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家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型

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1 概述

家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(familial combined hyperlipidemia,FCH)是于1973年首次被認識的一個獨立的病癥。在60歲以下患有冠心病者中,這種類型的血脂異常最常見。另有研究表明,在40歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中,家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)為最多見的血脂異常類型。

由于家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)的早期表現常是高三酰甘油血癥,所以Goldstein等曾提出本癥的原發性生化代謝異常是先有三酰甘油代謝紊亂,繼而出現膽固醇的代謝紊亂。顯然,FCH有家族聚集性,有關對FCH家庭成員的研究提示該癥為常染色體遺傳。最近,Cullen等人對55個先證者為FCH的英國家庭中的559名成員進行有關的遺傳學研究,所獲結果支持Goldstein等早期提出的有關FCH發病假說。FCH最突出的特征是在同一家族成員中甚至在同一病人的不同時期,血漿脂蛋白譜有明顯的不同。

受累者可表現為Fredrickson分型的Ⅱa型(以LDL升高為主)、Ⅱb型(LDL和VLDL同時升高)或Ⅳ型高脂蛋白血癥(以VLDL升高為主或伴有LDL升高)。由于在同一家族中發生不同類型的高脂血癥,所以FCH又叫做多發型高脂血癥

家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)患者并發冠心病的危險性明顯性增加,所以糾正高脂血癥是很有必要的。治療的第1步是采用飲食療法。不過,許多FCH患者單用飲食療法難達到理想的降低血脂的效果,常需要考慮應用藥物治療。已報道用于治療FCH的藥物有:煙酸纖維酸類、三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑和魚油

目前對家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型尚無特效的預防辦法,要加強防治人員對本病的認識,了解本病的危害和嚴重后果。患有家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型的患者要主動接受低脂肪和低碳水化合物飲食治療。及時選用適宜的降血脂藥物堅持治療。家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型患者要定期檢測個人的血脂,使之維持在正常水平。積極預防家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型的并發癥。

2 疾病名稱

家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型

3 英文名稱

familial combined hyperlipidemia

4 家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型的別名

familial combined hyperlipidemiam;multiple hyperlipidemia;多發型高脂血癥;復合脂蛋白型高脂血癥家族性復合高脂血癥家族性高脂蛋白血癥Ⅱb型家族性高脂蛋白血癥Ⅱ型;家族性混合型高脂血癥;家族性混合性高脂血癥家族性聯合高脂血癥

5 分類

心血管內科 > 高脂血癥

6 ICD

E78.2

7 流行病學

在60歲以下患有冠心病者中,這種類型的血脂異常最常見(占11.3%)。在一般人群中家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)的發生率為1%~2%。另有研究表明,在40歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中,FCH為最多見的血癥異常類型。

8 家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型的病因

由于目前有關家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)的代謝異常和遺傳缺陷的基因尚不清楚,也未發現具有診斷意義的遺傳標記,故對其發病的病因不清。可能與以下因素有關:

①FCH患者多伴有Apo B合成過多,因而體內VLDL的合成增加;

②脂蛋白的結構異常,表現在LDL顆粒中含Apo B相對較多,因而產生小顆粒致密的LDL;

③體內脂酶活性異常和脂質交換障礙;

④載脂脂蛋白AI-CIII-AIV基因異常

⑤脂肪細胞中脂解障礙等,參見發病機制。

9 發病機制

家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)的發病機制尚不十分清楚,目前認為可能與以下幾方面有關:

9.1 載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)B產生過多

多數學者發現家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)患者伴有Apo B合成過多,因而VLDL的合成是增加的。這可能是FCH的主要發病機制之一。但是,目前對于FCH患者體內Apo B過多產生的確切分子基礎尚不清楚。

了解Apo B合成和分泌的細胞內過程,可能有助于弄清Apo B過多產生的基礎。Apo B蛋白質有兩種形式:一種Apo B48(分子量為250kD),它是乳糜微粒的結構蛋白;另一種是B100(分子量為512kD),是VLDL、IDL和LDL的結構蛋白,主要是由肝臟合成。兩種Apo B是同一基因產物。

Apo B分泌調節機制尚未完全闡明。在HepG-2細胞中,Apo B是與膽固醇一起同在粗面內質網中合成。富含膽固醇的新生VLDL被轉運到粗面內質網。三酰甘油也是在粗面內質網合成。在這里三酰甘油與VLDL組合成為成熟的VLDL。然后高爾基體分泌出來。細胞內Apo B存在于兩種功能不同的池:一個位于粗面內質網的膜上,屬于退化通道;另一個位于內質網的腔內,參與VLDL的合成。Apo B的分泌受蛋白質修飾的影響。有人認為,在FCH時Apo B過多產生由于肝細胞內的Apo B調節機制障礙所致,引起含Apo B顆粒過多地分泌。此外,小腸合成Apo B的速率在FCH的發病中也起重要作用

但是,也有人認為,血漿中Apo B水平升高可能與其基因異常有關。已知Apo B基因具有多態性,了解Apo B基因多態性與血漿Apo B水平升高之間的關系,對認識FCH的發病可能有幫助。Rauh等研究了FCH病人和正常血脂對照者的3種Apo B基因限制片段多態性(XbaI、MspI、EcoRI),結果顯示受試者間這3種等位的頻率無差別。所以,認為Apo B突變既不是FCH的原發病因,也不會引起血漿Apo B水平改變。

9.2 小顆粒致密LDL增加

家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)除Apo B過多產生外,其另一特征是脂蛋白的結構異常。主要表現在LDL,即LDL顆粒中含Apo B相對較多,因而產生小顆粒致密的LDL。這種LDL顆粒的大小是與空腹血漿三酰甘油濃度呈負相關,而與HDL-C水平呈正相關。Sniderman等最早觀察到在高載脂蛋白β脂蛋白血癥(hyperapobeta lipoproteinemia)患者血漿中以小顆粒致密LDL占優勢。這種情況常伴有明顯的餐后高脂血癥,乳糜微粒殘粒清除延遲。有研究表明,小顆粒致密LDL具有很強的致動脈粥樣硬化作用。

9.3 脂酶活性異常和脂質交換障礙

脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)是脂蛋白代謝過程中一個關鍵酶,它在家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)的發病過程中所起的作用已逐漸被人們所認識。正常情況下,經過LPL作用,富含三酰甘油的脂蛋白顆粒如乳糜微粒和VLDL中三酰甘油被水解,并生成乳糜微粒殘粒和VLDL殘粒。這些殘粒中膽固醇和Apo E的含量相對增多,因而與肝臟中的Apo E受體和LDL受體的親和力也增加。在這一過程中,HDL中的膽固醇與富含三酰甘油的脂蛋白顆粒中的三酰甘油進行交換。而且這種交換過程是通過膽固醇酯轉移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)起作用。已證實,在正常情況下,LPL是體內富含三酰甘油脂蛋白顆粒清除的決定因素。有研究表明,1/3的FCH患者中,血漿LPL活性降低,提示LPL的基因異常可能與FCH發病有關。然而,單純LPL缺陷,并不能解釋所有FCH患者的高三酰甘油血癥。此外,對FCH病人進行有關基因突變的普查,并沒有觀察到LPL基因突變與FCH患者的血漿脂蛋白異常表型間有直接的聯系。由于Apo CⅡ是LPL的激活劑,幾種Apo CⅡ的遺傳變異亦伴有高脂血癥。

絕大多數家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)患者都有高三酰甘油血癥,一般認為這是由于血漿VLDL清除延遲所致。脂肪餐后,食物中脂肪轉移至由小腸合成的乳糜微粒,后者在LPL的作用下轉變為乳糜微粒殘粒,再經肝脂酶(HL)、Apo E、殘粒受體和LPL的共同作用而從血液循環中被清除。而VLDL殘粒也參加這一過程的競爭。在FCH患者常表現有餐后高脂血癥,這種餐后血脂水平升高持續時間延長可能是由于肝源性VLDL和腸源性乳糜微粒在同一分解代謝途徑上相互競爭的結果。

家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)患者出現高三酰甘油血癥時常伴有胰島素抵抗的特征:空腹高胰島素血癥,體重指數中度增加,收縮期高血壓,游離脂肪酸代謝障礙和血脂異常。

9.4 載脂蛋白AⅠ-CⅢ-AⅣ基因異常

有人對存在X2等位基因的7個家系進行研究,發現Apo AⅠ基因的XmnI標記和Apo CⅢ基因的高可變區與家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)的血脂異常表型之間具有高度的相關性。此外,也有報道認為FCH病人中XmnI和SstI頻率增加。所以,推測Apo AⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇異常可能是FCH的發病因素之一。

雖然,已有不少研究報道提示FCH的發病與某些基因缺陷有關,但尚無一致的結論。目前觀察到多種基因異常都有可能參與了FCH的發病,也提示FCH是一類在遺傳上并非均一的疾病。

9.5 脂肪細胞中脂解障礙

有人對10例家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)病人和22例正常人進行有關兒茶酚胺促進脂解的研究,發現FCH病人的脂肪細胞中對于兒茶酚胺所引起的脂解反應明顯減弱。并認為這種異常是發生在脂解連鎖反應的最后步驟。同時直接測定FCH患者體內的脂肪組織中的激素敏感脂酶(hormonesensitive lipase,HSL)活性,亦顯示降低40%。

10 家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型的臨床表現

1.男性家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型患者早發性冠心病者相當常見。冠心病、心肌梗死的平均年齡為40歲,吸煙對促進其成為“臨床心臟病”起顯著作用。

2.家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型患者中肥胖和高血壓較多見,一般無黃色瘤,偶可見非特異性瞼黃色瘤。

3.家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型的血脂異常特點是血漿膽固醇和三酰甘油均有升高,其生化異常類似于Ⅱb型高脂蛋白血癥。

曾有人將家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)與Ⅱb型高脂蛋白血癥相提并論。此外,許多疾病或原因如糖尿病肝病甲狀腺功能減退癥腎臟疾病、吸收不良、肥胖、酒精中毒或某些影響因素(如糖皮質激素雄性激素等)也可能引起Ⅱb型高脂蛋白血癥。所以,在作出FCH的診斷時,首先要注意排除繼發性高脂血癥。

4.家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型最突出的特征是,在同一家族中,發現有各種不同類型的高脂蛋白血癥患者,并有60歲以下發生心肌梗死者的陽性家族史。

11 家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型的并發癥

家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型可出現早發冠心病、心肌梗死、缺血性腦卒中等并發癥。

12 實驗室檢查

1.家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)的血脂異常的特點是血漿膽固醇和三酰甘油均升高,其生化異常類似于Ⅱb型高脂蛋白血癥。

2.血漿VLDL或LDL增高;血漿Apo B水平增高。

3.血漿HDL-C和Apo AⅠ輕度下降。

13 家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型的診斷

家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)最突出的特征是,在同一家族中,發現有各種不同類型的高脂蛋白血癥患者,并有60歲以下發生心肌梗死的陽性家族史。由于目前有關FCH的代謝異常和遺傳缺陷的基因尚不清楚,也未發現具有診斷意義的遺傳標志,所以要建立FCH的診斷,了解家族史是必不可少的。現將FCH的臨床和生化特征以及提示診斷的要點列出如下:

1.第一代親屬中有多種類型高脂蛋白癥的患者。

2.早發性冠心病的陽性家族史。

3.血漿Apo B水平增高。

4.第一代親屬中無黃色瘤檢出。

5.家族成員中20歲以下者無高脂血癥患者。

6.表現為Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ或V型高脂血癥。

7.LDL-膽固醇/Apo B比例降低。

8.HDL2-膽固醇水平降低。

一般認為,只要存在第1、2和3點就足以診斷家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)。

14 鑒別診斷

由于迄今尚無確切的實驗室方法來確診家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH),所以FCH的鑒別診斷很重要。在排除繼發性高脂血癥后,需要考慮的鑒別診斷有:家族性高三酰甘油血癥、家族性異常β-脂蛋白血癥和家族性高膽固醇血癥。他們之間的鑒別診斷見表1。

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14.1 家族性三酰甘油血癥(familial hypertriglyceridemia,FHTG)

在家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)時,過多產生的是正常或小顆粒的VLDL,而FHTG是過多產生大顆粒的富含三酰甘油的VLDL,表現為單純性血漿三酰甘油升高,分類為Ⅳ型或Ⅴ型高脂血癥。此外,家庭成員中早發性冠心病的危險性并無明顯增加。

14.2 家族性異常β脂蛋白血癥(familial dysbetalipoproteinemia,FD

表現為血漿膽固醇和三酰甘油水平同時升高,主要是由于VLDL濃度增加所致。所以,FD與家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)的鑒別有時是非常困難的。但是,FD患者常伴隨肘關節膝關節處結節性黃色瘤或掌黃色瘤,并有特征性的生化改變。此外,Apo E基因變異對診斷FD很有幫助。

14.3 家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)

雖然主要是表現為血漿膽固醇濃度明顯增加,但有時亦可伴有輕度的高三酰甘油血癥,表現為Ⅱb型高脂蛋白血癥。FH患者常有各種黃色瘤,尤其是出現于跟腱、伸肌腱、膝和肘關節等部位的黃色瘤,具有診斷價值。而家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)者則多無黃色瘤,LDL受體的功能是正常的。此外,FCH者發生高脂血癥的年齡較晚,而FH者則較早,曾有報道FH在1歲前就發生高膽固醇血癥者。

15 家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型的治療

家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)患者并發冠心病的危險性明顯性增加,所以糾正高脂血癥是很有必要的。治療的第1步是采用飲食療法。不過,許多FCH患者單用飲食療法難達到理想的降低血脂的效果,常需要考慮應用藥物治療。

已報道用于治療FCH的藥物有:煙酸、纖維酸類、三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑和魚油。

15.1 煙酸類藥物

能抑制VLDL合成,并使LDL生成減少,所以適應于治療家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH),但該類藥物的副作用較多。

15.2 纖維酸類衍生物

是治療家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)較為適合的藥物。該類藥物可顯著地降低VLDL濃度,但降低LDL水平效果并不很明顯。

15.3 HMG-CoA還原酶抑制劑

對家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)具有良好的降脂作用,這類藥物不但能顯著降低血漿膽固醇水平,也能使血漿三酰甘油濃度明顯下降。

15.4 魚油

能抑制VLDL的合成,對治療家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH)有一定的作用。此外,魚油還能改善餐后高三酰甘油血癥。不過魚油的治療劑量要求較大,才能獲得有效作用。小劑量魚油(<5g/d=一般無明顯降血脂作用。

15.5 膽汁酸合劑樹脂

如氯貝丁酚不適合用于治療家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型(FCH),因為這類藥物使VLDL水平升高,可加重高三酰甘油血癥。

16 預后

家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型男性患者多表現為早年出現冠心病,發生心肌梗死的平均年齡在40歲左右。同時也是40歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中最多見的血脂異常類型。

17 家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型的預防

1.目前對家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型尚無特效的預防辦法,要加強防治人員對本病的認識,了解本病的危害和嚴重后果。

2.患有家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型的患者要主動接受低脂肪和低碳水化合物飲食治療。及時選用適宜的降血脂藥物堅持治療。

3.家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型患者要定期檢測個人的血脂,使之維持在正常水平。

4.積極預防家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型的并發癥。

18 相關藥品

甘油、煙酸、輔酶A

19 相關檢查

乳糜微粒、胰島素、載脂蛋白AⅠ、兒茶酚胺、煙酸

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開放分類:疾病高脂血癥心血管內科
詞條家族性高脂蛋白血癥Ⅳ型taozi创建
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  • 評論總管
    2019/11/15 15:24:10 | #0
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