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護肝素

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1 護肝素概述

護肝素是從中藥熊膽分離活性成分之一,為膽甾酸類化合物,即3α,7β-二羥基-5β膽烷酸。1927年首次從熊膽汁中分離得到純結晶,1957年合成成功并開始作為利膽劑用于臨床。

2 藥理作用

護肝素具有溶解膽結石的作用,且具有毒性小、劑量小的優點。是70年代以來治療膽固醇型膽結石的有效藥物。近年發現尚有降血脂、降血糖、鎮痙、抗驚厥溶血和脂酶促進作用。臨床用于膽石癥、急慢性肝炎、膽囊炎、膽管炎等疾病的治療。

3 護肝素藥典標準

3.1 品名

3.1.1 中文名

護肝素

3.1.2 漢語拼音

Xiongquyangdansuan

3.1.3 英文名

Ursodeoxycholic Acid

3.2 結構式

3.3 分子式分子

C24H40O4    392.58

3.4 來源(名稱)、含量(效價

本品為3α,7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸。按干燥品計算,含C24H40O4不得少于98.5%。

3.5 性狀

本品為白色粉末;無臭,味苦。

本品在乙醇中易溶,在三氯甲烷中不溶;在冰醋酸中易溶,在氫氧化鈉試液中溶解。

3.5.1 熔點

本品的熔點(2010年版藥典二部附錄Ⅵ C)為200~204℃。

3.5.2 比旋度

取本品,精密稱定,加無水乙醇溶解并定量稀釋制成每1ml中含40mg的溶液,依法測定(2010年版藥典二部附錄Ⅵ E),比旋度為+59.0°至+62.0°。

3.6 鑒別

(1)取本品10mg,加硫酸1ml與甲醛l滴使溶解,放置5分鐘后,再加水5ml,生成藍綠色懸浮物。

(2)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(《藥品紅外光譜集》534圖)一致。

3.7 檢查

3.7.1 異臭

取本品2.0g,加水100ml,煮沸2分鐘,應無臭。

3.7.2 氯化

取本品1.0g,加冰醋酸10ml,振搖使溶解,用水稀釋至100ml,搖勻,放置10分鐘,濾過,取續濾液25ml,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ A),與標準氯化鈉溶液5.0ml制成的對照液比較,不得更濃(0.02%)。

3.7.3 硫酸鹽

取上述氯化物項下剩余的濾液40ml,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ B),與標準硫酸鉀溶液2.0ml制成的對照液比較,不得更濃(0.05%)。

3.7.4 有關物質

取本品,用丙酮-水(9:1)制成每Im1中含10mg的溶液,作為供試品溶液;取護肝素對照品與鵝去氧膽酸對照品,用丙酮-水(9:1)制成每1ml中各含0.4mg的混合溶液,作為對照品溶液(1);另取鵝去氧膽酸對照品,用丙酮-水(9:1)制成每1ml中含0.1mg的溶液,作為對照品溶液(2);取膽石酸對照品,用丙酮-水(9:1)制成每1ml中含0.01mg的溶液,作為對照品溶液(3);取膽酸對照品,用丙酮-水(9:1)制成每1ml中含0.05mg的溶液,作為對照品溶液(4);精密量取供試品溶液,用丙酮-水(9:1)定量稀釋制成每1ml中含0.01、0.02、0.05mg的溶液,分別作為對照溶液(1)、(2)、(3)。照薄層色譜法2010年版藥典二部附錄Ⅴ B)試驗,吸取上述八種溶液各5μl,分別點于同一硅膠G薄層板上,以二氯甲烷-丙酮-冰醋酸(60:30:3)為展開劑,展開,晾干,于120℃干燥10分鐘,噴以4.5%磷鉬酸的硫酸-冰醋酸(1:20)溶液,再在120℃加熱3~5分鐘,立即檢視。對照品溶液(1)應顯兩個斑點;供試品溶液如顯與對照品溶液(2)位置相同的雜質斑點,其顏色與對照品溶液(2)主斑點比較,不得更深(1.0%);如顯與對照品溶液(3)位置相同的雜質斑點,其顏色與對照品溶液(3)的主斑點比較,不得更深(0.1%);如顯與對照品溶液(4)位置相同的雜質斑點,其顏色與對照品溶液(4)的主斑點比較,不得更深(0.5%);其他雜質斑點,其顏色與對照溶液(1)、(2)、(3)的主斑點比較,雜質總量不得過0.5%。

3.7.5 干燥失重

取本品,在105℃干燥2小時,減失重量不得過1.0%(2010年版藥典二部附錄Ⅷ L)。

3.7.6 熾灼殘渣

取本品1.0g,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ N),遺留殘渣不得過0.2%。

3.7.7 鋇鹽

取異臭項下的溶液,加鹽酸2ml,煮沸2分鐘,放冷,濾過,并用水洗滌洗液與濾液合并使成100ml,搖勻;取10ml,加稀硫酸1ml,不得發生渾濁。

3.7.8 重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法),含重金屬不得過百萬分之二十。

3.7.9 砷鹽

取本品1.0g,加2%硝酸鎂乙醇溶液10ml,點燃乙醇,緩緩加熱至灰化,如仍有炭化物,可加少量硝酸濕潤,繼續加熱(500~600℃)至灰化完全,放冷,加水21ml溶解后,加鹽酸5ml,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ J第一法),應符合規定(0.0002%)。

3.8 含量測定

取本品約0.5g,精密稱定,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)40ml與新沸過放冷的水20ml,溶解后,加酚酞指示液2滴,用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定,至近終點時,加新沸過放冷的水100ml,繼續滴定至終點。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當于39.26mg的C24H40O4

3.9 類別

膽石溶解藥。

3.10 貯藏

遮光密封保存

3.11 制劑

護肝素片

3.12 版本

中華人民共和國藥典》2010年版

4 護肝素說明書

4.1 藥品名稱

護肝素

4.2 英文名稱

Ursodeoxycholic Acid

4.3 護肝素的別名

熊去氧膽酸;脫氧熊膽酸烏素脫氧膽酸熊脫氧膽酸優思弗;Acidum Ursodesoxycholicum;UDCA;Ursacol;URSO;Ursofalk;Ulmenid

4.4 分類

消化系統藥物 > 利膽藥

4.5 劑型

1.片劑: 50mg,150mg;

2.膠囊:250mg。

4.6 護肝素的藥理作用

1.增加膽汁酸的分泌,導致膽汁酸成分的變化,使其在膽汁中含量增加,有利膽作用。患者服用后膽汁酸分泌均值由每小時1.8mmol增至2.24mmol,長期服用可增加UDCA在膽汁中的含量,不增加膽酸的含量。

2.能抑制肝臟膽固醇的合成,顯著降低膽汁中膽固醇及膽固醇酯的量和膽固醇的飽和指數,從而有利于結石中膽固醇逐漸溶解。此外,UDCA還能促進液態膽固醇晶體復合物形成,后者可加速膽固醇從膽囊腸道排泄清除。

3.松弛奧迪(Oddi)括約肌,有利膽作用。

4.減少肝臟脂肪,增加肝臟過氧化化氫酶的活性,促進肝糖原蓄積,提高肝臟抗毒、解毒能力

5.可降低肝臟和血清三酰甘油的濃度。

6.抑制消化酶消化液的分泌。

7.國外研究亦表明熊去氧膽膽膽酸在慢性肝臟疾病中具有免疫調節作用,能明顯降低肝細胞HLAI類抗原的表達,降低活化T細胞的數目。護肝素在體內溶解膽固醇結石的效果優于鵝去氧膽膽膽酸(CDCA)。

4.7 護肝素的藥代動力學

護肝素呈弱堿性,口服后通過被動擴散而迅速吸收,吸收的最有效部位是中等堿性環境回腸。生物利用度為90%,總蛋白結合率為70%。護肝素通過肝臟時被攝取5%~60%,明顯低于鵝去氧膽膽膽酸,僅少量藥物進入體循環,血藥濃度很低。口服后1h和3h分別出現兩個血藥濃度峰值。用于溶解膽石時,口服后3~6個月起效。護肝素的治療作用不取決于血藥濃度而與膽汁中的藥物濃度有關。半衰期為3.5~5.8天。護肝素在肝臟與甘氨酸牛磺酸迅速結合,從膽汁排入小腸,參加肝腸循環。小腸內結合的熊去氧膽膽膽酸一部分水解回復為游離型,另一部分在細菌作用下轉變為石膽酸(Lithocholic Acid),后者進而被硫酸化,從而降低其潛在的肝臟毒性。護肝素主要隨糞便排出,少量經腎排泄。護肝素是否經人乳汁排泄尚不清楚。由于口服后僅少量經腎排泄。護肝素是否經人乳汁排泄尚不清楚。由于口服后僅少量熊去氧膽膽膽酸出現在血清中,所以如果乳汁中有的話,其量也非常少。

4.8 護肝素的適應

1.適用于膽囊功能正常、透光、直徑10~15mm的非鈣化結石。

2.預防膽結石形成:需長期用易形成膽固醇結石的藥物(如雌激素氯貝丁酯及其衍生物考來烯胺)的患者、長期進食高膽固醇飲食者、或有易感遺傳因素者,均可服用護肝素預防膽結石形成。

3.治療膽囊炎、膽管炎、膽汁性消化不良、黃疸等。

4.治療回腸切除術后脂肪瀉、高三酰甘油血癥、肝大、慢性肝炎,亦可用于膽汁反流性胃炎

5.還用于原發性膽汁性肝硬化原發性硬化性膽管炎

4.9 護肝素的禁忌

1.嚴重肝炎及嚴重肝功能減退者。

2.膽道完全阻塞者。

3.胃、十二指腸潰瘍及其他腸道疾病者。

4.對膽汁酸過敏者。

5.有膽囊切除術指征的患者,包括持續性急性膽囊炎、膽管炎、膽石性胰腺炎或膽道胃腸瘺

6.孕婦、兒童、哺乳婦女禁用。

4.10 注意事項

護肝素不能溶解膽色素結石、鈣化膽固醇性結石、混合結石及不透過X線結石。

4.11 護肝素的不良反應

1.主要為腹瀉,發生率約為2%。偶見便秘胃痛、胰腺炎等。

2.肝毒性:護肝素對肝臟毒性不明顯。

3.呼吸系統:國外資料報道,可出現支氣管炎、咳嗽咽炎等呼吸系統的不良反應。

4.中樞神經系統:偶見頭痛頭暈等。

5.皮膚:可出現瘙癢、脫發等。

6.肌肉骨骼:可出現關節痛、關節炎背痛和肌痛等。

7.致癌及致突變作用:動物實驗未發現護肝素有致突變作用,光鏡和電鏡下觀察未發現肝細胞與護肝素一起孵化后有結構上的改變。動物試驗(小鼠和大鼠)表明,護肝素用到最大劑量的5.4倍也不會致癌。

8.其他:偶見過敏、心動過緩、心動過速等。

4.12 護肝素的用法用量

1.利膽:每次50mg,每天150mg。

2.溶解膽結石:每天450~600mg,或每天8~10mg/kg,分早晚2次服。當膽石清除后,每晚口服500mg,以防止復發。

3.肝大、慢性肝炎:每天8~13mg/kg,療程為6~24個月。

4.膽汁反流性胃炎:每天1 000mg,分2次服。

4.13 藥物相互作用

1.護肝素與鵝去氧膽膽膽酸合用,膽汁中膽固醇的含量和飽和度的降低程度均大于兩藥單獨使用,也大于兩藥的相加作用。這可能與兩藥對膽固醇的合成、代謝和溶解動力學的不同作用機制有關。

2.口服避孕藥可增加膽汁飽和度,影響護肝素療效,故用護肝素治療時應采取其他節育措施。

3.藥用炭在體外試驗中能結合膽汁酸,故與護肝素聯用時會影響后者的吸收。

4.含鋁抗酸藥在體外試驗中能吸附膽汁酸,故與護肝素聯用時可減少護肝素的吸收。

5.因為考來烯胺、考來替泊在體外試驗中均能結合膽汁酸,故與護肝素聯用時可干擾后者的吸收。

4.14 專家點評

護肝素既往用于治療膽結石病,可溶解膽固醇結石,現還用于治療膽汁淤積性疾病。國產熊去氧膽膽膽酸欠純,其中含有鵝去氧膽膽膽酸,可溶解膽石,但對肝細胞的保護作用遠不如UDCA,臨床用于肝細胞膽汁淤積,其效用似不如國外報道那樣好。對非鈣化型的浮動膽固醇結石有較高的治愈率。

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  • 評論總管
    2019/10/15 0:10:15 | #0
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本頁最后修訂于 2016年9月22日 星期四 22:03:19 (GMT+08:00)
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