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霍奇金病

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目錄

1 拼音

huò qí jīn bìng

2 英文參考

Hodgkin’s disease

HD

3 概述

霍奇金病(hodgkin’s disease, HD)又稱惡性霍奇金淋巴瘤、惡性淋巴肉芽腫病,舊稱何杰金病,是惡性淋巴瘤的一大類型。霍奇金病是一種慢性進行性、無痛的淋巴組織腫瘤,由于發病的部位不同,其臨床表現多種多樣。

1832年Thomas Hodgkin報道了7例疾病的臨床病史和尸解發現,這些病例后來以他的名字命名。1856年Samuel Wilks描述了10例“與脾臟病變有關的淋巴結增大的特殊病例”其中包括4例霍奇金報告的病例;其后,他將以后陸續發現的15例病例命名為霍奇金病(Hodgkin’s  disease),報道于1865年。13年后,Craigie、Bennett和Virchow報道了第1例白血病。Dreschfield(1892)和Kundret(1893)將腫瘤細胞淋巴系統的病例稱為淋巴癌。Carl Sternberg(1898)和Dorothy Reed(1902)最早定義霍奇金病,盡管英國、德國和法國的許多研究者早已能識別這一具有特征性的多核巨細胞。1926年,FOX研究了3例霍奇金起源的病例標本微觀特征,進一步明確了其中2例疾病的組織病理學診斷。Jackson和Parker最早致力于霍奇金病的組織病理學分型,將他們的發現與預后相聯系。至1966年,Lukes、Butler和Hicks明確提出并建議分型應與臨床表現和病因相關。他們的建議在Rye會議中進行了修改、簡化,從那以后,Rye分型一直是一種標準的分型法。

在過去幾十年中,隨著新的免疫學分子生物學資料的獲得,對霍奇金病(Hodgkin’s DiSease HD)認識進一步深入,2種不同的淋巴瘤亞型被證實屬于這個范疇,即經典型和結節淋巴細胞為主型。大多數學者證實霍奇金病中腫瘤細胞(RS細胞)起自B淋巴細胞,因此部分學者提出應將霍奇金病修正其名,稱為“霍奇金淋巴瘤”(Hodgkin’s lymphoma,HL)。霍奇金淋巴瘤的定義為:霍奇金淋巴瘤是一種惡性淋巴瘤,它在非腫瘤細胞的背景下含有特征性RS細胞;并根據RS細胞的形態學免疫表型及細胞背景的成分而區分亞型。1994年,國際淋巴瘤研究組由此提出了新的分型法,作為修訂的歐美淋巴瘤分類法(REAL)的一部分;這些概念被歸入了WHO 2001年的淋巴細胞腫瘤的分型中。WHO分型中,霍奇金淋巴瘤包括經典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin’s lymphoma)和結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤(Nodular lymphocytic predominance Hodgkin’s lymphoma),經典型霍奇金淋巴瘤又包括:結節硬化型(Nodular sclerosis)、混合細胞型(mixed cellularity)、淋巴細胞削減型(lymphocytic depiction)和富于淋巴細胞的經典霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical Hodgkin’s  lymphoma)4種。

霍奇金淋巴瘤獨特的細胞組成和大多數其他的惡性腫瘤不同,它具有少量腫瘤細胞(Reed-Sternberg細胞和其變異型)及其典型的炎癥背景。由于惡性細胞即RS細胞和他們的變異型細胞通常占所有細胞的1%不到,這對研究帶來一定困難,因此他們的性質一直是一個謎。很多不同類型的細胞被假定為RS細胞的來源。Reed在他原始的文獻中描述了RS細胞,并推測RS細胞來源于“增生的(竇狀隙樣)內皮細胞”。最近,應用顯微解剖分離單個的惡性細胞,分子技術放大并分析他們的基因,細胞的特性日益明確。幾乎所有經典型霍奇金淋巴瘤和結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤患者的惡性細胞都顯示了單克隆B細胞起源。Stein、Hummel和Chen概括了實驗室資料證實,RS細胞和淋巴細胞和(或)組織細胞均與生發中心B細胞有關系。在經典型霍奇金淋巴瘤,RS細胞可能由于重排的免疫球蛋白基因非翻譯發生體細胞突變,而不能合成免疫球蛋白。在結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤,免疫球蛋白的基因編碼區既完整并具有潛在的功能

Peters于1950年制訂了本病的臨床分期方法,強調了解剖學對疾病的診斷性評估作用。1952年,Kinmouth介紹了淋巴造影術,便于檢測盆腔腹膜后淋巴結的病變。在Stanford大學通過對65例病人剖腹和脾臟切除,對脾門、主動脈旁和腸系膜淋巴結及肝臟活檢發現許多患者的脾臟頻繁受累。這些診斷性操作提高了對疾病播散情況的了解以及與預后的關系,有關內容被歸入1965年的Rye會議制訂的分期中,其進一步的修改是1971年Ann Arbor霍奇金病分期。這一分期方法得到了廣泛的應用。此后,1989年和1993年又有了Cotswa分期和AJCC臨床分期,但均不及Ann Arbor普及。

Pusey(1902)和Senn(1903)率先應用Roentgen在1896年發現的X線檢查手段,報道了淋巴結病治療后的消退。鑒于幾乎所有的未治療區域都存在潛在的復發風險,1932年Gilbert建議淋巴瘤累及區和未累及區都應進行全身性治療。Peters(1950)最早證實放射治療具有治愈性的療效。超高壓放射治療的發展, (Kalplan,1962)使殺腫瘤的放射劑量(正常組織耐受范圍內)完全到達淋巴區域。目前在早期霍奇金淋巴瘤中單一放療的效果肯定,也可與化療聯合。

霍奇金淋巴瘤的化療起源于戰爭時期芥氣工作的副產品。隨著對氮芥研究的進展,一系列抗代謝藥物合成以及大量烷化劑抗體從各種植物、真菌微生物中提取出來。DeVita和他的同事們率先應用高效聯合化療:“MOPP”(氮芥、長春新堿丙卡巴肼潑尼松)方案,通過實驗性研究證實這些藥物無交叉毒性。之后,米蘭研究所提出的ABVD方案被廣泛證明其療效優于MOPP方案,從而取代MOPP方案,成為晚期霍奇金淋巴瘤的金標準治療方案。聯合化療使進展期霍奇金淋巴瘤成為可治愈的疾病。

4 疾病名稱

霍奇金病

5 英文名稱

Hodgkin disease

6 霍奇金病的別名

何杰金病;霍奇金淋巴病;淋巴肉芽腫;淋巴網狀細胞瘤帕-斯病;Hodgkin's disease;何杰金氏病

7 分類

血液科 > 白細胞疾病 > 淋巴瘤

腫瘤科 > 血液系統疾病

8 ICD

C81

9 流行病學

9.1 分布

據流行病學調查,霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma,HL)在世界各地的發病情況差異較大,在歐美國家多發,占淋巴瘤的45%左右,居淋巴瘤之首位。而我國和日本發病率較低。1983年我國全國淋巴瘤協作組對9009例淋巴瘤回顧性資料分析結果,霍奇金淋巴瘤占8%與日本(7.6%)較接近。

9.2 年齡

霍奇金淋巴瘤確診時患者的中位年齡為26~31歲。最初認為霍奇金淋巴瘤患者的第1個發病高峰為20~29歲,第2個發病高峰為60歲以上。現已明確第2個發病高峰源于錯誤的病理分型。來自美國癌癥研究院SEER(Surveillance,Epidemiology and End Results Program)的最新資料表明,上述錯誤分類的病例大部分為侵襲性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL),而不是混合細胞型霍奇金淋巴瘤或淋巴細胞消減型霍奇金淋巴瘤。一般而言,結節硬化型(Nodular sclerosis,NS)最常見,70%以上的病例在40歲以下發病,無第二發病高峰。其他的組織學亞型如淋巴細胞為主型(lymphocytic predominance,LP),混合細胞型(mixed cellularity,MC)和淋巴細胞消減型(lymphocytic depletion,LD),發病率較低但是隨著年齡增加發病率逐步增高。

9.3 性別

男性霍奇金淋巴瘤的發病率約為女性的1.4倍。男性發病高于女性,主要見于小于10歲的兒童以及50多歲的老年人。10歲和40歲之間的年齡段女性發病占主要地位,因為這一年齡段是NSHL的發病高峰,而女性NSHL比男性NSHL更多見。

9.4 種族

霍奇金淋巴瘤主要是美國白色人種的惡性腫瘤,在所有霍奇金淋巴瘤病例中,白色人種占90%以上。

9.5 風險因素

霍奇金淋巴瘤的病因仍不清楚,現在認為與遺傳傾向(genetic susceptibility)和感染有關,尤其是EB病毒感染與霍奇金淋巴瘤發病密切相關。目前的流行病學資料都支持上述兩種病因,但是遺傳傾向和感染引起的霍奇金淋巴瘤亞型不同。

9.5.1 (1)感染因素

9.5.1.1 ①EB病毒感染

在發展中國家,大部分霍奇金淋巴瘤病例為EBV陽性。在發達國家,大約有40%~50%的霍奇金淋巴瘤病例與EBV感染有關,這些病例主要為兒童和老年人,而在青年結節硬化型霍奇金淋巴瘤患者中較少見。例如,在肯尼亞(Kenya),100%的兒童病例為EBV潛在膜蛋白-1(Latent Membrane Protein-1,LMP-1)陽性,其中的25例具有Ⅰ型和(或)Ⅱ型EBV病毒。在這一研究中,只有63%的肯尼亞成年人為LMP-1陽性。最近,對1546例霍奇金淋巴瘤病例進行流行病學分析,發現混合細胞型比結節硬化型,兒童比青年人,男性比女性,西班牙人(Hispanics)比白人的EBV陽性率顯著高。

2000年,美國的霍奇金淋巴瘤新發病人數約為7500,從20世紀70年代以來降低了16%左右。在日本,對1955~1999年之間霍奇金淋巴瘤的EBV陽性率進行研究發現,隨著時間發展,EBV的總陽性率逐漸降低,1955~1969年為52%(23例中12例),1970~1984年為46%(39例中18例),1985~1999年為35%(44例中13例)。有趣的是,結節硬化型的EBV陽性率顯著降低,1955~1969年為45%,1970~1984年為21%,1985~1999年為4%,而其他經典型霍奇金淋巴瘤并不顯著降低,3個年段分別為63%,78%,67%。EBV的陽性率在一定程度上受到社會-經濟狀態和種族-遺傳背景的影響。在過去幾十年中,日本的生活水平有了顯著提高,生活方式也發生了很大改變,從傳統型轉變為西方式。因此,在非工業化國家和工業化早期國家隨著工業化進展,霍奇金淋巴瘤的EBV陽性率可能會降低。

當EBV存在于霍奇金淋巴瘤患者時,在所有的腫瘤細胞中都可檢測到單克隆EBV基因組。但并非所有的霍奇金淋巴瘤患者EBV都為陽性,而EBV病毒在淋巴系惡性腫瘤中所起的作用是什么,這些都有待進一步研究。

9.5.1.2 ②HIV

霍奇金淋巴瘤是發生于HIV陽性人群的最常見的AIDS相關腫瘤。在HIV感染的患者中,霍奇金淋巴瘤的發生率約增高7倍左右。目前已報道了300多例HIV感染的霍奇金淋巴瘤病例,主要為歐洲國家(如意大利,西班牙和法國),美國較少,亞洲國家如日本和中國更少見。在HIV感染的患者中霍奇金淋巴瘤發病風險增高,而且這一人群中霍奇金淋巴瘤的組織學類型、生物學行為以及預后與其他非HIV感染的霍奇金淋巴瘤患者有很大不同。HIV陽性且患有晚期霍奇金淋巴瘤的患者常具有結外病變。這些患者的預后因素常與HIV有關而不是霍奇金淋巴瘤。與非HIV感染的霍奇金淋巴瘤患者相比,HIV感染的霍奇金淋巴瘤患者對化療的反應率較低,復發率更高,感染性并發癥更多見,總生存率更低。而且與非HIV感染的霍奇金淋巴瘤不同,大部分HIV相關霍奇金淋巴瘤病例中EBV為陽性(占80%~90%)。RS細胞(Reed-Sternberg cell)中EBV的LMP-1高度表達,LMP-1作為持續被激活的腫瘤壞死因子受體樣分子發揮作用,導致促進細胞激活、生長和生存的信號途徑被激活,最終形成上述HIV相關霍奇金淋巴瘤特有的不良特征。

9.5.2 (2)遺傳傾向

對雙胞胎進行研究證實,同卵雙胞胎比異卵雙胞胎的霍奇金淋巴瘤發病風險顯著高。但是一般而言,在所有霍奇金淋巴瘤患者中,家族性霍奇金淋巴瘤的發病率不到5%。回顧性分析328例家族性霍奇金淋巴瘤患者發現,發病高峰為15~34歲,而散發的霍奇金淋巴瘤發病年齡曲線較寬。對60例各個家族中的霍奇金淋巴瘤患者進行研究,未發現同一家族中所有患者的腫瘤組織中都存在EBV或EBV血清學陽性,而且10對同卵雙胞胎中只有1對同時為EBV陽性。這些資料表明,EBV對家族性霍奇金淋巴瘤的發病不起主要作用。

9.5.3 (3)其他

其他風險因素還有接觸除莠劑和某些職業如木工、家畜飼養和肉類加工。另外霍奇金淋巴瘤的發病還受社會經濟狀況的影響,那些出身于高階層家庭,受過高等教育或小型家庭的人患霍奇金淋巴瘤的危險性增高。在經濟比較落后的國家和地區,兒童和青年人霍奇金淋巴瘤發病率也高于經濟較發達的國家和地區。

10 霍奇金病的病因

10.1 EBV

霍奇金淋巴瘤是少數幾種流行病學傾向于感染為病因的惡性腫瘤之一。早期認為霍奇金淋巴瘤發病可能與EBV感染有關,這是由于一些研究證明有單核細胞增多癥病史的病人霍奇金淋巴瘤復發風險增高,以及霍奇金淋巴瘤病人EBV抗原的滴度增高。盡管長期以來對流行病學和血清學資料有所懷疑,但一直到1987年Weiss等應用Southern blot方法才證實霍奇金淋巴瘤中存在EBV基因組,證明EBV與較多經典霍奇金淋巴瘤有關。目前,應用高度敏感的原位雜交技術,18%~50%的霍奇金淋巴瘤為EBV(+)。此外,應用直接抗EBV探針檢測顯示,一些霍奇金淋巴瘤組織樣本中很明顯存在EBV附加體DNA,提示EBV感染發生于腫瘤細胞克隆性擴增之前。EBV(+)的惡性細胞表達病毒潛在膜蛋白(LMP1),此蛋白可防止B細胞凋亡(通過誘導Bcl-2可介導此效應發生),這一證據進一步證明EBV對霍奇金淋巴瘤發病起著積極的作用。轉基因動物模型實驗證明,病毒潛在膜蛋白具有致癌作用。再有,LMP1可上調很多細胞基因,包括CD23、CD39、CD40和MHCⅡ類分子及細胞黏附分子如LFA-1、LFA-3和ICAM-1。EBV基因組的檢測與混合細胞型霍奇金淋巴瘤有關。有研究發現,在混合細胞型中EB病毒陽性病例的比例(58%)比結節硬化型(18%,P<0.001)顯著增高。有關EB病毒感染的病因學說由于RS細胞中分離出EB病毒基因組而進一步得到證實。最近,有報道認為CD99下調是霍奇金-RS細胞產生的基本要求。而EBV潛在膜蛋白(LMP-1)的高表達可導致CD99下調,前者在EBV相關性霍奇金淋巴瘤的霍奇金-RS細胞中是高表達的。表明EBV LMP-1蛋白在CD99轉錄調節下調中起著重要作用,導致霍奇金-RS細胞的發生。但EB病毒不能解釋所有的病例,尤其是發達國家中最常見的類型——結節硬化型。在美國和歐洲,大部分霍奇金淋巴瘤與EBV無關,尤其是青年人,只有20%是EBV HRS+。Deleclue等分析了一例復發霍奇金淋巴瘤病例,原發腫瘤為EBV HRS+,但復發標本為EBV HRS-,推測在疾病進展過程中病毒丟失,但無正式證據證明原發腫瘤和復發腫瘤克隆是一致的。而且,此病人發病時僅5歲,因此不能代表典型青年人群體。很清楚有些霍奇金淋巴瘤病例是EBV血清學陰性的,因此EBV并不是所有病例的病因。

10.2 其他感染因素

在非EBV相關性病例中較為可能的病因是其他感染因素。皰疹病毒自然界中分布廣泛,可能與霍奇金淋巴瘤的發病有關。最近,有研究顯示人類皰疹病毒-6(human herpesvinus-6,HHV-6)基因組整合宿主淋巴細胞的DNA中。而且霍奇金淋巴瘤病人HHV-6抗體滴度增高,與老年人相比,抗體滴度在青年人中更高,在EBV HRS-病例中比EBV HRS+病例高。HHV-8是人類皰疹病毒家族中最新發現的病毒,雖然EBV和HHV-8之間基本無同源序列,但有一些功能特征相同,EBV能上調許多細胞基因,而這些基因與HHV-8基因組有同源性。但目前尚無證據表明HHV-8與霍奇金淋巴瘤發病有關。

瘤病毒JC一直被認為與急性淋巴母細胞白血病的發病有關,而此病與青年型霍奇金淋巴瘤在流行病學上有許多共同特征。曾有人在霍奇金淋巴瘤中檢測SV40或親淋巴乳多空病毒,未得到陽性結果。應用PCR技術46例霍奇金淋巴瘤中檢測JC和BK,未發現病毒基因組。其他研究也不支持腺病毒5和12,人類T細胞淋巴瘤病毒Ⅰ、Ⅱ或人反轉錄病毒5。

11 病機

11.1 基因異常

絕大多數經典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性細胞遺傳學異常,這種異常隨不同病例而不同,且克隆內異常也為異質性,提示染色體穩定。許多病例顯示14q異常,類似B細胞性淋巴瘤,但很少發生t(14;18)的異常。2個研究組應用熒光原位雜交技術(伴或不伴熒光免疫分型),發現所有霍奇金淋巴瘤病例的RS細胞顯示克隆數值異常。早期報道中,約1/3的霍奇金淋巴瘤中發現Bcl-2重排,但其他實驗室未檢測到Bcl-2重排。而且,在高反應性組織中如反應性扁桃體中也發現Bcl-2重排。與EBV有關的轉化蛋白能夠上調培養細胞中的Bcl-2,這一證據進一步表明Bcl-2表達與霍奇金淋巴瘤之間的關系。Bcl-2過度表達的免疫組化研究得到的結論并不一致。但是,Bcl-2表達似乎與組織學、EBV(+)或t(14;18)易位無關,Bcl-2表達的增強可能存在于背景細胞,并且對霍奇金淋巴瘤的發病不起重要作用。但一個研究組應用細胞遺傳學分析法,明確證實了腫瘤細胞存在Bcl-2重排,而不發生t(14;18)。最近,在霍奇金淋巴瘤中發現新的凋亡抑制因子Bcl-X(L),94%的霍奇金淋巴瘤中Bcl-X(L)為陽性,且大多數RS細胞為高強度表達。在非霍奇金淋巴瘤中表達率低(<20%),但網狀中心淋巴瘤除外。故推測,Bcl-X(L)在RS中的異常表達對于凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的發病原因。未發現Bcl-X(L)與EBV表達存在相關性。經免疫組化分析,在CD30  的霍奇金和其他淋巴瘤中已檢測到P53抑癌基因表達。但是最近的研究發現,在8例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和RS細胞都無P53突變。

最近,Humboldt等報道,從霍奇金淋巴瘤病人淋巴結活檢樣本中,IκBα mRNA在HRS細胞中過度表達,并檢測到IκBα基因突變,產生C端截斷的蛋白質,推測此蛋白質不能抑制NF-κB-DNA結合活性,而防止HRS細胞凋亡,并引發增殖。因此與霍奇金淋巴瘤發病有關。

NLPHL的細胞遺傳學資料很少,而且細胞遺傳學異常的研究結果也不一致。Tilly等報道的大系列霍奇金淋巴瘤中,只有1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等報道了一例高二倍體NLPHL,6q-, 21,及幾個未明確的標志。研究發現,起源于NLPHL的DEV細胞系列具有下述核型異常:48,XXY,t(3;14)(3;22),t(3;7),del3,-2, 12, mar。分析霍奇金淋巴瘤的倍體情況,5例NLPHL中3例為非整倍體,未檢測到四倍體,而四倍體常見于經典霍奇金淋巴瘤。Bcl-2基因重排只在一小部分病例中檢測到,應用免疫組化檢測Bcl-2蛋白表達,陽性病例數很少。據此推測,Bcl-2轉位可能對NLPHL發病不起重要作用。

11.2 霍奇金淋巴瘤患者腫瘤細胞的起源

長期以來一直認為,霍奇金淋巴瘤中不同組織學類型代表同一疾病的形態學變異,其中HRS細胞處于反應性背景中,而每一組織亞型均有特征性細胞組成。在過去20年中,人們逐漸發現上述概念只是部分正確,如結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤與霍奇金淋巴瘤的其他類型不同,是不同的生物學疾病。

11.2.1 (1)經典霍奇金淋巴瘤中HRS的細胞起源

最早有關HRS表達Ig的免疫組化研究如1974年Garvin等及隨后Taylor等,他們的研究證實在霍奇金淋巴瘤活檢標本中可獲得HRS表達IgG的結果,表明HRS起源于產生Ig的B細胞,但是其他免疫組化研究顯示HRS起源于非淋巴系細胞。其后直到單克隆抗體技術的應用,發現了CD30分子。證明經典霍奇金淋巴瘤的HRS選擇性表達CD30,而正常個體只在一些活化的淋巴母細胞中表達。這一資料首次證明HRS為淋巴細胞起源。基因水平研究表明,HRS發生克隆性Ig基因重排,在Rajewsk系列中13例霍奇金淋巴瘤中檢測到12例,stein也報道25例中檢測到24例發生重排,證明95%的HLs為B細胞起源。序列分析證明,在重排的V區具有高負荷的體細胞突變。由于一些經典HLs的HRS細胞表達一或多個T細胞抗原以及40%的霍奇金淋巴瘤中的細胞系列具有T細胞表型和基因型,故推測剩余的5%經典霍奇金淋巴瘤起源于轉化的T細胞。但由于在HRS細胞中還未檢測到重排的TCR基因,這一推測無法證實。最近的研究發現,經典霍奇金淋巴瘤起源于生發中心B細胞而不是生發中心后B細胞;B細胞系子代可發生兩種獨立的轉化,一種形成HRS細胞,另一種形成NHL;產生霍奇金淋巴瘤的轉化完全改變了普通祖細胞的形態學和免疫表型(不表達CD20、CDl0、Bcl-6和IgM并下調突變機制,表達CD30和CDl5)而轉化為NHL的細胞或多或少保留了B細胞系祖先的特征。某一特定病例中的HRS細胞群體完全起源于單個轉化細胞,并克隆增殖。WHO(2001)分類中認為結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤起自生發中心母細胞分化階段的B細胞,而經典型霍奇金淋巴瘤98%起自生發中心分化階段中的成熟B細胞。

11.2.2 (2)NLPHL中淋巴細胞和(或)組織細胞(H和L)的細胞起源

淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤,是特征性的腫瘤細胞[淋巴細胞和(或)組織細胞]的亞型,與進行性轉化的生發中心的巨大結節有關。免疫組化研究表明(H和L)細胞是B細胞系列。因為它們表達大量B細胞標志包括CD19,CD20,CD22,CD79a和J鏈,且最近的分子學研究也提示:H和L。細胞是轉化的中心母細胞。在主要的克隆群體中,免疫球蛋白重鏈持續發生體細胞高突變。在發達國家,EBV很少與H和L細胞有關聯,可能與本病發病無關。H和L細胞常被CD3 、CD4 、CD57 、CD40、L-的T細胞圍繞,但此T細胞玫瑰花結的意義尚不清楚。NLPHL可能與大細胞淋巴瘤共同發生或轉為大B細胞淋巴瘤。大量研究表明至少在一些病例中,B-DLCL和NLPHL在克隆上存在相關性。NLPHL也可具有與富組織細胞B細胞淋巴瘤(HRBCL)相似的結節或大塊區域,至少某些HRBCL病例起源于NLPHL。富T細胞B細胞淋巴瘤(TCRBCL)也可能存在上述情況。有關NLPHL細胞基因方面的資料很少,且各研究組所報道的細胞基因異常也不一致。

11.3 細胞因子

霍奇金淋巴瘤的主要組織學特征為:相當數量的膠原硬化、炎癥細胞和惡性RS細胞,而RS細胞及背景細胞產生的細胞因子導致了各業型上的區別。在這些細胞之間有復雜的旁分泌和自分泌作用。RS細胞和反應性細胞產生的各種細胞因子既影響RS細胞又影響周圍細胞環境。例如,轉化生長因子1,(TGF-β1)mRNA在結節型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒細胞中已被測到。盡管TGF-β1的作用決定于它與其他因子和靶細胞相互作用,但它可以刺激成纖維細胞增生并產生膠原,可能對膠原的形成起著重要的作用,后者是結節型霍奇金淋巴瘤的特征。對本病的發病起重要作用的另一細胞因子是IL-5。IL-5是嗜酸性粒細胞的生長因子,而嗜酸性粒細胞在一些霍奇金淋巴瘤中是主要的背景細胞,在RS細胞中也發現了IL-5mRNA。此外,RS也分泌IL-1,IL-9,腫瘤壞死因子-α,粒細胞-巨噬細胞克隆刺激因子和巨嗜細胞刺激因子。IL-6存在于10%~60%的RS細胞中,它可誘導漿細胞增生并能促進淋巴細胞增生和成熟。霍奇金淋巴瘤的不同組織學特征可能是RS和反應性背景細胞如T淋巴細胞、組織細胞和嗜酸性細胞分泌的多種細胞因子網絡的結果。

12 病理生理

霍奇金病的瘤細胞成分復雜,伴有各種炎癥細胞及血管增生,常形成肉芽腫樣結構,偶或壞死,晚期發生纖維化,其瘤巨細胞稱Reed-Sternbery細胞(簡稱R-S細胞),有診斷價值。

典型的R-S細胞體積較大,直徑15~45μm,圓或卵圓形,亦可稍不規則,埋在背景細胞中,胞質較豐富,半透明,淡嗜伊紅或嗜雙色性,雙核或1個分葉核,胞核也較大,直徑8~20μm,圓或卵圓形,染色質粗塊狀,常凝集核膜,分布不均勻,有明顯間隙。核仁很大,大都呈圓形,嗜伊紅或嗜雙色性,核仁周圍有空暈,形似病毒包涵體。有時也可見到多核仁或無核仁。雙核R-S細胞的胞核大小形態相同,并緊密貼在一起,形如鏡影,又稱鏡影細胞,有重要的診斷價值。巨核或多核R-S細胞的胞核巨大,扭曲、重迭、分葉或多核。腔隙形R-S細胞的核周出現蒼白腔隙,胞核呈分葉狀,核仁小,核周僅有少量著色的胞質。腔隙的出現是由于經福爾馬林固定,使胞質收縮在核周而引起。淋巴/組織細胞優勢型R-S細胞,體積較大,胞質嗜伊紅或嗜雙色性,核扭曲、分葉,呈空泡狀,核仁小,嗜堿性。固縮型R-S細胞,核染色質濃染固縮如涂墨狀,外形不規則。

各型R-S細胞在霍奇金病中很少單一類型出現,而是以一類為主伴一至幾個其它類型R-S細胞。按照目前普遍接受的Rye國際會議的分類,可將淋巴結組織象分為以下四型。

(一)淋巴細胞優勢型

好發于35歲以下的中青年,常侵犯頸部單個或一組淋巴結,臨床常為I期或Ⅱ期,預后好,5年生存率達60%。又可分為彌漫型及結節型兩型,以前者多見。

1、彌漫型  淋巴結結構正常或部分破壞,淋巴細胞或組織細胞增生為主,L/H型R—S細胞不均勻散在分布,并見由其衰亡后形成的固縮型R—S細胞,這叁者同時存在是本型的特點,少見典型的R—S細胞,嗜酸性粒細胞、中性粒細胞及漿細胞很少或缺如,無壞死和纖維化。

2、結節型  在彌漫型背景基礎上出現散在的腫瘤性結節狀結構,結節內可有上述彌漫型的相似改變,有時見轉化型生發中心。

(二)結節硬化型

淋巴結內膠原纖維增生將淋巴樣組織分隔成大小不等的結節。典型的R-S細胞不多,但腔隙性R-S細胞多見,有不等量的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、漿細胞、纖維母細胞、組織細胞和不典型的單一核細胞,偶見壞死。該型常見于第Ⅱ期。

(叁)混合細胞型

處于淋巴細胞優勢型和淋巴細胞消減型之間,有不等量的典型R—S細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、組織細胞和不典型單一核細胞。可見壞死和纖維化。無增粗的膠原束。本型見于臨床各 期,癥狀明顯,預后差,5年生存率為30%。

(四)淋巴細胞消減型

淋巴細胞少,可見較多典型的R—S細胞以及廣泛而彌漫的纖維化,但無膠原纖維束形成。本型多為老年男性,有明顯的臨床癥狀,病變可累及全身淋巴結及肝、脾等臟器,預后很差,平均存活4~42個月。

本病的非特異型皮膚損害中,僅見慢性炎癥浸潤特異性皮損中可見大的細胞團塊,常深達皮下組織,組織學表現,很少像淋巴結中所見的那樣典型,難以分型。R-S細胞較少,纖維化和膠原纖維束的形成不顯著,仔細尋找才可發現少數分葉或多核巨細胞,但不一定有特征性的核仁。有明顯的淋巴細胞、組織細胞和嗜酸性粒細胞浸潤。

霍奇金病的免疫組化顯示本病的瘤細胞對很多種抗體均可標染,包括LCA、EMA、HLA-DR、Ia樣抗原、α1—Anti—T、溶菌酶、IL-2R、Vimetin及PCNA等,較為理想的抗體是LeuMl及Ki-1。

電鏡下可見瘤細胞核膜逐漸加深凹陷,一個核分成對稱的二個葉,即光鏡下的鏡影細胞。核仁像編織的線團樣的核仁網,常伴核仁衛星灶,即明顯的“包涵體樣”改變。迄今雖從免疫組化及電鏡方面做了大量的工作,但霍奇金病的瘤細胞來源仍不十分清楚。

13 霍奇金病的臨床表現

霍奇金病為主要侵犯淋巴系統的惡性疾病,由于病變侵犯部位的不同,其臨床表現亦各異。本病常見于男性,男女之比,歐美為1.5:1,我國則為2.65:1,發病年齡的第一個高峰在15~34歲之間,第二高峰在50歲以后,但我國未見此雙峰特點。病變大都原發于淋巴結,5%~9%的病例原發于淋巴結以外的部位,如實質性器官及皮膚。淋巴結受累的部位依次是:頸部及鎖骨上淋巴結(60%)、腋下淋巴結(20%)、腹股溝淋巴結(15%)、脾(10%)及肝(7%)。通常表現為周圍淋巴結無痛性腫大,少數病人飲酒后可有腫大淋巴結疼痛感。

13.1 初發癥狀與腫瘤首侵部位

表1所示具有單一初發癥狀的504例患者中(同時有2或3個首發癥狀未統計在內),以表淺淋巴結腫大為首發癥狀者占絕大部分(75%),其中頸淋巴結腫大占多數;腹部癥狀表現為腹痛腹部腫塊;胸部癥狀有胸悶胸痛咳嗽氣短和胸部腫物;頭頸部癥狀有咽痛、扁桃體腫大和鼻塞等;周身癥狀主要表現為發熱。腫瘤的首侵部位見表2,絕大多數為表淺淋巴結,腹腔淋巴結包括腸系膜和腹膜后淋巴結,還有縱隔淋巴結。霍奇金病首發結外受侵較少,主要為小腸、胃和咽淋巴環

表1 霍奇金病的首發癥狀

表2 霍奇金病的腫瘤首侵部位

13.2 周身癥狀

周身癥狀包括發熱、盜汗體重減輕,其次是皮膚瘙癢和乏力。就診時伴有周身癥狀者較多(55%),出現周身癥狀是預后不佳的表現。霍奇金病的發熱較常見,并有一定特點。約有1/6的霍奇金病患者可出現這種周期性發熱。其發熱特點是在數天逐漸上升,體溫在38~40℃,持續數天。然后逐漸下降至正常。經過10天~6周或更長的時間間歇期,體溫又開始上升,如此周而復始,反復出現,并逐漸縮短間歇期。

皮膚瘙癢亦是霍奇金病較為常見的一種癥狀,由局部可逐漸發展至全身,開始輕度皮癢,可使表皮脫落,皮膚增厚,嚴重瘙癢,可抓破皮膚,引起感染和皮膚色素沉著。另一特殊癥狀為飲酒痛,即飲酒后引起腫瘤部位疼痛,表現在酒后數分鐘至幾小時內發生。

13.3 淋巴結腫大

淋巴結腫大是霍奇金病最常見的臨床表現,其中表淺淋巴結腫大最為常見,在首侵腫瘤部位中占86%,如加上腹腔和胸腔淋巴結腫大,則占首侵部位的92%,(表2)。此結果與國外資料相似,霍奇金病侵犯淋巴結占9l%,結外受侵占9%。表淺淋巴結腫大較易發現和診斷,但初期亦易誤診為淋巴結炎或淋巴結結核。主要以頸部淋巴結腫大最多,其次為腋下和腹股溝淋巴結,其他還有頜下、耳前、耳后、頦下、枕部、滑車上和腘窩等淋巴結腫大則較少。

縱隔淋巴結腫大,包括肺門淋巴結腫大。在首侵腫瘤中僅占2%(表2),但在就診時侵犯縱隔較多見。常為兩側,多個淋巴結腫大,可以壓迫上腔靜脈,引起上腔靜脈壓迫綜合征,也可壓迫食管氣管,引起吞咽受阻和呼吸困難。引起喉返神經麻痹者少見,但肺癌縱隔淋巴結轉移引起聲帶麻痹則較常見,此點可作鑒別診斷時參考。

腹腔淋巴結腫大,包括腸系膜、腹膜后和盆腔淋巴結腫大。腫瘤增大時可擠壓胃腸道引起腸梗阻,壓迫輸尿管可引起腎盂積水,甚至產生尿毒癥

13.4 咽淋巴環

咽淋巴環包括扁桃體、鼻咽部和舌根部,在霍奇金病首侵部位中占3%(表2),腫物增大時,可影響進食和呼吸或出現鼻塞,觸之腫物有一定硬度,并常伴有頸部淋巴結腫大。抗炎治療無效時,應盡早作腫物活檢,以確定診斷。

13.5 脾臟腫大

脾大較常見,尸檢時發生率更高。Rosenberg(1972)報道53例Ⅲ期患者,43例(8l%)有脾臟受侵,但原發于脾的霍奇金病則少見。臨床表現為巨大脾臟,質地較硬,可有結節,此時較易診斷。在臨床觸診脾臟腫大時,則不能輕易診為脾首侵。而檢查脾臟不大,也不能完全排除脾首侵。

13.6 肝臟腫大

臨床檢查肝受侵者較脾少見,因肝受侵病變常為彌漫性的,肝CT檢查常不易診斷,有時可顯示有占位病變,經肝穿刺活檢或剖腹探可確診,但在尸檢中的發生率并不少見。臨床表現為肝臟彌漫性腫大,質地中等硬度,少數可捫及結節,肝功檢查多正常。

13.7 胃腸道病變

在ML的結外病變中,以小腸和胃較常見,其他還有食管、結腸直腸,還可侵犯胰腺,但均罕見。原發于胃腸道的霍奇金病較NHL少見。

13.8 胸腔內病變

除縱隔、肺門淋巴結腫大外,還可侵犯胸膜心包膜,產生胸腔積液和心包積液。肺受侵可出現大片浸潤或肺內結節病變,由于支氣管黏膜病變也可阻塞支氣管,引起肺不張心臟受侵甚罕見。

13.9 神經系統病變

神經系統病變多發生在晚期,主要為腦內病變和脊髓侵犯和脊髓受壓表現。霍奇金病中較少見。

13.10 泌尿生殖系統病變

霍奇金病較NHL少見,霍奇金病的腎臟侵犯占13%。腎臟受侵多為雙側浸潤性病變,或多發性小結節,也可為孤立性較大腫塊,腎廣泛浸潤可引起尿毒癥。但臨床甚少見。原發于膀胱病變也很少見。生殖系統亦可發生于睪丸

13.11 骨病

骨病變骨侵犯常在尸檢時發現,發生率可達45%~60%。Shanks等(1971)收集1525例生存患者中,骨侵犯占13.9%。骨侵犯的臨床表現,首先為固定部位的局部疼痛和壓痛,有報道骨侵犯108例中,72例為多發,36例為單發,其中8例由淋巴結直接侵犯。主要侵犯的部位為胸椎、腰椎、肋骨,其次為骨盆股骨頸椎等。產生骨膜反應的較多,尤其是長骨。骨病變的性質可為溶骨性(75.4%)、硬化性(13.6%)或兩者兼有(5.2%)。

13.12 皮膚病變

局部或全身皮膚瘙癢是霍奇金病的常見癥狀,一般在瘙癢處皮膚并無明顯病變,有人認為是疾病活動的指征。皮膚和皮下的繼發病變常發生于疾病晚期。非特異性皮膚表現,以帶狀皰疹較常見,這可能與霍奇金病患者免疫功能低下,易受病毒感染有關。原發性皮膚的ML為蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides)。

13.13 骨髓侵犯

骨髓侵犯多見于NHL,而霍奇金病甚少見。報道霍奇金病合并急性白血病有34例,包括急性粒單核細胞型、原粒細胞型、單核細胞型、干細胞型和里-施細胞型白血病。大多數患者的骨髓穿刺涂片檢查結果均在正常范圍,少數出現粒細胞系明顯增生,粒/紅比值高,反映中性粒細胞產生增多和(或)紅細胞系產生減少,里-施細胞只發現于個別病例。

13.14 其他病變

可侵犯胸腺、乳腺和甲狀腺等,均甚少見。

13.15 分期標準

Dorothy Reed(1902)將霍奇金病(霍奇金病)分為兩期。無全身性癥狀為Ⅰ期,出現進行性衰弱、惡病質、發熱、貧血等為Ⅱ期。Peters(1950)根據淋巴結區受侵的范圍將霍奇金病分為3期,所有結外侵犯均屬于Ⅲ期,每期又根據全身癥狀的有、無,分為“B”、“A”。1965年的Rye會議將霍奇金病分為4期,所有結外侵犯均屬于Ⅳ期。表3是霍奇金病的Ann Arbor會議(1971)的分期系統,至今仍沿用未變。

表3 霍奇金病的分期系統

14 霍奇金病的并發癥

霍奇金病最常見的并發癥主要見于感染、發熱,見于中樞神經系統感染、如新型隱球菌感染;也可發生血源化膿性腦膜炎或腦腫瘤。胸悶、胸痛、咳嗽氣短、吞咽受阻、呼吸困難、腹痛、腸梗阻、腎盂積水、尿毒癥、黃疸腹水肝硬化、貧血、神經系統病變、脊髓壓迫癥狀、腦出血等。這些既是霍奇金病的臨床表現,亦是它的并發癥。

15 實驗室檢查

15.1 病理活檢

病理活檢是確診霍奇金淋巴瘤及病理類型的主要依據。霍奇金淋巴瘤最常采用的是淋巴結活檢,當累及其他組織如皮膚等也可做活檢和印片,以助確診。肝、脾穿刺涂片及病理檢查如有適應證,也可予以適當考慮。其他結外侵犯的也盡可能取活檢證實,如縱隔淋巴結腫大,特別是無淺表淋巴結腫大的病人,也要在全面檢查后行CT下穿刺活檢。

15.2 外周血

約10%的病人有小細胞低色素性貧血,大多數由胃腸道少量失血引起。晚期常有嚴重貧血,白細胞數一般在正常范圍,也可出現白細胞總數和中性粒細胞增多。晚期病人常常有白細胞和淋巴細胞的減少,嗜酸性細胞的增加,尤其是伴有皮膚特異性損害時,血小板早期多為正常,疾病晚期或伴有脾亢或放療、化療后減少,也可因伴發ITP而減少,甚至發生出血傾向。血液中RS細胞極罕見。并發白血病時,可有白血病的血象特點。

15.3 骨髓象

早期正常,約有3%,病例骨髓涂片可找到RS細胞,對診斷有特殊價值,但呈RS細胞白血病者極為罕見,骨髓活檢發現RS細胞及其單核細胞變異型陽性率高于涂片,可達9%~22%。霍奇金淋巴瘤骨髓受侵常伴廣泛纖維化。LD或MC易合并骨髓受侵,而NS和NLP很少見。并發ANLL時可顯示白血病骨髓象的特點。

15.4 血沉

血沉在活動期增快,緩解期正常,為測定緩解期和活動期較為簡便的方法。

15.5 血清β2-微球蛋白

Hagberg等對189例未經治療腎功能正常的惡性淋巴瘤患者檢測血清β2-MG,Ⅰ、Ⅱ期霍奇金淋巴瘤患者有11%升高,Ⅲ、Ⅳ期有83%升高。

15.6 可溶性白介素-2受受體(SIL-2R

霍奇金淋巴瘤患者的霍奇金淋巴瘤細胞和RS細胞大多數表達IL-2R,IL-2R水平與疾病的嚴重程度有關,具有較明顯的臨床癥狀或復發的病人SIL-2R常升高。

15.7 血清鐵蛋蛋白(SF)測定

活動期患者SF增高,緩解期病人SF下降,復發時又增高,提示對霍奇金淋巴瘤病人進行SF測定有助于了解腫瘤擴散范圍,有助于了解疾病的活動情況。

15.8 外周血鐵蛋白測定

鐵蛋白的測定對病情評估和預后判斷有一定意義。

15.9 血清生化檢查

如中性粒細胞堿性磷酸酶NAP)、血清堿性磷酸酶(AKP)及血清乳酸脫氫酶(LDH)隨病情進展而增高;血漿蛋白電泳測定約半數晚期病例顯示γ球蛋白含量減少。血清α2-球蛋白升高。早期有40%病人IgG、IgA稍升高,而IgM降低。CRP、C3及Fg也可升高,上述檢查雖不能肯定診斷,但對病情及預后的判定可能有所幫助。

16 輔助檢查

16.1 X線檢查

各類型淋巴瘤累及縱隔的X線征大體相似,典型霍奇金淋巴瘤胸部病變常表現為前縱隔雙側不對稱的淋巴結腫大影,輪廓清楚,邊緣可呈直線狀或波浪狀,密度均勻無鈣化;側位胸片見腫瘤位于中縱隔的中上部。支氣管受侵可致狹窄阻塞,表現為肺不張的X線特征。約有30%侵及胸膜表現為胸腔積液。有的可見病理性骨折。胃腸道淋巴瘤通過鋇劑造影可見腔內不規則充盈缺損,局部不規則的狹窄或擴張;有些可出現龕影,局部僵直,蠕動減弱或消失,較難與消化道腫瘤相鑒別。

16.2 淋巴造影術

淋巴造影術目的是診斷和治療霍奇金淋巴瘤。對膈上受侵的Ⅰ~Ⅱ期霍奇金淋巴瘤,當腹部和盆腔CT陰性,尤其是要進行根治性放療時才考慮做淋巴造影術。淋巴造影術在提供正常大小淋巴結精細結構方面具有優勢,是霍奇金淋巴瘤患者腹膜后和盆腔淋巴結相當精確的方法,其敏感性和特異性在90%以上。通過分期剖腹術對CT和淋巴管造影進行比較,結果證明淋巴管造影檢查霍奇金淋巴瘤患者后腹膜淋巴結比CT的敏感性高10%,且更特異和精確。在某些方面淋巴造影術能夠彌補腹部CT掃描的不足。表4。

表4 霍奇金病患者腹膜后淋巴結67Ca掃描與淋巴結造影的結果

16.3 CT

CT對于霍奇金淋巴瘤的診斷性評估是必不可少的,為淋巴瘤分期首選影像方法。與胸部X線相比CT能更精確的識別縱隔、心包、胸膜、肺和胸壁疾病,并且CT能識別上腹部淋巴結和腫大的肝、脾病變。胸片陰性者CT可檢出5%~30%病變,對于胸片異常者,可多發現25%~42%胸片漏診的病變。腹部、盆腔CT能準確發現增大的淋巴結,但只能以大小確定異常(≥1.5cm為異常),無法觀察淋巴結內部結構的改變;對于實質器官,應常規做增強掃描,有助于發現病變和做出鑒別診斷。但是如果上腹部淋巴結大小正常或脾淋巴結病變,則CT無法檢測到這些隱伏病變,而這些病變的發生率為20%~25%。表5。

表5 淋巴造影、CT掃描在分期種的優缺點

16.4 B超

B超為淋巴瘤分期常用的第2種手段,可多軸面掃查,能發現腹部、盆腔淋巴結腫大和器官受侵。

16.5 MRI

MRI易于顯示胸腔腫大淋巴結,采用專門的脈沖頻率可增強淋巴瘤的顯示。MRI的作用在于鑒別治療后纖維化與腫瘤復發或殘存;當患者對碘造影劑過敏時,MRI不僅容易鑒別淋巴結與血管,還能同時檢出肝、脾、腎、胰腺等實質器官的受侵。最近,Dohner等研究了30例淋巴瘤病人MRI與骨髓活檢的關系,除4例不符外,其余MRI與骨髓活檢結果一致。認為MRI是確定淋巴瘤骨髓侵犯的一個敏感方法,MRI可確定霍奇金淋巴瘤及高度惡性NHL的骨髓侵犯,從而對骨髓形態學評估作一個補充。

16.6 淋巴結掃描

據報道對未經治療的霍奇金淋巴瘤陽性診斷率為88%,并能發現普通X線無法顯示的病灶。目前常用的是核素(Ga)掃描。Ga-67掃描有助于識別隱伏的霍奇金淋巴瘤,尤其可證實具有殘余X線攝影異常的病人的持續病變。但是,鎵掃描偶有假陽性假陰性結果,可高至30%~50%。PET成像技術目前處于初步階段,但具有應用前景(表4)。

16.7 99mTc全身骨掃描

其原理是將放射性核素99mTc標記在PL上作為示蹤劑,利用PL高度聚集于肝、脾、淋巴、骨髓等網狀內皮系統的特點,用γ相機進行體外顯像。由于骨髓網狀內皮細胞吞噬膠體的活性與骨髓造血組織總活性水平相平行,故骨髓攝取99mTc-PL的量能夠間接反應各部分骨髓造血組織的活性水平。患者全身性骨髓的異常和其功能狀態可由骨髓γ顯像片直接顯示。故骨髓顯像對于了解惡性淋巴瘤患者骨髓功能活性水平,尋找骨髓受侵病灶,選擇穿刺定位和合理治療間隔,并隨訪觀察,均有重要臨床價值。

17 霍奇金病的診斷

淋巴結腫大、間歇性發熱及皮膚劇癢為本病的叁大表現,因此出現此類情況時要考慮到本病,應及時做淋巴結或皮膚活檢,切片中找到典型R—S細胞有助于確診。為了做到適當的分期,除要求有完整的病史、體檢及化驗檢查外,應做X線平片、下腔靜脈及下肢淋巴結造影檢查及CT掃描等,并結合活檢進行分期。

17.1 確診主要依賴病變淋巴結或腫塊的病理活檢檢查

值得注意的是,淋巴結或結外淋巴組織的組織學診斷也常有困難,有些有經驗的病理學家認為,誤診率可達25%。因此,對疑難病例,有時也要參考臨床表現及發展的經過,此時應由臨床醫師與病理學家共同進行討論,可能有助于提高確診率。表6。

表6 霍奇金病(193例)病理與臨床分期的比較

17.2 分期

對分期方法的完整了解,對于指導完成有效而全面的有關診斷方面的檢查工作至關重要。作為分期所進行的各種實驗室檢驗,必須因人而異地選用,而不是不加考慮地完成。目前在早期霍奇金淋巴瘤常規分期中建議應用的方法概括于下表7中,除了診斷性研究外,還應當測定全血細胞計數、血清生化和紅細胞沉降率(ESR)。歐洲和加拿大研究中已將ESR作為早期霍奇金淋巴瘤的重要預后指標。值得注意的是,骨髓活檢檢出率很低所以在具有正常血細胞計數的無癥狀早期病人在一般不行骨髓活檢。

表7 早期霍奇金淋巴瘤分期研究

在霍奇金病的每一期中,存在一組根據其病變部位、瘤塊大小和癥狀的輕重而具有預后較好或更差的患者。目前常用的霍奇金淋巴瘤分期方法是1971年在Ann Arbor會議上通過的標準(表8)。Ann Arbor分類法中規定的這些與預后有關的因素,以及分期中的亞類所具有的重要性,已越來越多地被人們所認識,因為治療的方法現在是根據每位患者的臨床情況而有針對性地選用。在有關E類病損和ⅢA期的患者的預后和治療意義上存在不同意見。例如,病理分期屬ⅢA可被進一步分為:①預后良好的腹部病變只限于上腹部淋巴結和(或)脾臟的Ⅲ1組;②預后略差者;其病變已延及下腹部中包括腹主動脈旁、髂窩,或腹股溝等處淋巴結的Ⅲ2組。

表8 Ann Arbor分期

非常局限的結外淋巴樣細胞惡變,或延及鄰近組織,但仍在主要淋巴聚集地附近,用E表示。Ⅳ期病變指結外器官彌漫受侵,如肝臟。如果有一個或多個淋巴系統以外的器官受侵的病理證據,則用以器官的代表字母并注明(+)表示。S代表脾臟,骨髓(M)、肺實質(L)、胸膜(P)、肝臟(H)、骨髓(O)、皮膚(D)等,分別以相應字母注明。

1989年Cotswald淋巴細胞消減型會議將Ann Arbor分期予以補充、修改,此分期更明確地指出在任何一期中腫瘤負荷與預后的影響。如果治療后有殘余,又不能區分是良性還是惡性,則用Cru標記。此分期主要用于霍奇金病,非霍奇金淋巴瘤也可參考應用。1991年建議使用的Cotswald分期系統(表9),與Ann Arbor相同,也分為4期。然而,Cotswald分期作了許多修改,如Ⅲ期中的解剖分期。Cotswald分期中Ⅰ期和Ⅱ期與Ann Arbor相同,Ⅲ期病變累及橫膈兩側淋巴結,根據解剖部位進一步分亞組。病變處于Ⅲ期局限于上腹部,包括脾臟、脾門淋巴結、腹腔淋巴結、肝門淋巴結。則定為Ⅲ1期。病變處于Ⅲ期,腹腔淋巴結累及包括腹主動脈旁、髂部或腹股溝淋巴結為Ⅲ2期。內臟受累為Ⅳ期病變,如肺、肝或骨髓侵犯等,而非病變淋巴結的直接蔓延。來自于病變淋巴結的直接蔓延,如縱隔腫塊直接擴散蔓延至肺定為ⅡE期。A或B癥狀定義同Ann Arbor分期。

表9 霍奇金病 Cotswald分期

大腫塊為縱隔腫塊大于胸腔直徑1/3以上,或任何淋巴結腫塊最大直徑>10cm以上,以X表示。CS和PS分別指臨床分期和病理分期。美國癌癥聯合會1993年對霍奇金淋巴瘤進行了臨床分期(表10)。

表10 美國癌癥聯合會(AJCC)(1993)分床分期

分期的各項檢查及意義:

(1)常規檢查項目:

①病史與體檢:活體組織標本的檢查與復審。

②實驗室檢查:血細胞計數,血沉,尿素氮尿酸電解質,肝功能測定;骨髓液抽吸與活檢;血清乳酸脫氫酶(LDH)及β2-微球蛋白水平;腦脊液檢查常規及涂片找惡性細胞;人免疫缺陷病毒(HIV)、EB病毒血清學檢查;如果有胸腔積液、腹腔積液、心包腔積液則予穿刺抽液查常規并涂片查腫瘤細胞;分子生物學檢測,如PCR擴增、流式細胞儀檢測,以斷定病變是單克隆還是多克隆,以及分析DNA的質與量。

③腹部和盆腔B超聲檢查:B超聲檢查的優點與不足與CT掃描類似,但其特殊優點是沒有放射線的危害,可經常、反復使用。另外,對腔內積液者,可以用B超定位,尤其包裹性積液,定位后能為臨床醫師指示最佳穿刺部位。

放射學檢查:胸部攝影,胸正側位片仍為一種最基本和常用的檢查方法。可發現較明顯的縱隔、肺門淋巴結腫大和肺部及胸膜病變。側位片對于發現隆突下和內乳淋巴結較有幫助,當縱隔淋巴結病變較大時,側位片亦可對其在前、中縱隔的分布有一估計,并觀察氣管是否有受壓移位;靜脈尿道造影;CT掃描為淋巴瘤分期的首選影像方法,包括頸部、胸部、腹部與盆腔的CT掃描;磁共振檢查,磁共振成像(MRI)的診斷價值與CT類似,其比CT掃描的優點是只需接受放射線,對骨骼及顱腦的影像較CT掃描清晰,而對內臟器官的效果則不如CT,當患者對碘造影劑過敏時,MRI不僅容易鑒別淋巴結與血管,還能同時檢出肝、脾、腎、胰腺等實質器官的受侵,而且在骨髓異常信號區活檢以提高陽性率等方面有應用前景。

⑤必要時檢查項目:剖腹探查,淋巴結與肝臟活檢,脾臟切除;骨骼放射攝影,放射性核素骨顯像;正電子發射斷層掃描(C-PET),可全身立體成像,不易遺漏病灶。

(2)淋巴檢查:淋巴造影可以顯示淋巴結的內部結構。有利于發現未增大的病變淋巴結,并能鑒別腫瘤或良性病變所致淋巴結腫大。但顯示范圍局限,有些淋巴結不能顯影,不能顯示內臟。胸腹部CT掃描顯示病變范圍全面,能顯示淋巴造影不能顯示的淋巴結組與內臟。但不能觀察內部結構,只能以大小或密度辨別正常或異常。

(3)剖腹探查在分期中的價值:能了解較小病灶與病變性質;增加對病程發展與擴展方式的了解;脾切除便于以后的放療,減少左側放療并發癥。但手術本身有一定的并發癥,甚至導致死亡。脾切除影響機體的免疫功能。對Ⅵ期患者的必要性不大。但近10多年來,由于診斷技術的進展,可以用CT、MRI、B超聲等檢查了解深部臟器及淋巴結情況,剖腹探查分期已顯得不那么重要了。剖腹探查分期同時切脾,對病人有一定損害,手術死亡率約為0.1%,也有報道更高的死亡率。此外有一些合并癥,如感染、膈下膿腫肺栓塞、胃腸道出血、潰瘍肺炎等,所以剖腹探查手術應持慎重態度。

(4)肝臟活檢:霍奇金病肝侵犯通常見于以下患者:淋巴造影時部位較高的主動脈旁淋巴結陽性,脾腫大的患者病理為淋巴細胞削減型或混合細胞型。這些患者應作肝臟活檢。經皮肝臟穿刺能發現20%左右患者有肝侵犯,肝穿刺陽性再作腹腔鏡檢查可增加10%的陽性率。腹腔鏡能在直視下作多次針吸活檢。此外,腹腔鏡也能看到胃、腸系膜、脾與脾門的病變,并發癥比剖腹探查術低,對肝侵犯的診斷率不亞于剖腹探查術。

(5)核素67Ga掃描:鎵能被存活的腫瘤細胞攝取,鎵的攝取量取決于組織學上的惡性程度和病變是否活動。據報道對于胸部的活動期病變,敏感性、特異性和準確性可超過90%。對于腹部病變,因為鎵從腸道排泄,故可靠性較差,對腹膜后淋巴結的敏感性為10%~60%。掃描前靜脈注射67Ga 148MBq(4mCi),注射后72h內完成掃描。為了清潔腸道,掃描前一天晚上與當天清晨,口服瀉藥。主要用于鑒別治療后纖維變與腫瘤殘存或復發。

18 鑒別診斷

近年來,有兩類淋巴瘤:即富T細胞/組織細胞性大B細胞性淋巴瘤(T/HRL-BCL)和T細胞ALCL被發現與霍奇金淋巴瘤有明顯的形態學上的重疊,從而引起鑒別診斷上的困難。其次,伴有間變性細胞學的DLBCLs可能難以與Ⅱ期LDHI或NSHL相鑒別。

18.1 富T細胞/組織細胞性大B細胞性淋巴瘤(T/HRLBCL)

在過去幾年中,幾個研究組報道了與彌漫性LPHL或MCHL形態學特征相近的一種少見的淋巴瘤,以小T淋巴細胞和表達B細胞抗原的分散的大腫瘤細胞為主。典型病人表現為進展性病程,預后差。這些病例現被命名為富組織細胞或富T細胞性大B細胞性淋巴瘤。T/HRLBCL究竟構成一個獨特的疾病或僅僅是NLPHL的一個進展性變異型尚不明確,但由于它具有進展性臨床病程,所以應與NLPHL或經典霍奇金淋巴瘤區分。

T/HRLBCL是一種彌漫性腫瘤。具有富淋巴細胞性背景,伴有類上皮樣組織細胞小簇和分散的大單核細胞,提示為LP或經典霍奇金淋巴瘤。這種大細胞可類似于爆米花樣細胞、免疫細胞和中心母細胞或三者都相似。

腫瘤細胞表達CD20和其他全B抗原,胞質輕鏈可表達也可不表達,采用Southern雜交印跡方法或全切片PCR技術可檢測到免疫球蛋白基因重組。但也可能檢測(-)。類似NLPHL,它們常為EMA ,但CD15-、CD30- 和EBV-。背景淋巴細胞為CD57- 的T細胞,缺乏FDC聚集。

在與NLPHL鑒別診斷方面,大細胞的免疫表型的價值是有限的,因為二者的免疫表型很相似;但在T/HRLBCL往往容易檢測到Ig輕鏈。此外.對CD20進行染色可顯示結節形狀和富B細胞背景,有利于NLPHL的診斷。濾泡中有FDC聚集(CD21 )和存在大量CD57  細胞同樣提示NLPHL。在鑒別T/HRLBCL與經典霍奇金淋巴瘤時,免疫表型的檢測是必要的,有幫助的。如果大細胞表達CD20,而不表達CD15和CD30,診斷傾向于T/HRLBCL,若表達CD15或CD30則提示經典霍奇金淋巴瘤。若診斷為經典霍奇金淋巴瘤的病例僅表達CD20,則其預后比表達CD15和(或)CD30,CD20 /- 的霍奇金淋巴瘤病例明顯不佳(表11)。

表11 霍奇金淋巴瘤的鑒別診斷

18.2 間變性大細胞性淋巴瘤(ALCL)

間變性大細胞性淋巴瘤是一種以惡性大細胞為特征的淋巴瘤,具有明顯的核仁和豐富的胞質,可類似單核或多核的RS細胞變異型。腫瘤細胞呈黏附性生長,常侵犯淋巴結竇。此外腫瘤細胞通常比RS細胞小。核仁較不明顯,常為豆形或馬蹄形,核仁外周無暈輪。與單核RS細胞的圓形細胞核相反,ALCL的腫瘤細胞具有一個明顯的核旁核窩。ALCL在年齡分布上呈雙峰曲線,在兒童和成人各有一個發病高峰。雖然ALCL臨床上呈侵襲性,但它典型的具有良好的治療反應。尤其是兒童。由于ALCL的治療和霍奇金淋巴瘤不同。所以正確的診斷非常重要。

18.3 慢性淋巴結炎

一般的慢性淋巴結炎多有感染灶,有急性期,如足癬感染,可致同側腹股溝淋巴結腫大,或伴紅、腫、熱、痛等急性期癥狀,或只有淋巴結腫大伴疼痛。急性期過后,淋巴結縮小,疼痛消失。而慢性淋巴結炎的淋巴結腫大一般約0.5~1.0cm,質地較軟、扁、多活動。與之相反,霍奇金淋巴瘤腫大淋巴結具有大、豐滿、質韌的特點,必要時需切除活檢。

18.4 急性化膿性扁桃體炎

除有不同程度的發熱外,扁桃體多為雙側腫大,紅、腫、痛,且其上附有膿苔,捫之質地較軟,炎癥控制后,扁桃體可縮小。而霍奇金淋巴瘤侵及扁桃體,可雙側也可單側,也可不對稱的腫大,捫之質地較硬、韌,稍晚則累及周圍組織,有可疑時可行扁桃體切除或活檢行病理組織學檢查。

18.5 淋巴結結核

淋巴結結核為特殊慢性淋巴結炎.腫大的淋巴結以頸部多見,多伴有肺結核,如果伴有結核性全身中毒癥狀,如低熱、盜汗、消瘦乏力等則與霍奇金淋巴瘤不易區別;淋巴結結核之淋巴結腫大,質較硬、表面不光滑,質地不均勻,或因干酪樣壞死而呈囊性,或與皮膚粘連。活動度差,OT試驗呈陽性反應。淋巴結穿刺或活檢可找到郎漢斯細胞或上皮樣細胞。

值得注意的是,霍奇金淋巴瘤病人可以患有結核病,這可能是由于長期抗瘤治療、機體免疫力下降,從而易患結核等疾患,因此臨床上應當提高警惕。我國醫學科學院腫瘤醫院曾有一例霍奇金淋巴瘤患者,經抗腫瘤治療后緩解一段時間,但后來持續低熱、雙肺門有放射狀陰影,經抗炎、抗真菌治療無效,而懷疑霍奇金淋巴瘤復發,給予化療,最后尸檢證實為結核,未找到霍奇金淋巴瘤證據。

18.6 結節病

結節病多見于青少年及中年人,多侵及淋巴結,可以多處淋巴結腫大,常見于肺門淋巴結對稱性腫大,或有氣管旁及鎖骨上淋巴結受累,淋巴結多在2cm直徑內,質地一般較硬,也可伴有長期低熱。結節病的確診需取活檢,可找到上皮樣結節,Kein試驗在結節病90%呈陽性反應,血管緊張素轉換酶在結節病人之淋巴結及血清中均升高。

18.7 組織細胞性壞死性淋巴結炎

組織細胞性壞死性淋巴結炎在中國多見,多為青壯年,臨床表現為持續高熱,但周圍血之白細胞數不高,用抗生素治療無效,酷似惡性網織細胞增生癥。組織細胞性壞死性淋巴結炎之淋巴結腫大,以頸部多見,直徑在1~2cm,質中或較軟,不像霍奇金淋巴瘤的淋巴結。確診需行淋巴結活檢,本病經過數周后熱退而愈。

18.8 Castleman病

Castleman病是一種少見的慢性淋巴結增生性疾病,臨床分為局灶性和多中心性。局灶型以單個胸、腹腔或淺表淋巴結緩慢性腫大,直徑多為3~7cm。以胸腔內特別是縱隔最常見,其次為頸部、腋下、腹部,亦可見于結外組織。多中心型以多處淋巴結緩慢增大,形成巨大腫塊,伴有全身癥狀。實驗室檢查示:貧血(100%)或同時有白細胞、血小板計數降低,多克隆免疫球蛋白增高,ESR增快,類風濕因子抗核抗體可陽性。淋巴結穿刺見血管顯著增生和透明樣變或伴漿細胞增多。

18.9 白血病

從血及骨髓象即可作出診斷,但究竟為淋巴細胞白血病還是淋巴瘤累及骨髓需結合病史、臨床及實驗室檢查進行鑒別。臨床上一般以淋巴結腫痛為主要癥狀者稱為淋巴瘤,當出現白血病血象者即認為淋巴瘤合并白血病。

18.10 淋巴結轉移癌

淋巴結轉移癌有原發病灶的表現。淋巴結活檢有助于鑒別。

19 霍奇金病的治療

19.1 治療常規

霍奇金病一般按臨床分期采用化療和放射治療。

(1)ⅠA和ⅡA期首選放射治療(次全淋巴結照射或區域照射)。

(2)ⅠB、ⅡB和ⅢA期首選全淋巴結照射。

(3)ⅢB期和LD亞型首選化療,以后可酌情進行放射治療。

(4)縱隔大腫塊(橫徑>1/3胸腔橫徑)應先作化療2周期,腫物縮小后再放療。

(5)Ⅳ期病人以化療為主,目前為多數學者接受的治療方案(圖1)。

圖1 霍奇金病的治療程序

①劑量:每4~6周40~44Gy。

②照射野:次全淋巴結(STLI)照射膈上病變采用斗篷野和全肋形野照射,膈下病變采用倒丫野和斗篷野。全淋巴結(TLI)照射即斗篷野加倒丫野。

③兒童患者由于處于發育期:為了防止放射引起的發育障礙,放療劑量應適當降低,照射野也適當限制,如改為局部擴大野。

根據不同年齡劑量調整如下:<5歲 20Gy,5~10歲 25Gy,11~15歲 30Gy。早期霍奇金病通過照射可取得良好根治性效果。美國Stanford大學的結果如表12。近年來對于早期霍奇金病由于治愈率高和減少第2原發癌的發生,治療趨向保守。適當病例可以進行區域性照射加化療,遠期結果和全淋巴結照射相同。

表12 Ⅰ、Ⅱ期霍奇金病放射治療的結果

19.2 化學治療

隨著新藥的增多,特別是近20年來聯合化療的發展和經驗的積累,霍奇金病的化療效果已有明顯提高。常用化療方案如表13。

表13 霍奇金病的常用化療方案

約75%~80%的霍奇金病病人通過MOPP治療可達完全緩解,約60%~65%的病人可得治愈。ABVD作為與MOPP不交叉耐藥的補充治療,可在一定程度上提高MOPP的療效(表14,15)。

經多年的臨床研究,ABVD方案對男性生殖細胞的抑制較MOPP輕,為暫時性;第2原發尤其是急性白血病很少。進一步研究,意大利學者比較了半程MOPP加半程ABVD即MA/MA比全程MOPP加全程ABVD,即MM/AA的結果,完全緩解率均為90%,5年無病生存率前者為78%,后者為72%,也無顯著區別。

MOPP-ABV方案取消了達卡巴嗪氮烯咪胺),多柔比星阿霉素)劑量加到35mg/m2,給藥方法也有一定改善,通過170例7年隨訪說明:①完全緩解率84%,②7年生存率80%,③7年無病生存率65%,與MOPP-ABVD無明顯區別,但病人耐受性較好。歐洲新設計的CHLVPP/EVA方案:苯丁酸氮芥瘤可寧)6mg/m2口服,丙卡巴肼(甲基芐肼)90mg/m2口服,潑尼松龍50mg口服,第1~7天;VP-16 75~100mg/m2,口服,第1~5天;長春新堿1.4mg/m2靜脈注射,第1天;長春堿6mg/m2和多柔比星(阿霉素)50mg/m2靜脈注射,第8天。通過701例5年隨訪說明:5年生存率92%,5年無病生存率85%,但病人發生急性粒細胞白血病和MDS的相對較少。

20 預后

從上述討論,不難看出通過適當的治療多數霍奇金病可能治愈。除了注意前述的治療原則以外,應注意以下兩方面:

20.1 復發病人的處理

對于初次治療失敗或治療后復發的病人,應采取特殊的強化處理。這些病人的腫瘤細胞大都具有一定抗藥性,甚至具有多藥耐藥基因(mdr)和P糖蛋白的表達。因此,選用互不交叉耐藥的化療如ABVD方案及高劑量化療加自體骨髓移植粒細胞-集落刺激因子G-CSF)可取得較好的療效。Armitage等和Carella等報道,這樣治療的病人可有35%~45%長期生存。造血干細胞輸注也已取得一定結果,但遠期療效有待觀察。目前認為,這樣的治療主要適用于第1次治療緩解期不是1年的霍奇金病病人,不適于年邁、一般狀況不佳、多處病變且對常規化療抗拒的病人。

20.2 治療的遠期并發癥

由于有效的治療可使多數病人長期生存,化療及(或)放療的遠期并發癥值得注意。其中比較重要的有:

20.2.1 (1)急性粒細胞白血病(AML

發生于治療后2~10年,可有多種分子生物學異常,特別是第5和第7染色體。目前一般認為:①單放射很少引起AML;②MOPP 6周期治療的病人在10年內發生AML的風險為1.5%~3.0%;③ABVD單用也很少引起AML;④有些報告認為烷化劑與放療有協同作用,美國NCI統計在應用MOPP方案治療的霍奇金病病人中,14例發生AML,其中13例為合并放療的病人。發生AML的風險在5年為3%,10年為10%,高峰為治療后6年。這組霍奇金病病人AML的發生率為正常人的96倍。意大利米蘭的報告單用MOPP治療的病人12年積累發生AML的占1.4%;MOPP加放療的為10.2%;先做放療以后再用MOPP解救的病人為15.5%。但最近的報告則說明這種協同效應并不明顯。⑤霍奇金病病人治療后10~12年,發生AML的風險恢復到正常。因之烷化劑如氮芥、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、亞硝脲類、丙卡巴肼是主要引起AML的藥物。

20.2.2 (2)NHL

長期生存的霍奇金病病人發生NHL已屢有報道。多數為中度惡性結外NHL,特別是原發于消化道B細胞NHL。我院1243例霍奇金病中有2例分別在治后6年和12年發生NHL。

20.2.3 (3)其他實體瘤

也有一定程度的增多,特別是照射區域如甲狀腺癌等。

21 霍奇金病的預防

由于霍奇金病的病因尚不十分明確,所以預防的方法不外:①盡可能減少感染,避免接觸放射線和其他有害物質,尤其是對免疫功能有抑制作用的藥物;②適當鍛煉,增強體質,提高自身的抗病能力。

22 相關藥品

氮芥、長春新堿、丙卡巴肼、潑尼松、腫瘤壞死因子、膠原、尿素、達卡巴嗪、阿霉素、苯丁酸氮芥、潑尼松龍、長春堿

23 相關檢查

漿細胞、血清鐵、血清鐵蛋白、血清堿性磷酸酶、血清乳酸脫氫酶、紅細胞沉降率、尿素氮

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  • 評論總管
    2019/8/19 15:46:57 | #0
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