.3.3 (3)Astler改良Dukes分期(1954)

A期:腫瘤僅累及黏膜。

B1期:腫瘤浸潤肌層,但未穿透。

B2期:腫瘤已穿透肌層。

C1期:腫瘤限于腸壁伴淋巴結轉移。

C2期:腫瘤已穿透腸壁伴淋巴結轉移。

Astler改良Dukes分期和Kirkline方案比較,除具有Kirkline分期優點外,突出了漿膜浸潤的意義。但Astler方案并未包括癌已穿透腸壁無淋巴結轉移和遠隔轉移的病例。Astler改良Dukes分期已為美國大多數文獻所采用。

11.3.4 (4)Alan改良Dukes分期(1978)

Alan改良Dukes分期以Wood觀察預后的指標為基礎,依據他自己100例結腸癌病例分析結果,提出1個簡明易懂、應用方便的改良方案。分期中有淋巴結轉移者5年生存率為30%~40%,無淋巴結轉移者為56%~100%,但本方案未對侵犯鄰近臟器的病例作出估計。

A1期:黏膜下層以上,淋巴結轉移(-)。

A2期:黏膜下層以上,淋巴結轉移( )。

B1期:肌層,淋巴結轉移(-)。

B2期:肌層,淋巴結轉移( )。

C1期:腸壁全層,淋巴結轉移(-)。

C2期:腸壁全層,淋巴結轉移( )。

D期:遠隔轉移。

11.3.5 (5)AJC分期(1979)

自1959年國際抗癌聯盟(UICC)提出TNM腫瘤臨床分期系統以來,人體主要臟器的癌腫都先后按該分期原則列出具體分期方案,唯結腸癌由于病變難以估計,一直作為例外未能采用。1959年美國癌腫分期和結果報告聯合會(AJC)對TNM分期原則應用于結腸癌作了深入研究,但內容有別于其他腫瘤。“T”指腫瘤在腸壁和腸周浸潤情況,而不像其他腫瘤作為癌結大小的標志。1982年Beahrs提供的具體方案如下:

11.3.5.1 ①TNM標準

T:原發癌直接浸潤范圍。

Tx:癌腫浸潤腸壁深度不能肯定。

To:臨床未發現腫瘤。

Tis:組織學檢查為原位癌。

T1:癌局限于黏膜或黏膜下層。

T2:癌浸潤限于腸壁,但未穿透。

Ta:部分固有肌層浸潤。

Tb:全部固有肌層浸潤。

T3:癌浸潤腸壁全層,伴有或無侵犯鄰近組織或臟器,有或無瘺管存在。

T4:癌腫直接擴散的范圍已超出鄰近組織和臟器。

( )T:多發性原發癌,其中最大腫瘤用上述規定描述,腫瘤數目填入括號內。

N:淋巴結轉移情況。

Nx:無法估計。

No:不認為有淋巴結轉移。

N1:鄰近原發病變的1~3個局部淋巴結轉移(    )。

N2:系膜切緣外或血管結扎線外的區域淋巴結轉移(    )。

N3:轉移淋巴結部位不確切,淋巴結檢查數(    ),轉移淋巴結數(    )。

M:遠隔轉移情況。

Mx:無法估計遠隔轉移情況。

Mo:遠隔轉移不清楚。

ML:有遠隔轉移,轉移部位_________。

11.3.5.2 ②AJC腸癌分期方案
0   M0   組織學檢查為原位癌。

0  M0   癌限于黏膜或黏膜下,無淋巴結及遠隔轉移。

11.3.5.2.1 ③ⅠB期

T2  N0  M0   癌限于腸壁。

T2  Nx  M0

11.3.5.2.2 ④Ⅱ期

T3  N0  M0   癌浸潤腸壁全層及鄰近結構,無淋巴結及遠隔轉移。

13 M0  癌侵犯腸壁任何層次,伴區域淋巴結轉移。

T4    anyN  M0  癌浸潤超相鄰組織或浸潤近鄰器官,不伴局部淋巴結轉移。

11.3.6 (6)全國結腸癌協作會議分期(1978,杭州)

我國學者于1978年在杭州召開的全國部分省市結腸癌協作組會議上,對各種Dukes分期的改良方案進行了對比分析,提出了我國的Dukes分期的改良方案。

1  病灶侵犯黏膜下層(早期浸潤癌)。

2  病灶侵犯肌層。

2  伴供應血管周圍及系膜切緣附近淋巴結轉移尚可作根治切除。

2  伴遠處淋巴結廣泛轉移(左鎖骨上),或供應血管根部淋巴結廣泛轉移,無法全部切除(主動脈前或旁和髂內血管淋巴結等)。

3   伴腹膜廣泛擴散,無法將其全部切除。

4   病灶已廣泛浸潤鄰近臟器,無法切除。

12 結腸癌的臨床表現

結腸癌多見于中老年人,30~69歲占絕大多數,男性多于女性。結腸癌的臨床表現隨其病灶大小所在部位及病理類型而有所不同。不少早期結腸癌患者在臨床上癥狀多不明顯或毫無癥狀,但隨著病程的發展和病灶的不斷增大,可以產生一系列結腸癌的常見癥狀,諸如腹痛消化道激惹癥狀,腹部腫塊排便習慣及糞便性狀改變,貧血及慢性毒素吸收所致癥狀及腸梗阻、腸穿孔等。

12.1 癥狀

12.1.1 (1)腹痛及消化道激惹癥狀

多數結腸癌病人有不同程度的腹痛及腹部不適,如腹部隱痛、右側腹飽脹、惡心嘔吐及食欲不振等。進食后癥狀常加重,有時伴有間歇性腹瀉便秘、易與右下腹常見的慢性闌尾炎、回盲部結核、回盲部節段性腸炎或淋巴腫瘤相混淆。結腸肝曲癌可表現為右上腹陣發性絞痛,類似慢性膽囊炎。一般認為,右半結腸癌疼痛反射至臍上部;左半結腸癌疼痛常反射至臍下部。如癌瘤穿透腸壁引起局部炎性粘連,或在慢性穿孔之后形成局部膿腫時,疼痛部位即為癌腫所在的部位。

12.1.2 (2)腹部腫塊

腹部腫塊一般形狀不規則,質地較硬,表面呈結節狀。橫結腸和乙狀結腸癌早期有一定的活動度及輕壓痛。升、降結腸癌如已穿透腸壁與周圍臟器粘連,慢性穿孔形成膿腫或穿破鄰近臟器形成內瘺時,腫塊多固定不動,邊緣不清楚,壓痛明顯。

12.1.3 (3)排便習慣及糞便性狀改變

排便習慣及糞便性狀改變為癌腫壞死形成潰瘍及繼發感染的結果。因毒素刺激結腸產生排便習慣改變,排便次數增加或減少,有時腹瀉與便秘交替出現,排便前可有腹部絞痛,便后緩解。如癌腫位置較低或位于直腸,可有肛門墜痛、排便不暢或里急后重等直腸刺激癥狀。糞便常不成形,混有黏液、膿血,有時含血量較大常被誤診痢疾腸炎、痔出血等。

12.1.4 (4)貧血及慢性毒素吸收癥狀

癌腫表面壞死形成潰瘍可有持續性小量滲血,血與糞便混合不易引起病人注意。但可因慢性失血,毒素吸收及營養不良而出現貧血、消瘦、無力及體重減輕。晚期病人有水腫肝大腹水、低蛋白血癥、惡病質等現象。如癌腫穿透胃、膀胱形成內瘺也可出現相應的癥狀。

12.1.5 (5)腸梗阻和腸穿孔

腸梗阻和腸穿孔因腸腔內腫塊填塞、腸管本身絞窄或腸腔外粘連、壓迫所致。多表現為進展緩慢的不完全性腸梗阻。梗阻的早期病人可有慢性腹痛伴腹脹、便秘,但仍能進食,食后癥狀較重。經瀉藥、洗腸、中藥等治療后癥狀多能緩解。經過較長時間的反復發作之后梗阻漸趨于完全性。有些病人以急性腸梗阻的形式出現,在老年人的急性結腸梗阻中約半數以上由結腸癌所引起。當結腸發生完全性梗阻時,因回盲瓣阻擋結腸內容物逆流至回腸而形成閉袢性腸梗阻。從盲腸至梗阻部位的結腸可以極度膨脹,腸腔內壓不斷增高,迅速發展為絞窄性腸梗阻,甚至腸壞死穿孔,引起繼發性腹膜炎,有些患者既往癥狀不典型,很難在術前明確診斷。位于盲腸、橫結腸、乙狀結腸的癌腫在腸蠕動劇烈時可導致腸套疊

結腸癌病人不一定具備上述典型癥狀,其臨床表現與癌腫部位、病理類型及病程長短有一定關系。

12.1.6 (6)左右結腸癌癥狀差異

以結腸脾曲為界可將結腸分為左、右兩半部,兩半部無論從胚胎起源、血液供應、解剖生理功能、腸內容物性狀及常見癌腫類型均有所不同,故臨床表現、診斷方法、手術方法及預后均有明顯差異。

12.1.6.1 ①右半結腸癌

右半結腸胚胎起源于中腸、腸腔較大,腸內容物呈液態,主要功能之一為吸收水分,癌腫多為腫塊型或潰瘍型,很少環狀狹窄,故出現腸梗阻的機會較少。癌腫表面易出血、繼發感染產生的毒素易被吸收。常見的三種主要癥狀為右側腹前及消化道激惹癥狀、腹部腫塊、貧血及慢性毒素吸收后的表現。

12.1.6.1.1 A.腹痛不適

約75%的病人有腹部不適或隱痛,初為間歇性,后轉為持續性,常位于右下腹部,很象慢性闌尾炎發作。如腫瘤位于肝曲處而糞便又較干結時,也可出現絞痛,應注意與慢性膽囊炎相鑒別。約50%的病人有食慾不振、飽脹噯氣、惡心嘔吐等現象。

12.1.6.1.2 B.大便改變

早期糞便稀薄,有膿血,排便次數增多,與癌腫潰瘍形成有關。待腫瘤體積增大,影響糞便通過,可交替出現腹瀉與便秘。出血量小,隨著結腸的蠕動與糞便充分混合,肉眼觀察不易看出,但隱血試驗常為陽性。

12.1.6.1.3 C.腹塊

就診時半數以上病人可發現腹塊。這種腫塊可能就是癌腫本身,也可能是腸外浸潤和粘連所形成的團塊。前者形態較規則,輪廓清楚;后者形態不甚規則。腫塊一般質地較硬,一旦繼發感染時移動受限,且有壓痛。

12.1.6.1.4 D.貧血和惡液質

約30%的病人因癌腫潰破持續出血而出現貧血,并有體重減輕、四肢無力,甚至全身惡液質現象。

12.1.6.2 ②左半結腸癌

左半結腸胚胎起源于后腸,腸腔較細,腸內容物呈固態,主要功能為貯存及排出糞便,癌腫多屬浸潤型易致腸腔環形絞窄。常見的三種主要癥狀為排便習慣改變,血性便及腸梗阻。腸梗阻可表現為突然發作的急性完全性梗阻,但多數為慢性不完全性梗阻,腹脹很明顯,大便變細形似鉛筆,癥狀進行性加重最終發展為完全性梗阻。腫塊體積較小,既少潰破出血,又無毒素吸收,故罕見貧血,消瘦、惡液質等現象,也不易捫及腫塊。當然,這種區分并非絕對,有時僅有1~2種臨床表現。

12.1.6.2.1 A.腹部絞痛

腹部絞痛是癌腫伴發腸梗阻的主要表現梗阻可突發,出現腹部絞痛,伴腹脹、腸蠕動亢進、便秘和排氣受阻;慢性梗阻時則表現為腹脹不適、陣發性腹痛、腸鳴音亢進、便秘、糞便帶血和粘液,部分性腸梗阻有時持續數月才轉變成完全性腸梗阻。

12.1.6.2.2 B.排便困難

半數病人有排便困難癥狀,隨著病程的進展,便秘情況愈見嚴重。如癌腫位置較低,還可有排便不暢和里急后重的感覺

12.1.6.2.3 C.糞便帶血或粘液

由于左半結腸中的糞便漸趨成形,血液和粘液不與糞便相混,約25%患者的糞便中肉眼觀察可見鮮血和粘液。

12.2 體征

體格檢查所見可因病程不同而異。早期結腸癌病人可無陽性體征;病程較長者腹部可觸及腫塊,也可有消瘦、貧血、腸梗阻的體征。如患者間斷出現腹部“氣串樣”腫塊,同時伴有絞痛和腸鳴音亢進,應考慮到結腸癌引起成人腸套疊的可能性。如發現左鎖骨上淋巴結腫大、肝大、腹水、黃疸盆腔內腫塊多屬晚期表現。肝、肺、骨的轉移局部均有壓痛。

直腸指診為不可忽略的檢查方法,一般能了解距肛門8cm范圍內有無息肉、腫塊、潰瘍。低位乙狀結腸癌可經腹部、直腸雙合診觸及。同時應注意盆腔內有無轉移性腫塊。女病人可行腹部、直腸、陰道三合診。

13 結腸癌的并發癥

貧血、結腸內瘺、部分或完全性腸梗阻和腸穿孔等是結腸癌常見并發癥,亦為病人就診的主要原因。

14 實驗室檢查

14.1 大便隱血(FOBT)試驗

大便隱血(FOBT)試驗是結腸癌早期發現的主要手段之一。1967年Greegor首先將FOBT用作無癥狀人群結腸癌檢查,至今仍不失為一種實用的篩檢手段。FOBT有化學法和免疫法。化學法包括聯苯胺試驗和愈創木酚試驗等,但特異性不夠理想。免疫法有免疫單擴法(SRID)、乳膠凝集法(LA)、對流免疫電泳(CIE)、免疫酶標法(ELISA)及反向間接血凝法(RPHA)等,其中以RPHA較適合于大批量篩檢用。RPHA敏感性63.6%,低于聯苯胺法的72.7%,而特異度RPHA為81.9%,高于聯苯胺法的61.7%,故RPHA作為初篩可明顯減少復篩人群量,且不必控制飲食,易被普查人群所接受。

近年報道的免疫斑點法(dot-ELISA)為未來發展的一種免疫新技術,相對操作較簡便,敏感性高,重復性較好,確具臨床應用的前景。

14.2 細胞學診斷

結腸癌脫落細胞學檢查方法有:直腸沖洗、腸鏡直視下刷取、線網氣囊擦取以及病灶處指檢涂片法等。但以腸鏡下明視刷取或病灶部位指檢涂片較為實用,如發現惡性細胞有診斷意義。如屬可疑惡性或核略大、染色質增多的核異質細胞者,不足以作最終診斷,但提示應作復查或活組織檢查以確診。盡管脫落細胞找到惡性腫瘤細胞,但確定治療方案,仍應依據組織病理學診斷。

14.3 組織病理學檢查

活組織標本病理檢查是擬訂治療方案所必需的依據。活組織取材要點:

(1)息肉樣腫物:如腫瘤較小,應將腫物全部切取送檢,并應包括蒂部,如無明顯瘤蒂,則應將腫物基底黏膜同時切下送檢。

(2)對較大的腫物進行活檢時,應注意避免鉗取腫物表面的壞死組織,如有可能應盡量鉗取腫瘤基底部與正常黏膜交界處的組織。必要時特別是疑有腺瘤癌變時,宜多處取材。

(3)潰瘍型病灶應鉗取潰瘍邊緣部的組織,不宜取潰瘍面的變性、壞死組織。

小塊活組織,在制作過程中,應盡量注意黏膜的包埋方向,以確保切片中能觀察到腺管的縱切面。

14.4 血清癌胚抗原(CEA)測定

最初于1965年Gold自人結腸癌與胰腺癌組織中提取到r細胞膜糖蛋白,并發現也存在于內胚層衍生的消化道腺癌及2~6個月胚胎肝、腸及胰腺組織中,故而命名為CEA,且認為屬于可特異地測定結腸癌,亦被后繼的工作證實。在結直腸癌組織中CEA含量明確高于正常組織,顯示其作為診斷的依據,但經日漸廣泛應用及進一步分析,發現在胃癌(49%~60%)、肺癌(52%~77%)、乳癌(30%~50%),胰腺(64%)、甲狀腺(60%)及膀胱等腫瘤亦存在CEA,故CEA實為一種惡性腫瘤相關性抗原,以結腸癌陽性的比例最大,尤在肝轉移者陽性率更高。有報道在20例結直腸癌中對比門靜脈及周圍靜脈CEA水平,門靜脈者明顯高于周圍血中的CEA水平,說明肝臟有清除CEA作用,但其機制仍未清楚。近些年來臨床已廣泛應用CEA測定,對早期病例的診斷價值不大,但對推測預后和判斷復發有一定的幫助。其臨床意義歸納為2方面:

14.4.1 (1)預測預后

術前CEA可預測預后,CEA升高者復發率高,預后較正常CEA值者為差。術前增高者術后復發率為50%,CEA正常者為25%。CEA的正常值標準,根據不同標準的敏感度、特異度及其預測值所得的正確指數看,以>5µg/L正確指數最高(0.43),較其他水平為更合適(表3)。故以酶標法≤5µg/L為正常值標準更為恰當。

14.4.2 (2)術后隨訪預測復發或轉移

術前CEA增高者,根治術應在6周內或1~4個月內恢復正常,仍持高不下者可能有殘留,有認為在表現復發癥狀前10周到13個月,CEA已升高,故根治術后對CEA值增高者要嚴密檢查與追蹤隨訪,必要時有主張作第2次手術探查。Moertal等(1993)報道417例復發者,血清CEA測定59%增高,而在無復發的600例中16A增高,顯示假陽性。CEA對肝與腹膜后轉移者較敏感,而在淋巴結與肺轉移者相對不敏感。作者統計了115例CEA增高而行剖腹探查者,47例復發(40.1%)。Martin報道,60例根據CEA升高再手術者,93.3%證實復發,95%肝轉移者CEA升高,一般有轉移或復發者17%~25% CEA水平正常。CEA主導的第2次剖腹探查術為當前最佳提高復發性結直腸癌生存率的方法。

14.5 基因檢測

隨著腫瘤分子遺傳學的研究,體外基因擴增技術聚合酶鏈式反應PCR)的發展與應用,為腫瘤基因診斷提供了可能,目前已開展的有以聚合酶鏈式反應-限制片段長度多態分析(PCR-RFLP)方法,可檢測到單分子DNA或每10萬個細胞中僅含1個靶DNA分子的樣品。在結腸癌已有以下2方面的研究與應用。

14.5.1 (1)測定結直腸癌及癌旁組織Ki-ras基因的突變率

有助于了解腫瘤惡性程度,為預測其預后提供參加。ras基因存在不少人類腫瘤,為一潛在的腫瘤標志。單個點突變可使ras基因變成癌基因。干月波等在我國35例結直腸癌中檢得第12位密碼子突變者11例(31.4%),61位突變者l例(2.9%),1例僅癌旁組織12位密碼子突變,而未發現本文結腸癌中較為常見的第13位密碼子Gly→AsD突變(表4)。該法可進一步研究與推廣應用,對鑒別小塊組織癌變與否有幫助。

14.5.2 (2)糞便中檢測突變Ki-ras基因

干月波等從糞便中分離大分子DNA進行Ki-ras基因第1外顯子的PCR擴增,用RFLP方法檢測該基因12位密碼子的有無突變,在18例結直腸癌患者中發現6例具Ki-ras基因突變(33.3%),其中4例同時發現癌組織亦有相應的突變。Volgelstein等對24例可疑結腸癌大便檢查,9例存在ras基因,8例有突變,該檢測方法可用于高度可疑而一般方法未能發現人群的監測,對早期發現結直腸癌具有實際應用前景。

15 輔助檢查

15.1 纖維結腸鏡檢查

纖維結腸鏡的應用是結腸腫瘤診斷的一項重要進展,從而也提高了早診率,短的纖維乙狀結腸鏡的應用漸漸代替了30cm硬乙狀直腸鏡的檢查,從2種鏡型效果看纖維鏡較硬鏡發現癌的病變率高2倍,腺瘤發現率高6倍。由于纖維乙狀鏡檢查易于掌握應用,故已廣泛用于普查高危人群。內鏡檢查,除肉眼觀察及活檢做病理診斷外,并能對不同部位有蒂的病灶進行摘除手術治療。對X線檢查難以確定者,鏡檢獲進一步確診。除可證實有癥狀病人,亦用于對高危人群無癥狀者篩查。

15.2 影像學診斷

影像檢查的目的在檢測浸潤與轉移,浸潤深度的估計極為重要,腫瘤僅限于黏膜下者淋巴結轉移率為6%~11%,超越黏膜下者為10%~20%,全層浸潤者則可達33%~50%。

15.2.1 (1)結腸氣鋇雙重造影

結腸氣鋇雙重造影是結腸病變的重要檢查方法,但不宜作為人群普查,雙重氣鋇對比造影明顯優于單一鋇劑對比檢查的結果,前者檢出率可達96%,與結腸鏡檢相似,Thoeri及Menuk報道雙重造影者其對小的結腸息肉錯誤率為11.7%,而單一鋇劑造影則為45.2%;對息肉檢出率各為87%及59%。在有經驗者,雙重造影檢出率可達96%,接近結腸鏡檢結果,但X線造影也有不足之處,可因糞便或乙狀結腸盤轉而致假陰性,其假陰性率可達8.4%。

鋇劑灌腸檢查可見癌腫部位的腸壁僵硬,擴張性差,蠕動至病灶處減弱或消失,結腸袋形態不規則或消失,腸腔狹窄,粘膜皺襞紊亂、破壞或消失,充盈缺損等。鋇劑空氣雙重對比造影更有助于診斷結腸內帶蒂的腫瘤。

檢查要點:

①腸道準備忌用清潔洗腸,以無渣飲食加口服緩瀉劑,排盡糞便后才能進行。

②灌入70%~80%硫酸鋇前以藥物654-2)靜注,使結腸呈低張狀態,透視下灌鋇劑直至能顯示出肝曲,隨即注氣達腹脹感。

③受檢者變換體位,采取仰臥和左、右斜位、立位仰臥位、右前斜位等以充分顯示左半、右半、盲腸等部位。

注意觀察有無充盈缺損、腸壁僵硬和狹窄、龕影,診斷中尤應注意有無惡變征象,諸如:息肉頭部有無僵硬、潰爛、基底部腸壁皺縮等征象(圖4);在有癌腫者觀察有無結腸其他部位小息肉;40歲以下者中有多發息肉應考慮家族性腺瘤病可能。

15.2.2 (2)CT掃描

對結腸腔內形態變化的觀察,一般氣鋇灌腸檢查優于CT,然CT有助于了解癌腫侵犯程度,CT可觀察到腸壁的局限增厚、突出,但有時較早期者難鑒別良性與惡性,CT最大優勢在于顯示鄰近組織受累情況、淋巴結或遠處臟器有無轉移,因此有助于臨床分期。Moss等提出的CT分期法:

第1期:消化道管壁厚度正常(一般為5mm),息肉樣病變向腔內突出。

第2期:管壁局部增厚,呈均勻的斑塊或結節狀表現,無壁外擴展。

第3期:管壁局部增厚,周圍組織已有直接侵犯;可有局限或區域性淋巴結受累,但無遠處轉移。

第4期:有遠處轉移(如肝、肺、遠處淋巴結)。

因之CT檢查有助于了解腫瘤范圍,有助于術前分期,估計范圍和擬訂治療方案,也是估計預后的指標之一,故CT檢查已作為常規檢查方法之一。但有材料提出CT術前分期正確率為48%~72%,估計淋巴結轉移正確率為25%~73%,似難作為分期的常規檢查,但對肝臟或轉移結節檢出率較有意義。

15.2.3 (3)MRI

對腸道腫瘤的診斷仍未能明確者,MRI可彌補CT診斷的不足,MRI對直腸周圍脂肪內浸潤情況易于了解,故有助于發現或鑒別第3期患者。

15.2.4 (4)超聲切面顯像診斷

結腸腫瘤的超聲檢查,可用于以下2個方面,即經腹壁或經腸腔內檢查。

15.2.4.1 ①經腹壁檢查

直接檢查腸道原發腫塊部位、大小、與周圍組織關系等;檢查轉移灶:包括腹膜后、腸系膜根部淋巴結、轉移結節或腫塊,盆腔有無轉移結節;肝臟有無占位性實質性腫塊。

15.2.4.2 ②經腸腔檢查

應用特制的纖維超聲內鏡,于超聲傳感器與腸壁間充以水,在超聲傳感器外包一特制水囊,或包被一氣囊進入腸腔后注水,使傳感器隔水測定。從測定的圖像顯示腸壁5個層次,即黏膜層、黏膜肌層、黏膜下層、固有肌層及漿膜層,肌層均為低回聲,余3層顯強回聲,清晰觀察各層次的形態、厚薄及均勻與否,腫瘤的大小及浸潤范圍估計正確率可達76%~88.8%,而對腸外淋巴結轉移正確率僅38%。對比各種方法對浸潤范圍的估計正確性依次為:腔內B超、內鏡及CT掃描。

15.2.5 (5)核素診斷

核素用于腸癌的診斷者包括:

①血清學測定腫瘤相關物如CEA、AFP、CA-50、CA19-9等。

②用作定位的核素診斷,從某特定核素物質集聚狀況在原發或轉移腫瘤部位、大小等,常用的有67Ga-檸檬酸鹽,2~5cm(74~165mEq,靜脈注射),24~96h后,以γ照相機進行病灶部位攝像或斷層像(ECT),癌腫部位有放射性積聚,但在骨、肝臟、大關節周圍正常區域亦可積聚67Ga而呈假陽性表現。131I也常用以標記CEA注入體內以檢測病變部位。

16 結腸癌的診斷

結腸癌早期癥狀多較輕或不明顯,常被患者忽視,也易漏診。故對中年以上患者有下列表現時應提高警惕,考慮有無結腸癌的可能:①近期內出現排便習慣改變(如便秘、腹瀉或排便不暢)、持續腹部不適、隱痛或腹脹;②糞便變稀,或帶有血液和粘液;③糞便隱血試驗持續陽性;④原因不明的貧血、乏力或體重減輕等;⑤腹部可捫及腫塊。有上述可疑現象時,除作進一步的病史詢問和體格檢查外,應即進行系統檢查,以期確定診斷

結腸癌治療的基本前提就是有一個全面的、正確的腫瘤診斷。腫瘤的診斷是在綜合病史、體檢、相關器械檢查基礎上得出的結論,一般術前診斷主要包括腫瘤情況和全身其他情況。

16.1 腫瘤情況

16.1.1 (1)腫瘤的定位診斷

即明確腫瘤存在的部位、了解腫瘤與相鄰組織器官的關系、有否遠處轉移。

16.1.1.1 ①腫瘤的解剖部位

臨床上要明確腫瘤所在的解剖部位,我們可以通過下列各種定位診斷技術來確定:

A.體檢明確腫塊部位,是一種簡單有效的辦法,但要注意部分游離度較大的橫結腸和乙狀結腸腫瘤可不在常規位置上,造成判斷失誤。

B.B超、CT、MRI可以確定腫塊存在與否以及腫塊的部位,但有時腫瘤較小,上述檢查無法判斷。

C.纖維結腸鏡檢查除了在直腸外,其他部位的定位功能是不可靠的,主要是由于腸鏡和腸管之間的非直線關系造成的,腸管是可以被拉長或套疊,臨床上經常可以看到腸鏡定位與手術發現巨大的差異,造成手術困難。

D.結腸腫瘤的最好定位診斷方法是鋇灌腸檢查,它可以給我們最直觀、準確的腫瘤部位,同時還可以給我們腸管的長度、松緊度,幫助我們確定手術切口選擇及切除腸段的范圍。

16.1.1.2 ②腫瘤與周圍組織結構的關系

除了明確腫瘤的解剖部位外,非常重要的是了解腫瘤與周圍組織器官的關系,特別是與重要器官、大血管的關系,一般的結腸與周圍組織的關系不太密切,只有腫瘤較大的時候方可侵犯其他器官,主要的有巨大回盲部腫瘤侵犯髂血管、輸尿管;結腸肝區癌侵犯十二指腸和胰頭;降乙結腸癌侵犯輸尿管等。術前了解腫瘤與周圍組織的關系對術前切除的判斷、患者和家屬的告知有確定價值。

16.1.1.3 ③腫瘤的遠處轉移情況

對于惡性腫瘤來講,除了原發腫瘤的情況非常重要外,轉移灶的情況更重要,因為有了轉移灶后,整個治療計劃將發生重大變化,因此術前仔細檢查可能的轉移灶是手術前常規檢查。對結腸癌來說,盆底種植轉移、腹膜后淋巴結、肝臟、肺是轉移的常見部位,應該常規檢查。對于少見的骨、腦、腎上腺多根據臨床癥狀來決定是否進行腦CT、骨掃描等檢查。

16.1.2 (2)腫瘤的定性診斷

疾病的定性診斷是要求明確下列問題:

①疾病是不是腫瘤;

②是惡性腫瘤還是良性腫瘤;

③是惡性腫瘤的哪一類,哪一型。前二者決定了是否要手術和手術的范圍;而后者將決定手術的方式。

雖然體檢、B超、CT、MRI、內鏡檢查可以進行初步的定性診斷,但結腸癌的定性診斷最后還是要靠組織病理學診斷。

應該注意的是,臨床上基本可以確診的惡性腫瘤,有時病理檢查卻不一定是惡性。有作者報道結直腸癌術前病理檢查反復8次 (包括纖維結腸鏡檢查、乙狀結腸鏡檢查、擴肛活檢)方診斷的事例。此與組織活檢部位、關檢組織塊大小有關。故當臨床懷疑惡性腫瘤時一定要反復檢查,千萬不能隨意放棄檢查,耽誤了疾病的診治。在結腸癌的臨床處理上,對術前病理有以下幾點要求:對結腸癌和肯定可以保留肛門的結腸癌,目前的病理可以是不確定的,但是一定要有明確的病灶,且達到一定的大小;對于不能明確保留肛門的直腸癌,一定要有病理學診斷,才能手術。

16.1.3 (3)腫瘤的定量診斷

腫瘤的定量診斷廣義上可以分為2個方面:

①腫瘤的大小。可有2種表示法:腫瘤最大垂直徑表示法和腫瘤侵犯腸管周徑表示法。前者多用于較大的腫瘤情況,一般用腫瘤的最大徑與其最大垂直徑相乘,以厘米表示;后者多用于腫瘤中小、尚局限于腸管范圍,臨床上用腫瘤所占腸管的周徑范圍來表示,如1/2圈;

②腫瘤的體積或重量,腫瘤的體積和重量在腸癌上應用較少,該方法多用于較大的實體腫瘤,如軟組織腫瘤

16.1.4 (4)腫瘤的術前分期

結腸癌的術前分期和其他腫瘤一樣,存在著分期的準確性問題。一般根據以上的腫瘤定位、定性、定量可以給出一個術前分期,這個分期往往與術后分期有較大的差異。目前的研究已經顯示,對于結腸癌的術前分期,臨床指導意義不大,但對于WHO分期Ⅱ或Ⅲ期的即已侵出腸壁或有轉移淋巴結的中下段直腸癌,術前分期意義重大,可以指導新輔助放化療。

16.2 全身非腫瘤疾病的診斷和處理

在處理腫瘤疾病時,對全身其他組織和器官的健康狀況的了解和處理亦是制定治療方案的重要依據。

16.2.1 (1)機體狀態的檢查

腫瘤是一個隨著年齡增加而增加的疾病,多數患者大于50歲。他們多數合并有一些慢性疾病,如心腦血管疾病、呼吸系統疾病、肝腎系統疾病、糖尿病等。師英強報道1組高齡結腸癌病人,66%合并有各種類型慢性疾病。作者強調對任何腫瘤患者都要進行全面的身體檢查,包括:常規的心電圖、胸片、肝腎功能、血常規、出凝血功能、傳染性疾病、糖尿病相關檢查。對于有癥狀的或檢查有提示的情況,要進行進一步的檢查,如超聲心動圖、心功能、肺功能、腦電圖骨髓功能的檢查。

16.2.2 (2)糖尿病的檢查

糖尿病與結腸癌的關系密切。普通60歲以上人群,糖尿病發病率為42.7%。由于糖尿病與結腸癌有相同的致病因素,如高蛋白、高脂肪、高熱卡、低纖維素、少運動等,結腸癌患者合并糖尿病的情況明顯高于普通人群。莫善兢對1993~1994年收治的結腸癌和胃癌研究顯示:結腸癌的糖尿病檢出率為17.6%,而胃癌的糖尿病檢出率僅為6.3%(P<0.025),同時明顯高出普通人群。由于糖尿病本身的糖代謝紊亂,以及手術狀態下的應激反應,可以使手術的吻合口愈合延緩、抗感染能力下降,增加手術后并發癥。因此術前檢測出糖尿病患者是非常重要的。多數醫院采用糖尿病史和空腹血糖來檢查糖尿病,但莫善兢研究提示:只有14.3%的患者可以通過糖尿病史來檢出;37.1%的患者可以通過空腹血糖來檢出;糖耐量實驗是最可靠的檢測方法,最好在有吻合的手術前,進行常規的糖耐量檢查。在做糖耐量實驗中,部分患者有以下1或2點異常雖然不能診斷為糖尿病,但也提示該患者有糖代謝異常,在手術應激情況下也需要注意檢測或應用胰島素控制血糖。

①WHO糖尿病診斷標準(1998):A.糖尿病代謝紊亂癥狀+隨機血糖≥11.1mmol/L;或B.空腹血糖≥7.0mmol/L;或C.OGTT中餐后2h血糖≥11.1mmol/L。

②空腹血糖≥6.1~<7.0mmol/L,或餐后2h血糖≥7.8至<11.0mmol/L為糖耐量減低。

③癥狀不典型者,需另一天再次證實。對于無癥狀的患者必須有2次血糖異常才能診斷。

17 鑒別診斷

結腸癌的臨床鑒別要點是病期的長短、糞便檢出寄生蟲、鋇灌腸所見病變形態和范圍等。其中最可靠的仍是通過結腸鏡取活組織檢查。

17.1 特發性潰瘍性結腸炎

占誤診病例的15%。結腸癌,尤其是左半結腸乳頭狀癌或菜花狀癌,病情發展到一定程度時,常可出現腹瀉、黏液便、膿血便、大便次數增多、腹脹、腹痛、消瘦、貧血等癥狀,伴有感染者尚可有發熱中毒癥狀,這些都與特發性潰瘍性結腸炎的癥狀相似。X線檢查時,兩者也有相類似之處。故而在臨床上很容易引起誤診,特別是對于青年病人,更少想到腫瘤的存在。

17.2 闌尾炎

占誤診病例的10%左右。回盲部癌常因局部疼痛和壓痛而診斷為闌尾炎。特別是晚期回盲部癌,局部常發生壞死潰爛和感染,臨床表現有體溫升高,白細胞計數增高,局部壓痛或觸及腫塊,常診斷為闌尾膿腫,而采取保守治療。經過一段時間治療,腫塊不見縮小,甚至增大,才考慮到腫瘤。一般闌尾膿腫認真詢問病史都有急性發病過程,有炎癥表現,在短期治療觀察后常可明顯好轉。如癌腫與闌尾炎并存或因癌腫致闌尾阻塞致闌尾炎,雖治療有所好轉,但不會徹底,停藥后繼續加重須進一步檢查診斷。在高度懷疑時應及時手術探查。

17.3 腸結核

腸結核在我國比較常見,其好發部位在回腸末端、盲腸及升結腸。臨床最常見的癥狀有腹痛、腹塊、腹瀉、便秘交替出現,這在結腸癌病人中亦較多見。特別是增殖性腸結核與結腸癌有很多相似之處,如低熱、貧血、消瘦、乏力,局部可以捫到腫塊等。但腸結核的全身癥狀更明顯,表現為午后低熱或不規則發熱、盜汗、消瘦乏力。故當臨床上出現這些癥狀時,尤其是以腹瀉為首診癥狀時,臨床上常易從常見病、多發病角度考慮,首先想到結核病。大約有1%的病人在術前將結腸癌誤診為腸結核。檢查血象卻有特殊改變,血沉快,結核菌素試驗強陽性。結合病史、年齡及全身表現一般可明確診斷。

17.4 結腸息肉

結腸息肉是常見的良性腫瘤,大多發生在乙狀結腸,其主要癥狀是便血,血為鮮血,不與糞便混淆,有些病人還可有膿血樣便。X線檢查均表現為充盈缺損。如不做纖維結腸鏡活檢病理檢查,則可將息肉樣結腸癌誤診為結腸息肉。腺瘤和息肉是最常見的結腸良性腫瘤和瘤樣病變,二者在組織學上有明顯區別:腺瘤可以發生癌變,息肉多不轉變為癌。二者均可單發或多發。在X線氣鋇雙重造影檢查時,呈邊緣光滑銳利的圓形或橢圓形充盈缺損,在腸腔內,若有蒂可上下移動,結腸輪廓多無改變,腺瘤或息肉周邊如附近有少量鋇劑時可形成一環狀陰影,與氣體形成鮮明對比。行纖維結腸鏡檢查并取活組織送病理檢查,則是最有效的鑒別方法。

17.5 血吸蟲病肉芽腫

血吸蟲病肉芽腫多見于流行區,在我國南方多見,解放后隨血吸蟲防治工作的開展,目前已少見。腸血吸蟲病是血吸蟲卵在腸黏膜下沉積,早期引起較大的慢性炎癥性肉芽腫。后期結腸纖維組織增生,與周圍組織粘連形成炎性腫塊,結腸黏膜不斷形成潰瘍和瘢痕。由于潰瘍修復組織增生,可形成息肉樣增生。少數病例可癌變,在流行區結腸癌亦有腸血吸蟲病者均占48.3%~73.9%,說明血吸蟲病與結腸癌有密切關系。所以在流行區或曾在流行區居住過的腸血吸蟲病患者,既往已明確診斷,更有必要排在無相伴的結腸癌或本身的癌變。除行X線和纖維結腸鏡檢查及活檢外,結合血吸蟲感染病史,糞便中蟲卵檢查,均有助于結腸癌和血吸蟲病所致的腸道癌變的鑒別。

17.6 阿米巴肉芽腫

在阿米巴肉芽腫形成時據其所在結腸的部位,于腹部的相應處可捫及腫塊或有腸梗阻癥狀。行糞便檢查時可找到阿米巴滋養體及包囊,X線檢查30%~40%的患者可有陽性發現,黏膜上有息肉增生。阿米巴肉芽腫為多發,常在腸管上產生巨大的單側性邊緣缺損或圓形切跡。

18 結腸癌的治療

結腸癌的治療仍以外科手術為根治的基礎,有手術適應證者仍以外科手術為首選治療方式。其根治性手術為原發灶大塊切除。

結腸癌與其他癌癥相同,為一種以局部表現為主的全身性疾病,至今5年生存率仍徘徊于50%,有效的綜合治療或適當的輔助放療、化療是臨床日益重視的方面,但至今仍有爭議,未能見到令人振奮的結果。治療失敗者中,常見的是局部復發及轉移,包括肝及淋巴結、肺、腦等。因而臨床除提高早期或無癥狀階段的診斷率外,不僅應致力于提高輔助治療效果,同時外科醫生應精心設計各個體病例的手術治療,努力提高手術根治成功率。包括從術前準備、術式設計及術后治療隨訪,以及各階段的輔助治療等均應有所規劃。從各病例腫瘤局部,有無擴散及其范圍,擬定個體化的整體治療方案。

18.1 手術治療

18.1.1 (1)術前估計

18.1.1.1 ①全身情況的估計

包括一般生理狀況、心肺功能及有無慢性消耗性疾病,如糖尿病、高血壓,以及過去史與手術史。注重一般的病史與體檢以及實驗室檢查,如有功能影響或低蛋白血癥、貧血等,在積極進行術前準備同時給予適當糾正,爭取限期手術。

18.1.1.2 ②腫瘤擴散的估計

A.腹部檢查有無腹水,結腸癌伴腹水者往往反映腹腔內種植。

B.腹壁皮膚或皮下有無結節,尤其臍部結節,腋下、鎖骨上有無腫大淋巴結。

C.肝臟大小,有無黃疸,觸及肝臟時,有無結節及硬度如何。

D.腹部觸診,有時可觸及腫塊,在位于盲、升、降及乙狀結腸者,注意大小、硬度同時應觸診其活動度,有無粘連、固定等。

E.直腸指檢時探查直腸膀胱窩,有時通過直腸壁偶爾亦能觸及乙狀結腸及上段直腸癌的腫塊。但難以除外繼發感染所致的腫瘤固定。

F.掃描技術檢測擴散情況。

18.1.1.3 ③同步腫瘤的發現

結腸癌同步腫瘤存在較常見,一般占3%~9%,其中30%為腺瘤,故術前應有估計。如無梗阻者,術前結腸全長內鏡檢查和(或)氣鋇灌腸,應列為常規。

18.1.1.4 ④術前分期的估計

是目前臨床所關注的重點之一。雖然有各種方法幫助診斷但對其意義仍有不同看法,超聲檢查及CT檢查仍列為常規檢查方法:CEA檢測有助于對預后的判斷,高水平CEA提示廣泛轉移(肝、骨等)的存在可能,應強調的是最終的分期不能單依據某一項目指標,而應以手術及病理相結合的臨床病理分期為準。

18.1.2 (2)腸道準備

開始階段,除進食液體外,患者饑餓4~5天,往往需提前住院,逐漸進行術前準備,包括禁食無渣成分飲食,口服全腸灌腸液清潔灌腸及直腸清洗等。以上方法或合并應用,或擇其之一,其要點在于要適應不同的要求。

18.1.2.1 ①飲食調整

術前2天進無渣半流質,前1天進流質飲食,術晨禁食。如饑餓者可進少量糖水或巧克力糖,牛奶應避免。

18.1.2.2 ②應用清瀉劑
18.1.2.2.1 A.口服離子瀉劑法

離子瀉劑的處方為:氯化鈉3.07g,氯化鉀0.38g,碳酸氫鈉0.47g,,上述劑量為1包量,共6包。每包用溫開水500ml沖飲。在術前1天口服。每20~30分鐘服1包。服后1h即可產生腹瀉,至排出物為水樣無糞便時即可。該準備方法簡便、經濟,腸道清潔度高,但對有腸梗阻,心、腎功能不全,高血壓病的患者慎用。

18.1.2.2.2 B.口服33%硫酸鎂

于術前1天10ml/次,1次/2h,一般全天總量5~15g。服用33%硫酸鎂稍后,飲用5%糖鹽水生理鹽水1000ml。約30~45min后產生腹瀉。硫酸鈉亦可代替硫酸鎂,對腸道刺激略低。該準備方法較適宜有不全性腸梗阻的病人。

18.1.2.2.3 C.口服蓖麻油

術前1天夜,30~45ml/次,稍后適量飲水,3~4h后產生腹瀉。亦可與鹽水灌腸及流質飲食同時應用。該方法可有惡心、嘔吐、腹痛反應。

18.1.2.2.4 D.口服甘露醇法

術前1天口服20%甘露醇250ml,之后口服生理鹽水1000~1500ml,約半小時后即可產生腹瀉。但需注意甘露醇在腸道中細菌分解后可產生易燃氣體。若治療用高頻電時,由火花可引起氣體爆炸,導致腸穿孔、腸損傷。應用惰性氣體CO2或N2O可置換腸道內氣體,防止意外發生。

18.1.2.2.5 E.鹽水灌腸

術前1天晚行結腸灌洗,亦可配合口服清瀉劑使用。

18.1.2.3 ③緊急情況下手術中腸道準備

旨在清除近段梗阻腸段的腔內容物,以期進行一期腸吻合,只有上段腸腔排空清潔才可安全地進行吻合。結腸大出血者術中進行清洗腸腔,才能較容易識別出血所在。根據梗阻不同部位,設計術中灌洗排放腸內容的方法:

18.1.2.3.1 A.乙狀結腸或左半結腸手術

經闌尾切除根部,開口插入Foley導尿管,留置作沖洗液進入口。小心游離左半結腸,梗阻上方置入2根彎主動脈鉗,于其間的腸段前壁作荷包縫合,向近端置入一麻醉機用螺紋管,另一端連接于手術臺下的塑料排污袋或筒,以離子溶液沖洗至水清(圖5)。腫瘤遠段亦作游離,并進行自肛門向上清洗,防止污染及損傷腸壁。

18.1.2.3.2 B.直腸低位吻合手術

進行直腸清洗,患者取膀胱截石位,在游離直腸后于腫瘤下方橫夾直腸,置氣囊Foley管直接插入肛門沖洗下段直腸,反復沖洗達水清澈。此外在沖洗后,可進一步以苯扎溴銨新潔爾滅)或稀碘酒消毒直腸,有助于降低吻合口漏發生率。

18.1.3 (3)外科手術原則

根治在于能達到治愈目的,不能獲根治的手術為姑息性手術,根治術需切除相應的淋巴回流區域,至于切除多少結腸與相應淋巴組織,仍應依賴于個體化的設計。正確的結腸切除范圍很大程度上取決于需清除區域淋巴引流范圍及應切除血管的范圍,血管切除愈多切除腸管亦多。

18.1.3.1 ①右半結腸根治切除的范圍及步驟

位在右半結腸癌行典型的右半結腸切除,將盲腸、升結腸、肝曲及近段橫結腸-回結腸動脈,右結腸動脈及結腸中動脈的右側分支分別結扎切斷,并包括遠段回腸10cm一并切除。有人認為真正的根治手術應切除結腸中動脈主干,盡量靠近腸系膜上動脈。因而增長了橫結腸的切除,僅橫結腸的遠段1/3遺留作吻合。

盲腸及升結腸切除需結扎回結腸動脈,右結腸動脈及橫結腸中動脈近其根部,切除腸段多少視個體情況而定,有時位于盲腸者可保留結腸右曲,但有時則不可能。肝曲結腸腫瘤,結扎結腸中動脈右側分支及右結腸動脈,保留回結腸動脈,從而確定腸段切除的長度。典型的切除范圍見(圖6A)。

手術步驟:游離盲腸、右結腸及結腸右曲,切開或電灼切開右結腸旁溝腹膜,沿盲腸外向上達肝曲,分開大網膜進入小網膜囊,將結腸推向中線向左側牽拉,推離創面疏松間質組織,見系膜內葉及各血管、背側后腹壁見有精索(或卵巢)血管、輸尿管及十二指腸降部。結腸完全游離后,于各擬切除血管根部結扎切斷,分離擬切斷部位結腸及回腸末段距瓣膜10~15cm處,包括相應系膜血管,行回腸、橫結腸端側或端端吻合。端側吻合為位于距閉合橫結腸斷端2~3cm處(圖6B)。

18.1.3.2 ②橫結腸癌根治切除的范圍

右側橫結腸癌已包括在右半結腸切除術,脾曲癌包括在左半結腸切除,在兩者之間者則作橫結腸切除或擴大的左或右半結腸切除。其切除目標為橫結腸大部及附著的大網膜,結腸中動脈與相應的淋巴回流。首先分離胃大彎側的大網膜,分離結腸兩側曲部及膈結腸韌帶,將橫結腸向下牽引,左曲者要向上拉開創口,達到好的暴露。如橫結腸很長而切除的橫結腸不很多,則不必分離膈結腸韌帶,切除后端端吻合,修補橫結腸系膜(圖7)。

18.1.3.3 ③左半結腸癌根治切除的范圍

自乙狀結腸系膜分離腹膜,沿結腸旁溝將結腸推向內側(右側),最初見左輸尿管,向外推開左精索及腹主動脈下段,左髂骨動脈及靜脈,隨即游離脾曲,打開胃結腸網膜暴露橫結腸中動脈,于左側分支交界處分離,以備切除橫結腸遠段。小心分離脾結腸以避免撕破韌帶脾包膜而出血,導致不能不作脾切除。游離左結腸后腹膜,暴露腸系膜下靜脈并分離脾靜脈,小心結扎切斷,保留乙狀結腸系膜與左結腸血管交界處,在腹膜后上方見十二指腸第3、4部,將十二指腸空腸曲向下牽拉達主動脈分叉處,暴露腸系膜下靜脈,細致結扎之,同時清掃腹主動脈旁淋巴結,然后切斷腸段,按常規端端或端側吻合,亦可行側側吻合,修補腹膜裂隙(圖8A)。保留部分橫結腸或乙狀結腸(圖8B)。

18.1.3.4 ④乙狀結腸癌切除范圍

分離乙狀結腸直腸交界處,患者取頭低位以適應分離及結扎血管,大部分位于乙狀結腸腫瘤,將血管從根部分離,即在左結腸血管之下,結扎系膜血管切除乙狀結腸,行結腸直腸上段吻合,相當于骶隆突水平(圖9)。

18.1.3.5 ⑤根治與姑息切除的選擇

原來認為有轉移不能根治者行姑息手術,為此,在一些情況下,往往有不同結局,因而也有不同的選擇。有報道在腫瘤已有固定的患者,行根治性切除術后仍有1/4以上的5年生存率。腹膜有散在結節或有肝散在轉移者擬行姑息手術,但必須行冷凍切片證實是否為以往手術致滑石粉異物肉芽結節,而不是轉移或肝轉移,尤其是單個的轉移結節仍應行根治切除。

18.1.4 (3)轉移灶的處理

15%~20%結腸癌患者伴有遠處轉移,其中30%~40%曾行所謂根治術,80%發現在外科手術治療3年內,最多見部位為肝,其次為腹腔、盆腔、腹膜后及肺,大部分為多發轉移灶,少數可行外科切除。

18.1.4.1 ①肝轉移

一般可行切除,冷凍局部化療或全身化療,因肝轉移灶切除后可獲20~40個月的中期生存。5年生存率可達25%~48%。長期無瘤生存可達12%~19%,一般在原灶切除后距肝轉移發現時間愈長,預后愈好。少數多于4個轉移灶而無癥狀。在小心的選擇病例反復切除轉移癌亦有報道。

18.1.4.1.1 A.肝動脈化療

結腸癌為肝繼發癌的主要原發灶之一,對不宜手術切除者如多發轉移灶,肝功能失代償及一般情況較差者,可應用肝動脈化療。應用方法不外乎術中置管、藥盒化療、或經皮膚腹腔動脈插管化療,具定向性的局部性化療的目的。近來亦采用經藥泵(盒)持續灌注化療。

Uchida比較了全身和肝動脈給藥對結腸癌肝轉移的前瞻性研究,結果顯示肝動脈給藥療效優于全身治療;即使對于已接受過氟尿嘧啶為主的結腸癌肝轉移全身化療者,采用FUER/氟尿嘧啶和氟尿苷(FUDR)/亞葉酸鈣/地塞米松(DXM)方案,其有效率仍有30%~50%,平均生存期超過1年。盡管如此,肝動脈灌注在治療結腸癌肝轉移中的藥物劑量選擇,其在治療中的地位還沒有確定,有關動脈和全身給藥對生存率影響的隨機研究尚在進行之中。

近年來應用經左鎖骨下動脈途徑,導管藥盒植入術的技術既能達到藥物持續灌注,又不影響患者的生活質量,這在技術上前進了一步,解決了經皮膚動脈徑路的不能持續性。目前仍在繼續研究和開展應用中。

肝轉移在未治療組自然存在平均約16個月,一般認為切除后效果較好,有15%~25%為可切除者,術前與術中對肝轉移狀況的估計涉及切除的可能性包括下列方法:①術前血管造影了解范圍及切除可能性;②術中超聲波,因能直接接觸肝臟信號丟失少,往往較觸診更能發現轉移灶,且定位準確,導向清楚,故有條件者應作為常規,對可疑有轉移者,有助確診。

18.1.4.1.2 B.冷凍治療

術中超聲檢查不僅可尋找有無轉移灶,同時也能指導治療,以流動液氮的冷凍探頭治療,該方法已用于皮膚、直腸、前列腺等部位的惡性腫瘤治療。同樣也可用于肝臟腫瘤,在腫瘤部位形成一冰球。Ravikumar等32例中28%無瘤隨訪5~60個月。Onik 18例不能切除者,14例平均生存至復發為21.4個月,其中2例存活。

Matsui總結了不同方法對發現肝轉移病灶的成功率,超聲為58%,CT為63%,選擇性動脈造影為27%,灌入肝動脈血管造影為50%,CT伴動脈門靜脈造影(CTAP)為84%,以CTAP意義最大。

18.1.4.2 ②卵巢轉移

卵巢轉移是結腸癌常要涉及的問題,即Kurkenberg瘤。一般認為,手術后發現轉移者為2%~6%,而鏡下轉移2%。對卵巢作預防切除的問題引起了重視,意見亦不一致,目前看來應有前瞻性的研究再作決定為宜,尤其對有功能的卵巢。

18.1.4.3 ③肺轉移

肺轉移的有無,對于姑息或根治術的取舍具重要意義,雖有一定數量的伴有肺轉移,但發現尤其是單個者作同時切除,原灶作根治切除為宜,除非原灶難以根治切除者或廣泛涉及其他組織器官者。

18.1.5 (4)腸梗阻的處理

結腸梗阻較易見于左半結腸癌,由于回盲瓣往往關閉,故腸內容物常能進入,而不能逆向溢入小腸,形成閉袢型梗阻,臨床常見明顯擴大的結腸腸型,X線平片亦可見分布于結直腸部位液平,由于易形成閉袢型,胃腸減壓效果不佳,加之血供不如小腸豐富,易導致局部腸壁壞死或穿孔,因此一經診斷為結腸性梗阻應及早手術治療。

術前的腸道準備往往不理想,多于術中加行減壓中洗。待清潔后,按常規切斷結腸行端端吻合。沖洗管可拔除或暫保留作盲腸造瘺有利減壓。

結腸梗阻者手術方式根據全身情況、腹脹程度及梗阻部位而定:如病人情況差,腹脹嚴重,胃腸減壓不能緩解,尤在左側梗阻者,可先行橫結腸或近端結腸造瘺,爭取短期內二期切除腫瘤腸,待吻合口愈合后,一般情況好轉行造瘺回納術,恢復腸道通暢;如腫瘤上方因腸管梗阻發生壞死穿孔,經切除癌變不宜進一步手術者,將兩斷端均外置造瘺,待全身情況好轉后再行二期手術,修復造瘺,恢復腸管連通;對伴明顯中毒休克,難以承受較大手術創傷者則可將癌變部位外置,待休克期控制后再作進一步處理,可在腹腔外切除病灶腸段兩斷端均外置,待全身隋況好轉后再行二期手術。

18.1.6 (5)腹腔鏡結腸手術

腹腔鏡結腸手術開始于1991年,與腹腔鏡膽囊切除術相比,腹腔鏡結腸手術技術要求則要高得多。雖然目前腹腔鏡手術已可用于結腸的任何部位,包括結直腸良性和惡性病變,但對應用腹腔鏡進行惡性腫瘤根治性切除,還存在較多爭議。

18.1.6.1 ①手術適應證

至今還沒有一致的看法,其適應證和病例選擇,主要取決于外科醫生腹腔鏡手術的經驗。當然并非所有的病變均能用腹腔鏡進行切除,如累及鄰近器官的較大和晚期腫瘤,因腫瘤浸潤或以往手術操作引起的嚴重粘連,肥胖病人也較難進行腹腔鏡手術。

18.1.6.2 ②手術難度

不同部位和不同類型的腹腔鏡結直腸手術的難易度相差很大,右半結腸和乙狀結腸切除術難度較小,而橫結腸切除術難度最大。所以現在約2/3的腹腔鏡結直腸手術為右半結腸切除術和乙狀結腸切除術,其次為較少應用的左半結腸切除術,而最少應用的是橫結腸切除術。

18.1.6.3 ③操作要點

腹腔鏡結直腸手術一般需作4個5~12mm小切口;置入相應尺寸的套管,以便經此置入內鏡吻合器進行腸吻合,5mm套管可置入分離鉗、剪刀、電鉤和吸引器等器械(圖10)。

惡性腫瘤手術要遵守腫瘤手術基本原則,要切除充分的近端和遠端腸管及所屬的淋巴組織,靠根部離斷血管,盡量避免對癌腫的直接操作,沿自然的組織界面進行分離等。

微小血管可直接電凝后切斷,較大血管則要兩端上鈦夾后剪斷,也可在完成腸管游離后,作小切口并取出腸管在體外結扎主要血管。

腸管的離斷和吻合可在體內或體外完成,在體內完成必須使用吻合器。一般在完成腸管游離后需作3~5cm小切口,用于標本的取出。該切口長度應根據腫瘤的大小而定,如果切口太小,標本取出時,容易擠壓腫瘤組織并導致腫瘤細胞的種植。如果切口過長,則會失去腹腔鏡微創手術的意義。部分乙狀結腸和直腸標本,也可經直腸和肛口取出。

根據是否在腹腔內完成腸管的游離、血管的結扎和腸管的吻合,故有腹腔鏡下結直腸手術和腹腔鏡輔助下結直腸手術之分。

腹腔鏡結直腸手術屬于微創手術,在手術操作中,處理原有疾病的基本原則并沒有改變。腹腔鏡用于結直腸良性疾病的治療已為人們所接受,但對用腹腔鏡切除結直腸惡性腫瘤則還有爭議。盡管已有一些支持腹腔鏡結腸惡性腫瘤切除的前瞻性研究,但至今還不能確定腹腔鏡手術是否會增加局部和全身癌腫的復發率,所以還需進行前瞻性、隨機和多中心的臨床觀察研究。

18.1.7 (6)手術過程中癌細胞擴散的途徑及其預防

在手術操作過程中,癌細胞可經腸壁、腸腔、靜脈、淋巴擴散,也可脫落種植于腹膜及吻合口,因此需要采取必要的預防措施,以提高手術效果(圖11)。

①操作宜輕柔,避免擠壓觸摸癌腫。先用布帶結扎癌腫兩端腸管,如技術上可能,在解剖及分離受累腸段之前,先結扎其干根血管,吻合前用抗癌液沖洗腸腔。

②腸管切緣應距癌腫10cm,以保證斷端無癌細胞殘留,避免局部復發及經腸壁內擴散。

③從探查開始即給予抗癌藥靜脈滴注,可用氟尿嘧啶10mg/kg體重,以減少經血行播散。

④術中所用之針線用抗癌藥液浸泡,減少創面種植,局部以抗癌藥液或低滲液(無菌水)沖洗以破壞脫落的癌細胞,關閉腹腔前應更換器械手套。

術中嚴格遵守癌外科原則可顯著提高結腸癌根治術的5年生存率。

18.1.8 (7)術后并發癥及處理

18.1.8.1 ①結腸癌術后大出血

解剖學上分析,不論是哪種結腸手術,其供血動脈術中暴露清楚,均可以做到直視下操作。因此結腸癌手術后,一般較少發生大出血。但左側脾曲結腸癌手術中,如脾結腸韌帶較短,可能會誤傷脾臟導致出血。或者腫瘤侵犯至黏膜外與脾下極粘連,分離脾臟周圍時導致出血。

另外結脾血管結扎不確實,或者電刀燒灼直徑大于3mm的血管后血痂脫落也可能導致大出血的出現。因此術中強調結扎確實,操作規范仔細,可在一定程度上減少本并發癥的發生。

術后應放置引流管觀察引流量,如引流量較多,或者術后早期出現休克等臨床癥狀時應警惕大出血的可能。處理上一般可先保守觀察,積極進行輸血、補液等抗休克治療。如出血量持續增加或者休克癥狀不能改善,則須再次探查止血。腹腔引流管是觀察有無腹腔出血的重要渠道,要妥善保護,防止脫落。

18.1.8.2 ②輸尿管損傷

在左側髂窩處,乙狀結腸系膜下便是輸尿管,結扎乙狀結腸動脈或者直腸上動脈時容易誤傷。輸尿管入盆腔后,在相當于坐骨棘平面轉向前內方,經肛提肌上方結締組織內向膀胱后行走,進入膀胱后壁。輸尿管這些解剖和走行特點是術中容易損傷的基礎。

輸尿管被雙側結扎者,術后即發生無尿,排除急性失血性休克后即可確診;若僅為單側結扎,尿液排泄受阻可表現僅有患側腰部脹痛,但容易被切口疼痛所遮掩,或被誤認為術后一般反應。B超檢查可發現患側腎臟積液、輸尿管擴張,常規劑量排泄性尿路造影患側腎臟不顯影,大劑量排泄性尿路造影示患側腎臟積液和結扎部位以上輸尿管明顯擴張,輸尿管鏡檢查發現結扎部位輸尿管腔閉塞或慢性狹窄。

術中減少和防止輸尿管損傷應注意:A.術中如遇出血,應及時用紗布壓迫,洗凈出血,防止盲目的大塊組織鉗夾和結扎,應在直視下看清出血點后在行處理。B.切斷直腸側韌帶時,應先將直腸前和直腸后間隙游離至兩側側韌帶平面下,將膀胱和盆壁輸尿管下端牽開,同時將直腸向對側上方提起,直視下貼近盆壁由后向前分束切斷側韌帶。C.腫瘤較大,與周圍組織粘連較多,或者曾行盆腔手術和放療患者,術前最好能做尿路造影或者輸尿管鏡檢查,以利于術中辨別和保護輸尿管。

輸尿管損傷的治療原則是:重建尿通路,保護腎臟功能。如術中能及時發現,應立即行輸尿管端端吻合術,并采用雙J管做引流。雙J管一方面作為內支架可支撐輸尿管,防止愈合過程中發生瘢痕狹窄;另一方面可通暢引流,不致發生尿外滲、感染和尿瘺,同時避免留置引流管引起的痛苦。若發現不及時,尿外滲造成感染、滲血較多等情況,則不宜使用雙J管。可暫時做尿流改道,待感染控制后擇期行輸尿管移植或代替手術。

術后一旦明確發生輸尿管結扎,應爭取盡快手術探查,松解結扎,若在手術臺發現輸尿管結扎或切斷者,即時松解或吻合恢復輸尿管連續性;若術后延期發現者,多數情況有組織變性,須做局部切除和輸尿管吻合;若條件所限,不能或不宜手術修復,也應先行輸尿管或患側腎盂造瘺,以達到腎引流、保護腎功能的目的。如遠端輸尿管損傷缺損,可行回腸代輸尿管術

18.1.8.3 ③吻合口瘺

吻合口瘺是結腸癌術后嚴重的并發癥之一,如不及時處理,病死率極高。國外報道吻合口瘺發生率為4%~25%,國內報道在5%~10%。吻合口瘺發生與全身狀況、術前腸道準備、手術操作、吻合口血運和張力、吻合質量、盆腔感染及引流不暢等因素有關。常發生于術后4~9天,左半結腸由于血運較差,糞便中含有較多量細菌,術后吻合口瘺多見,右側結腸切除相對少見。

18.1.8.3.1 A.發生原因

a.病人全身營養狀況差:結腸癌多發于中老年,常合并有糖尿病、肝硬化等慢性消耗性疾病,而腫瘤本身也引起患者的過度消耗。這些都使機體的修復和抗感染能力嚴重下降,從而引起吻合口愈合不良。腸道梗阻和腸功能紊亂也導致全身營養狀況差、消瘦、蛋白質及多種營養物質缺乏,直接影響組織的修復功能和機體的免疫功能

b.腸梗阻:左半結腸癌大多伴有不同程度的梗阻,術前腸道準備往往不能達到清潔腸道的目的。需要急診手術時,因為腸腔糞便含菌量高,術中難以徹底減壓。如術后腸腔積糞、積氣,可導致吻合口張力增加,同時吻合口污染也增加了吻合口瘺的發生幾率

c.腸吻合口血運欠佳,張力大:良好的血供是保證吻合口正常愈合的重要因素,術中過多游離腸管斷端腸系膜或過多的切除結腸吻合口周圍的脂肪組織,損傷結腸系膜血管,縫合不夠嚴密或過于稀疏,均可影響吻合口的愈合。在充血、水腫、嚴重感染或者腫瘤殘存的腸管上做腸吻合,術后一般腸壁組織愈合不良,易發生吻合口瘺。

d.早期排氣:個別病人術后早期出現排氣,往往導致吻合口瘺的發生。這類病人早期排氣并非腸道準備不充分,可能是患者個體差異造成的。

e.電凝損傷:電凝主要通過局部加熱使組織結構破壞或凝固的電灼療法電凝固術,通過連續正弦波使組織汽化的電切割。電刀在預定靶組織上應用時還可對周圍組織器官引起損傷,主要是密閉體腔內的“趨膚效應”,即電流在人體內流動是沿著電阻最小途徑進行的。這些導體內的電流移向其表面,引起腸管損傷。由于體內高頻電流返回途徑很難預言,所以不容易避免這類損傷。選擇適當的功率可減少周圍組織的灼傷。

18.1.8.3.2 B.預防

a.高度負責:術者須對病人高度負責,認真對待每一個影響吻合口愈合的因素,盡可能地減少吻合口瘺的發生。

b.充分的腸道準備:是預防吻合口瘺發生的主要措施。術前要確保腸道空虛,無液體積存,更不允許有糞便的殘留,絕對不在腸道積滿糞便的情況下勉強進行吻合。對于術前有不完全梗阻的病人,應在術前4~5天開始給予少渣流質飲食,并進行腸道外營養支持,或在術前4~5天口服腸內營養制劑。術前1天可進行清潔灌腸。在良好腸道準備的情況下,術中如用吻合器吻合,從肛門中退出吻合器時,不應有腸內容物沿吻合器流出。

18.1.8.3.3 C.治療

吻合口瘺一旦確診,應采取積極有效的治療措施盡早治療,防止更為嚴重的并發癥發生而危及病人生命。首先應改善病人全身狀況,加強營養支持療法,提高機體抗感染能力,維持水電解質平衡。因吻合口瘺引起腹腔感染大多為混合感染,故提倡聯合使用抗生素,尤其應使用抗厭氧菌藥物。積極治療各種合并疾病,特別是控制好血糖水平。嚴格禁止使用各種影響病人免疫機能的抗癌藥物。

右半結腸切除即使發生腸漏,大多也能用非手術治療的方法治愈,尤其是全腸道外營養支持治療的完善和發展,更使得吻合口瘺的治愈率得到很大提高。

左半結腸切除術后發生的吻合口瘺,腹腔內污染重,腹膜炎癥突出。因此放置腹腔引流管,密切觀察引流液量、味、色的變化,對術后及早發現吻合口瘺有非常重要的作用,一般將引流管留置6~7天。一旦發生吻合口瘺,如抗生素治療后不見好轉,癥狀加重,應及時做近端腸造口術,以雙管造口較好,可使轉流充分并可通過遠端進行沖洗,以清潔漏口促進愈合。如病人情況差,病情不允許同時處理吻合口病變時,待漏口部感染局限后再做二期處理。結腸癌手術中,如果吻合口縫合不完善,病人情況較差估計有漏發生可能者,就應同時在吻合口上段行腸造口術,予以保護。

18.1.8.4 ④術后切口感染

術中結直腸內容物可能溢出,術后切口感染率在5%~10%,較為常見的致病菌往往是該部位的常駐菌群如大腸桿菌等。切口感染是術后最常見的并發癥,如處理不當,可能導致住院日延長,增加醫療費用,甚至造成經久不愈的竇道

18.1.8.4.1 A.原因

a.全身因素:營養不良和其他導致全身免疫防御機制作用減弱的因素。如患者合并糖尿病、慢性腎病、低蛋白血癥、尿毒癥、動脈閉塞性疾病,或長期接受激素治療等,使切口感染的機會大大提高。

b.手術因素:手術時間的延長也可能使切口感染率增加。長時間手術增加細菌污染可能,也導致了全身生理功能的紊亂。

c.環境因素:醫院內感染的情況時有發生,因此應加強病房管理,嚴格遵守無菌操作原則,盡量降低切口感染的發生。

d.傷口局部因素:如切口局部組織血液循環障礙;血腫和死腔的形成為細菌生長繁殖提供良好的培養基;壞死組織或異物殘留;術后切口引流物放置時間過長造成逆行感染,尤其是煙卷引流,滲出至切口最外層敷料,而未及時換藥,由于棉纖維的虹吸作用,導致逆行感染;較肥胖病人發生切口脂肪液化、感染和壞死;結腸造口距離腹壁手術切口之間的距離較近,或者假肛袋膠片使用不當,使糞便遺漏,污染腹壁切口;有時張力線縫合打結處凹陷,假肛袋膠片粘貼不牢,也容易發生切口感染。

18.1.8.4.2 B.預防和治療

a.術前糾正患者貧血、低蛋白血癥,改善全身狀態,妥善處理合并疾病,合理應用抗生素可降低切口感染發生。

b.手術中應止血徹底,防止切口血腫形成;徹底沖洗切口,清除可能壞死的脂肪組織;合理選擇縫線,避免結扎過緊和形成無效腔,對切口較長,患者年齡大,營養狀態不佳者可做張力縫合。

c.術后保持暢通的胃腸減壓,腹帶妥善包扎,盡量減少誘發腹內壓力驟然增高的因素。

18.1.8.5 ⑤切口裂開

切口裂開大多發生在拆線后1~2天,少數患者可發生在術后幾天,甚至于術后2周仍可發生。患者多在腹壓增大后感覺切口撕裂樣疼痛,隨后即感輕松。常可聽到切口裂開的聲音。切口裂開有時僅為腹壁1層或多層,也可全層裂開。慢性裂開者常可導致切口疝的形成。

18.1.8.5.1 A.原因

導致切口裂開的全身因素和導致切口感染的全身因素相似,但年輕病人往往很少發生切口裂開。切口血腫,組織損傷嚴重,縫合時無效腔形成,腹膜縫合間隙中夾帶大網膜等原因都可能導致切口裂開。另外,麻醉效果較差,或麻醉配合不好,過早停止肌松劑等都可造成切口裂開。

18.1.8.5.2 B.預防和治療

術后及時使用腹帶包扎,對預防切口裂開有重要作用。對于完全裂開的切口,在肉芽組織和創面新鮮的前提下應行二期縫合。范圍較小或者未及全層的裂開切口,用蝶形膠布牽拉對合切口,蝶形膠布一定要用碘酒消毒以保持切口清潔。

18.1.8.6 ⑥腸梗阻

術后腸梗阻為結腸癌根治術常見并發癥,且多為單純性粘連性腸梗阻,預防較為困難。術后腸粘連、梗阻的發生有較大的個體差異性,其形成主要和手術相關。

18.1.8.6.1 A.原因

結直腸手術腸梗阻形成原因主要有以下幾方面:

a.誤將腸管縫合在腹膜上,腸管成角形成機械性腸梗阻

b.腸表面滲出纖維蛋白原交聯形成纖維蛋白條索,造成機械性腸梗阻。

c.術后自主神經和相應腸段血管被切斷、彌漫性腹膜炎等造成麻痹性腸梗性腸梗阻。

d.有時在盲腸部位腫瘤手術后,由于正常解剖位置的改變,腸液分泌,隨著壓力增高,回盲瓣的生理作用減弱或消失等也可引起引流不暢和腸梗阻。

e.盆底腹膜裂開,形成小腸內疝導致腸梗阻。在切除清掃過程中應盡量留足后腹膜,并關閉盆底腹膜,這樣可減少粘連性腸梗阻和盆底腹膜內疝的發生。如果后腹膜關閉不滿意,則可考慮不予縫合,以防止疝的發生。

f.腸切除、腸造口術時腸系膜關閉不全,小腸進入孔隙形成的內疝。

g.乙狀結腸切除過多時膀胱后出現較大空腔,如小腸墜入與周圍粘連可形成梗阻。

1948年Ogiie首次描述急性結腸假性梗阻(acute colonic pseudo-obstruction,ACPO),指出:這種并發癥可能系骶2~骶4支配遠端結腸的迷走神經功能失調所致。臨床有典型的急性結腸梗阻表現,X線可見脾曲出現“截斷征”和近端結腸高度擴張及小腸氣液平面。需鋇灌腸或腸鏡檢查排除機械性腸梗阻后可確診。乙狀結腸灌洗減壓使腸道內氣體和糞便排出后,梗阻癥狀迅速緩解。如上述方法均無效,可選擇盲腸造瘺或外置,嚴重者可行左半結腸切除。

18.1.8.6.2 B.預防和治療

手術中仔細操作,腹腔內操作盡量使用濕紗布,手術結束前用大量生理鹽水沖冼術區,術后應鼓勵和督促患者適當翻身和早期下床活動等措施都有利于減少腸梗阻的發生。近年來,玻璃酸鈉的應用,在防止術后腸粘連中起到了一定作用。

麻痹性腸梗性腸梗阻可通過保守治療緩解,措施包括:禁食、水,靜脈補液,抗感染,胃腸減壓等。機械性腸梗阻根據其治療原則選擇相應措施,如果有血運障礙,應立即再次手術探查。

18.1.8.7 ⑦深靜脈栓塞及肺栓子

高齡者較長時間住院,或手術體位使腿部肌肉較長時間受壓,易出現深靜脈栓塞,尤其乙狀結腸手術患者。預防:

A.加強活動:如床上作抬腿運動,使用彈力襪和早下床活動。

B.術中在小腿應用氣壓套筒間歇性加壓。

C. 應用抗凝劑:術后使用小劑量肝素左旋糖酐,或阿司匹林等。右旋糖酐在預防肺栓子方面同肝素的作用,但在下肢深靜脈栓塞的預防上不如肝素。而應用彈力襪及術中應用氣壓筒套,早期活動為要。

18.2 營養支持

惡性腫瘤患者表現為營養不良者均應及早給予營養支持治療。

18.2.1 (1)評估

①病人是否可以經胃腸道進食;

②經胃腸道進食提供的能量是否可以滿足病人的需要;

③病人胃腸功能是否紊亂;

④病人是否患有其他疾病,如心衰腎衰等疾病。

18.2.2 (2)營養方式

營養治療應根據病人的病情和胃腸道功能狀況來選擇適當的途徑和方法。

18.2.2.1 ①腸內營養支持

病人具有一定胃腸功能的,應采用腸內營養支持。營養物質經腸道和門靜脈吸收,符合正常生理狀況,能改善和維持腸黏膜細胞的結構和功能的完整性,維持腸道黏膜屏障,減少腸道細菌移位和腸源性感染的發生。常用飲食有混合奶要素飲食等。供給途徑可用口服、胃腸造瘺或鼻胃管飼等。

18.2.2.2 ②腸外營養支持

病人胃腸功能障礙或衰竭時,或在經口營養不能滿足機體需要時,應給予腸外營養支持治療。常采用腔靜脈和周圍靜脈途徑提供給病人營養物質。

18.2.2.2.1 A.氮源

正常人體蛋白質需要量1g/(kg·d),術后病人需要量為1~1.5g/(kg·d),蛋白質應占總能量的10%~12%。蛋白質由復方氨基酸提供。氨基酸可為機體合成蛋白質及其他生物活性物質提供底物。術后病人輸入含較高肝用氨基酸輸液支鏈氨基酸)的制劑可以減少肌肉的分解代謝,促進肝和器官蛋白質的合成,有利于機體恢復在肝外組織的代謝功能。

18.2.2.2.2 B.能量

葡萄糖通常提供總能量的60%~75%,其余則由脂肪乳劑注射劑注射液提供能量。葡萄糖的代謝必須依賴于胰島素的存在。因此,對于糖尿病和手術創傷所致的胰島素不足狀態下的病人必須補充外源性胰島素,以保證葡萄糖的充分利用。脂肪乳劑注射劑注射液除了提供機體所需要的能量外,還為機體提供生物膜和生物活性物質代謝所需要的多不飽和脂肪酸。脂肪乳劑注射劑注射液進入血液被迅速稀釋,在肝外組織的毛細血管內皮細胞中,在脂蛋白酯酶的作用下水解,釋放出游離脂肪酸(FFAs)供組織細胞利用,其余殘余顆粒被肝組織攝取,在肝脂酶的作用下分解、代謝,重新酯化生成機體的脂肪組織儲存。其量依賴于脂肪酸的長度和多不飽和脂肪酸的含量及磷脂的組成。

大量實驗研究表明,大劑量或長時間使用長鏈脂肪乳劑注射劑注射液可影響機體網狀內皮系統,干擾血漿脂蛋白代謝;中鏈脂肪乳劑注射劑注射液具有體內水解、氧化清除快,不依賴肉毒堿轉運以及對血漿脂蛋白代謝干擾小等優點,被認為是較理想的能源物質。

靜息能量消耗REE) 可根據Harris-Benedict公式計算。

女性:REE(kcal/d)=65.51 [9.5×體重(kg)] [1.7×身高(cm)]-[4.7×年齡(年)]。

男性:REE(kcal/d)=66.5 [13.8×體重(kg)] [5.0×身高(cm)]-[6.8×年齡(年)]。

術后病人因創傷和應激反應,實際能量較靜息狀態需要為高。

18.2.3 (3)并發癥及防治

18.2.3.1 ①吸入性肺炎

虛弱、昏迷咳嗽、嘔吐的病人在進行管飼時易發生誤吸,而致肺部感染。故在喂養時,應注意喂養管的位置和灌注的速度控制。

18.2.3.2 ②腹瀉

為腸內營養支持治療的常見并發癥。多與長時間禁食胃腸消化功能尚未完全恢復,或飲食濃度較高、不新鮮或溫度較低有關。進食早期應從小量、易消化的流質、半流質食物開始;現食現配,溫度同體溫;配食用具應消化處理;減慢灌注的速度以及在飲食中加入抗痙攣或收斂的藥物即可控制腹瀉。

18.2.3.3 ③代謝紊亂

低血糖是發生在腸內營養支持停止時,緩慢停止灌注或停用后以其他方式補充葡萄糖,常可避免。高血糖主要發生于老年或胰腺病人的使用過程中,因此對不能耐受高糖的病人,應減少糖的用量或給予胰島素控制血糖,同時加強對血糖的監測。此外腸外營養支持尚可發生水電解質紊亂、酸堿失衡和氮質血癥等,應注意輸液速度、糖脂比例,加強各種檢測,及時發現及時處理。

18.2.3.4 ④發熱

脂肪乳快速輸入時,病人會出現發熱,因1g脂肪乳產生的熱量2倍于葡萄糖,其單位時間內的供給量超過機體的消耗時,即發生體溫升高。因此控制脂肪乳輸入量在4ml/min之內,避免脂肪乳與高滲葡萄糖連續輸等。

18.2.3.5 ⑤肝損傷和瘀膽

多由于營養物質進入肝臟的途徑與正常途徑不同所致。特別是長期腸外營養支持的病人發生率較高,可引起肝酶譜的異常,瘀膽、肝脂肪變性以及膽汁組成成分的改變,但目前發生這些變化的機制尚不清楚,因此還沒有明確的預防和治療方法。

18.3 結腸癌的化療方案

臨床上結腸癌的化療方案用量及用法繁多,應遵循個體化的治療原則。

18.3.1 (1)國際經典方案

即將各國常用經典方案及目前美國結腸癌治療指南上的一些方案推薦給大家,供參考。

18.3.1.1 ①Mayo Clinic方案

氟尿嘧啶(5-FU) 425mg/m2快速靜注,亞葉酸鈣用后1h,第1~5天。

亞葉酸鈣(LV)20mg/m2靜推,第1~5天。

每4到5周重復。

18.3.1.2 ②de Gramont方案

亞葉酸鈣 200mg/m2靜滴2h,第1、2天。

氟尿嘧啶 400mg/m2靜推,第1、2天。

氟尿嘧啶 600mg/m2持續靜滴22h,第1、2天。

每14天重復。

18.3.1.3 ③改良的de Gramont方案

亞葉酸鈣 500mg/m2靜滴2h,第1、2天。

氟尿嘧啶1.5~2.0g/(m2·d)持續靜滴48h,亞葉酸鈣用后1h開始,第1、2天。

每14天重復。

18.3.1.4 ④AIO方案(德國腫瘤協作組方案)

亞葉酸鈣 500mg/m2靜滴2h。

氟尿嘧啶2.6g/m2持續靜滴24h。

每周重復,連用6周。

18.3.1.5 ⑤FOLFOX 4方案

亞葉酸鈣 200mg/m2靜滴2h,第1、2天。

氟尿嘧啶400mg/m2靜推,第1、2天。

氟尿嘧啶600mg/m2靜滴22h,第1、2天。

奧沙力鉑(草酸鉑,L~OHP)85mg/m2靜滴2h以上,第1天。

每14天重復。

18.3.1.6 ⑥FOLFOX 7方案

亞葉酸鈣 200mg/m2靜滴2h,第1、2天。

氟尿嘧啶400mg/m2靜推,第1、2天。

氟尿嘧啶600mg/m2持續靜滴22h,第1、2天。

奧沙力鉑 130mg/m2靜滴2h以上,第1天。

每14天重復。

18.3.1.7 ⑦ZFL(Saltz)方案

亞葉酸鈣 20mg/m2靜推。

氟尿嘧啶500mg/m2靜滴。

伊立替康(CPT-11)125mg/m2靜滴。

每周1次,用4周休2周,6周1周期

18.3.1.8 ⑧FOLFIRI方案

亞葉酸鈣 200mg/m2靜滴2h,第1天。

氟尿嘧啶400mg/m2靜推,第1天。

氟尿嘧啶2.4~3g/m2持續靜滴46h。

伊立替康  180mg/m2  靜滴2h,第1天。

每14天重復。

18.3.1.9 ⑨卡培他濱(Capecitabine)單藥口服方案

卡培他濱510mg/(m2·d)分2次口服,服14天,停7天,每21天重復。在臨床建議減為3片,2次/d,口服,服14天,停7天,每21天重復。

18.3.1.10 ⑩CAP L-OHP方案

卡培他濱1000mg/m2,口服,2次/d,第1~14天。

奧沙力鉑 130mg/m2,靜滴2h以上,第1天。

每21天重復。

目前美國的治療指南中尚推薦有Bevacizumab+含氟尿嘧啶方案及Cetuximab+伊立替康等方案。因其尚無法普遍應用,各位臨床醫師可密切關注。

18.3.2 (2)術后輔助化療

結腸癌術后的輔助化療始于20世紀50年代,當時使用氮芥和噻替哌作為術中、術后輔助化療藥物,但未能獲得臨床療效。此后的一段時間人們均認為結腸癌對化療是不敏感、無效的。直到1984年Higgins等發現術后用氟尿嘧啶+MeCCNU,淋巴結1~4個陽性病例的5年生存率比單純手術者明顯提高。1989年美國NCCTG(North Central Cancer Treatment Group)的Laurie等報道了1組結腸癌的單純手術與術后加用左旋咪唑或氟尿嘧啶+左旋咪唑輔助化療的隨機對比試驗,結果發現在Ⅲ期(DLakes C期)結腸癌患者術后用氟尿嘧啶與左旋咪唑組無病生存率提高了12%。1990年1組更大的臨床試驗證實氟尿嘧啶與左旋咪唑較術后無化療組明顯延長了Ⅲ期結腸癌患者的無病生存期和總生存期。此后報道的總共約4000個患者的多個隨機對照試驗亦證實了Ⅲ期結腸癌患者用氟尿嘧啶+亞葉酸鈣及氟尿嘧啶+MeCCNU+VCR,患者的3年病死率分別降低了22%和33%。在化療的療程方面,隨后的4組臨床試驗證實了6個月的氟尿嘧啶+亞葉酸鈣與12個月的氟尿嘧啶+左旋咪唑療效相等。其中NSABP(美國國家乳腺和大腸外科輔助治療研究組)C-04試驗不但證實了上述觀點,同時發現在氟尿嘧啶+亞葉酸鈣基礎上加入左旋咪唑不提高患者的無病生存率及總生存率。其中NSABP C-03試驗證實,氟尿嘧啶+亞葉酸鈣化療組較MOF(MeCCNU,VCR,氟尿嘧啶)化療組療效好。MOF方案不僅毒副作用大,而且在治療過程中有引起白血病的危險,在結腸癌的輔助化療中已為氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案所代替。NSABP C-05試驗同時提示在氟尿嘧啶+亞葉酸鈣基礎上加α-干擾素不提高患者生存率,而且Ⅲ度以上毒性反應顯著增加。

基于上述試驗結果,1997年ASCO及其他文獻均推薦Ⅲ期以上的結腸癌術后予以6個周期的氟尿嘧啶+亞葉酸鈣作為術后輔助化療。同時綜合分析多個隨機對照試驗,結果認為對于老年(>70歲)患者與年輕患者一樣能夠從上述輔助化療中受益,不要單純因為年齡關系將他們排除在輔助治療之外。

對于Ⅱ期(Dukes B or MACB2 or B3)的結腸癌患者輔助化療的價值長期存在爭議。1995年Moertel等的隨機對照試驗認為輔助化療對Ⅱ期(Dukes B2)患者無生存優勢。但此后的多項研究認為輔助化療對Ⅱ期患者仍有所值。NSABP的研究者認為,在減少術后復發危險性方面,輔助化療對于Ⅱ期患者與Ⅲ期患者的受益性同等重要。一項Meta分析1000例Ⅱ期結腸癌患者發現以氟尿嘧啶+亞葉酸鈣行術后輔助化療與單純手術進行對照,5年無病生存率提高2%。

2003年ASCO大會上法國的de Gramont教授等報告了1組著名的國際隨機對照Ⅲ期臨床試驗(Mosaic試驗)的結果。總共有2246例Ⅱ期和Ⅲ期結腸癌患者參加了本組12周期的FOLFOX4方案和氟尿嘧啶/亞葉酸鈣方案作為術后輔助化療的對照試驗。其中FOLFOX4和氟尿嘧啶/亞葉酸鈣組各1123例,兩組中Ⅱ期患者各占40%。結果顯示,FOLFOX4組與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣組相比3年無病生存率為77.8%∶72.9%,P<0.01,FOLFOX4方案組使患者術后復發危險性降低了23%。其中Ⅱ期患者3年無病生存率FOXFOX4組比氟尿嘧啶/亞葉酸鈣組為86.6%∶83.9%,FOL-FOX4使患者術后復發危險性降低31.8%;Ⅲ期患者3年無病生存率FOLFOX4組比氟尿嘧啶/亞葉酸鈣組為71.8%∶65.5%,FOLFOX4使患者術后復發危險性降低24%。他認為FOLFOX4方案是安全的,首個在結腸癌術后輔助化療方面優于氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的聯合化療方案。他個人認為12周期的FOLFOX4方案為目前結腸癌術后最佳的化療方案。

在直腸癌方面,美國的GITSG(the Gastrointestinal Tumor Study  Group)和NSABF R-01等多項隨機對照臨床試驗均顯示對于Ⅱ期和Ⅲ期的直腸癌,術后予以化療與放療結合的輔助治療能夠延長患者無病生存期和提高總生存率。1990年美國的NCI(National Cancer Institute)推薦術后輔助放、化療,為Ⅱ、Ⅲ期直腸癌的標準治療方案。此治療原則除了化療方案隨結腸癌方案的進步而變更外,一直延用至今。

根據以上大量的臨床資料,2004年美國National Comprehensive  Cancet Network專家組推薦對以下結腸癌患者進行術后輔助治療。T3N0M0具有腫瘤分化程度3~4級、淋巴管或血管侵犯、腸梗阻、穿孔或切端陽性等高危因素,及T4N0M0考慮予以術后輔助治療;T14N12M0術后均予輔助治療。

18.3.3 (3)結腸癌腹腔內化療

18.3.3.1 ①腹腔內化療基礎

結腸癌術后預后不佳一直是1個困擾臨床醫師的問題,尤其是Dukes C及Dukes D期的結腸癌患者,致死的主要原因是腹腔局部和區域復發以及肝轉移。Lcather等報道結腸癌手術結束后腹腔灌洗液中癌細胞檢出率為3%~21%。Zybina報道直腸癌穿透漿膜者腹腔游離癌細胞陽性率達100%。而且腹腔游離癌細胞在腹腔內的有效種植率比血管或淋巴管內有效種植率大100萬倍,即使術后腹腔存在少量游離癌細胞,手術區域和受損腹膜表面也易出現種植復發轉移。國外文獻報道結腸癌根治術后5年內腹腔復發,腹膜種植轉移的發生率為37%~50%。而且結腸癌患者在確診時,已有20%~40%的病例發生同時性肝轉移,術后復發和遠處轉移的患者中肝轉移占13%~32%,尸檢時肝轉移發現率更高達50%~80%。為解決上述問題,近年來許多國內外學者對結腸癌腹腔內化療(intraperitoneal chemotherapy,IPC)進行了越來越多的探索。

結腸癌術后復發轉移的主要機制包括:

A.穿透腸壁漿膜的癌細胞直接脫落入腹腔。

B.術中未采取妥善隔離措施,脫落入腸腔內的癌細胞隨腸液經腸襻斷端流入腹腔。Southwick等報道距原發腫瘤上下5cm的腸腔內癌細胞的檢出率為82%,25cm以外的腸腔內,其檢出率也高達10%。

C.手術區域被切斷的血管、淋巴管內癌栓隨血液和淋巴液流入腹腔。

D.腫瘤細胞液經門靜脈到達并沉積在肝實質內。加上一些手術無法徹底切除的微小癌灶,以及腹腔內被纖維素樣凝固物包裹的癌細胞,在手術、麻醉等打擊,機體免疫力下降的情況下,癌細胞增殖,最終導致腹腔局部復發、轉移和肝臟轉移。

腹腔內局部化療目的是在腫瘤部位直接提高抗癌藥濃度,增加局部細胞毒作用而不增加甚至減少或避免對全身的毒副作用。在預防和治療結腸癌局部復發和肝轉移方面腹腔內化療具有以下優勢:A.腹腔內化療具有高選擇性區域化療的特點,可使腹腔游離癌細胞和術后殘存的微小癌灶直接浸泡在高濃度的抗癌藥液中,增加抗癌藥對腫瘤細胞的殺傷能力。某些抗癌藥大劑量腹腔給藥后,腹腔內藥濃度大大高于血液內濃度,用藥數小時后腹腔內濃度是血漿濃度的數百倍。B.抗癌藥經門靜脈系吸收入肝,能在門靜脈血和肝中提供恒定持久高濃度的抗癌藥,使轉移至肝臟的癌細胞受到高濃度抗癌藥物攻擊。C.大多數抗癌藥經門靜脈系吸收入肝,首先經過肝臟代謝,僅極少量藥物進入體循環從而能減少體循環毒性,產生最大限度藥物劑量耐受性

另外,在腹腔化療的基礎上又發現腫瘤組織細胞具有熱敏感性,與正常組織細胞具有不同的溫度耐受性。腫瘤組織內血管缺乏平滑肌,不能隨溫度升高擴張,增加溫度后可造成腫瘤內血流更為減少,可致腫瘤組織內環境改變、缺氧、pH值下降、營養不足,影響了腫瘤細胞的增殖及DNA和RNA的合成,從而損傷腫瘤組織細胞。研究表明,正常組織在高溫條件下能耐受47℃持續1h,而惡性腫瘤細胞僅能耐受43℃持續1h。抗癌藥與熱療具有協同作用,熱能促進化療藥物與癌靶細胞結合,并使其活性增強。而且熱可改變癌細胞膜通透性,有利于一些化療藥物滲入細胞內,增強作用。熱還能增加某些抗癌藥與癌細胞的DNA交聯,增強對癌細胞殺傷作用并同時抑制化療后腫瘤細胞的修復。體外試驗表明,環磷酰胺(CTX)、絲裂霉素(MMC)、順鉑(DDP)、氟尿嘧啶(5-FU)等在加溫條件下抗癌作用明顯增強。另外,腹腔持續溫熱灌注化療還可通過機械沖刷作用清除腹腔內殘留的癌細胞。因而,目前有許多研究者也正在探索腹腔熱灌注化療(Continuous hyperthmic peritoneal perfusion chemotherapy,CHP-PC)的作用,以期進一步提高結腸癌的治療效果,減少結腸癌術后的復發和轉移。

18.3.3.2 ②腹腔內化療的溶劑、容量及藥物的選擇

腹腔內化療液主要由溶劑和抗癌藥組成。溶劑常為生理鹽水、林格液或1.5%Inpersol溶液。也有用重蒸餾水的報道。Inpersol溶液為高滲液體,含1.5%葡萄糖,其滲透壓與腹腔靜水壓相平衡,原本是用于腎功能衰竭患者腹膜透析防止腹膜超量吸收,但因滲透壓較高,不利于抗癌藥彌散入腫瘤組織中。生理鹽水或林格液因滲透壓較低,抗癌藥容易進入腫瘤組織中,提高細胞毒作用,增進抗癌療效。根據腹腔流體動力學研究表明,只有注入大量液體達到腹腔膨脹時,才能確保腹腔臟器和整個腹膜表面與抗癌藥液體相接觸。Rosensheir等在腹腔灌注液中注入放射性示蹤劑研究腹腔流體動力學發現,至少須灌注2000ml液體才能克服腹腔液體的自由流動阻力,確保液體在腹腔內均勻分布

抗癌藥的選擇則根據藥物必須能通過自身或其代謝產物殺死結腸癌細胞;藥物必須有低的腹腔滲透性;藥物必須很快從血漿中清除;藥物必須有較強的穿透腫瘤組織能力。根據上述原則,目前臨床上結腸癌腹腔內化療最常用的抗癌藥物為氟尿嘧啶,絲裂霉素(MMC)及羥喜樹堿(HCPT)等。有人根據腹腔清除大分子物質比小分子慢的特點,在腹腔內化療中應用一些生物制劑,如干擾素、阿地白介素(白介素2)、單克隆抗體等,以增強抗癌的治療效果。

18.3.3.3 ③腹腔化療的適應證

結腸癌腹腔內化療的適應證是侵及漿膜的進展期結腸癌可獲根治性手術者;Dukes C期結腸癌;已有散在腹膜微小轉移結節,僅能切除原發癌灶的姑息性手術者;手術后腹腔復發和肝轉移不能再手術或再手術者;腹腔廣泛癌轉移灶或大體積惡性腫瘤侵犯周圍器官僅能行姑息性細胞減積術者;結腸癌伴惡性腹水者。

已有肺、腦和骨骼等遠外轉移,有嚴重的心血管系統疾病以及肝腎功能不全者,不適宜腹腔化療。另外,因為抗腫瘤藥物的穿透力有限,腹腔化療對中小體積的腹膜轉移癌有效,而對大于5cm的腹膜轉移腺癌療效差。

18.3.3.4 ④腹腔內化療方法
2,第2~5天,氟尿嘧啶 20mg/(kg·d)腹腔化療,5 天為1療程。另一種方案是氟尿嘧啶 20mg/(kg·d)連續5天行腹腔化療,第3天加用絲裂霉素 10mg/m2,靜脈滴注,同樣5天為1療程。行IIPC后,腹腔內腫瘤體積可縮小,有利于徹底切除腹腔腫瘤。

18.3.3.4.1 B.術中化療

腹腔熱灌注化療(CHPPC),其裝置由加熱水溫箱、熱交換器、可調轉速(流量)灌注泵、電子測溫傳感器和熱灌注導管系統所組成。廣州南方醫院和國防科技大學聯合研制出NK-1單機電腦型熱灌注化療機,利用電腦微處理機的測量控制功能,自動調節和控制加溫、恒溫、測溫和藥液的泵入灌注系統,使化療液按所需要求,恒溫、恒速、恒量地灌入和排出腹腔。

具體方法:全麻下術中切除腫瘤后在盆腔和左、右上腹腔分別放置1條內徑為0.8cm、外徑為1cm的硅膠導管,分別從腹壁戳口引出,然后縫合關閉切口,夾閉左右上腹導管。經盆腔導管灌入加熱化療液2000ml,然后開放左、右上腹腔導管引流,分別在輸入端和引流端導管置熱探頭測溫傳感器監控入溫和出溫。

根據化療液是否循環灌入分為循環式腹腔熱灌注化療和非循環式腹腔熱灌注化療。前者是把引流的化療液再重新循環灌入腹腔,后者引流出的化療液不再應用。根據是否增加腹腔內容積,又分為單純腹腔熱灌注和加擴容器腹腔熱灌注(Peritoneal cavity expander,PCE),后者主要目的是加大腹腔臟器和腹膜與化療液相接觸的面積,使化療液在腹腔內均勻分布,避免單純腹腔熱灌注化療液在腹腔分布不均,出現與化療液不相接觸的無效腔,從而充分發揮熱化療效應。

18.3.3.4.2 C.術后化療

a.Tenckhoff導管系統:局麻下或術中在臍平面經腹直肌旁把導管置入腹腔,遠端置入腹腔預定部位,近端經皮下所做潛行隧道從左或右下腹引出固定,化療液經Tenckhoff導管灌入腹腔。

b.Port-A-Cath導管系統:該導管系統由1個圓錐形不銹鋼外殼,里面裝有硅膠隔膜封閉外口的注射閥門連接Tenckhoff導管系統所組成。術中或局麻下置入Tenckhoff導管,把注射閥門埋在皮下,Tenckhoff導管近端通過皮下隧道與皮下注射閥相連。化療時先消毒皮下閥門部位皮膚,通過皮下注射閥門插入port-A-Cath針,抗癌藥可輸注或用注射器注入腹腔。

c.經皮穿刺腹腔置管化療:臨床上常用深靜脈穿刺導管行腹腔置管化療。方法:采用美國Arrow公司生產的16Ga、1.7mm深靜脈穿刺管,先消毒腹部穿刺點,局麻下經腹腔穿刺確認在腹腔后,從尾部插入導管絲,沿導絲置入導管,然后拔出導絲,經導管滴入化療藥物及溶劑,導管可留置至整個療程結束。此方法簡便易行,安全可靠。

18.3.3.5 ⑤腹腔化療的臨床效果

Sugarbaker等對26例腹膜轉移的結腸癌和闌尾腺癌患者施行了誘導性腹腔化療,腹腔轉移腺癌直徑小于5mm的5例患者,IIPC后有4例完全緩解,1例部分緩解,手術幫助率100%;5mm~5cm的7例患者,均部分緩解,手術幫助率為100%;而大于5cm的15例患者中,部分緩解8例,手術幫助率為零。可見IIPC對中小體積的腹膜轉移腺癌有效,而對大體積的腹膜轉移腺癌療效差。國外的多位作者對腹腔化療治療腹腔彌漫性轉移癌也大多持肯定的觀點。在結腸癌輔助化療方面,國外多位作者對腹腔化療聯合靜脈化療與單純靜脈化療做比較或從腹腔化療與單純靜脈化療做比較,其1、3、5年生存率均優于單純靜脈化療。但日本的多位作者在近年的文章中持否定的態度。這方面值得大家的探討。

18.3.3.6 ⑥腹腔化療的并發癥

腹腔內化療的藥物本身可以有并發癥,分為急性和慢性。

A.急性并發癥:有消化道反應、骨髓抑制、器官功能降低、化學性腹膜炎等。

B.慢性并發癥:主要有腸粘連、腸梗阻、慢性腹痛等,有時慢性并發癥與手術所致以及腫瘤復發不易區別。急性并發癥的發生率與選用的藥物種類及其劑量、化療液的濃度有關。

C.腹腔內置管并發癥:有腸穿孔、出血、腸梗阻、導管堵塞、感染和腹痛等。最常見的是導管堵塞。Sugarbaker等于1989年對行術后早期化療的39例胃腸道腫瘤患者并發癥做了統計,有2例死亡(分別死于腸穿孔和肺部感染)。

D.其他并發癥:有腸穿孔、白細胞減少、胰瘺、持續性腸麻痹、惡心、原發性腹膜炎等,也有腹膜廣泛粘連形成的報告。骨髓抑制、肝腎功能損害及化學性腹膜炎外,腸梗阻、腸粘連以及更嚴重的副作用較罕見。隨著技術的成熟和進步,嚴格遵循操作規范,腹腔化療還是安全的治療手段。

18.4 結腸癌的介入化療

介入放射學(Interventional radiology)是由美國放射學家馬氏(Margulis)首先提出的,即在影像法導向下,將穿刺針或導管等插入人體病變區,進行影像學、組織學、生化學、細菌學的診斷和治療技術。結腸癌的介入治療是作為綜合治療的一種方法。尤其是不能手術的病例,介入治療與其他方法并用可提高療效。結腸癌的介入治療方法有:經動脈灌注化療、選擇性動脈栓塞治療、腫瘤直接穿刺注藥治療、經淋巴管灌注化療。此處重點介紹結腸癌的動脈插管灌注化療。

結腸癌經動脈插管灌注化療最早始于20世紀60年代。Miura等總結220例結腸癌經動脈灌注化療,發現療效明顯優于全身化療。對不能手術切除的晚期病人,單純行動脈插管化療平均生存期11.6個月,1年生存率39%,動脈化療與放療結合,1年生存率可提高到58%~63%。中國醫學科學院腫瘤醫院于1989~1991年間曾對中晚期直腸癌25例患者采用經股動脈插管至腸系膜下動脈或直腸上動脈灌注化療。治療后81%病人便血、腹瀉癥狀有好轉,52%腫瘤縮小。近來以動脈插管灌注化療為主的綜合治療措施,在結腸癌治療中發揮著越來越重要的作用。

18.4.1 (1)適應證與禁忌證

不能手術的晚期結腸癌患者,也可與放療、熱療、冷凍治療結合,以提高療效,延長生存期;結腸癌手術切除前后,為減少手術出血和縮小切除范圍,提高手術切除率、預防復發及提高手術治療效果,采用動脈插管化療進行誘導化療和強化治療;對結腸癌肝轉移病人或手術后預防肝轉移的病人,采用動脈灌注都有很好療效。

不適于動脈插管及血管造影者,一般情況較差,有感染者,心、肝、腎功能嚴重障礙者不宜行動脈插管化療。早期結腸癌患者,手術能完全切除,一般不須動脈插管化療。

18.4.2 (2)化療藥物的選擇

結腸癌對化療藥物的敏感性較差,很多化療藥對結腸癌療效偏低。用于結腸癌治療的常用藥物有氟尿嘧啶、絲裂霉素、HCPT、L-OHP、伊立替康(CPT-11)等,目前氟尿嘧啶仍為治療結腸癌療效較高的首選藥物。L-OHP及伊立替康為近年廣泛應用于治療結腸癌的藥物,對氟尿嘧啶耐藥的患者也有較好療效。化療藥物常用量為5-FU 0.5~1g,絲裂霉素 20~40mg,HCPT 40mg,伊立替康 500mg。推薦結腸癌動脈插管化療,可采用以上藥物2~3種聯合。

18.4.3 (3)方法

18.4.3.1 ①病人準備

碘過敏試驗,手術區消毒等一般血管造影準備。術前病變影像學檢查定位定性,確定病變范圍,指導選擇性插管。

18.4.3.2 ②器械準備

血管造影用手術包、血管鞘,5.0~6.0 F的Cobra、Simmon或單彎內臟動脈導管,如欲超選擇插管還須準備特殊導管,如同軸灌注導管3.0 F的Tracker或SDS同軸灌注導絲等。

18.4.3.3 ③動脈灌注技術
18.4.3.3.1 A.非選擇性動脈灌注

僅將導管插至腹主動脈,若腫瘤位于升結腸或橫結腸,導管置于膈肌水平。一般導管頭位置在第9~11胸椎,藥物也可順利進入腹腔動脈,對肝臟轉移也有療效。若腫瘤在降結腸或乙狀結腸,導管頭在第2~3腰椎水平,使藥物進入腸系膜下動脈和雙髂內動脈。非選擇性灌注適用于腫瘤嚴重局部浸潤及粘連,有廣泛淋巴結轉移的病人。其優點是插管容易,可避免超選擇灌注造成腸道組織藥物濃度過高而引起腸壁侵蝕和破潰。

18.4.3.3.2 B.超選擇性動脈灌注

根據腫瘤位置先利用Cobra或單彎導管選擇性腸系膜上或下動脈造影,了解腫瘤供應動脈,而后經此導管送入同軸導管或有端孔的同軸導絲行進一步腫瘤血管超選擇插管。盲腸癌超選擇回結腸動脈,升結腸癌超選右結腸動脈,橫結腸癌超選中結腸動脈,降結腸癌超選左結腸動脈、乙狀結腸動脈,直腸上段癌可選擇直腸上動脈,位于直腸下端的可選擇雙側髂內動脈或者痔上動脈。由于結腸癌各動脈變異和吻合支多,超選擇插管以血管造影所顯示腫瘤供血動脈為主,不必過于機械地照搬正常解剖血管。

18.4.4 (4)輔助措施

18.4.4.1 ①抗炎

使用激素,防止化療藥物刺激引起局部腸道過重炎癥反應。

18.4.4.2 ②止吐

非超選擇插管時有較嚴重的胃腸道藥物反應。可選格拉司瓊等止吐劑。

18.4.4.3 ③止痛

直腸癌動脈插管化療時造影劑進入臀部肌肉和皮膚血管,可引起劇烈疼痛。為預防疼痛,可采用血管內麻醉方法,經導管灌注0.5%普魯卡因3~4ml或2%利多卡因3~4ml,而后再注入造影劑和灌注化療藥,可明顯減輕疼痛,有作者主張血管內并用地塞米松10ml,可提高止痛效果。如改用非離子型造影劑不用止痛劑就可耐受。

18.4.4.4 ④抗凝

肝素化,超選擇插管阻斷血流易于血栓形成,要間斷經導管注入肝素鹽水。

18.4.5 (5)并發癥預防及處理

18.4.5.1 ①局部血腫

多由于術后穿刺點壓迫止血不夠所致,也見于穿刺器械過粗、反復更換導管而沒有使用血管鞘者,高血壓者更易于發生。預防方法為術畢拔出導管后有效壓迫血管穿刺點止血,而不要只壓皮膚穿刺點,術中盡量少用抗凝劑肝素,保證正常血壓。治療主要是局部理療改善癥狀,加速血腫吸收,預防感染,巨大血腫或有嚴重合并癥時要抽吸引流或手術切除。

18.4.5.2 ②血栓形成

血管壁損傷后血小板沉積可形成血栓,導絲和導管置入時間過長,其表面凝血塊形成也可致血栓。處理方法:輕者密切觀察下抗凝血和擴血管治療即可,嚴重情況如危及生命、器官功能或致肢體壞死者,應迅速采取介入方法經皮、經腔、經導管灌注尿激酶溶栓治療或行手術切開取栓子。

18.4.5.3 ③血管破裂

由插入導管粗暴操作或超選擇性導絲用力過大所致,僅導絲穿出血管者,保留導管,密切觀察多能自行停止。若較長時間出血不能停止者,經導管用吸收性明膠海綿顆粒或不銹鋼圈栓即可。

18.4.5.4 ④腸道穿孔

化療藥物用量過大或血栓形成所致。超選擇動脈灌注要適當減少藥物用量,并肝素化,避免血栓形成。一旦形成腸穿孔,要緊急外科處理。

18.4.5.5 ⑤肌肉或皮下血管損傷閉塞

關鍵在于預防,若造影時出現相應肌肉皮膚區灼痛,說明此處血管受刺激,應再選擇或超選擇插管,避開肌肉或皮膚血管分支,以免造影劑和抗癌藥物進入。否則造影劑和抗癌藥進入將引起血管內膜炎乃至血管閉塞,產生局部皮膚肌肉缺血壞死現象。一旦術后發生,應積極抗炎(使用激素),擴張血管和改善血液循環,并局部理療,治療及時者多能恢復。

18.5 生物治療

18.5.1 (1)非特異性免疫療法

非特異性免疫治療是指通過向體內注射免疫刺激因子、細胞因子或是激活的免疫細胞等方法,非特異性的提高機體整體免疫力,達到殺傷腫瘤細胞的目的。這種免疫治療方法不依賴于機體自身的免疫狀態,因而適用于自身免疫力低下的腫瘤患者。

18.5.1.1 ①非特異性刺激因子

通過應用具有免疫調節作用的刺激因子,激發機體的免疫系統,增強機體非特異性抗腫瘤免疫應答能力,而達到殺傷腫瘤細胞的目的。臨床研究中發現,刺激因子結合其他抗腫瘤療法,可能提高殺傷腫瘤細胞療效。

18.5.1.1.1 A.左旋咪唑(Levamisole)

為人工合成的苯基亞氨噻唑。1974年Verhaegen率先應用左旋咪唑治療Dukes A、B、C期結腸癌術后患者,治療組5年生存率為69%,明顯高于對照組的37%。1989年,NCCTG和Mayo醫院報道了單用左旋咪唑及左旋咪唑與氟尿嘧啶聯合應用治療結腸癌術后患者的研究結果,研究對401例患者進行了長期隨訪(觀察期中位值超過7年)。結果表明,與單用左旋咪唑組比較,聯合使用左旋咪唑和氟尿嘧啶,雖然不能提高總體存活率,但是可以顯著降低腫瘤復發率。隨后的一項研究包括了1296例結腸癌患者(其中Dukes C期929例),結果表明,對于Dukes C期結腸癌患者,單用左旋咪唑無效;左旋咪唑和氟尿嘧啶合用可以顯著降低腫瘤復發率,并延長3年生存率。中位值為5年的隨訪結果表明,兩藥合用可使病死率降低1/3。這是目前腫瘤免疫治療領域最令人興奮的實例之一。1989年,美國NCI提議左旋咪唑和氟尿嘧啶作為Dukes C期結腸癌術后的輔助治療。目前,這種方法已經成為晚期結腸癌術后的標準輔助治療方法。

18.5.1.1.2 B.凍干卡介苗(BCG)

是結核分枝桿菌減毒株,原為預防結核病的疫苗,后發現它也具有一定的提高非特異性免疫力、拮抗腫瘤的作用。凍干卡介苗(BCG)抗腫瘤的確切機制尚不明,推測其可能促進抗原遞呈細胞的活性,并能夠增強T淋巴細胞介導的細胞免疫應答。

凍干卡介苗(BCG)曾被單獨用于白血病和肺癌等多種惡性腫瘤的治療,但是后來證明其療效大都不令人滿意。目前單獨應用凍干卡介苗(BCG)治療的惡性腫瘤只局限于黑色素瘤和膀胱癌,它更多被當做免疫佐劑用于腫瘤的主動特異性免疫治療中。臨床研究發現,應用結腸癌等腫瘤疫苗時,利用凍干卡介苗(BCG)作為免疫佐劑,可以取得令人振奮的結果。使用凍干卡介苗(BCG)最常見的不良反應是流感樣癥狀,一般在36h內消失。少數患者出現全血細胞減少,白細胞減少,血小板減少和肝功能異常。

18.5.1.2 ②細胞因子

細胞因子具有廣泛的生物學作用,參與調節機體內許多生理和病理過程的發生和發展,部分細胞因子具有直接和間接殺傷腫瘤細胞的能力。細胞因子的抗腫瘤作用機制為:上調免疫細胞的表面分子和受體的表達和分泌;增強機體的免疫監視功能,促進T淋巴細胞的增殖分化和細胞毒性T細胞的成熟,刺激B淋巴細胞產生抗體,提高NK細胞的活性,激發巨噬細胞等抗腫瘤免疫應答;促進腫瘤細胞表達MHC分子,增強腫瘤細胞的免疫原性和對免疫效應細胞的敏感性;某些細胞因子具有直接破壞腫瘤細胞和促進其發生凋亡的作用。

是細胞在受到病毒感染或受到抗原刺激時產生的1組蛋白質,可分為α、β和γ 3型。其中IFN-α和β由病毒感染細胞產生,IFN-γ主要由抗原性刺激產生。除T細胞外,NK細胞和LAK細胞也能產生IFN。干擾素的生物學作用除抗病毒外,還具有免疫調節、干擾細胞增殖、抑制血管生成、調節分化和促進各種細胞表面抗原表達等活性。干擾素用于腫瘤治療時,一方面可以直接抑制腫瘤細胞的生長,另一方面可以通過激活NK細胞和巨噬細胞、誘導腫瘤細胞表達MHC抗原等機制間接殺傷抑制腫瘤細胞。

過去,臨床上干擾素主要用于白血病和淋巴瘤等非實體瘤治療。近年來,國外有臨床研究表明,在結直腸腫瘤的化療中(尤其是以順鉑為基礎的化療),如果能夠聯合使用IFN-α或是阿地白介素(IL-2)等生物免疫治療,可以顯著提高治療效果。

18.5.1.2.1 B.阿地白介素

在人類,阿地白介素(interleukin-2,IL-2)主要由CD4 細胞產生。由抗原遞呈細胞產生的IL-1是誘導T細胞分泌IL-2的必要條件。T細胞分泌IL-2的能力與機體的免疫功能狀態密切相關。在腫瘤患者,尤其是進展期腫瘤患者,其外周血T細胞分泌IL-2的能力明顯低于正常人。經手術切除原發腫瘤后,患者的分泌能力可以恢復正常。IL-2具有多種生物學活性:

a.可以激活有IL-2受體表達的T細胞,但是靜止T細胞由于無IL-2受體表達,因而不能被激活。在體外,IL-2能促進Th、Ts和CTL大量增殖。大劑量IL-2也能夠在體內使T細胞大量增殖。

b.增強NK細胞和巨噬細胞對微生物和腫瘤細胞的殺傷活性。

c.促進B細胞增殖和分化。

d.誘導T細胞分泌IFN-γ、TNF-α和集落刺激因子(2qF)等細胞因子。

e.體外誘導LAK殺傷細胞形成。

1992年,美國FDA首先批準應用阿地白介素(IL-2)治療晚期腎細胞癌。后來阿地白介素(IL-2)被逐漸推廣應用于結腸癌等其他惡性腫瘤。目前結直腸腫瘤的生物治療方案中,既可以單獨使用阿地白介素(IL-2),也可以將阿地白介素(IL-2)和LAK細胞或TIL細胞聯合應用,以提高后二者的免疫治療效果。

Carswell于1985年首次分離鑒定腫瘤壞死因子成功,并發現其對動物腫瘤具有驚人的抑制作用。在人體內,TNF-α主要由單核細胞和巨噬細胞產生,T細胞也可以分泌TNF-α。TNF-α的生物學活性主要包括:

a.對各種免疫細胞有激活作用,可以增強NK細胞活性,激活和誘導巨噬細胞殺瘤活性,刺激T細胞活化增殖;

b.增強血管內皮細胞通透性,誘導血管內皮細胞表達附分子;

c.促進細胞表面MHC-I和MHC-Ⅱ類分子的表達;

d.誘導急性期蛋白的產生等。

雖然Carswell等最初發現在小鼠實驗中TNF-α有強大的抑瘤作用,但是在隨后的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中,卻并沒有能夠獲得顯著的治療效果。由于TNF-α可以誘發人體產生嚴重的不良反應,因而限制了臨床試驗中有效劑量的使用,這可能是臨床試驗沒有取得令人滿意結果的重要原因。

18.5.1.3 ③淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokineactivated killer cell,LAK)

外周血淋巴細胞在體外培養時,經高濃度的細胞因子(主要為IL-2)誘導后擴增,產生的一類非特異性殺傷腫瘤細胞的效應細胞。LAK細胞主要來源于外周血淋巴細胞,其表型既可是CD3 ,也可為CD3-,往往具有NK細胞樣標記(CDL6和CD56)。其殺傷腫瘤細胞不需要抗原致敏,亦無MHC約束性,故認為LAK細胞的前體細胞是NK細胞,但與NK細胞不同的是其生長和效應功能都依賴于IL-2。

1984年,Rosenberg首先將LAK應用于臨床研究,證明LAK療法可以使一部分腎細胞癌、黑色素瘤和結腸癌患者的腫瘤縮小或消退。近來又有臨床試驗證明,單獨應用LAK細胞效果不佳,但是如果與大劑量阿地白介素(IL-2)聯合應用,可有效維持LAK細胞活性,增強機體免疫功能,提高抑制腫瘤的效果。

18.5.2 (2)特異性免疫療法

特異性免疫治療是指通過向體內注射腫瘤疫苗、單抗耦聯物或免疫活性細胞(如TIL細胞),激發機體自身產生針對某一腫瘤抗原的免疫能力。這種免疫治療方法的優點是具有腫瘤特異性,針對性強,可以進行個體化治療,而且具有免疫記憶性。

18.5.2.1 ①腫瘤疫苗

腫瘤疫苗包括滅活的自體腫瘤細胞、提取的腫瘤抗原和人工合成的腫瘤肽抗原,通過給患者免疫接種,激發患者機體產生針對腫瘤細胞的特異性免疫應答,殺傷腫瘤細胞而不損傷周圍正常細胞。腫瘤疫苗還可誘發免疫記憶細胞,產生長期的免疫效應,防止腫瘤的轉移和復發,是一種理想的免疫治療方法。

進入21世紀后,研究人員在開發和應用腫瘤特異性疫苗方面進行了大量的嘗試,目前已有多種疫苗投入臨床使用。Hoover等在晚期結腸癌患者中進行自身腫瘤疫苗加凍干卡介苗(BCG)的臨床試驗,結果表明,患者的5年生存率提高了31%,而局部復發率降低了50%。

但腫瘤疫苗的免疫原性較弱,易導致導致免疫耐受。故目前國外一些大的臨床中心開展了樹突狀細胞腫瘤疫苗的臨床試驗,即將腫瘤抗原或是腫瘤細胞提取物負載于樹突狀細胞,制成樹突狀細胞腫瘤疫苗,然后回輸腫瘤患者,可以有效的激活機體的抗腫瘤免疫應答,產生腫瘤抗原特異性的細胞毒性T細胞。初步用于黑色素瘤、腎癌和結腸癌等的試驗治療,結果顯示臨床效果良好,無明顯副作用,但是長期療效還須進一步驗證。

18.5.2.2 ②抗獨特型抗體

根據獨特型-抗獨特型網絡的原理,以人的腫瘤抗原抗體(一抗)免疫動物,抗體的獨特型決定簇可作為抗原表位刺激動物機體產生抗獨特型抗體(二抗),二抗的結構和腫瘤抗原相似,可作為腫瘤抗原的內影像進行免疫接種。機體由此產生相應抗體(三抗),會具有特異性識別腫瘤抗原的能力,或介導體內的效應細胞殺傷靶細胞。

通俗地說,抗獨特型抗體就是內源化的腫瘤抗原。用此方法制作的抗獨特型抗體腫瘤疫苗,與傳統的腫瘤抗原疫苗相比,容易獲得,安全可靠,而且特異性更高。從而克服了腫瘤抗原來源困難和腫瘤抗原蛋白上某些抗原決定簇與正常細胞存在交叉反應等問題。臨床上已經用來治療血液系統惡性腫瘤和結腸癌等實體瘤,均取得了良好的效果。

18.5.2.3 ③腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumor-infiltration lymphocytes,TIL)

是浸潤于實體瘤內和周圍淋巴結中,往往已被腫瘤抗原致敏而具有特異性抗腫瘤作用的一類細胞。TIL也是一群異質性細胞,主要由T淋巴細胞組成,其次是NK細胞和B淋巴細胞。TIL最先由Rosenberg報道并應用于臨床,一般是從外科手術切除的瘤塊和淋巴結中分離取得,也可從病人的胸腹腔滲出液中獲得。分離的細胞在阿地白介素(IL-2)刺激下可在體外培養和擴增,在擴增過程中,免疫細胞中混雜的腫瘤細胞會被LAK或細胞毒T細胞(CTL)殺死。

TIL對腫瘤細胞的殺傷作用可能是通過CD4 和CD8 效應T細胞來實現,后者對腫瘤細胞具有特異性溶解作用。除此之外,TIL還可以釋放免疫效應分子來殺傷腫瘤細胞。免疫效應分子可以分為2類,一類是細胞因子,如IL-6、TNF-α和IFN-γ等,可以直接或通過激活細胞毒性細胞來殺傷腫瘤細胞;另一類是細胞毒性酶,如穿孔素和細胞溶解素,可以破壞腫瘤細胞膜,使細胞內滲透壓降低、細胞膨脹死亡。

目前TIL臨床主要用于晚期肝癌、黑色素瘤和結腸癌等治療,通常與阿地白介素(IL-2)聯合應用以提高療效,也有學者提倡聯合使用TNF-α和IFN-α等細胞因子。最近有臨床研究表明,與LAK細胞相比,TIL細胞具有更佳的增殖活性,對腫瘤殺傷的特異性也有所提高。

18.5.2.4 ④抗體導向療法

單克隆抗體是指將骨髓瘤細胞和活化的B淋巴細胞融合,獲得的子代雜種細胞繼承了2個親代的特性,即惡性腫瘤的無限增殖和B淋巴細胞產生抗體的能力,利用這種雜交瘤技術可以制備多種針對腫瘤抗原的單克隆抗體。

為了增加單克隆抗體在體內殺傷腫瘤細胞的能力,制備采用了多種免疫耦聯物。即利用抗體為載體,效應分子(如細胞毒素、化療藥物或放射性核素)為彈頭,二者耦聯,依賴于抗體的特異性將效應分子送達腫瘤部位選擇性的殺傷腫瘤細胞;另外,也可以采用基因工程技術制備人源性單抗或嵌合抗體(即鼠源性Fab段和人源性Fc段),克服抗體的異源性,增強抗體與免疫活性細胞結合能力,達到有效殺傷腫瘤細胞的目的。根據耦聯效應分子不同,單克隆抗體導向療法主要有:

18.5.2.4.1 A.單抗與細胞毒素耦聯

目前應用最多的是蛋白合成抑制性毒素,如蓖麻毒蛋白、白喉毒素和綠膿假單胞菌外毒素免疫毒素療法的目的是消滅轉移灶,特別是小轉移灶。一種理想的免疫毒素應該能在高濃度條件下殺死所有的癌細胞而不損害正常細胞。這除了要求抗體的特異性和活性外,也取決于免疫毒素接觸到癌細胞、穿透癌細胞的能力。目前還沒有一種具有理想的特異性、半衰期和穿透力的免疫毒素。

18.5.2.4.2 B.單抗與化療藥物耦聯

研究表明,單抗耦聯化療藥物一般是穩定的,而且對人體幾乎沒有不良反應。但是,也有研究發現經過改造耦聯后的單抗與化療藥物的活性都有所降低。目前其臨床應用報道尚不多見,主要用于結腸癌和肺癌,但都未取得明顯的療效。

18.5.2.4.3 C.單抗與核素耦聯

該方法的優點是核素易于和抗體耦聯,容易示蹤,從而確定其在體內的分布和半衰期;能使周圍腫瘤細胞受到照射,這樣即使部分腫瘤細胞不表達抗原、不能同單抗結合,仍可被核素射線殺傷。目前該方法已應用于結腸癌、淋巴瘤和白血病的治療。

18.5.3 (3)腫瘤基因治療

是應用理化方法或病毒介導的DNA轉移技術,以功能正常的基因去置換或增補缺陷基因,或將新的基因轉移至靶細胞內使其安全、有效的發揮抑制腫瘤作用,達到治療腫瘤的目的。

18.5.3.1 ①基本概念

是指將致病基因整個換為正常基因,使致病基因永久的得到更正。

是指將基因的突變堿基序列糾正,而正常部分予以保留。

是指將目的基因導入病變細胞或其他細胞,目的基因的表達產物飾變缺陷細胞的功能或使原有的功能得到加強。

是指應用反義核苷酸或核酶特異地封閉某些基因的表達。

是指將含外源基因的載體在體外導入自體或異體細胞,這種經修飾的細胞經過體外擴增再回輸病人體內。

是指將目的基因直接導入或通過病毒載體導入人體內組織器官,使其進入靶器官并充分表達,發揮作用。

18.5.3.2 ②基因治療方法

b.抑癌基因是與腫瘤發生相關的一類重要基因,正常時具有抑制細胞過度增殖、去分化的功能。抑癌基因的突變或功能異常是與腫瘤發生、發展、轉移及預后相關的重要因素。通過向癌細胞導入野生型抑癌基因(如p53和RB等),來替代腫瘤細胞內缺失或突變的抑癌基因,恢復抑癌基因的正常功能,可以部分逆轉結腸癌等惡性腫瘤的惡性表型,從而提高腫瘤治療效果。

18.5.3.2.1 C.抑制腫瘤局部血管形成

腫瘤的發生、發展和轉移與血管生成密切相關,早在20世紀70年代,國外已經有學者提出應該將抗血管療法作為腫瘤輔助治療的一種手段。目前,血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)及其受體被認為是腫瘤血管生成的最主要因子,因而成為腫瘤抗血管治療領域的研究熱點。最近,國外有研究者向晚期結腸癌腫瘤局部導入信號缺陷的VEGF受體基因,利用其分泌產物結合腫瘤細胞自身分泌的VEGF,希望能夠阻止局部血管形成,使腫瘤缺乏血供而生長受抑,但是其臨床療效仍然需要進一步觀察。

18.5.3.2.2 D.增強腫瘤細胞免疫原性

a.向癌細胞導入MHCⅠ類抗原,HLA-B7等基因。現在人們已認識到,T細胞免疫的激活除了需要腫瘤抗原作為第1信號外,還需要共刺激分子作為第2信號。有研究表明,大約20%的結腸癌患者體內MHCⅠ類分子表達闕如,從而導致這部分患者腫瘤抗原相關的T細胞免疫應答缺陷,HLA-B7等共刺激分子也在激活T細胞免疫應答中起關鍵作用。通過向患者癌細胞內導入MHCⅠ類和HLA-B7等共刺激分子基因,可以使腫瘤細胞重新被免疫系統識別,啟動細胞免疫應答。外源性同種異型HLA基因在腫瘤細胞表面的表達可以誘導類似宿主抗移植物排斥反應,這種免疫應答還可以把腫瘤特異性T效應細胞吸引到腫瘤局部,使這些T細胞接觸腫瘤抗原而致敏,最終殺傷未經修飾的腫瘤細胞。

b.向癌細胞或TIL細胞導入細胞因子(如IL-2,IFN-γ等)基因:利用這些細胞在腫瘤局部持續分泌少量細胞因子來改變腫瘤局部的免疫微環境,以激活局部免疫應答,增強腫瘤抗原免疫原性,促進腫瘤抗原的遞呈,最終激活T效應細胞,建立長期的全身性抗腫瘤免疫。這種持續的小劑量的分泌方式更貼近細胞因子在生理條件下的分泌和作用方式,同時還可以避免全身大劑量使用細胞因子帶來的不良反應。近來,很多細胞因子基因治療方案在美國和西歐成功注冊,其中大多數方案通過反轉錄病毒腺病毒將IL-2基因導入癌細胞,然后回輸體內來治療惡性腫瘤。也有研究者在手術中將含有IL-2基因的腺病毒直接注射到腫瘤局部,初步的研究結果顯示,癌細胞膜表面可以檢測到有IL-2受體表達,腫瘤生長得到了一定的抑制。

18.5.3.2.3 E.復合療法

大多數的腫瘤基因治療是安全的,無明顯毒副作用,但尚未能產生令人滿意的臨床療效及預后。國內外醫學研究者將不同的腫瘤治療模式相結合,以期能夠提高腫瘤治療的效果。就結腸癌來說,目前比較多見的是將化療藥物氟尿嘧啶同基因治療相結合。國外有研究者使用結腸癌小鼠模型為研究對象,聯合使用腹腔注射氟尿嘧啶的化療方法和腫瘤局部注射含p53腺病毒顆粒的生物治療方法,并同時將二者的單獨應用組作為對照。結果表明,兩種方法聯合應用比單獨應用任何一種方法都能夠顯著提高抑制腫瘤的效果。

19 預后

上海醫科大學附屬腫瘤醫院對324例結腸癌根治術患者隨訪到1983年6月,其5年和10年生存率分別為54.63%和53.90%,預后顯然與腫瘤的大小、病理類型和臨床分期有關。姑息性切除的結腸癌病人的中位生存時間為11個月。

我國結腸癌粗病死率為4.01/10萬(男性4.35/10萬,女性3.65/10萬),結腸癌病死率性別比例為1.35:1,男性高于女性。早期結腸癌病人術后的5年生存率為95%~100%,多數學者認為只要治療措施正確,5年生存率達到100%是可能的。周錫庚報告62例早期結腸癌、黏膜癌,5年、10年生存率均為100%;黏膜下層癌5年生存率100%,10年生存率為96.6%。

結腸癌的死亡原因主要為:①腫瘤對機體組織、器官的破壞;②營養消耗致多臟器功能衰竭;③腸梗阻;④腸道穿孔、出血、感染;⑤醫源性死亡;⑥腫瘤壓迫雙側輸尿管,因尿路梗阻,尿毒癥而死亡。

在決定結腸癌療效的眾多因素中,腫瘤的病理分期是最重要的因素。此外,腫瘤的病理類型,患者的年齡、性別,病程,腫瘤的部位、大小,轉移與浸潤的程度,手術治療方式,術后輔助治療,病人的全身狀況,術后并發癥出現的大小及多少等對預后均有不同程度的影響。

上海醫科大學腫瘤醫院1385例結腸癌的5年、10年生存率分別為48.9%和43.6%,其中1061例直腸癌術后5年、10年生存率分別為47.2%及40.3%,324例結腸癌術后5年、10年生存率分別為54.6%及53.9%。綜合目前國內報道結腸癌根治術后患者的5年生存率為67%~84%。日本資料表明,20世紀90年代以后Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期的比值已達到1.2∶1,國內20世紀80年代的資料顯示僅為0.76∶1。天津醫科大學腫瘤醫院1990~2000年1675例結腸癌Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期的比值為0.957,較80年代有明顯提高,但是與國外仍有差距。對于女性以及沒有疼痛癥狀的病人,生存期有延長的趨勢。局部再次出現復發的幾率在術后1年、3年及5年分別為24%、41%、47%。結腸癌肝轉移可以手術切除的病人,術后2年、3年及5年生存率均較以前有明顯提高。而影響其預后的主要因素有以下幾方面:①原發癌病理分期;②肝轉移病灶的范圍;③肝轉移伴肝外轉移者;④肝轉移癌的數目;⑤肝切緣距腫瘤邊緣的距離;⑥原發癌切除后無瘤間隔期;⑦肝切除前血清CEA水平。

過去一般認為,同時多發結腸癌的預后較單發結腸癌差,但近期國內外很多報道說明如能及時發現,并行根治性切除的同時多原發結腸癌,其預后仍較好。異時性多原發結腸癌如能及時發現,并得到根治性切除者,預后不比單發癌差甚至優于單發癌者。由于防癌知識的普及,現代檢測手段及治療方法的不斷改進,結腸癌的治愈率已有所提高。

影響結腸癌的預后因素可以概括為臨床因素和生物學因素。

19.1 臨床因素

19.1.1 (1)年齡

一般認為年齡小的結腸癌患者預后差,尤其是30歲以下的青年患者為著。具體分析表明青年人臨床癥狀不明顯,確診時絕大多數為Ⅲ、Ⅳ期病例,手術根治的幾率相對較低。國內資料顯示,無淋巴結轉移的Ⅰ、Ⅱ期癌患者5年生存率與中老年組相似,生存率均在80%~85%之間;但在淋巴結有轉移的Ⅲ、Ⅳ期病人,青年組的5年生存率18%~28%,老年組可達45%~65%。由于青年人結腸癌病期晚,其黏液癌和分化差的癌占的比例較大,淋巴結轉移和鄰近臟器的侵犯者居多,增加了治療難度,雖應用綜合治療手段,總的5年生存率仍較低。30歲以下組中預后最差的低分化腺癌和黏液細胞癌分別占27%和43.5%,而30歲以上組中兩者僅占6.3%和5.5%。由于黏液腺癌惡性程度高,因此向腔內發展前就已存在向腸壁和遠處的浸潤轉移。但對于那些病期較早的黏液腺癌,Ⅰ、Ⅱ期、無淋巴結轉移及局部廣泛浸潤者,與其他分化較好的癌預后相比無顯著差異。國內浙江大學腫瘤研究所30歲以下患者5年生存率為31.9%,65歲以上者為69%。即便是同一分期的病變,年輕患者的預后也比老年患者差。對于青年期結腸癌若能在Ⅰ、Ⅱ期診斷和手術,其預后仍然較好,若已有淋巴結轉移者預后較差,故青年期的結腸癌早期診斷尤其重要。國內青年期結腸癌的5年生存率比國外高,國內5年生存率為30%~65%,而國外僅為16.7%~67.8%。但應注意,40歲以后結腸癌的發病率有逐漸上升的趨勢。

19.1.2 (2)性別

一般認為,男女由于解剖生理差異,預后有所不同,男性預后較女性差。浙江大學腫瘤研究所743例結腸癌多因素分析顯示,65歲以上組女性5年生存率明顯優于男性(69%,60%,P<0.01)。這一現象在直腸癌中表現更加明顯。結腸癌病例中,女性患者的10年生存率略高于男性。

19.1.3 (3)發病部位

結腸癌的發病部位也影響預后,一般認為距肛門愈遠,預后愈好。結、直腸癌的中位生存時間分別為80.19±1.87個月和72±6.48個月,前者的5年和10年生存率均高于后者15個百分點。在有淋巴結轉移的Dukes C期病人中結腸癌預后明顯優于直腸癌。

19.1.4 (4)病程

患者的癥狀主要根據其本人的主述,缺乏客觀指標。一般認為無癥狀(普查發現等)患者的預后顯著優于有癥狀者。出現臨床癥狀后病程的長短亦與預后有一定關系,病程愈長,病灶發展愈嚴重,預后愈差。多數是由于誤診造成病程的延長,給腫瘤生長造成了時間上的條件,加之腫瘤細胞倍增時間短,造成病情發展迅速,使大部分結腸癌失去了最佳治療時機。患者癥狀期不足30天、1~3個月、3~6個月、6~12個月以及1年以上者的10年生存率,分別為56.81%、50.36%、33.91%、34.53%和23.37%(P=0.0943)。在有癥狀的患者中,僅表現為出血者術后生存率要高于出現其他癥狀的患者。當結腸癌患者出現梗阻和穿孔的時候,其預后要比沒有出現梗阻穿孔的患者差。結腸癌患者病期晚則預后差,周圍神經受侵犯、直腸周周脂肪組織的浸潤以及血管內腫瘤栓塞等均為預后不良的因素。

19.1.5 (5)腫瘤的直徑

腫瘤直徑越大,預后越差。有資料顯示腫瘤直徑小于4cm、4~8cm及大于8cm的3組間預后具有顯著的差異。同樣,全周環狀生長及在腸腔內形成狹窄出現不同程度腸梗阻者,其淋巴及血行轉移的機會明顯增加,以及腫瘤的浸潤固定均可影響預后。青年人結腸癌侵犯周徑超過1/2周者明顯多于中老年人,大多數患者就診時已侵犯漿膜或外膜,因此預后相對較差。

19.1.6 (6)圍術期輸血

一般認為輸血可以降低患者的免疫力、增加術后感染性并發癥的發生率。天津腫瘤醫院1組結腸癌資料的單因素分析顯示,圍術期未輸血和輸血400ml及輸血>800ml組間患者生存率的差異有統計學意義。圍術期輸血,可能會增加術后復發的危險,其原因可能是輸血有抑制免疫的作用。輸血對于局部復發的影響要比對遠處轉移的影響大。

19.1.7 (7)腫瘤的病理類型

有人將結腸癌組織類型分為3大組:高分化組(高分化腺癌和乳頭狀腺癌)、中分化組(中分化腺癌和黏液腺癌)、低分化組(印戒細胞癌和未分化癌),其5年生存率分別為70.3%、49.6%和26.6%,差異具有統計學意義。天津腫瘤醫院1組1675例結腸癌病例的單因素分析證實,腫瘤的病理類型是影響患者預后的極顯著因素。多因素分析證實,病理類型是直腸癌患者預后的獨立影響因素。一般認為黏液癌和低分化癌多呈浸潤性生長,以單個的癌細胞及小的癌巢彌散于組織間隙,具有很強的向周圍組織及血管、淋巴管的浸潤能力,容易發生遠處轉移,預后差。但對于那些病期較早的黏液腺癌,即Ⅰ、Ⅱ期癌無淋巴結轉移者,與分化較好癌的預后無顯著差異,5年生存率可達80%以上。老年人結腸癌的組織類型中,由于腫瘤細胞的倍增時間較長,腫瘤生長速度較緩慢,發生侵及血管、神經、淋巴管的幾率較低,是其預后較好的主要原因。

19.1.8 (8)腫瘤的病理分期

在眾多因素中,腫瘤的病理分期是影響患者生存的最主要因素。淋巴結轉移是1個重要的預后因素。有些學者認為,受侵淋巴結的位置對預后的影響要比受侵淋巴結的數量大許多。但這并不意味著遠處淋巴結轉移對預后不起作用。

19.1.9 (9)腫瘤的根治程度

單因素及多因素分析均顯示腫瘤的根治程度是影響患者預后的非常顯著的獨立因素。從對直腸癌病例的分析中發現,在手術過程中應該盡力避免R1術爭取達到R0(鏡下完全切除腫瘤)。必要時可以采取聯合臟器切除,以求達到R0要求。天津腫瘤醫院1組結腸癌資料結果顯示,通過聯合臟器切除,患者的療效遠優于R1和R2術。Galandiuk等對結腸癌行根治術后復發的方式進行了總結,發現直腸癌的局部復發率要高于結腸癌,這在一定程度上與在盆腔的狹小空間內行廣泛切除較困難有關。

19.2 生物學因素

19.2.1 (1)癌胚抗原(CEA)

結腸癌患者術前CEA水平隨腫瘤的臨床分期而升高,術前CEA值是影響患者預后的獨立因素。術后CEA水平再度升高者,腫瘤復發的危險極高,依據CEA引導2次探查手術時,95%的病例可以發現復發病灶。

19.2.2 (2)DNA異倍體

結腸癌標本中DNA異倍體的含量與腫瘤的分化程度及臨床病理分期呈負相關。腫瘤分化越差,分期越高,異倍體含量越高。異倍體患者的5年生存率僅為19%。

19.2.3 (3)其他生物學因素:

YKL-40是18醣基水解酶家族成員之一。屬于生長因子,能刺激內皮細胞的遷徙,YKL-40同時也在炎癥及結締組織退化過程中發揮作用。研究發現,患者血清中YKL-40的水平升高預示著患者愈后不良。多因素分析顯示,YKL-40升高是影響結腸癌患者預后的獨立因素。因此,YKL-40可以作為監測患者術后復發轉移的重要指標之一。

P-糖蛋白(P-glycoprotein,Pgp)陽性患者手術后生存率高于Pgp陰性者。另外,腫瘤組織內精胺(spermine)水平影響腫瘤的生物學行為,也是結腸癌患者的預后影響因素。

進展期結腸癌患者血漿中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平顯著增高,可以作為預后預測指標。VEGF高的病例需要包括化療和生物治療在內的進一步輔助治療。腫瘤內微血管密度(intratumoral microvessel density)與顯著的淋巴細胞浸潤有高度的相關性,因此可以間接作為結腸癌的預后指標。

多原發結腸癌進展較緩慢,無論同時癌或異時癌,預后均較好。總的說來,同時癌的5年生存率與單發結腸癌相仿,而異時癌5年生存率則好于單發結腸癌。國內報道同時癌術后5年生存率為35.7%~70%,異時癌術后5年生存率為84.6%~93%。異時癌的預后好于同時癌,第1癌和第2癌的時間間隔越長則預后越好。而同時癌患者預后不良的主要原因是部分患者發現時已屬晚期。所以,提高同時癌的早期診斷率,并對異時癌盡量爭取再行根治性手術,是改善多原發結腸癌預后的行之有效的途徑。

20 結腸癌的預防

結腸癌是世界死因順位中列第3位的腫瘤,盡管結腸癌的治療手段有很大進展,但多年來晚期結腸癌的5年生存率并無多大改觀。因此,結腸癌預防的意義愈顯重要。

根據癌變過程的多階段理論。結腸癌的發生也經過啟動(initiation)、促癌(promotion)和進展(progression)3個階段。在形態上則表現為正常黏膜→增生→腺瘤形成→腺瘤癌變→浸潤轉移。如以家族性腺瘤性息肉病的癌變為模型,結腸癌的自然史可長達10~35年。這就為結腸癌的預防提供了極有利的機會。根據結腸癌自然史的各個不同階段采取不同的干預措施,我國制定出以下預防策略(圖12)。

20.1 一級預防

在腫瘤發生之前,消除或減少大腸黏膜對致癌劑的暴露,抑制或阻斷上皮細胞的癌變過程,從而防止腫瘤的發生。這些措施包括飲食干預、化學預防和治療癌前病變。

20.1.1 (1)飲食干預

英國學者Burkitt早就指出結腸癌是一種“現代病”,與現代生活方式和飲食類型有關。大量流行病學研究,特別是移民流行病學研究顯示,結腸癌的發病與能量攝入過多、肥胖、過多飽和脂肪酸攝入、體力活動減少,膳食纖維和微營養素維生素A、E、C,微量元素硒和鈣)攝入不足有關。

在飲食干預方面,對膳食纖維的研究最多。早在20世紀六、七十年代Burkitt發現結腸癌在非洲黑人中十分罕見,而非洲原著民的飲食中含有大量食物纖維,于是他提出高纖維飲食是結腸癌保護因子的假設。其后大量研究認為膳食纖維可以稀釋或吸收糞便中的致癌物,加快食物殘渣在腸道的通過時問,從而減少了腸黏膜對食物中致癌物的暴露。同時膳食纖維還可通過改變膽酸的代謝,降低結腸的pH值,并增加短鏈脂肪酸的產生,從而起到對結腸癌的保護作用。

早期的觀察性流行病學研究和病例對照研究均顯示,隨著攝入量的增加,膳食纖維對結腸癌的保護作用也相應增強。如Howe匯集了總數為5287例患者和10470名對照的13個病例對照研究的資料,發現其中12個研究均支持膳食纖維攝入與結腸癌發病的負相關;同時還發現經調整混雜因素后維生素C和β胡蘿卜素的攝入與結腸癌發病只有很小的負相關性。

鑒于前瞻性臨床干預試驗中,如以結腸癌的發生作為“終點指標”(end-point)則需長期隨訪才能得出明確結論,故有人主張用癌前病變-腺瘤的發生(或復發)作為結腸癌危險度的評價指標,而近年來更提倡用一些“中間指標”(intermediate markers)來評價干預的效果,以期大大縮短干預試驗所需的時間。

最常用的中期指標為直腸黏膜隱窩氚標記胸腺嘧啶核苷(HTdR)摻入指數(LI),該指數反映了細胞的增殖狀態,研究證實LI與結腸癌危險性相關,已廣泛用于飲食干預試驗的評價。近年來又建立了檢測溴化脫氧尿嘧啶核苷(Br-UdR)摻入率和增殖細胞核抗原(PCNA)的免疫組化試驗,這些試驗無需用放射性核素同樣可反映細胞的增殖狀況。其他一些用于評價的中間指標包括鏡檢發現異常隱窩和微腺瘤以及蛋白激酶C(PKC)和鳥氨酸脫羧酶(ODC)活性等。

如Alberts等對1組17名結腸癌手術后無瘤患者在飲食中添加13.5g/d麥麩纖維,以直腸隱窩LI為指標,觀察到LI高的8例中有6例LI明顯下降,全組總下降率為22%(P<0.001);Reddy等發現添加10g/d麥麩或纖維素可有效降低糞便的致突變活性和次級膽酸濃度,而燕麥麥麩則無此作用。Decosse等在對58例FAP患者做的1項為期4年的隨機對照飲食干預試驗中,發現高纖維(>11g/d麥麩)可減少腺瘤的復發,而維生素C(4g/d)和維生素E(400mg/d)則無此作用。

但是近年來完成的大樣本前瞻性試驗未能證實膳食纖維的保護作用。Schatzkin等報道,對2079名有結腸癌病史的患者隨機分成2組,一組予以飲食咨詢并接受低脂高纖維膳食,另一組保持常規飲食也不予以咨詢,1~4年后結腸鏡發現2組患者的結腸腺癌復發率無差異。Albert等近期在美國Arizona完成的1項隨機對照研究顯示,1429名有大腸腺瘤史的患者分別給予低纖維(添加2.0g麥麩/d)和高纖維(添加13.5g麥麩/d)飲食,而2組患者的大腸腺瘤復發率相同。Fuchs和Giovannucci等所作的1項大樣本前瞻性隊列研究也支持以上結果。這是1項從1976年開始的對美國121700名注冊護士(全部女性)所做的健康調查。從1980年起以調查表形式,調查每名婦女的飲食情況,對其中88757名符合研究標準的對象(34~59歲),隨訪至1996年。16年中這組研究對象中共發生結腸癌787例,對27530人做結腸鏡檢查,發現大腸腺瘤1012例。對以上資料進行分析,經調整年齡、總能量攝入和其他已知危險因子后,發現膳食纖維攝入與患結腸癌的危險性無相關性,纖維攝入最高和最低20%分位相比,結腸癌相對危險度為0.95(95%CI:0.73~1.25),同樣也未發現膳食纖維的攝入量與結腸癌的發生有相關性。

英國牛津的Cochrane中心,收集了到2001年10月為止所有用膳食纖維作干預的隨機對照研究,用系統檢查(systemic review)和meta分析法評價了膳食纖維對降低大腸腺瘤的發生和復發,以及對結腸癌發生的保護作用。符合分析標準的臨床試驗共5項,包括4349名研究對象,分析發現用飲食添加麥麩或高纖維綜合飲食干預2~4年,干預組與對照組結直腸腺瘤發生的相對危險度(RR)為1.04(95%CI:0.95~1.13),危險度差異(RD)為0.01(95%CI:0.02~0.04)。作者的結論是“到目前為止的隨機對照臨床試驗,尚無足夠證據支持增加膳食纖維的攝入,在2~4年中可減少結直腸腺瘤的發生或復發。

由于飲食中各營養素之間的相互作用十分復雜,飲食的類型比具體成分更為重要,而飲食干預往往并非因單一因素的添加所能奏效的。加之,腫瘤的發生發展是一個漫長的過程,飲食干預也是一項行為學干預,膳食纖維及其他膳食成分的保護作用需要用更科學、更嚴格的設計和長期的前瞻性研究來驗證。

20.1.2 (2)化學預防(chemoprevention)

化學預防是近些年提出的腫瘤控制的新概念,是指用1種或多種天然或合成的化學制劑即化學預防劑(chemopreventive agent,CPA)防止腫瘤的發生。從廣義上說飲食干預也是一種化學預防,因其通過改變飲食習慣實現,故也可看作是一種行為學的干預。化學預防劑可通過抑制和阻斷致癌劑的形成、吸收和作用來預防腫瘤的發生及阻抑其發展。

根據Vogelstein的結腸癌癌變模型,結腸癌從正常黏膜,經一系列的分子生物學事件,以腺瘤為中間階段,最終惡變而完成,而化學預防劑可在不同階段阻遏或逆轉腺瘤的發生或抑制其進展為惡性病變(圖13)。

20.1.2.1 ①阿司匹林和其他非類固醇抗炎藥

阿司匹林與其他非類固醇抗炎藥(nonsteroidal antinflammatory drugs,NSAIDs)是研究最廣泛的結腸癌化學預防劑,其主要機制是通過不可逆的乙酰化和競爭性抑制環氧化酶-1和環氧化酶-2(COX-1和COX-2),從而阻斷前列腺素的合成,促進腫瘤細胞凋亡,并抑制腫瘤血管形成。Thun等1991年報道,對662424人在1982~1989年間服用阿司匹林的情況做調查,不經常服用者相對于不用者,其死于結腸癌的危險性男性為0.77,女性為0.73,而經常服用者男女性死于結腸癌的危險性則分別進一步降低至0.60和0.58。在1項對47900名醫護人員為期2年的隨訪調查發現,如根據單次調查確定的經常服用阿司匹林者,結腸癌的相對危險性為0.68,而根據3次以上調查確定的“經常服用者”,其相對危險性進一步降低為0.35。在Giovannucci等的護士健康調查也發現89446名女護士中經常服阿司匹林者結腸癌的危險性為0.62,而服用20年以上者危險性進一步降為0.56。

但阿司匹林預防結腸癌發生的作用未能被隨機對照臨床試驗所證明。在1項對22071男性醫務人員所做的用阿司匹林預防冠心病的試驗中,同時分析了阿司匹林與結腸癌的關系,資料顯示試驗組和對照組在結腸癌、結腸息肉或原位癌發生方面無明顯差異,據分析這可能與阿司匹林劑量低,連續服用時間短或隨訪時間不夠有關。

關于非阿司匹林NSAID類對結腸癌保護作用的報道較少,最近有1項大樣本的回顧調查發現,104217名65歲以上老人,從醫療救助(Medicaid)處方服用非阿司匹林類NSAID的資料分析,其患結腸癌的相對危險度為0.61,當然,其作用還應由設計嚴密的前瞻性研究來證實。

20.1.2.2 ②葉酸

葉酸是飲食中的微量營養素,在蔬菜和水果中含量豐富,流行病學研究發現高葉酸攝入的人群結腸癌發病率低,而葉酸攝入減少(往往見于大量飲酒者)則增加患結腸癌和大腸腺瘤的危險。研究顯示含大量葉酸的飲食對結腸癌的發生有一定的保護作用(男性RR=0.78,女性RR=0.91),而將葉酸添加到飲食中效果更為明顯(男性RR=0.63,女性RR=0.66)。在Giovannucci的護士健康調查中婦女每天攝入400µg以上葉酸,對結腸癌的保護作用十分明顯(RR=0.25),但該保護作用要在使用15年后才能顯現,提示葉酸是在結腸癌變的早期發揮作用。

20.1.2.3 ③鈣

動物實驗證明飼料中添加鈣劑可降低結腸上皮增生,減少致癌劑和高脂飲食對實驗動物的致癌作用。鈣抑制結腸的致癌過程可能與其在腸腔中與次級膽酸和脂肪酸結合或直接抑制結腸上皮細胞的增生有關。

在人體所作的病例對照和隊列研究多數顯示高鈣飲食與鈣添加劑的應用與結腸癌和大腸腺瘤的發生呈負相關,但只有部分結果有統計學意義。主要原因可能是對鈣攝入量估量不精確,或與其他飲食因素有混雜作用有關。近年Baron等報道,930例有大腸腺瘤史的患者隨機分成服用鈣添加劑(3g/d碳酸鈣,含1.2g成分鈣)或安慰劑2組。研究開始后1年和4年分別做結腸鏡檢查,服鈣片組腺瘤發生率有一定的下降,與安慰劑組差異顯著(RR=0.85),而且,鈣添加劑的保護作用在服藥后1年即可觀察到。

20.1.2.4 ④雌激素

近20年來美國男性結腸癌死亡率呈下降趨勢,而女性更為明顯,一種解釋是女性在更年期后廣泛應用激素替代療法。雌激素預防結腸癌的機制可能與減少次級膽酸產生,降低胰島素生長因子-1(insulin growth factor-1),或直接作用于腸黏膜上皮有關。

Calle等報道,應用激素替代療法的婦女結腸癌死亡率明顯下降(RR=0.71),而連續應用11年以上者更為顯著(RR=0.54)。在護士健康研究中也發現類似的結果(RR=0.65),但在停藥后5年激素的保護作用消失。近年來發表的2項meta分析的結果也顯示激素替代療法可使患結腸癌的危險度總體下降20%。以上觀察提示雌激素的保護作用可能發生在結腸癌變后期。

20.1.2.5 ⑤維生素和抗氧化劑

多年來一直認為蔬菜和水果中的維生素和抗氧化劑可降低結腸癌的發生率,但是多項前瞻性研究并不支持這一假設。如護士健康研究,醫生健康研究等均未發現在飲食中添加β胡蘿卜素,維生素A、B、D或E對結腸癌變的保護作用。

在一項隨機對照研究中,864名有大腸腺瘤史患者分別予以安慰劑,β胡蘿卜素,維生素C和維生素E以及β胡蘿卜素和維生素C、E合用。1年及4年后做結腸鏡檢查,未發現4組對象在腺瘤發生方面有差異。

20.1.3 (3)治療癌前病變

一般認為結腸癌的癌前病變包括腺瘤性息肉、潰瘍性結腸炎和Crohn病等,而腺瘤與結腸癌的關系尤為密切。流行病學、動物實驗以及臨床和病理研究證實絕大多數結腸癌是由腺瘤癌變而來,特別是大的、絨毛狀的和有重度非典型增生的腺瘤癌變的可能性更大。根據Morson的研究,大腸腺瘤如未摘除,則5年內有4%的患者可發生結腸癌,而10年內則有14%可癌變。Stryker等也證明,未經治療的大腸腺瘤患者20年內其結腸癌的發生率可高達24%。因此,早期發現并及時治療大腸腺瘤是防止和減少結腸癌發生的理想途徑。  Gilbertsen從50年代開始對45歲以上無癥狀人群每年1次做乙狀結腸鏡(硬鏡)檢查,發現息肉則予以摘除,25年間共有18158人受檢,在受檢人群中僅發生13例低位結腸癌,且均為早期,比預期應發生的75~80例減少85%。1976年Lee分析了美國25年間結直腸癌發生率的變化趨勢發現,結腸癌發病率明顯上升而直腸癌卻下降了23%,在50年代直腸癌占結腸癌的55%,而70年代僅為30.7%。其認為直腸癌減少的原因很可能是廣泛開展乙狀結腸鏡檢查,對發現的低位腺瘤積極治療的結果。

國內浙江醫科大學1977~1980年間對海寧市30歲以上人群做結腸癌普查,兩次篩檢共完成15cm直腸鏡檢查238 826例,發現低位大腸息肉4076例,對其中1410例腺瘤手術摘除。到1998年為止共做了6次直腸鏡或60cm纖維乙狀結腸鏡檢(1988年后)隨訪,對檢出的息肉均予摘除治療,根據海寧市腫瘤登記資料,該市1992~1996年平均直腸癌發病率和死亡率分別比1977~1981年下降41%和29%。

但是摘除癌前病變對結腸癌預防的價值還有待于更嚴格的臨床試驗來證實。為此美國的NCI資助了由Sloan-Kettering紀念腫瘤中心等7個單位參加的1項多中心前瞻性臨床試驗(National Polyp Study,NlPS)。進入NPS的為1980~1990年間做全結腸鏡的9112名病人,符合研究條件的腺瘤患者為2632人,對其中1418人摘除腺瘤后隨機分成2組按不同的檢查頻度進行隨訪,隨訪時做全結腸鏡和鋇劑灌腸,平均隨訪時間為5.9年,其間僅發現5例無癥狀早期結腸癌(息肉癌變),而無浸潤性結腸癌。與有息肉史病人而未做手術摘除的2個參照組相比,該組患者結腸癌發病率分別降低90%和88%。與一般人群相比,該組結腸癌的發病率也下降76%。該研究充分支持大腸腺瘤可發展為大腸腺癌的觀點,更證明對癌前病變的治療可預防結腸癌的發生。

20.2 二級預防

對結腸癌的高危人群進行篩檢,以期發現無癥狀的臨床前腫瘤患者。實現早期診斷,早期治療,提高患者的生存率,降低人群病死率。由于篩檢不僅可以發現早期結腸癌,也可發現結腸癌的癌前病變——腺瘤性息肉,使之得以及時治療,以防止癌變的發生。從這個意義上說,篩檢既是結腸癌的二級預防措施,也是行之有效的一級預防手段。

結腸癌的自然史較長,從癌前病變發展到浸潤性腫瘤要經過多次基因的缺失、突變等分子生物學事件,據估計需10~15年,這就對篩檢發現早期病變提供了機會。早期結腸癌預后良好,據美國NCI疾病監測(SEER)資料顯示1978~1983年的59537例結腸癌中,原位癌的5年生存率為94.1%,局部病變(Dukes’A)為84.6%,而有遠處轉移時則下降到5.7%(表5)。

國內上海腫瘤醫院1385例結腸癌中DukesA、B、C、D各期5年生存率分別為93.9%,74.0%,48.3%和0.31%。但是一般臨床病例中A+B期所占比例往往僅40%左右,而C+D期高達60%。Armitage報道在英國大多數醫院中Dukes’A期僅占6%。由于早期結腸癌多為無癥狀或癥狀不明顯,現已肯定通過篩檢可增加早期病例的檢出率,同時可發現癌前病變以及時處理,從而減少結腸癌的發生。由此推斷,結腸癌的篩檢有可能降低人群的病死率。美國自1973~1995年結腸癌病死率下降20.5%,發病率下降7.4%,特別是1986年后下降速率加快,一般認為這可能是與廣泛開展結腸癌篩檢和結腸鏡摘除發現的息肉有關,不大可能是飲食和生活習慣改變的結果。

最近美國NCI、美國預防服務工作委員會(United States Preventive Service Task Force,USPSTF)以及美國消化病協會(American Gastroenterological Association)對結腸癌篩檢常用手段,包括:肛門指檢、糞便隱血試驗、乙狀結腸鏡、氣鋇灌腸和結腸鏡的應用作了評價,這是迄今為止對結腸癌篩檢是否有效的證據作的最權威最全面的回顧。

20.2.1 (1)肛門指診

肛門指診簡單易行,可查距肛門8cm內的直腸,國人結直腸癌約有30%在此范圍內,但歐美結直腸癌中僅10%可為肛門指診查及。國內海寧市結腸癌普查乙狀結腸鏡(15~18cm)的息肉檢出率為1.7%,而肛門指診僅為0.17%。加之大規模檢查時檢查者指端腫脹感覺失靈,造成檢出率下降。美國的1項病例對照研究顯示,病例選擇1971~1986年間45歲以上死于遠端直腸癌的病人與對照組相比在診斷前1年接受肛門指診的比率2組間無差異(OR=0.96)。因此肛門指診作為篩檢手段作用有限,但臨床上是對有癥狀者做全身體檢必不可少的一部分。

20.2.2 (2)糞便隱血試驗

腸道不顯性出血是結腸癌及大腸腺瘤最常見的早期癥狀,自1967年Greegor首先用FOBT篩檢結腸癌以來,由于其經濟、簡便、安全,FOBT一直是應用最為廣泛的結腸癌篩檢手段,現有的潛血試驗的方法主要為化學法和免疫法。

化學法中以愈創木酯試劑Hemoccult Ⅱ(Smith Kline Diagnostics)應用最廣、研究最多。它是利用血紅素的類過氧化物酶活性在H2O2存在下與愈創木酯反應產生藍色;因此動物血、紅肉及一些蔬菜如紅蘿卜蕪菁花椰菜和某些藥物如鐵劑,非甾體解熱止痛藥等也能產生假陽性反應。一般認為正常人每天腸道生理性出血量小于2ml,而HemoccultⅡ的檢測敏感性為4~6ml/100g糞便,故FOBT陽性則提示為病理性出血。Ransohoff和Lang對FOBT作系統評價發現:單次未水化的FOBT篩檢結腸癌的敏感性為40%,特異性96%~98%,水化后敏感性增加到50%~60%,但特異性下降至90%,最近Lieberman等報道水化FOBT篩檢結腸癌敏感性為50%(95%CI:30%~70%),對癌和癌前病變(大的絨毛狀伴非典型增生的腺癌)敏感性為24%(95%CI,19%~29%),特異性為94%(95%CI,93%~95%)。西方國家50歲以上人群中在控制飲食條件下FOBT陽性率為2%,在FOBT陽性者中,約10%為結腸癌,30%為息肉。然而,在我國普查的正常人中化學法FOBT(聯苯胺法)的假陽性率可高達12.10%(23706/206125),大大限制了其應用價值,這可能與國人其他消化道出血疾病如胃炎、胃潰瘍、胃癌及痔患病率高有關。

FOBT篩檢結腸癌的最早的臨床試驗是1975~1985年由Sloan-Kettering紀念癌癥中心主持,21756名40歲以上無癥狀者參加篩檢,隨機分篩檢組和對照組,在檢出的結腸癌中,篩檢組65%為Dukes’A和B期,而對照組僅33%;篩檢組10年生存率明顯高于對照組(P<0.001),經隨訪10年后篩檢組結腸癌病死率比對照組下降43%(P=0.053)。該研究顯示了早癌比例提高,生存期延長和結腸癌死亡下降的一致性。對于FOBT用于篩檢結腸癌可以降低結腸癌病死率效果,已至少被3項設計良好的大規模隨機對照臨床試驗所證明(表6),屬Ⅰ類證據,故USPSTF將其先定為A類推薦意見(即強烈推薦)用于人群篩檢。

20.2.3 (3)免疫法

FOBT是70年代末發展起來的,利用血紅蛋白與相應抗體的特異性免疫反應,避免了化學法需限制飲食的缺點,提高了篩檢的特異性和敏感性。國內浙江醫科大學于1987年研制成功反向間接血凝法(RPHA-FOBT)藥盒,在浙江省海寧市和嘉善縣對1組3034例有直腸息肉史的高危人群RPHA FOBT篩檢,檢出結直腸惡性腫瘤11例,息肉465例(其中腺瘤195例),以60cm纖維腸鏡為參比標準,證明RPHA-FOBT篩檢結腸癌的敏感性為63.6%,特異性為81.9%,Youden指數為0.46,均優于化學法。該研究也顯示RPHA-FOBT篩檢息肉的敏感性僅22.1%,但對惡變傾向大的絨毛狀及管狀絨毛狀腺瘤約有40%的陽性率。在此基礎上,鄭樹等在結腸癌高發區嘉善縣對75813名30歲以上者用序貫法進行結腸癌篩檢,RPHA-FOBT的總陽性率為4.2%,在篩出的21例結腸癌中Dukes’A和B期占71.4%。

美國現有多種免疫法FOBT試劑上市,如Hemeselect,InSure和FlexsureOBT等,均應用抗人血紅蛋白的單克隆或多克隆抗體來檢測糞便隱血。1項用InSure TM試劑對1組240名結腸癌的高危人群的檢測顯示InSureTM用于篩檢結腸癌的敏感性為87%(20/23),對>10mm的腺瘤的敏感性為47.4%(9/19),對1組40歲以上正常人群檢測的特異性為97.9%(88/98),30歲以下正常人群的特異性97.8%(92/94)。研究證明包括InSureTM在內的免疫法FOBT不與肌紅蛋白,動物血紅蛋白反應,不受飲食和藥物干擾,而且對上消化道出血的糞便呈陰性反應。最近,美國癌癥協會(ACS)結腸癌顧問組評價了現有證據,認為與化學法FOBT相比,免疫法FOBT可以增加篩檢的特異性,在2003年ACS結腸癌篩檢指南中增添了以下的說明:“在檢測糞便隱血方面,免疫法隱血試驗易為病人接受,其敏感性和特異性優于愈木酯法或至少與之相同。”

20.2.4 (4)乙狀結腸鏡

Gilbertsen早在50年代初開始用乙狀結腸鏡對結腸癌和息肉做篩檢,對18158人定期做了乙狀結腸鏡檢查(25cm硬鏡),經25年隨訪發現,與全國平均數相比,篩檢組乙狀結腸和直腸癌的發病率明顯下降。由于硬性乙結腸鏡插入困難,病人接受率低,自從1969年發明光學纖維乙結腸鏡,1976年60cm纖維乙結腸鏡引入臨床以來,現25cm硬鏡已為60cm纖維腸鏡所替代,在美國已有80%以上的家庭醫師已裝備并使用60cm腸鏡。

美國的Kaisei健康檢查項目(Kaiser Permanence Multiphasic Health Checkup,MHC)將35~54歲的10713人隨機分成試驗和對照組。在接受篩檢的5156人中,檢出20例結腸癌,其Dukes’A期占60%,隨訪16年后發現5年生存率為90%,10年生存率為80%;而對照組Dukes’A期僅為48%,10年生存率也為48%。試驗組結腸癌死亡數明顯小于對照組(分別為12與29)。但進一步分析發現,如僅比較在乙結腸鏡所能達到的范圍內結腸癌病死率,試驗組和對照組的差異無統計學意義。

Lieberman等發現,在纖維乙結腸鏡檢出遠端結腸有息肉的患者,70%~80%在近端結腸也有新生物。1項隨機對照試驗發現在乙結腸鏡檢出息肉的患者,再做全結腸鏡,并摘除發現的腺瘤后,結腸癌的發生率下降80%。因此,60cm纖維腸鏡用于篩檢不僅可摘除在內鏡可達范圍內的癌前病變,并可作為做全結腸鏡的指征,從而可降低全部結腸癌的發病率。專家認為如乙結腸鏡發現息肉,需進一步做全結腸鏡的指征如下:65歲以上患者;絨毛狀或≥1cm或多發性腺瘤;有結腸癌家族史者。

據我國3147例結腸癌統計,82%發生在脾曲以下,即60cm腸鏡檢可達之處,因此,其應用價值似比西方國家大。浙江醫科大學腫瘤研究所將60cm纖維腸鏡作為結腸癌序貫篩檢的復篩手段,對初篩出的3162例高危人群做了60cm腸鏡檢查,發現結腸癌21例,息肉331例;在對另1組3034例高危對象中用60cm腸鏡檢出大腸惡性腫瘤11例,息肉563例。60cm腸鏡檢查前用甘露醇粉加大量飲水做腸道準備,腸道清潔度滿意或基本滿意者在95%左右,全部6000多例腸鏡檢查無一穿孔。根據我國的國情,60cm纖維腸鏡還無法用作初篩手段,但是作為1個簡便可行、相對可靠的復篩或診斷措施還是值得大力推廣的。

目前至少已有2項病例對照研究顯示用乙狀結腸鏡篩檢,可降低結腸癌的病死率,在Selby的研究中用的是乙狀結腸硬鏡檢查,而Newcomb的研究中主要是纖維乙結腸鏡檢查,2項研究均顯示曾做過1次以上乙結腸鏡檢查者比從未做過鏡檢者,死于遠端結腸和直腸癌的危險性降低70%~90%。

Thiis-Evensen等報道,1983年從挪威一般人群中抽取799名對象,隨機分成乙結腸鏡篩檢組和對照組,篩檢組中81%接受了乙結腸鏡檢,如發現息肉再做全結腸鏡。13年后(1996),2組中有451人(71%)接受全結腸鏡檢查,發現篩檢組和對照組間息肉發生率無差異,但篩檢組高危息肉(≥1cm,有非典型增生者)發生率似低于對照組(RR=0.6,95%CI:0.3~1.0,P=0.07),另據登記篩檢組發生2例結腸癌而對照組為10例(RR=0.2,95%CI:0.03~0.95)。但由于篩檢組總體死亡率大于對照組(主要由于心血管疾病死亡),難以得出乙結腸鏡篩檢有利于降低結腸癌病死率的結論。目前,在英國和美國有2項乙狀結腸鏡篩檢結腸癌的隨機對照人群試驗正在進行之中。盡管乙狀結腸鏡篩檢結腸癌的效果尚缺乏可靠的證據,但ACS和USPSTF仍將60cm纖維腸鏡檢查推薦為結腸癌篩檢的主要手段之一。

20.2.5 (5)全結腸鏡

單獨用全結腸鏡做結腸癌篩檢降低結腸癌發病率和病死率尚無臨床試驗的結果證實,但全結腸鏡往往與其他篩檢手段,如FOBT或乙狀結腸鏡合用,對于降低結腸癌發病和死亡的效果是明確的。Lieberman和Imperiale的研究均顯示在脾曲以上檢出有進展性新生物(≥1cm直徑,絨毛狀伴非典型增生的腺瘤及癌)的患者中有一半并無遠端結腸及直腸息肉,提示用全結腸鏡作為篩檢手段的必要性。但是結腸鏡費用昂貴,準備繁復,病人接受程度差,且有一定的并發癥率(嚴重并發癥率穿孔出血約0.3%,病死率約1/20000),故單用結腸鏡做篩檢的合理性有待進一步驗證。

20.2.6 (6)氣鋇雙重對比灌腸

盡管ACS推薦意見中把每5年做1次氣鋇雙重對比灌腸(DCBE)作為結腸癌篩檢手段,但沒有研究證明DCBE對降低結腸癌發病和死亡有效。Winawer等用全國息肉研究的資料,以全結腸鏡檢查的結果為金標準,對DCBE作評價,發現對<0.5cm的息肉DCBE的敏感性為32%,0.6~1cm的息肉為53%,對>1cm的息肉(包括2例癌性息肉)為48%,而DCBE的特異性為85%。DCBE的敏感性雖較低,但可檢查全結腸,并發癥率低,廣泛為醫務人員和病人接受,故仍可作為結腸癌篩檢手段之一。

20.2.7 (7)其他技術

針對近年來出現的檢測結腸癌和腺瘤性息肉的新技術,美國癌癥協會結腸癌顧問組(ACS Colorectal Cancer Advisory Group)于2002年4月召開研討會,對CT結直腸成像術、免疫法糞便潛血試驗、糞便分子標志以及膠囊錄像內鏡在結腸癌篩檢中的效果進行評價并得到一致意見。

CT結直腸成像術(CT Colonography)又稱虛擬結腸鏡(virtual colonoscopy)始出現于1994年,是利用螺旋CT快速多重掃描,對結腸內部結構作二維或三維成像,模擬結腸鏡的結果,但避免了結腸鏡的侵入性操作。據美國多個中心研究結果顯示對于>1cm的息肉CT結直腸成像術的敏感性接近90%,而對<0.5cm者則下降到50%左右,而對結腸癌的敏感性則為100%而且無假陽性。

結腸癌變過程涉及多基因突變,腫瘤細胞及其前體細胞中突變的DNA脫落排出,用PCR技術擴增便可從糞便中檢出。用糞便中突變DNA作為分子標記檢測結腸癌是近年來發展的新技術。EXACT公司研發的突變DNA檢測試劑盒,檢測包括K-ras,APC,p53基因上結腸癌常見的15個突變位點及在微衛星不穩定標記bat-26上的突變點。在1項小樣本的雙盲試驗中61例對象包括22例結腸癌,11例大腺瘤和128名正常人。糞便突變DNA對結腸癌的敏感性為91%,腺瘤的敏感性為82%,特異性為93%,如不包括K-ras突變,則腸癌的敏感性不變,腺瘤下降為73%,而特異性則上升為100%。

顧問小組回顧了這些新技術并得出一致結論:CT結直腸成像術和糞便突變DNA檢測是有前景的新技術,但目前尚無足夠證據推薦其為篩檢手段,對于免疫法潛血試驗則認為其敏感性和特異性優于或等于化學法,同時對患者而言使用更為方便。對于膠囊錄像內鏡(capsule video endoscopy),因其設計限于檢查上消化道和小腸,并不適合于結腸癌和息肉的檢查。

20.2.8 (8)篩檢方案

1980年美國癌癥協會(ACS)提出結腸癌篩檢指南,后雖經多次修改,但基本要點并無改變。針對結腸癌的高危人群美國胃腸病學會(American Gastroenterological Association)提出結腸癌危險度分層篩檢方案(圖14)。

①鑒于我國結腸癌發病率相對低,發病年齡提前,衛生資源有限,ACS的方案難以在中國推行。在以往工作基礎上鄭樹等提出結腸癌的序貫法人群篩檢模式(圖15)。

A.用調查表作結腸癌危險度數量化評估,計算出每一受檢對象罹患結腸癌的風險度AD值,以AD≥0.3為陽性閾值;同時對受檢對象做RPHA FOBT,以此2項初篩出高危人群。

B.對高危人群用60cm纖維腸鏡做復篩。

C.60cm腸鏡陰性者用FOBT隨訪,FOBT持續陽性則推薦做全結腸鏡和(或)氣鋇雙重造影。

②用此模式在結腸癌高發現場嘉善縣30歲以上75813人中,篩出高危人群4299人,完成60cm腸鏡3162例(73.6%),檢出結腸癌21例,其中結腸癌占62%,Dukes A+B期占71.4%。在該方案推廣的基礎上,檢查者又提出進一步優化的方案:

A.篩檢對象≥40歲。

B.有以下1項者應作60cm纖維腸鏡檢查:RPHA FOBT陽性;一級親屬患結腸癌史;本人以往有癌腫史;有2項以上下列癥狀者,如慢性便秘,黏液血便,慢性腹瀉腸息肉史,慢性闌尾炎,精神刺激史。

C.如60cm腸鏡檢查陰性,FOBT復查陽性,應做全結腸鏡或氣鋇雙重造影。算出每一受檢對象罹患結腸癌的風險度AD值,以AD≥0.3為陽性閾值;同時對受檢對象做RPHA FOBT,以此兩項初篩出高危人群。

D.對高危人群用60cm纖維腸鏡做復篩。

E.60cm腸鏡陰性者用FOBT隨訪,FOBT持續陽性則推薦做全結腸鏡和(或)氣鋇雙重造影。

20.3 三級預防

三級預防對臨床腫瘤患者積極治療,以提高患者的生活質量并延長生存期。

21 相關藥品

膽酸、氧、葡萄糖、維生素C、維生素E、茶多酚、膠原、玻璃酸酶、膠原酶、尿激酶、纖溶酶、硫酸鋇、氯化鈉、氯化鉀、碳酸氫鈉、硫酸鎂、硫酸鈉、蓖麻油、甘露醇、氟尿嘧啶、氟尿苷、葉酸、亞葉酸鈣、地塞米松、尿通、肝素、阿司匹林、肝用氨基酸輸液、磷脂、長鏈脂肪乳、伊立替康、卡培他濱、氮芥、左旋咪唑、α-干擾素、干擾素、環磷酰胺、絲裂霉素、順鉑、羥喜樹堿、喜樹堿、格拉司瓊、普魯卡因、利多卡因、吸收性明膠海綿、凍干卡介苗、腫瘤壞死因子、更昔洛韋、維生素A、碳酸鈣

22 相關檢查

維生素B2、維生素C、維生素E、維生素D、p53蛋白、纖溶酶、血清癌胚抗原、胰島素、葉酸、纖維蛋白原、干擾素、維生素A、雌激素、血紅蛋白

結腸癌相關藥物


相關文獻

開放分類:普通外科腫瘤科腹部腫瘤結腸疾病腸道腫瘤結腸腫瘤
詞條結腸癌banlangtaozi合作编辑
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  • 評論總管
    2018/1/20 7:02:04 | #0
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