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甲狀腺功能亢進癥

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目錄

1 拼音

jiǎ zhuàng xiàn gōng néng kàng jìn zhèng

2 英文參考

hyperthyroidism[國家基本藥物臨床應用指南:2012年版.化學藥品和生物制品]

hyperthyrea[湘雅醫學專業詞典]

3 概述

甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism)是合成和分泌甲狀腺激素增加所導致的以神經循環消化系統興奮性增高和代謝亢進為主要表現的病癥,簡稱甲亢[1]

甲狀腺功能亢進癥可分為:

1.Graves病

毒性彌漫性甲狀腺腫是一種自身免疫性疾病,臨床表現并不限于甲狀腺,而是一種多系統的綜合下,包括:高代謝癥群,彌漫性甲狀腺腫,眼征,皮損和甲狀腺肢端病。由于多數患者同時有高代謝癥和甲狀腺腫大,故稱為毒性彌漫性甲狀腺腫,又稱Graves病。甲狀腺以外的表現為浸潤內分泌突眼可以單獨存在而不伴有高代謝癥。

2.結節性毒癥,單個或多個結節

3.垂體TSH分泌腫瘤

4.異位TSH綜合征

5.碘源性甲狀腺功能亢進癥

6.甲狀腺炎伴甲狀腺功能亢進癥

7.甲狀腺瘤和癌伴甲狀腺功能亢進癥

8.藥源性

9.卵巢甲狀腺腫

4 甲狀腺功能亢進癥的發病機理

甲狀腺功能亢進癥已肯定系一自身免疫疾病,但其發病機理尚未完全闡明,其特征之一是在血清中存在具有能與甲狀腺組織反應刺激作用自身抗體,這一抗體能刺激嚙齒類動物的甲狀腺,提高其功能并引起組織的增生,但它的作用慢而持久。因而最初取名為長效甲狀腺刺激吻(LATS),以后由于采用不同測定方法,可有別的名稱如人甲狀腺刺激激素(HTS)、LATS保護物(LATSP),TSH置換活性物(TDA)、甲狀腺刺激免疫球蛋白(TSI)或甲狀腺刺激抗體(TSAb),可統稱為TSH受體抗體(TSAb),為本病淋巴細胞分泌的IgG,其對應的抗原為TSH受體或鄰近甲狀腺細胞漿膜面的部分,當TSI與甲狀腺細胞結合時,TSH受體被激活,以致甲狀腺的功能受到刺激,引起甲亢和甲狀腺腫,其作用與TSH作用酷似。現認為自身抗體的產生主要與基礎缺陷相關抑制T淋巴細胞(Ts)功能降低有關。Ts功能缺陷導致輔助T細胞不適當致敏,并在白介素1和白介素2作用的參與下使B細胞產生抗自身甲狀腺抗體。此外,本病中針對甲狀腺組織的白細胞移動抑制試驗陽性反應,甲狀腺和球后組織均有明顯的淋巴細胞浸潤,說明還有細胞介導免疫參與。

單獨免疫監護缺陷,尚不能解釋某些特特異免疫病變,還需聯系到基因型瀑布(idiotype          cascade)機理。免疫球蛋白分子中重鏈和輕鏈的可變區具有抗原決定簇,根據該區中氨基酸的序列決定抗體的特異性。不同特異性的可變具有不同的抗原決定簇或基因型決定簇。例如家兔以單克隆骨髓瘤蛋白免疫,所得的抗血清可和骨髓瘤免疫球蛋白的可變區中結構發生特異結合,這些結構稱為基因型。將基因型抗獨特型(idiotype/antiidiotype)原理擴大應用,可解釋Graves病和重癥肌無力等疾病時受體抗體的形成。如在重癥肌無力,配體(乙酰膽堿)能和細胞表面受體及其相應抗體(抗-乙酰膽堿,即基因型)相結合,因而受體和抗體具有相同的可與配體結合的結構。同理,Farid等以抗人TSH抗體免疫家兔可獲得抗-基因型抗體,后者在甲狀腺培養細胞中,既能和TSH受體結合,也能刺激cAMP的合成,故其行為猶如Graves病中的LATS或TSAb。

Graves病中的自身抗TSH受體抗體(TRAb)是一組多克隆的抗體,作用在TSH受體的不同結合點。TRAb可分為興奮型和封閉型。興奮型中有一類與THS受體結合后,促進甲狀腺素合成和釋放入血,甲狀腺細胞也受刺激增生,稱為TSAb,為Graves病中主要的自身抗體,另一類與TSH受體結合后,僅促進甲狀腺細胞腫大,但不引起激素的合成和釋放,稱為甲狀腺細胞腫大,但不引起激素的合成和釋放,稱為甲狀腺生長免疫球蛋白(TGI),封閉型自身抗體與TSH受全結合后,阻斷和抑制甲狀腺功能,稱甲狀腺功能抑制抗體(TFIAb)和甲狀腺生長封閉抗體(TGRAb)。少數Graves病患者雖有明顯的高代謝癥,但甲狀腺腫大甚輕微,可能由于體內興奮性抗體中,TRAb占優勢所致。

自身免疫監護缺陷受遺傳基因控制。本病發生有明顯的家屬聚集現象,在同卵雙于兒患甲亢的一致性有50%。本病發生與某些組織相容性復體(MHC)有關,如DR4抗原或HLA-B8,B46等。精神因素,如精神創傷,盛怒為為重要的誘發因素,可導致Ts細胞群的失代償,也可促進細胞毒性的產生。

近年來對感染因子與自身免疫性甲狀腺病作了許多研究,提出細菌病毒可通過三種可能機制啟動自身免疫甲狀腺疾病發病:①分子模擬(molecular mimicry),感染因子和TSH受體間在抗原決定部位方面有酷似的分子結構,引起抗體對自身TSH受體的交叉反應,例如在耶爾辛氏腸炎菌(Yersinia enterocolitica)中具有TSH受體樣物質,在一本病患者中,72%含有耶爾辛抗體;②感染因子直接作用于甲狀腺和T淋巴細胞,通過細胞因子,誘導二類MHC,HLA-DR在甲狀腺細胞表達,向T淋巴細胞提供自身原作為免疫反應對象;③感染因子產生超抗原分子,誘導T淋巴細胞對自身組織起反應。

5 甲狀腺功能亢進癥的病理改變

5.1 甲狀腺

甲狀腺彌漫性腫大,血管豐富、擴張、腺濾泡上皮細胞增生,呈術狀,泡壁增生皺折呈乳頭狀突起伸向濾泡腔,高爾基器肥大,附近有許多囊泡,內質網發育良好,有很多核糖體線粒體數目增多。腺組織中尚有彌漫性淋巴細胞浸潤,甚至出現淋巴組織生發中心。

5.2 其他器官

浸潤性突眼患者中,球后結締組織增加和眼外肌增粗水腫,由于含有較多粘多糖透明質酸沉積和淋巴細胞及漿細胞浸潤所致。骨骼肌心肌也有類似改變。在病變較久的患者中,可見肝細胞局灶或彌漫性壞死,門脈周圍纖維化。腺垂體并無特殊病理改變。少數病例尚有兩下肢脛前對稱性局部粘液性水腫,皮層增厚和淋巴細胞浸潤。

6 甲狀腺功能亢進癥的臨床表現

甲狀腺功能亢進癥多見于女性,男女之比數為1:4~6,以20~40歲最多見。起病緩慢。在表現典型時,但如病情較輕可與神經官能癥相混淆。有的患者可以某種(些)特殊癥狀如突眼、惡病質或肌病等為主要表現(見后節)。老年和兒童患者的表現常不典型。近年,由于診斷水平逐步提高,輕癥和不典型患者的發現已日見增多。典型病例常有下列表現。

6.1 神經系統

患者易激動、精神過敏、舌和二手平舉向前伸出時有細震顫、多言多動、失眠緊張、思想不集中、焦慮煩躁、多猶疑等,有時出現覺,甚而亞躁狂癥,但也有寡言、抑郁者,患者腱反向活躍,反射時間縮短。

6.2 高代謝綜合征

患者怕熱多汗皮膚、手掌、面、頸、腋下皮膚紅潤多汗。常有低熱,發生危象時可出現高熱,患者常有心動過速、心悸、胃納明顯亢進,但體重下降,疲乏無力。

6.3 甲狀腺腫

少少患者以甲狀腺腫大為主訴。呈彌漫性對稱性腫大,質軟,吞咽時下下移動。少數患者的甲狀腺腫大不對稱、或腫大明顯。由于甲狀腺的血流量增多,故在下下葉外側可聞及血管雜音和捫及震顫,尤以腺體上部較明顯。甲狀腺彌漫對稱性腫大伴雜音和震顫為本病一種特殊體征,在診斷上有重要意義,但應注意靜脈音和頸動脈雜音相區別。

6.4 眼癥

本病中有以下二種特殊的眼征。

6.4.1 非浸潤性突眼

又稱良性突眼,占大多數。一般屬對稱性,有時一側突眼無于另一側。主要因交感神經興奮眼外肌群和上瞼肌(MÜller肌)張力增高所致,主要改變為眼瞼及眼外部的表現,球后組織改變不大。眼征有以下幾種:①眼瞼裂隙增寬(Darympl征)。少瞬和凝視(Stelwag´征);②眼球內側聚合不能或欠佳(MÖbius征);③眼向下看時,上眼瞼因后縮而不能跟隨眼球下落(Von          Graefe征);④眼向上看時,前額皮不能皺起(Joffroy征)。

6.4.2 浸潤性突眼

又稱內分泌性突眼、眼肌麻痹性突眼癥或惡性突眼,較少見,病情較嚴重,可見于甲亢不明顯或無高代謝癥的患者中,主要由于眼外肌和球后組織體積增加、淋巴細胞浸潤和水腫所致,詳見后文。

6.5 心血管系統

訴心悸、氣促、稍活動即明顯加劇。重癥者常有心律不齊,心臟擴大,心力衰竭等嚴重表現。

6.5.1 心動過速

常系竇性,一般每分鐘心率100~120次,靜息或睡眠時心率仍快,為本病特征之一,在診斷和療程中是一個重要參數。

6.5.2 心律不齊

早搏為最常見,陣發性或持久性心房顫動和撲動以及房室傳導阻滯等心律不齊也可發生。

6.5.3 心音和雜音

心搏動強大,心尖區第一音亢時,常聞及收縮期雜音,二尖瓣關閉不全時的雜音相似,心尖區偶可聞及舒張期雜音。

6.5.4 心臟肥大、擴大和充血性心力衰竭

心臟肥大、擴大和充血性心力衰竭多見于年長病的男性重病者。合并感染或應用β-受體阻滯劑容易誘發心力衰竭。

6.5.5 收縮期動脈血壓增高,舒張壓稍低或正常,脈壓增大

收縮期動脈血壓增高,舒張壓稍低或正常,脈壓增大,是由于甲狀腺功能亢進時甲狀腺血流豐富,動脈吻合支增多,心搏出量和每分鐘輸出量增加。

6.6 消化系統

食欲亢進,體重卻明顯下降,二者伴隨常提示本病或糖尿病的可能。過多甲狀腺素可興奮腸蠕動以致大便次數增多,有時因脂肪吸收不良而呈脂肪痢。甲狀腺激素對肝臟也可有直接毒性作用,致肝腫大和BSP潴留、GPT增高等。

6.7 血液和造血系統

本病周圍血液白細胞總數偏低,淋巴細胞百分比和絕對值及單核細胞增多,血小板壽命也較短,有時可出現紫癜癥。由于消耗增加,營養不良和鐵的利用障礙偶可引起貧血

6.8 運動系統

主要的表現為肌肉軟弱無力,少數可表現為甲亢性肌病。

6.9 生殖系統

女性患者常有月經減少,周期延長,甚至閉紅,但部分患者仍能妊娠、生育。男性多陽萎,偶見乳房發育。

6.10 皮膚及肢端表現

小部分患者有典型對稱性粘液性水腫,但并非甲狀腺功能減退癥,多見于小腿脛頭部。初起時呈暗紫紅色皮損。皮膚粗厚,以后呈片狀或結節狀疊起,最后呈樹皮狀,可伴繼發感染和色素沉著。在少數患者中尚可見到指端軟組織腫脹,呈杵狀形,掌指骨骨膜下新骨形成,以及指或趾甲的鄰近游離邊緣部分和甲床分離現象,稱為指端粗厚(acropachy)。

6.11 內分泌系統

甲狀腺激素過多除可影響性腺功能外,腎上腺皮質功能于本病早期常較活躍,而在重癥(如危象)患者中,其功能呈相對減退,甚或不全;垂體分泌ACTH增多,血漿皮質醇的濃度正常,但其清除率加速,說明其運轉和利用增快。

7 診斷

典型病例的診斷一般并不困難。輕癥患者,或年老和兒童病例的臨床表現少而不典型,診斷常須借助實驗室檢查

有神經、循環、消化等系統興奮性增高和代謝亢進的臨床表現,血中甲狀腺激素高于正常[1]

7.1 具有診斷意義的臨床表現

特別注意怕熱、多汗、激動、納亢伴消瘦、靜息時心率過速、特殊眼征、甲狀腺腫大等。如在甲狀腺上發現血管雜音、震顫,則更具有診斷意義。

7.2 甲狀腺功能試驗

表現不典型的疑似患者,可按下列次序選作各種試驗(詳細請見實驗室檢查),以助診斷。

1.血總甲狀腺素(總T4)測定

2.血總T3、總T4

3.反T3(rT3)的測定

4.游離T4(FT4)和游離T3(FT3

5.甲狀腺攝131I率

6.T3抑制試驗

7.促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮試驗

8.TSAb或TSI

9.抗甲狀腺球蛋白抗體TGA)和抗甲狀腺微粒體抗體(MCA)

在通常情況下,甲亢患者T3、rT3和T4血濃度增高,尤其是FT3和FT4更為可靠,T3的升高較T4為明顯,因而在早期時,T4尚未增高超過正常時,T3和rT3已有明確的增高。TSH低于正常僅在較靈敏的免疫放射測定中見到。甲狀腺攝131I率常用于T3抑制試驗中。

7.3 實驗室檢查

7.3.1 血總甲狀腺素(總T4)測定

在估計患者甲狀腺激素結合球蛋白TBG)正常情況下,T4的增高(超過12ng/dl)提示甲亢。如懷疑TBG可能有異常,則應測定I125-T3結合比值(正常時為0.99±0.1,甲亢時為0.74±0.12)并乘以T4數值,以糾正TBG的異常,計算出游離甲狀腺指數(FT4I),本病患者結果增高。如正常,應爭取作進一步檢查。

7.3.2 血總T3

血總T3正常值100~150mg/dl,甲狀腺功能亢進癥時增高,幅度常大于總T4

7.3.3 反T3(rT3)的測定

血rT3正常均值為50ng.dl,甲亢時明顯增高。

7.3.4 游離T4(FT4)和游離T3(FT3)

FT4和FT3的測定結果不受前述TBG的影響,能較總T4和T3總的結果更正確地反映T4功能狀態正常值:FT4為10.3~25.7pmol/L,FT3為2.2~6.8pmol/L。甲亢患者結果明顯高于正常高限。

7.3.5 甲狀腺攝131I率

如攝碘率增高,3小時大于25%,或24小時大于45%(近距離法),峰值前移可符合本病,但宜作T3抑制試驗,以區別單純性甲狀腺腫

7.3.6 T3抑制試驗

方法見前述。正常及單純甲狀腺腫時第二次攝131I率明顯下降,達50%以上。甲狀腺功能亢進癥及浸潤性突眼患者中,TSH對甲狀腺的刺激已為TSAb所取代,且不受T3和T4所抑制,故在眼用T320μg每8小時一次一周后,第二次攝131I率不被抑制或小于50%。此法對老年有冠心病者不宜采用,以免引起心律紊亂或心絞痛

7.3.7 促甲狀腺激素釋放激素(TRH)興奮試驗

有興奮反應患者正常,如TSH接近于零,或用靈敏感度較高的免疫測量分析(immunometric asay)結果TSH低于正常,且不受TRH興奮,可提示甲亢(包括T3甲亢)。本試驗意義與T3抑制試驗相似,且可避免攝入T3影響心臟,加重癥狀等缺點,惜試劑供應尚未能普及。

7.3.8 TSAb或TSI

甲狀腺功能亢進癥患者TSAb或TSI陽性率約80%~90%,經治療病情緩解后TSAb的活性明顯下降或轉正常,有利于隨訪療效和鑒定治療后復發可能。臨床上也常以此估計抗甲狀腺藥物停服合適時間。

7.3.9 抗甲狀腺球蛋白抗體(TGA)和抗甲狀腺微粒體抗體(MCA)

在甲狀腺功能亢進癥患者中TGA和MCA均可陽性,但其滴度遠不如橋本甲狀腺炎高。

8 需要與甲狀腺功能亢進癥鑒別的疾病

甲狀腺功能亢進癥在鑒別診斷時須考慮:

①單純性甲狀腺腫。除甲狀腺腫大外,并無上述癥狀和體征。雖然有時131I攝取率增高,T3抑制試驗大多顯示可抑制性。血清T3,rT3均正常。

②神經官能癥。

③自主性高功能性甲狀腺結節,掃描時放射性集中于結節處:經TSH刺激后重復掃描,可見結節放射性增高。

④其他。結核病和風濕病常有低熱、多汗心動過速等,以腹瀉為主要表現者常易被誤診為慢性結腸炎。老年甲亢的表現多不典型,常有淡漠、厭食、明顯消瘦,容易被誤診為癌癥。單側浸潤性突眼癥需與眶內和顱低腫瘤鑒別。甲亢伴有肌病者,需與家族性周期麻痹和重癥肌無力鑒別。

9 治療措施

本病病因不明,故尚無病因治療目前主要控制高代謝癥群,促進免疫監護的正常化。

9.1 一般治療

減除精神緊張等對本病不利的因素。治療初期,予以適當休息和各種支持療法,補充足夠熱卡和營養物質如糖、蛋白質和各種維生素等,以糾正本病引起的消耗。

9.2 功能亢進治療

控制甲亢癥群的基本方法為:①抗甲狀腺藥物;②放射性同位素碘;③手術。三者中以抗甲狀腺藥物療法最方便和安全,應用最廣。中醫中藥對輕癥患者也有一定效果:碘劑僅用于危象和手術治療前準備:β-受體阻滯劑主要用作輔助治療或手術前準備,也有單獨用于治療要本病。現將主要甲亢治療方法分述于后。

9.2.1 抗甲狀腺藥物治療

初發甲亢,無手術適應證及肝功能、血常規正常者,可用抗甲狀腺藥物治療[1]

本組藥物有多種,以硫脲類為主,其中最常用者有丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)、甲巰咪唑(methimazol,他巴唑tapazol)和甲亢平(carbimazole)。其他如硫氰酸鹽或過氯酸鉀,因效果不及硫脲類,且可引起腎病再生障礙性貧血,故不用于治療。鋰(lithiun)化合物雖可阻滯TSH和TRAbs對甲狀腺的作用,但可導致腎性尿崩癥,精神抑制等嚴重反應而不常使用。硫脲類藥物的藥理作用在于阻抑甲狀腺內過氧化酶系,抑制碘離子轉化為新生態碘或活性碘,從而妨礙甲狀腺激素的合成。丙基硫氧嘧啶尚有阻滯T4轉變為T3以及改善免疫監護功能,但對已合成的激素并無作用,故用藥后需經數日方始見效。

9.2.1.1 抗甲狀腺藥物的適應證

適用于①癥狀較輕,甲狀腺輕至中度腫大患者;②20歲以下青少年及兒童,老年患者;③妊娠婦女;④甲狀腺次全切除后復發,又不適于放射性131碘治療者;⑤手術治療前準備;⑥輔助放射性131碘治療。

抗甲狀腺藥物不宜于周圍血白細胞持續低于3.000/mm3,或對該藥物有過敏反應的患者。

9.2.1.2 劑量及療程

初始劑量為甲巰咪唑每日30mg或丙硫氧嘧啶每日300mg,分2~3次服用,據癥狀體征,尤其甲狀腺功能化驗結果,逐漸減少至維持劑量即甲巰咪唑每日2.5mg,或者丙硫氧嘧啶每日25mg[1]。建議總療程達1年半到2年,期間有病情波動者,療程相應延長[1]

本病的療程有明顯的個體差異,近年來有人報道采用單劑短程治療(平均僅3~5個月)而取得和長程治療相似的效果。但長程療法(2年或以上)的效果優于短程。長程療法應用抗甲狀腺藥物可恢復抑制性T淋巴細胞功能,減少TSAb產生,而短程療法復發率較高。用藥期間大致可分三個階段。

⑴初治階段:丙基硫氧嘧啶或甲巰咪唑每月用量相應為300~400mg或30~40mg,病情較重者用量更大,3次分服,每8小時服藥一次,用藥2~3周后,臨床表現如無改善應增大劑量,但一般不超過每日60mg。初治階段約需1~3個月,平均每日可降低BMR約1%。服藥3個月如癥狀仍明顯,應檢查有無干擾因素,如不規則服藥,服用碘劉、精神或感染等應激

⑵減藥階段:當癥狀顯著減輕,體重增加,心率下降至每分鐘80~90次,T3或T4接近正常時,可根據病情每2~3周遞減藥量一次,每次減少5mg,在減藥過程中,應定期隨訪臨床表現,基礎心率、體重、白細胞以及T4和必要時測TSH。遞減劑量不宜過快,盡量保持甲狀腺功能正常和穩定性,逐步過渡至維持階段,一般約需2~3個月。

⑶維持階段:每日用量為5~10mg,在停藥前可再減至2.5~5.0mg,為期約1~1.5年,在不穩定而不愿采用其他方案者,維持階段可延至2~3年或更長。

在整個療程中,務求避免間斷服藥。在任何階段中,如有感染或精神因素等應激,宜隨時酌增藥量,待穩定后再進行遞減。經過上述治療,本病患者約有50%可獲痊愈

9.2.1.3 藥物反應

各種抗甲狀腺藥物的毒性反應種類和發生率基本相似。主要反應有:

9.2.1.3.1 白細胞減少和肝功能受損

白細胞減少和肝功能受損[1]。應在治療的前三個月密切觀測血常規和肝功能[1]。白細胞低于4×109/L,藥物減量,升白細胞處理,并密切觀測白細胞計數;白細胞低于3×109/L,停用抗甲狀腺藥物,并給予保護性隔離,升白細胞處理[1]。肝功能受損,轉氨酶升高,予保肝藥治療,停用抗甲狀腺藥物[1]

嚴重時出現粒細胞缺乏癥,以甲基硫氧嘧啶最多,丙基硫氧嘧啶最小,常見于開始服藥2~3個月內,但也可見于全程中的任何時間。故在初治療階段中應每1~2周隨訪白細胞總數和分類,減藥和維持階段中可每2~4周測一次。白細胞低于4000/mm3時應注意觀察,回升后可密切觀察下改用另一種抗甲狀腺藥物。也可暫不停藥但短期強的松10mg,一日3次。突發的粒細胞缺乏癥主要是對藥物的過敏反應,常有咽痛發熱乏力關節酸痛等表現,應予以緊急處理,故在服藥期間,一旦出現上述癥狀,應立即隨訪白細胞總數和分類。此外,部分患者于服藥前已有白細胞減少(低于4,000/mm3),可在嚴密觀察下試用抗甲狀腺藥物,有時白細胞反見上升。

9.2.1.3.2 皮疹等過敏反應

抗過敏對癥治療,無效時停藥[1]

多為輕型,極少出現嚴重的剝脫性皮炎。一般藥疹可給予抗組織胺藥物,或改用其他抗甲狀腺藥物。出現剝脫性皮炎趨勢時,應立即停藥并應用腎上腺皮質激素等。

9.2.1.3.3 甲狀腺功能減退

減量或者停用抗甲狀腺藥物[1]

9.2.1.3.4 其他

尚可出現頭痛眩暈、關節痛和胃腸道癥狀。

9.2.1.4 注意事項

配合藥物治療,患者應禁食富含碘食物和含碘藥物[1]。注意休息、加強營養[1]

心悸明顯時,加用普萘洛爾10mg,6~8小時1次[1]

9.2.2 輔助藥物治療

抗甲狀腺藥并不能迅速控制患者的多種癥狀,尤其是交感神經興奮性增高表現。故在抗甲狀腺藥物治療的頭1~2個月內可聯合使用β-阻滯劑普萘洛爾(心得安)10~20mg,一日3次,可以改善心悸、心動過速、精神緊張、震顫、多汗等。普萘洛爾尚可抑制于甲亢危象和緊急甲狀腺手術或放射性131碘治療前的快速準備,且對急慢性甲亢肌病也有一定效果,但對有支氣管哮喘、房室傳導阻滯、心力衰竭和分娩時禁用,對胰島素依賴性糖尿病也應慎用。

在減藥期開始時可加服小劑量甲狀腺干制劑片,每日0.03~0.06g或甲狀腺素50~100μg,以穩定下丘腦-垂體-甲狀腺軸的關系,避免甲狀腺腫和突眼加重,也有報道認為甲狀腺激素治療,與抗甲狀腺藥物聯用或停抗甲狀腺藥物后繼續單獨用,可降低甲狀腺自身抗體和減少甲亢復發率。

碘化物對甲狀腺激素合成有抑制作用(WolffChaikoff效應),參見生理節。但正常人和甲亢患者于用碘后不久即因甲狀腺對碘化物的主動轉移減弱而對磺的抑制作用出現脫逸現象,數周后臨床上也就失效。由于碘化物尚能抑制甲狀腺釋放甲狀腺激素,使甲狀腺內激素的貯存量增多,如再使用抗甲狀腺藥物時,就會明顯延長療程,增加藥量,降低緩解率至50%。因而抗甲狀腺藥物的應用須先于碘化物。長期使用碘劑尚可引起甲狀腺功能減退或亢進,因此目前僅用于搶救甲亢危象或甲亢手術治療前的準備,用于放射性131碘治療后以減少副作用

劑量確定后于空腹一次口服,這是目前國內大多數單位所采用的。也有人主張小量分次給藥,認為可減輕治療反應,觀察個體敏感性,以便調整劑量。但此法療程長,使病人的甲亢狀態較長期不易控制,只有在病情嚴重或一次總劑量過大(超過740MBq〔20mCi〕時)考慮用此法。先給總劑量2/3,觀察1.5~2個月,再決定是滯給予第二次治療(余下1/3的量。)

9.2.3 放射性131碘治療

9.2.3.1 原理

甲狀腺具有高度選擇性聚131能力131碘衰變時放出β和γ射線(其中99%為β線,僅1%為γ線)。β射線在組織內的射程僅約2mm,故電離輻射僅限于甲狀射局部而不影響鄰近組織(如甲狀旁腺),131碘在甲狀腺內停留的有效半衰期平均為3~4天左右,因而電離輻射可使大部分甲狀腺濾泡上皮細胞遭到破壞,從而減少甲狀腺激素的產生,達到治療目的,其效果如同外科手術切除。

9.2.3.2 適應證和禁忌證

關于131碘治療本癥的適應證和禁忌證各家意見不一。我們傾向于放射性131碘治療應該合理選擇,要認真考慮其適應癥和禁忌癥,特別是遠期效應問題。

⑴適應癥:①年齡在25歲以上;②對抗甲狀腺藥物過敏而不可續用者,或長期治療無效,或停藥后復發者;③甲狀腺次全切除術后筆發者;④合并有心臟病、糖尿病、嚴重肝或腎病有手術切除禁忌證者;⑤甲亢伴有突眼者;⑥甲狀腺內131I轉換的有效半衰期不小于3天者。

⑵放射性131碘治療不適用于下列情況:①妊娠或哺乳婦女;②年齡小于25歲者(宜首選抗甲狀腺藥物治療);③有嚴重或活動性肝、腎疾病患者;④周圍血液白細胞數少于3000/mm3者(但如分類中中懷粒細胞在2000/mm3以上或經治療改善后仍可考慮);⑤重度甲亢患者;⑥結節性腫伴機能亢進,結節掃描顯示“冷區”者。

9.2.3.3 治療方法和劑量

治療劑量對療效和遠期并發癥有決定性影響。服131碘劑量取決于甲狀腺大小、甲狀腺最高吸131碘在甲狀腺有效半衰期和甲狀腺對電離輻射的敏感性。但后者難以估計,通常以甲狀腺重量和對131碘的最高吸收率作為決定劑量的參考。甲狀腺重量的估計有三種方法:①觸診法;②X射線檢查;③甲狀腺顯象。以觸診法加甲狀腺顯像估計生理而互相糾正較為可靠,但尚有一定誤差。多數作者主張每克甲狀腺組織一次投131碘2.6~3。7MBq(70~100μCi),整個甲狀腺吸收的輻射劑量平均為50~70Gy(5000~7000rad)。其計算一般根據下列公式,并根據131碘在甲狀腺有效半衰期適當調整劑量。

9.2.3.4 治療前后注意事項

根據以上公式計算劑量絕對不能機械地運用,必須根據病情輕重,以往治療情況、年齡、131碘在甲狀腺的有效半衰期長短、甲狀腺有無結節等諸因素全面考慮。服131碘前2~4周宜避免用碘劑及其他含碘食物或藥物。131碘治療前病情嚴重,心率超過120次/分,血清T3、T4明顯升高者,宜先用抗甲狀腺藥物或心得安等治療,待癥狀有所減輕,方可用放射性131碘治療。關節治療前服抗甲狀腺藥物患者要停藥多久才能接受131碘治療,意見不一。我們建議抗甲狀腺藥物可服到投131碘前2~3天才停藥,然后作吸131碘率測定,接著就采用131碘治療。因131碘治療療效出現較慢,如服131碘前曾用抗甲狀腺藥物治療患者,為急于控制病情,在服131碘后早期(1~2周)即可再恢復抗甲狀腺藥物治療。

9.2.3.5 療效和并發癥

131碘治療本癥的療效,多在90%以上。療效約在服131碘后第3~4周出現,隨后癥狀逐月減輕;甲狀腺縮小,體重增加,而于3~4個月絕大多數病人可達正常甲狀腺機能水平,少數病人131碘的作用比較緩慢,甚至到治療6個月癥狀才有逐漸改善。據統計有2/3病便經一次劑量治愈,約有1/3病例需要第二次治療,其中又有1/3病例需接受第三次以上療程,始獲痊愈。一般重復療程至少或僅有植物神經功能紊亂,則宜觀察更長時間再考慮是否重復治療,此等病例輔以小劑量抗甲狀腺藥物治療,往往可收到滿意效果。131碘治療的近期反應一般輕微,甲狀腺部位略有脹感。由于放射性甲狀腺炎,血循環中釋放的甲狀腺激素量增加,在治療后第一周可有甲狀腺機能亢進癥狀的輕微加重,故服131碘后第一周應避免捫診或擠壓甲狀腺。個別重癥病例如治療前未經抗甲狀腺藥物準備,較易發生危象,故治后宜嚴密觀察,注意避免精神刺激或感染。

遠期并發癥有:

⑴甲狀腺機能減退:這是131碘治療后較為突出的并發平。據國外一系列的研究,常量組,即每克甲狀腺投131碘3.7MBq(100μCi)治療后第一年甲減發生率約5%~10%,此后每年增加2%~3%至治后10年以上可達30%~70%。近年來國內隨訪較長期的資料中,甲減的發生率也明顯提高,這是因為開展了血清TSH放射免疫測定后,對甲減的診斷靈敏度提高所致。根據我院隨訪958~1980年間64例,131碘治療后期甲減發生率2~5年為25%,6~10年為50%,16~20年為83.5%,總的甲減發生率52.08%。

甲減的可能原因有三種推測:一是131碘治療劑量過大,破壞甲狀腺組織過多。第二種推測可能是電離輻射使細胞核受到了損傷,以致不能分裂再生,時間越長,甲狀腺功能越減退。第三種認為由于自身免疫反應所致。

⑵致癌問題:臨床應用本療法約30余年來,白血病和甲狀腺和甲狀腺癌變的發生率與該二種病的自然發生率相比,并不增高。有人分析三種療法的甲狀腺癌發生率,131碘治療組(22714例)為0.1%、外科手術組(11732例)為0.5%、抗甲狀腺藥物(1238例)為.3%。另有一組報告131碘治療60            000例中有18例白血病發生,這個數字并不比一般居民白血病的自然發生率高。國內131碘治療甲亢迄今已約有5萬余例,僅有2例白血病報告,其發生率也并不高于一般居民的自然發病率。且此二例均在131碘治療后1年左右發生,發病時間均較短,是否與131碘治療直接有關,也尚有疑問。由于年輕患者對民離輻射敏感,有人報告嬰兒和兒童時期頸部接受過X線治療者,甲狀腺癌的發生率高,所以為慎重起見,年齡在25歲以下的青少年患者應選擇其他治療方法為宜。

⑶遺傳效應:甲亢病人經131碘治療后其生育力不受影響,生育的后代先天畸形死胎早產兒的發生率未見增加,不育癥的發生率與正常居民無顯著差別。國內外的資料表明,許多131碘治療過的病人均生育了健康的子女,甚至有些女性患者原來因甲亢存在在內分泌失調而不育者經治療后反而生育了子女。當然也有人觀察到131碘治療后染色體變異,但可以逐漸恢復正常,因而131碘治療后引起染色體變異的生物學意義及臨床意義仍有待深入探討。盡管目前認為從遺傳學的觀點來看,131碘治療增加基因突變和染色體畸變的危險性是很小的,但考慮到電離輻射的遠期效應,遺傳效應也需要長期隨訪觀察才能得出正確結論。為了保障下一代及隔代子女的健康,將妊娠期列為131碘治療的禁忌證是合理的。

⑷突眼癥加重:僅見于小部分病人。大多數患者治療后有不同程度的減輕、好轉。

9.2.4 手術治療

甲狀腺次全切除能使90%以上的患者得到痊愈,且術后TRAbs均可下降,機理不明。

9.2.4.1 術前準備

一般先以抗甲狀腺藥物控制病毒,心率恢復至80~90次/分以下,T3,T4血濃度降至正常,然后再加服復方碘溶液,以免引起病情復發。開始時每日3次,每次3~5滴,以后于數日內增加至每次10滴,維持2周后,再行手術。此地甲狀腺充血水腫明顯減輕,質地也變韌,既方便手術,且減少出血。近年來使用普萘洛爾或普萘洛爾聯合碘化物作術前準備,效果迅速,2~3天后心率即明顯下降,一般于術前用一周,每次40mg,每6~8小時一次,術后尚需鞏固一周。

9.2.4.2 適應證和禁忌證

手術指證有:①甲狀腺顯著腫大,壓迫鄰近器官;②甲狀腺較大,抗甲狀腺藥物治療無效或停藥后復發者;③結節性甲狀腺腫伴功能亢進者;④胸骨后甲狀腺;⑤不能堅持長期服藥而盼望迅速控制病情者。

手術禁忌證有:①第二次甲狀腺手術,粘連較多;②高度突眼癥,術后有加重的可能;③患者有其他重病或不適宜于手術的情況,如老弱中患者,活動性心、肝、腎病及妊娠等。

9.2.4.3 手術并發癥

①局部出血,須警惕引起窒息,必要時須切開氣管;②喉返神經或喉上神經損傷,引起發音嘶啞(約占0.5%);③甲狀旁腺損傷或切除,引起暫時性或永久性手足搐搦;④突眼加劇;⑤永久性甲狀腺功能減退癥,其發生率于術后10年約占10%~15%;⑥局部傷口感染。

9.2.5 中醫藥治療

本病中醫辯證多屬陰虛肝郁肝陽上亢,采用潛陽治則。可用生地、白芍天冬麥冬夏枯草鱉甲龜板牡蠣珍珠母等、隨證加減作為輔助治療,腺瘤澤漆山慈菇小金片等。與西藥等聯合治療必須注意藥物中含碘量不宜過高,以免影響療效。

9.2.6 彌漫性甲亢癥狀法的選擇和療效估計

雖然上述三種基本療法,均能有效地控制本病,但應根據患者年齡、甲狀腺腫的大小性質、病情輕重以及其他有關資料,進行綜合分析,選擇最合適的治療方案(本病療法的選擇,參見表15-24)。

表15-24         毒性彌漫性甲狀腺腫療法選擇

年齡等因素治療方法選擇
(一)年齡抗甲狀腺藥物(ATD)
新生兒和兒童1.首選ATD,2如ATD無效或復發,且甲狀腺腫大顯著,作手術治療
<20歲1.后考慮放射性131碘      2.ATD無效或復發,或有反應不能繼續使用,則先考慮手術,后考慮放射性131碘(RAI)治療
<40歲1.輕癥者選ATD      2.中度中上,甲狀腺較大,估計ATD無效則或ATD有反應而不能繼續使用時,先考慮RAI治療,后考慮手術治療。
>40歲
(二)年齡以外的因素
伴甲狀腺結節或疑有癌瘤首選手術治療
甲狀腺高度彌漫性腫大首選手術治療
復發  手術后復發ATD或>20歲者RAI治療
ATD后復發手術或ATD治療,>20歲者尚可作RAI治療0
RAI后未愈ATD或第二次RAI治療
合并妊娠首選ATD,手術宜在妊娠第4~6月時進行
合并心臟病等嚴重并發癥首選ATD或RAI治療

對ATD過敏者

普萘洛爾準備后,<20歲者手術,>20歲者考慮手術或RAI
伴白細胞低下(<3000/mm3短期強的松使用下繼續使用ATD,無效時改用品種>20歲者,強的松無效時考慮RAI治療,或心得安和碘劑準備后手術治療
伴浸潤性突眼首選ATD,>20歲試用RAI

近年來常以患者的下丘腦-垂體-甲狀腺軸是否已轉為正常和患者血清中的TRAbs是否已陰轉來進行估計疾病已否緩解。如TRH興奮試驗、T3抑制試驗轉正常、以及血清中TRAbs已降低或消失,T3、T4、TSH恢復正常,表示此軸已正常化,則多數可望有持久性緩解。反之,宜繼續治療,以防復發。由于患者有很大的個體差異,所需療程長短不一、短者僅3~4個月已獲滿意緩解,有的療程可長達2~3年而停藥后仍有復發,故必要時應根據具體條件,參考下丘腦-垂體-甲狀腺軸關系和血清TRAbs來進行判斷

10 參考資料

  1. ^ [1] 國家基本藥物臨床應用指南和處方集編委會主編.國家基本藥物臨床應用指南:2012年版[M].北京:人民衛生出版社,2013:169.

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  • 評論總管
    2019/3/26 16:51:27 | #0
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