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骨髓增生異常綜合征

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目錄

1 拼音

gǔ suǐ zēng shēng yì cháng zōng hé zhēng

2 英文參考

myelodysplastic syndromes

3 概述

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一組異質性后天性克隆性疾患,其基本病變是克隆性造血干、祖細胞發育異常(dysplasia),導致無效造血以及惡性轉化危險性增高。表現為骨髓中各系造血細胞數量增多或正常,但看明顯發育異常的形態改變;外周血中各系血細胞明顯減少。而且演變為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)的危險性很高。

對骨髓增生異常綜合征的認識經歷了一個較長的過程,從20世紀40年代開始,文獻中報道的白血病前期(preleukemia)、難治性貧血(refractory anemia)、難治性貧血伴有原始粒細胞過多(refractory anemia with excess of myeloblasts)、白血病前期綜合征(preleukemia syndromes)、潛襲型白血病(smoldering leukemia)、少白血病細胞性白血病(oligoleukemia)、低百分比性白血病(low-percentage leukemia)、亞急性或慢性粒單細胞白血病(subacute/chronic myelomonocytic leukemia)、骨髓造血異常綜合征(dysmyelopoietic syndrome)、造血組織增生異常(hemopoietic dysplasia)等等,基本上全部或大部分是MDS。已報道的難治性鐵粒幼細胞性貧血(refractory sideroblastic anemia)和DiGuglielmos綜合征中,也有一部分是骨髓增生異常綜合征。

骨髓增生異常綜合征最常見的為緩慢進行性貧血癥狀。包括面色蒼白乏力活動心悸氣短老年人貧血常使原有的慢性心、肺疾病加重。嚴重的粒細胞缺乏可降低患者的抵抗力,表現為反復發生感染發熱。嚴重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血牙齦出血內臟出血。少數患者可有關節腫痛,發熱、皮膚血管炎等癥狀,多伴有自身抗體,類似風濕病

骨髓增生異常綜合征目前無令人滿意的治療方案,異基因骨髓移植是唯一可以治愈骨髓增生異常綜合征的方法

4 疾病名稱

骨髓增生異常綜合征

5 英文名稱

myelodysplastic syndromes

6 骨髓增生異常綜合征的別名

骨髓增生異常綜合癥

7 分類

血液科 > 紅細胞疾病

腫瘤科 > 血液系統疾病

8 ICD

D46.9

9 流行病學

骨髓增生異常綜合征為一種好發于老年人的惡性血液病。在歐美國家其發病率在大于50歲人群中與年齡呈直線關系,50~59歲人群為5.3/10萬,60~69歲為15/10萬,70~79歲為49/10萬,大于80歲為89/10萬,一般發病年齡為60~75歲,50歲以下患者僅占20%。男女比例基本相等,國內關于MDS發病率缺乏廣泛統計資料。中國醫學科學院血液學研究所調查了天津市1986~1988年MDS的年發病率0.23/10萬,遠低于歐美國家。

北京協和醫院近10年確診219例MDS患者,占10年血液病總人數的11.16%,近2~3年確診例數有逐漸增多趨勢,大約與每年確診的AML患者例數相等,提示MDS的發病率可能比以往所認識的要高。國內骨髓增生異常綜合征患者發病年齡似比國外輕,大多在40~60歲。

骨髓增生異常綜合征在兒童中發病較少,其中較罕見的伴有染色體畸變的MDS與遺傳有關。

10 骨髓增生異常綜合征的病因

骨髓增生異常綜合征發病原因尚未明了,但從細胞培養細胞遺傳學分子生物學及臨床研究均證實,骨髓增生異常綜合征是一種源于造血干/祖細胞水平的克隆性疾病。其發病原因與白血病類似。目前已經證明,至少2種淋巴細胞惡性增生性疾病——成人T細胞白血病及皮膚T細胞淋巴瘤是由反轉錄病毒感染所致。亦有實驗證明,MDS發病可能與反轉錄病毒作用或(和)細胞原癌基因突變抑癌基因缺失或表達異常等因素有關。涉及MDS患者發病的常見原癌基因為N-ras基因。Ras基因家族分為H、N、K三種,MDS患者中最常見的為N-ras基因突變,發生在12、13、61外顯子處,突變后N-ras基因編碼蛋白表達異常,干擾了細胞正常增生和分化信號,導致細胞增生和分化異常。亦有報告MDS患者p53、Rb抑癌基因表達異常,但上述基因改變多在MDS較晚期RAEB、RAEB-T型患者中發生,在MDS早期RA、RAS中較少,提示用基因突變尚難解釋全部MDS患者發病原因。

繼發性骨髓增生異常綜合征患者常有明顯發病誘因,苯類芳香烴化合物、化療藥物尤其是烷化劑、放射線均可誘導細胞基因突變而導致MDS或其他腫瘤發生。此外,MDS多發生于中老年,是否年齡可降低細胞內修復基因突變功能亦可能是致病因素之一。

11 病機

骨髓增生異常綜合征患者在致病因素作用下,引起患者造血干細胞損傷,用G6PD同工酶類型,X染色體伴限制性長度片段多態性甲基化,X染色體失活分析等方法已確定大部分MDS是病變發生在造血干細胞水平的克羅恩病,因而不但髓系、紅系、巨核系細胞受累,淋巴細胞系亦受影響,導致T、B細胞數量和功能異常,臨床表現為免疫缺陷或自身免疫性疾病。但在部分患者中其發病可僅局限在粒、紅、巨核、巨噬祖細胞水平,僅有粒、紅、巨核、巨噬細胞等受累而無淋巴細胞受累。

骨髓增生異常綜合征發病具有階段特性,可能與不同原癌基因和抑癌基因的變化有關。原癌基因活化包括基因過量表達、擴張、重排、易位、點突變等,抑癌基因變化包括等位基因丟失、缺失、重排、突變、表達下降等。造血干細胞在不同的增生分化階段受不同的原癌基因和抑癌基因調控,這種調控是通過其表達產物如生長因子、細胞表面受體酪氨酸激酶類、ATP、胞質蘇氨酸/絲氨酸類、核蛋白類等完成。這些表達產物按嚴格的程序直接參與細胞增生分化的各個生理步驟,如某一生理環節由于原癌基因或抑癌基因調控失常,會引起細胞增生分化的紊亂,導致MDS或其他疾病。

在骨髓增生異常綜合征發病初期某些有原癌基因或抑癌基因變化的造血干細胞雖然伴有自身增生分化功能的某種異常,但仍可長期處于相對穩定階段,此時患者臨床病情穩定,僅有輕度貧血,白細胞、血小板減少,但當這一異常克隆進一步進展惡化時,此克隆衍生而來的另一種伴有染色體畸變的亞克隆干細胞作為主要造血干細胞來代替造血,染色體畸變使這一干細胞有更明顯的增生分化異常,生成的各系不同階段血細胞常常不能分化成熟,中途凋亡比例增加,使外周血3系血細胞進一步減少,反饋刺激骨髓異常造血干細胞加強增生,形成骨髓過度增生伴有病態造血表現。過度增生的異常克隆造血干細胞常有兩種演變途徑:一為由于過度增生逐漸演變為造血能力衰亡,骨髓可轉為增生低下,臨床表現為造血功能衰竭,為半數以上MDS患者死亡原因。另一種演變為急性白血病。由MDS轉變為急性白血病大多為急性髓系細胞性白血病,僅極少數為急性淋巴細胞白血病,化療效果差,常不易緩解,即使緩解,緩解期也短。

12 骨髓增生異常綜合征的臨床表現

12.1 癥狀

骨髓增生異常綜合征臨床表現無特殊性,最常見的為緩慢進行性貧血癥狀。包括面色蒼白、乏力、活動后心悸、氣短,老年人貧血常使原有的慢性心、肺疾病加重。嚴重的粒細胞缺乏可降低患者的抵抗力,表現為反復發生的感染及發熱。嚴重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血、牙齦出血及內臟出血。少數患者可有關節腫痛,發熱、皮膚血管炎等癥狀,多伴有自身抗體,類似風濕病。

12.2 體征

骨髓增生異常綜合征患者體征不典型。常為貧血所致面色蒼白,血小板減少所致皮膚淤點、淤斑。肝脾腫大者約占10%左右。極少數患者可有淋巴結腫大和皮膚浸潤,多為慢性粒單核細胞白血病(CMMoL)型患者。

12.3 特殊類型臨床表現

12.3.1 (1)5q-綜合征

患者第5號染色體長臂缺失而不伴有其他染色體畸變。多發生在老年女性,臨床表現為難治性巨細胞貧血,除偶需輸血外臨床病情長期穩定,很少轉變為急性白血病。50%患者可有脾大,血小板正常或偶爾增加,骨髓中最突出的表現為有低分葉或無分葉的巨核細胞,常合并中等程度病態造血,但粒系造血正常。

第5號染色體長臂有5種重要造血生長因子基因,即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSFG-CSF、同時還有GM-CSF受體基因。5q-綜合征如何影響造血生長因子對造血的調控尚不十分清楚。

12.3.2 (2)單體7綜合征

第7號染色體呈單體樣改變,多發生在以前接受過化療的患者。單體7很少單獨出現,常合并其他染色體畸變。孤立的單體7染色體畸變常見于兒童,可出現在FAB分型各亞型,大多數有肝脾腫大,貧血及不同程度白細胞和血小板減少,25%患者合并有單核細胞增多,中性粒細胞表面主要糖蛋白減少,粒、單核細胞趨化功能減弱,常易發生感染。單體7為一個預后不良指標,部分患者可發展為急性白血病。

12.3.3 (3)11q-綜合征

第11號染色體長臂丟失,大多伴有其他染色體畸變。大部分為環形鐵粒幼細胞性難治性貧血(RAS)型,有環形鐵粒幼細胞增多和鐵貯存增加。一部分為難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)型。臨床上RAS型患者20%有11q-。第11號染色體長臂斷裂點部位報告不一,在q14~q23之間。q14斷裂點意義不明,但已知鐵蛋白H鏈基因在q13鄰近q14處。二者之間聯系尚待研究。

12.3.4 (4)5q-綜合征

5號染色體長臂缺失(5q-)是MDS常見的細胞遺傳學異常之一,可見于MDS的各個亞型。5q-有兩種情況:一種是單一5q-,即5q-是惟一的核型異常;另一種是復雜5q-,即除5q-外還同時有其他染色體異常改變。由于有單一5q-的RA和RARS有其特殊臨床表現和預后,故MDS的5q-綜合征是專指這種情況。

5q-綜合征主要發生于老年女性,外周血表現為大細胞貧血,白細胞數輕度減少或正常,血小板數正常或增高。骨髓中最突出的改變是巨核細胞發育異常,分葉減少的小巨核細胞明顯增多。紅系細胞發育異常的表現有時可不明顯,可有環狀鐵粒幼細胞。患者呈慢性臨床過程,主要是頑固性貧血,出血和感染少見。一般抗貧血治療無效,但僅靠定期輸血可較長時間存活,中位存活時間可達81個月,轉白率極低。

12.3.5 (5)鐵粒幼細胞性貧血(sideroblastic anemia,SA

SA是一組異質性疾病,其共同特征是由于不同原因引致幼紅細胞中亞鐵血紅素(heme)生物合成障礙,致使線粒體內鐵負荷過多,形成繞細胞核排列的鐵粒,即環狀鐵粒幼細胞。SA可分為三大類:①遺傳性和先天性SA;②后天性SA;③由酒精中毒和某些藥物引起的可逆性SA。MDS的RARS屬于后天性SA。后天性SA中的一個主要亞型是原發性后天性SA(idiopathic acquired sideroblastic anemia,IASA)。Kushner等曾就文獻中和自己的IASA病例進行分析,發現:①幼紅細胞PAS染色陰性;②病程長,中位活存時間長達10年;③患者的活存曲線與正常人群相同,而不呈惡性疾患模式;④轉白率很低(7.4%)。MDS的RARS是否等同于IASA,FAB分型和WHO分型中都未做特別說明。但已有作者提出RARS中有兩類情況,一類應診斷為MDS,另一類仍應診斷為SA。這兩類的鑒別點如表1所示。

12.3.6 (6)17p-綜合征

17號染色體短臂缺失(17p-)可發生于5%左右的MDS患者。多數由于涉及17p的非平衡易位,亦可由于-17、iso(17q)或單純17p-。17p-常合并其他染色體異常。抑癌基因p53定位于17p13。上述各種核型異常所造成的17p-,缺失區帶可不完全相同,但都包括p53基因區帶。而且70%左右的17p-綜合征患者有p53基因失活,說明另一個等位p53基因也發生了突變。

17p-綜合征的血液學突出表現為粒系細胞發育異常,外周血中性粒細胞有假性Pelger-Huet核異常和胞質中小空泡。這種改變也可見于骨髓中不成熟粒細胞。患者臨床上對治療反應差,預后不良。

12.3.7 (7)CMML

20世紀70年代初,Hurdle等和Meischer等首先報道CMML,認為它是一種慢性骨髓增殖性疾病(MPD),其特征為外周血白細胞數正常或增高,偶可有幼粒或幼紅細胞,單核細胞>0.8×109/L。骨髓有核細胞增多,可有發育異常的形態表現,以粒系增殖為主,單核細胞亦增多。Ph染色體陰性,可有脾臟腫大。后來FAB協作組因其有血細胞發育異常的形態表現,將之納入MDS作為一個亞型。但由于本病有明顯的MPD特征,這種歸類一直受到質疑。現在WHO分類方案中,將CMML改劃人新增的MDS/MPD大類中,解決了這一長時間以來的爭議。但確有一些MDS患者,外周血白細胞數無明顯升高(<13×109/L),而單核細胞>1×109/L,臨床上亦無肝脾腫大。骨髓中血細胞發育異常的形態表現十分明顯。完全符合MDS特征。這類患者并不具備MPD的特征,顯然不應作為CMML歸入MDS/MPD中,而仍應診斷為MDS。至于是否需在MDS單列亞型,則有待商榷。

12.3.8 (8)aCML

本病表現類似Ph(+)CML,外周血白細胞數明顯升高,有>10%的各階段不成熟粒細胞。但與Ph(+)CML不同的是嗜堿粒細胞無明顯增多,外周血和骨髓中血細胞發育異常的形態表現十分明顯,而且常為三系發育異常。Ph染色體和bcr-abl融合基因均陰性。臨床上對治療CML的藥物反應較差,病程進展較快,中位存活時間一般<2年。過去本病被診斷為Ph(+)CML,作為CML的一個變異型。WHO分類方案制訂指導委員會和臨床顧問委員會討論后認為,本病臨床過程并非慢性,使用aCML的病名容易引起誤解,以為它是與Ph(+)CML有關系的慢性疾病,但又未能就改換一個新的病名達成一致。最后決定沿用aCML的病名,將之歸入MDS/MPD大類之中。

關于Ph(+)CML、aCML、CMML的血液學表現鑒別要點如表2所示。

13 骨髓增生異常綜合征的并發癥

13.1 合并骨髓纖維化

近50%的MDS患者骨髓中有輕~中度網狀纖維增多,其中:10%~15%的患者有明顯纖維化。與原發性骨髓纖維化癥不同的是,MDS合并骨髓纖維化者外周血常全血細胞減少,異形和破碎紅細胞較少見;骨髓常示明顯三系發育異常,膠原纖維形成十分少見。而且常無肝脾腫大。MDS合并骨髓纖維化可見于各個亞型,有作者認為是提示不良預后的因素之一。另有一種罕見的情況,稱為急性骨髓增生異常伴有骨髓纖維化(acutemyelodysplasia with myelofibrosis,AMMF)。患者急性起病,有貧血、出血、感染等癥狀和體征,無肝脾腫大。外周血中全血細胞減少,成熟紅細胞形態改變較輕,僅有少數破碎紅細胞,偶可見到原始細胞、不成熟粒細胞或有核紅細胞。骨髓組織切片造血組織面積增大,三系造血細胞發育異常,明顯纖維化。巨核細胞增多而且形態異常十分突出。原始細胞中度增多,但不形成大的片、簇。少數情況下有局灶性粗膠原纖維沉積和局灶性成骨活動增加。患者病情兇險,常于數月內死于骨髓衰竭或轉化為白血病。

13.2 合并骨髓增生低下

約10%~15%的MDS患者在診斷時骨髓涂片示有核細胞明顯減少,骨髓組織切片中造血組織面積縮小(60歲以下患者造血組織面積<30%,60歲以上患者<20%)。有一些作者將這種情況稱為增生低下型MDS (hypoplastic或hypocellular MDS),并認為是MDS的一個特殊亞型。事實上這種情況很難與再生障礙性貧血鑒別。以下各種發現有助于成立MDS合并骨髓增生低下的診斷:①血片中能見到發育異常的中性粒細胞或Ⅰ、Ⅱ型原始細胞;②骨髓涂片中能見到發育異常的粒、紅系細胞,能見到Ⅰ、Ⅱ型原始細胞,特別是小巨核細胞;③骨髓切片中能見到小巨核細胞,早期粒系細胞相對多見或ALIP( ),網狀纖維增多;④骨髓細胞有MDS常見的克隆性染色體異常;⑤能證明單克隆造血。有作者認為MDS合并骨髓增生低下與重型再生障礙性貧血兩者都是免疫性骨髓抑制的結果,只是程度有所不同。都可采用免疫抑制治療。

13.3 并發免疫性疾病

近年來關于MDS并發免疫性疾病的報道日漸增多。免疫性疾病可發生于MDS診斷之前、之后或同時。Enright等分析221例MDS患者,并發免疫性疾病者30例,占13.6%。另有10例臨床無免疫性疾病表現,但有免疫性疾病的血清學異常。已報道并發于MDS的免疫性疾病有皮膚性或系統性血管炎風濕骨關節炎、炎性腸病、復發性多軟骨炎、急性發熱性中性粒細胞性皮炎(AFND,或稱Sweet’s綜合征)、壞死性脂膜炎、橋本甲狀腺炎干燥綜合征舍格倫綜合征)、風濕性多肌痛,等等。免疫性疾病可并發于MDS各個亞型,但較多并發于有克隆性和復雜染色體異常者。MDS并發某些免疫性疾病(如Sweet’s綜合征)時,病情常迅速惡化或在短期內轉白。免疫抑制治療對部分患者可控制病情,改善血液學異常。

13.4 最常見的并發癥為感染、發熱

主要是肺部感染、貧血、嚴重者可并發貧血性心臟病。出血主要見于皮膚、黏膜及內臟出血、關節疼痛等。

14 實驗室檢查

14.1 外周血

全血細胞減少是MDS患者最普遍也是最基本的表現。少數患者在病程早期可表現為貧血和白細胞或血小板減少。極少數患者可無貧血而只有白細胞和(或)血小板減少。但隨著病程進展,絕大多數都發展為全血細胞減少。MDS患者各類細胞可有發育異常的形態改變。外周血可出現少數原始細胞、不成熟粒細胞或有核紅細胞。

14.2 骨髓象

有核細胞增生程度增高或正常,原始細胞百分比正常或增高,紅系細胞百分比明顯增高,巨核細胞數目正常或增多,淋巴細胞百分比減低。紅、粒、巨核系細胞至少一系有明確的上述發育異常的形態改變,常至少累及二系。

14.2.1 (1)紅細胞生成異常(dyserythropoiesis)

外周血中大紅細胞增多,紅細胞大小不勻,可見到巨大紅細胞(直徑>2個紅細胞)、異形紅細胞、點彩紅細胞,可出現有核紅細胞。骨髓中幼紅細胞巨幼樣變,幼紅細胞多核、核形不規則、核分葉、核出芽、核碎裂、核間橋、胞質小突起、Howell-Jolly小體,可出現環狀鐵粒幼細胞。成熟紅細胞形態改變同外周血。

14.2.2 (2)粒細胞生成異常(dysgranulopoiesis)

外周血中中性粒細胞顆粒減少或缺如,胞質持續嗜堿,假性Pelger-Hǜet樣核異常。骨髓中出現異型原粒細胞(Ⅰ型、Ⅱ型),幼粒細胞核漿發育不平行,嗜天青顆粒粗大消退延遲,中性顆粒減少或缺如,幼粒細胞巨型變,可見環形核幼粒細胞。成熟粒細胞形態改變同外周血。異型原粒細胞形態特征如下:Ⅰ型的形態特征與正常原粒細胞基本相同,但大小可有較大差異,核型可稍不規則,核仁明顯,細胞質中無顆粒。Ⅱ型的形態特征同Ⅰ型,但細胞質中有少數(<20個)嗜天青顆粒。

14.2.3 (3)巨核細胞生成異常(dysmegalokaryocytopoiesis)

外周血中可見到巨大血小板。骨髓中出現小巨核細胞(細胞面積<800μm2),包括淋巴細胞樣小巨核細胞,小圓核(1~3個核)小巨核細胞,或有多個小核大巨核細胞。一般的巨核細胞也常有核分葉明顯和細胞質顆粒減少的改變。淋巴細胞樣小巨核細胞形態特征如下:大小及外觀與成熟小淋巴細胞相似,核漿比大,胞質極少。核圓形或稍有凹陷,核染色質濃密,結構不清,無核仁。胞質強嗜堿,周邊有不規則的毛狀撕扯緣或泡狀突起。

14.3 染色體核型分析

①核型異常:已報道的MDS患者骨髓細胞核型異常,其中以-5、-7、 8、5q-、7q-、11q-、12q-、20q-較為多見。②姊妹染色單體分化(sister chromatid differentiation,SCD)延遲:用Brdu SCD檢測法,骨髓細胞在體外培養56h不出現SCD現象為SCD-。這是細胞周期延長的反映。經過很多作者反復證實,MDS患者有無染色體異常以及異常的類型對于診斷分型、評估預后和治療決策都具有極為重要的意義。因此,細胞遺傳學檢查必須列為MDS常規檢測項目之一。另外,根據我們的經驗,MDS患者SCD-對于預示轉化為白血病有肯定價值。

14.4 骨髓細胞體外培養

大多數MDS患者骨髓細胞BFU-E、CFU-E、CFU-MK、CFU-GEMM集落均明顯減少或全無生長。CFU-GM的生長有以下幾種情況:①集落產率正常;②集落減少或全無生長;③集落減少而集簇明顯增多;④集落產率正常甚或增多,伴有集落內細胞分化成熟障礙,成為原始細胞集落。有作者認為前兩種生長模式提示非白血病性生長;后兩種模式提示白血病性生長,常預示轉化為白血病。以紅系受累為主的RARS其CFU-GM生長可正常。

14.5 生化檢查

MDS患者可有血清鐵轉鐵蛋白和鐵蛋白水平增高,血清乳酸脫氫酶活力增高,血清尿酸水平增高,血清免疫球蛋白異常,紅細胞血紅蛋白F含量增高等。這些都屬非特異性改變,對于診斷無重要價值。但對于評估患者病情有參考價值。

14.6 其他

還有作者提出一些MDS的特殊亞型,如MDS伴有嗜酸粒細胞增多(MDS-Eo)、白細胞染色質異常凝聚綜合征(abnormal chromatin clumping in leukocytes syndrome,ACCLS)等。這類報道多是個別病例報道,是否能構成特殊亞型,尚待更多觀察。

15 輔助檢查

15.1 病理檢查

①造血組織面積增大(>50%)或正常(30%~50%)。②造血細胞定位紊亂:紅系細胞和巨核細胞不分布在中央竇周圍,而分布在骨小梁旁區或小梁表面;粒系細胞不分布于骨小梁表面而分布在小梁間中心區,并有聚集成簇的現象。③(粒系)不成熟前體細胞異常定位(abnormal localization of immature precursors,ALIP)現象:原粒細胞和早幼粒細胞在小梁間中心區形成集叢(3~5個細胞)或集簇(>5個細胞)。每張骨髓切片上都能看到至少3個集叢和(或)集簇為ALIP( )。④基質改變:血竇壁變性、破裂,間質水腫,骨改建活動增強,網狀纖維增多等。

15.2 其他檢查

根據病情,臨床表現,癥狀、體征選擇做B超X線心電圖等檢查。

16 骨髓增生異常綜合征的診斷

16.1 病史提問

注意病前是否有接觸過放射線、苯及其衍生物和化療藥物史;是否患有血液系統疾病及非造血組織腫瘤。

16.2 臨床癥狀

疲倦、乏力為常見癥狀,可有心悸、氣短、鼻衄口腔潰瘍。少數病人易反復感染。

16.3 體檢發現

一般貧血外貌,可伴有輕度脾腫大,少數病人出現皮疹,淋巴結腫大、骨骼壓痛極罕見。

16.4 輔助檢查

1. 血象:全血細胞減少,或任一、二系細胞減少。可見巨大紅細胞、有核紅細胞、巨大血小板等病態表現。

2. 骨髓象:多為增生活躍或明顯活躍,極少數增生減低。并有紅系、粒系或巨核細胞系中任一系或兩系或三系的病態造血。

3. 骨髓活檢:原始細胞分布異常,在骨小梁之間有原始細胞和早幼粒細胞的聚集分布。

4. 骨髓組織化學染色:有核紅細胞糖原染色呈彌漫陽性;病態巨核細胞糖原染色呈塊狀陽性。

細胞遺傳學檢查:Ph1染色體陰性;可見其它染色體異常。

16.5 診斷標準

16.5.1 (1)發病原因分類

①原發性MDS,無明確發病原因;②繼發性MDS,多繼發于長期放、化療后,亦可繼發于自身免疫病、腫瘤等。

16.5.2 (2)形態學分類

16.5.2.1 ①法、美、英等國協作組分類(FAB分型)診斷標準

A.難治性貧血(RA):血象:貧血,偶有粒細胞減少、血小板減少而無貧血,網織紅細胞減少。紅細胞和粒細胞形態可有異常,原始細胞無或<1%;骨髓象:增生活躍或明顯活躍。紅系增生并有病態造血現象。很少見粒系及巨核系病態造血現象。原始細胞<5%。

B.環狀鐵粒幼細胞增多性難治性貧血(RAS):鐵染色顯示骨髓中環形鐵粒幼細胞占所有有核細胞數的15%以上,其他同RA。

C.難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB):血象:二系或全血細胞減少,多見粒系病態造血現象,原始細胞<5%。骨髓增生明顯活躍,粒系及紅系均增生。三系都有病態造血現象。原始細胞Ⅰ Ⅱ型為5%~20%。

D.慢性粒單核細胞白血病(CMMoL):骨髓和外周血中的原始粒細胞及病態造血現象與RAEB相同,原始單核細胞<5%,血中以成熟單核細胞為主且數量>1×109/L。

E.轉變中的RAEB(RAEB-T):骨髓中原始細胞20%~30%,余同RAEB。

原始細胞包括Ⅰ型和Ⅱ型原始粒細胞。Ⅰ型:大小不等,胞質無顆粒,核染色質疏松,核仁明顯,核/質比例大。Ⅱ型:細胞質中有少許嗜天青顆粒,核/質比例較小,核中位,其他同Ⅰ型。

16.5.2.2 ②國內診斷標準

A.骨髓中至少有二系病態造血表現。

B.外周血有一系、二系或全血細胞減少,偶可白細胞增多,可見有核紅或巨大紅細胞及其他病態造血表現。

C.除外其他引起病態造血的疾病如紅白血病、骨髓纖維化、慢性粒細胞白血病原發性血小板減少性紫癜巨幼細胞性貧血,再生障礙性貧血。診斷MDS后再按骨髓及外周血原粒+早幼粒細胞的百分比進一步分RA、RAS、RAEB、RAEB-T。FAB亞型中CMMoL已為白血病,不再歸入MDS。從近年北京協和醫院臨床應用看,MDS診斷仍以應用FAB分型為宜。國內標準將原始粒及早幼粒細胞替代原始細胞Ⅰ、Ⅱ型,易使診斷中RAEB、RAEB-T所占的比例增加。

16.5.2.3 ③WHO診斷標準

WHO基于一些病理學家的協助研究提出了MDS的診斷分型標準:

A.難治性貧血(RA)。

B.環形鐵粒幼細胞增多性難治性貧血(RAS)。

C.難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB);此三型與FAB診斷標準相同,刪除FABA中RAEB-T和CMMoL二型。此外又增加如下幾型。

D.伴多系病態造血的難治性細胞減少,即指那些不伴貧血的具有二系以上病態造血的血細胞減少。

E.5q-綜合征。

F.不能分類,指不能歸納入上述各型的MDS。

16.6 診斷評析

16.6.1 (1)FAB診斷標準

形態診斷易于掌握普及與預后和治療相關性較密切。缺點是有些臨床特殊型別,如低增生MDS、單系減少為主的MDS等未能包涵在內。因而應用FAB標準時尚需注意以下幾點。

①病態造血不單純細胞形態,亦包括細胞比例。

②周圍血原粒比例在FAB分型中,不如骨髓原粒比例重要,診斷MDS需至少2次以上,不同部位骨髓穿刺結果綜合判斷

③單純僅憑少數原粒中有Auer小體即定為RAEB-T不夠嚴密。

④對于少數相對少見MDS要注意其各自特點,并應連續觀察患者變化再做診斷。

16.6.2 (2)國內診斷標準

把原粒+早幼粒作為判定分型標準為其不足之處,早幼粒與預后無相關,這樣不適當地把患者病情估計過重。

16.6.3 (3)WHO標準

WH0標準把RAEB-T歸入白血病,但其與老年白血病在臨床、細胞生物學特點及治療反應明顯不同,兩者不能等同。難治性多系伴有病態造血的細胞減少,不能分類MDS兩型,缺乏生物學遺傳學和臨床基礎,不能作為獨立型別。

16.6.4 (4)IPSS分型標準

綜合細胞遺傳學、血象、骨髓原粒細胞數三方面判斷患者臨床病程和預后,較全面反映了MDS臨床病程,與預后相關最緊密,是目前分型標準中最好者,但限于染色體技術在許多單位尚未普及,且需要較熟練的掌握染色體技術的實驗室人員,其應用受到限制。

在目前條件下,仍以FAB分型較易掌握和普及,推薦基層采用此分型方法,便于資料交流和比較。當然,隨著對MDS認識的進一步深化,將來會出現綜合分子生物學和遺傳學、臨床多種角度制度的新的分類標準。

17 鑒別診斷

骨髓增生異常綜合征的典型特征是外周血三系血細胞減少,骨髓增生活躍,骨髓中有一系以上的病態造血表現。具備上述3個特點時容易作出診斷。但10%左右MDS患者就診時可表現為骨髓增生低下,約1/4患者無明顯病態造血表現,此時需與巨幼細胞性貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血及其他骨髓增生性疾患鑒別。臨床上應用的鑒別診斷方法有以下3類:

17.1 綜合判斷

鑒別診斷的指標包括血清葉酸、Vit B12;Coombs,Ham,糖水,蛇毒溶血試驗,CD55和CD59陰性細胞的檢測等有關溶血性貧血的檢查;骨髓核素顯像;細胞免疫表型;染色體;N-ras基因突變;axl基因表達;造血祖細胞培養等。如血清葉酸、Vit B12正常,溶血試驗陰性,而伴有以下指標1項或多項:染色體畸變,造血祖細胞集落生成減少,集簇/集落增加,骨髓核素顯像外周及中心造血組織正常或雖減低但伴有多個灶性造血灶,骨髓單個核細胞CD34 比例明顯增多,N-ras基因突變,axl基因表達增加,erb-A,erb-B表達增加等均支持MDS的診斷。

17.2 連續觀察臨床病情改變

營養性巨幼細胞貧血陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)可有病態造血但在治療后可消失。MDS患者病程中FAB亞型可以相互轉化。大多數情況下按RA或RAS-RAEB→RAEB-T→順序轉化,但亦可由于治療或其他未知因素作用F由RAEB轉為RA或RAS,由RAEB-T轉為RAEB或RA。骨髓增生程度亦可以由增生活躍轉為增生低下,由增生低下轉為增生活躍。骨髓中病態造血亦可由無到有,由有到無。臨床上通過連續觀察患者病情改變,在除外了其他疾病后,在某一階段出現典型MDS的特征可確診。

17.3 試驗治療

經1個月按正規劑量補充葉酸、Vit B12而患者無明顯貧血改善可基本排除巨幼細胞性貧血。應用雄性激素免疫抑制劑治療半年以上病情無改善大多不支持再生障礙性貧血診斷。應用腎上腺皮質激素和免疫抑制劑有效可能支持溶血性貧血或原發性血小板減少性紫癜。應用上述試驗治療并結合其他本病特點,可排除臨床上易于與MDS混淆的有關疾病,從而有助于MDS的診斷。但少數病例鑒別困難,需臨床長期隨訪。

18 骨髓增生異常綜合征的治療

由于病因和發病機制尚未完全闡明,迄今為止MDS還沒有統一的特異治療方案。但對于MDS治療原則的認識已逐漸趨于一致。

雖然MDS就其實質來說是一組惡性克隆性疾患,轉變為白血病的危險性很高,但患者的自然臨床過程和轉歸差異極大,真正轉變為AML的患者不超過總體的30%。多數患者終其一生并未發生白血病轉化,而是一直處于頑固性血細胞減少狀態。這些患者生活和生命所受到的實際威脅是血細胞減少所引致的生活質量劣化和并發癥,如感染、出血、貧血性心臟改變等。加之,根據現行診斷標準和檢測手段所診斷的早期低危MDS,并不能百分之百地肯定其惡性性質。因此,MDS的治療必須個體化地分別決策。對于有明確白血病基本表征的患者,如RAEB-Ⅱ、RAEBT,可考慮采用與AML基本相同的治療選擇,目標是殺滅惡性克隆,恢復正常造血功能。對于大多數病程平穩、主要表現頑固性血細胞減少,而基本上沒有惡性表征的患者,如RA、RARS以及某些RAEB-Ⅰ,則治療目標應是提高血細胞數量和保持較好的生活質量。對這類患者不宜過早地使用風險很大的強烈化療手段。

經驗證明,IPSS危度評估、患者年齡以及包括染色體核型在內的血細胞生物學特性檢測,對于MDS治療決策有重要指導意義。

現將已經用于MDS的各種治療手段分述如下。

18.1 支持治療

貧血嚴重者定期輸用濃集紅細胞以保持較好的生活質量。血小板<20×109~30×109/L且出血傾向明顯者可輸用濃集血小板。合并感染者有指征地使用抗感染治療,必要時輔用靜脈丙種球蛋白輸注。因反復輸血而有鐵負荷過多表征者可予驅鐵治療,等等。對于低危MDS支持治療應作為基本治療手段。

18.2 促進血細胞生成和分化成熟,減少無效造血

屬于這一類的藥物主要適用于低危MDS患者,但療效均不夠滿意。

18.2.1 (1)雄激素

司坦唑康力龍)2mg,3次/d;達那唑200mg,3次/d;十一酸睪酮安雄)80mg,3次/d,接受治療的患者中約30%左右可有血紅蛋白不同程度的升高。

18.2.2 (2)細胞因子

已經較多用于治療MDS的有以下幾個重組造血因子。但各報

道中治療例數均較少,而且使用劑量、療程以及療效等相差很大,還不能得出比較成熟的結論。

紅細胞生成素(EPO):使用的劑量50~300U/(kg·d),多數作者認為需>200U/(kg·d)。每周給藥2~7次不等,連用6~12周,直至半年。20%左右的患者可脫離或減少輸血,或紅細胞和血紅蛋白有所升高。白細胞和血小板數基本上無改變。未發現明顯毒副作用。骨髓細胞體外培養有紅系集落生長而且EPO能刺激集落增多者,血漿中內源性EPO<200U/L者,療效較好。見表3。

非格司亭粒細胞集落刺激因子):使用劑量有大劑量(50~500μg/m2)和小劑量(0.1~10μg/m2)兩種方案,每天1~2次,連用4~8周或更長。80%~90%的病例白細胞數和中性粒細胞絕對數升高。少數患者還有紅細胞和(或)血小板升高。停藥后白細胞常在1月之內回落至治療前水平。持續用藥可維持療效。副作用有惡心厭食骨痛高尿酸血癥等。非格司亭治療有效病例原有的染色體核型異常維持不變,造血仍為單克隆性。一項國際多單位合作的臨床實驗,研究高危MDS患者(RAEB/RAEBT)長期使用非格司亭的影響,結論認為與對照相比轉白率和存活時間均無明顯差別。

EPO+G-CSF治療MDS的臨床試驗見表4。

莫拉司亭(粒單細胞集落刺激因子):使用劑量從5~10μg/(m2·d)到750μg/(m2·d),連用7~14天。50%~80%的患者有白細胞和中性粒細胞升高,而且呈劑量依賴性。少數病例可有輸血需求減少或血小板升高。但骨髓中原始細胞>10%~15%者用藥后原始細胞常進一步增多。毒副作用有發熱、流感樣癥狀、白細胞過度增高、骨痛、嗜睡等。

白細胞介素-3(IL-3):使用劑量30~100μg/(m2·d),連用4~28天或更長。30%~60%的患者中性粒細胞升高,10%~30%的患者血小板升高,未見到對貧血的療效。毒副作用有發熱、骨痛、頭痛等。

18.2.3 誘導分化劑

①維甲類藥物:A.13-順式-維A酸(13-CRA)治療MDS的報道較多。劑量20~120mg/(m2·d),或2~4mg/(kg·d),連用6~8周直至數月。10%~30%的患者有程度不等的療效。但隨機對照研究表明療效并不明顯優于支持治療組或安慰劑組,甚至有跡象顯示轉白率增加。B. 維A酸(全反式維A酸)治療MDS的報道較少。上海瑞金醫院治療50例,使用的劑量為30~90mg/d,療程1~9個月。療效43%,其中16%療效顯著。但Aul等用同樣劑量治療15例MDS,未取得明顯效果。總的說來,維甲類藥物治療MDS的效果并不理想,而且黏膜干燥、皮膚皸裂、骨關節痛、肝臟損害等毒副作用普遍。只可對少數患者選擇試用。

維生素D類:已試用于治療MDS的有1-羥維生素D3(1-OHD3)和1,25-二羥維生素D3[1,25-(OH)2D3],基本上無效。

18.2.4 (4)其他

近幾年來有作者試用阿扎胞苷(氮雜胞苷)、地西他濱(5-氮-2-脫氧胞苷)、氨磷汀(amifostine)、己酮可可堿pentoxifilline)等治療MDS,且報道有一定療效。均屬于探索試用階段,尚有待更多臨床驗證。

18.3 免疫抑制治療

由于有證據表明某些MDS患者有免疫功能異常,近幾年有作者試用免疫抑制劑治療MDS并取得一定療效:

18.3.1 (1)皮質類固醇

Motoji等試用大劑量甲潑尼龍(1000mg/d×3天)治療5例RA和6例RAEB,有2例RA獲明顯療效,而RAEB均無效。

18.3.2 (2) 環孢素環孢素A

Jonasova試用環孢素治療16例RA和1例RAEB,療程5~31個月。所有12例原依賴輸血者均脫離輸血,且白細胞和血小板均明顯升高。一般療程3個月左右即開始顯效。

18.3.3 (3)抗胸腺細胞球蛋白(ATG)

Molldrem等用ATG[40mg/(kg·d)×4天]治療25例依賴輸血的RA和RAEB患者,11例治療后脫離輸血,8例有明顯血液學進步。中位持效時間10(3~38)月;隨診至治療后38個月。84%的患者尚存活。

18.3.4 (4) 沙利度胺反應停

Raza等用沙利度胺治療83例MDS患者。開始劑量100mg/d,漸增量至400mg/d。26例于12周內因不能耐受而停藥,57例堅持用藥者中21例有效,中位顯效時間為10周。

有作者分析與免疫抑制治療療效相關的因素有年齡輕、依賴輸血的時間較短和HLA-DRB1( )。

18.4 小劑量單藥化療

主要用于老年高危骨髓增生異常綜合征患者,以小劑量阿糖胞苷使用最多,經驗也較成熟。劑量為10~20mg/(m2·d),分2次皮下注射或持續靜滴,療程7~21天,一般為20天。有效率40%左右,但明顯有效和完全緩解者僅為20%,持續時間較短,多數不超過半年。副作用主要是骨髓抑制,治療相關死亡率10%~25%。然而,目前尚無肯定證據表明此項治療能比單純支持治療延長生存期或降低轉白率。初期報道曾認為此項治療是通過在體內誘導病變細胞分化而取得療效。但后來更多的觀察表明療效機制還是通過阿糖胞苷的細胞毒作用

除阿糖胞苷以外,有的作者還曾試用其他小劑量單藥化療治療MDS。如阿柔比星(阿克拉霉素)[3~14mg/(m2·d),持續2h靜脈滴注,7~10天為一療程],鬼臼乙叉甙(VPl6,50mg/d,持續2h靜脈滴注,每周給藥2~7天,至少4周),三尖杉堿三尖杉酯堿)0.5~1.0mg/d,靜脈滴注,每天或隔天1次,10~15次為一療程),伊達比星(4-去甲氧柔紅霉柔紅霉素)[25~50mg/(m2·d),14~21天為一療程],美法侖(2mg/d,連服2~4個月)等等。這些治療方法,均報道取得一定療效。因這類報道以及治療例數尚少,還無法作出確切評價。

18.5 強烈聯合化療

骨髓增生異常綜合征強烈聯合化療的指征,應綜合患者的年齡、體能狀況(performance status,PS)和IPSS危度加以確定。現今多數作者傾向于年齡≤60~65歲,確診后時間不長,PS良好,IPSS中危-Ⅱ和高危的MDS患者可選擇強烈聯合化療。由于MDS與AML的相關性,一般采用治療AML的化療方案。有作者配對分析58對分別接受聯合化療或支持治療的高危MDS患者,結果中位存活時間為18月∶8月,5年活存率為18%∶7%。可見聯合化療對高危MDS有肯定的近期和遠期療效。但總的看來,與AML相比,MDS聯合化療的CR率較低、CR持續時間較短、復發率較高;而且由于MDS患者的正常造血儲備能力很差,對強烈化療的承受能力很低,容易發生化療后骨髓造血功能嚴重而持久的抑制,導致治療相關死亡。

關于骨髓增生異常綜合征強烈化療療效的報道彼此間差異很大,CR率低至15%,高至65%,個別報道CR率甚至高達80%。這可能主要與病例選擇差異有關。治療相關死亡率15%~35%,中位活存率時間為10~18個月。年齡<50歲,染色體核型正常,RAEBT亞型,骨髓中原始細胞短期內迅速增多,Auer小體(陽性)等,療效較好。但也有作者認為MDS聯合化療的療效并不比AML差,如Bemstein等回顧性分析1984~1992年間接受聯合化療的915例AML,發現其中38例按FAB標準應診斷為MDS。對比這38例與其余877例AML的療效與轉歸:完全緩解率為83%∶77%,治療相關死亡率為8%∶12%,中位完全緩解持續時間為11.9月∶15.4月,中位存活時間為14月∶16.5月。兩者之間均無明顯差異。

近幾年來試用VP16/弗達拉濱(fludarabine)/ 阿糖胞苷或VPl6/拓撲替康(拓撲肽肯)/ 阿糖胞苷三藥聯合方案治療高危MDS取得了較高的CR率(>60%),值得進一步試用,加以驗證。

18.6 造血干細胞移植

18.6.1 (1)異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)

Allo-HSCT是目前惟一可能治愈骨髓增生異常綜合征的手段。和強烈化療的情況相似,各作者的報道結果之間差異很大,也是主要與病例選擇有關。以下幾個大系列報道可以反映近年來這項治療結果的概況。國際骨髓移植登記處(IBMTR)1989~1994年共登記接受HLA相合供者Allo-BMT的MDS患者449例。移植后4年無病生存(DES)∶RA/RARS 49%,RAEB 31%,CMML 28%,RAEBT 25%;移植相關死亡率(TRM)48%。美國西雅圖BMT中心1981~1996年實施MDS患者Allo-BMT 251例。6年DFS 40%,其中年齡<20歲者DFS 60%,而>50歲者DFS僅20%。復發率(Rip)18%,非復發死亡率42%。歐洲BMT(EBMT)組1997年實施MDS患者Allo-BMT 1378例。3年DFS 36%,RIp 36%。其中885例是接受HLA相合同胞骨髓;RA/RARS DFS 55%,Rip 13%,而高危MDS分別為28%和43%。影響MDS患者Allo-BMT結果的因素有患者年齡、確診至BMT時間、BMT前骨髓中原始細胞百分比、BMT前有無提示不良預后的染色體核型異常、FAB亞型、IPSS危度、親緣或非親緣供者等等。

當前對于骨髓增生異常綜合征患者Allo-HSCT的傾向性意見:年齡<50歲,有HLA相合供者的IPSS高危和中危-Ⅰ、Ⅱ患者,應爭取盡早施行Allo-HSCT;而有同樣條件的IPSS低危患者,由于其相對良性的自然病程,則應慎重權衡利弊,嚴格掌握治療指征。

18.6.2 (2)自體造血干細胞移植(Auto-HSCT)

已經證明骨髓增生異常綜合征患者經強烈化療獲得完全緩解(CR)后,其外周血中可以收獲到多克隆性可能是正常的干祖細胞。這一發現為MDS患者施行Auto-HSCT提供了理論依據。但迄今為止,這方面的報道尚少。De Witte等1997年報道EBMT組79例高危MDS和MDS后AML(SAML)患者CR后Auto-HSCT治療結果:其中19例MDS的2年總活存率46%,RIp 58%,TRM 5%。同一作者近日報道,35例MDS和SAML患者第一次CR后施行Auto-HSCT,17例取自骨髓,13例取自外周血,5例取自兩者。結果3例TRM,19例復發,13例持續CR活存。可見,與Allo-HSCT相比,Auto-HSCT的TRM 很低,但RIp明顯增高。目前對于MDS患者Auto-HSCT的意見是:無合適供者或不適于做Allo-HSCT的高危MDS患者,Auto-HSCT可以選擇作為強烈化療緩解后的強化治療手段。

治療相關MDS(therapy-related MDS,t-MDS)也稱為繼發性MDS(secondary MDS,sMDS)是細胞毒藥物(特別是烷化劑)治療和(或)放射治療后的遠期繼發病之一,主要發生于經過成功的化學治療和(或)放射治療后獲得長期生存的惡性疾患患者,少數接受過這類治療的非惡性疾患(如類風濕關節炎系統性紅斑狼瘡等)患者也偶有發生。t-MDS發生后多數將繼續演變為t-AML。少數有上述治療史的患者可不經過明顯的t-MDS階段而直接發生t-AML。由于t-MDS在發生發展上的緊密關系,一些作者常將這兩者合并報道。

關于t-MDS/t-AML的發病情況,可從鵜池直邦對文獻中417例的綜合分析看出概貌。417例中男性180例,女性237例。平均年齡59(1~86)歲。原本疾患中血液病占48%,實體瘤占48%,良性疾患占1%。血液病中以霍奇金病HD)最多(43%),其后為非霍奇金淋巴瘤NHL,26%)、多發性骨髓瘤MM,15%)、真性紅細胞增多癥PV,11%)、其他血液病(5%)。實體瘤中的乳癌(24%)和卵巢癌(23%)最多,其后為肺癌(10%)、胃和大腸癌(10%)。其他腫瘤(33%)。曾接受的治療中單獨化療占31.0%.單獨放療占17.7%,聯合放化療占33.1%。從第一次化療和(或)放射開始到t-MDS/t-AML診斷的平均潛伏期57(7~331)月。417例中115例為t-MDS,診斷時各亞型的比率為RA 30%,RAPS 14%,RAEB 27%,RAEBT 16%,CMML13%。

t-MDS/t-AML發病的危險因素有:①治療時年齡。HD患者治療后7年t-MDS/t-AML的發生率,治療時年齡>40歲組為20.7%,<40歲組為6.6%。②治療方法。HD治療后7~10年t-MDS/t-AML發生率,聯合放化療組6.2%,單獨化療組2.5%,單獨放療組0。③治療強度。HD患者接受MOPP方案化療,化療后10年t-MDS/t-AML發生率,<6療程組6.4%,7~12療程組11.3%,>12療程組37.5%。④原本疾患種類。治療后10年t-MDS/t-AML發生率,HD5.4%,NHL6%~8%,PV 9%,而MM可高達20%~25%。實體瘤的情況,乳癌和睪丸癌均<2%,卵巢癌10%,而肺癌可高達25%。

t-MDS血液學表現不同于原發性MDS之處有:①約25%的患者可有血液和(或)骨髓涂片中嗜堿粒細胞增多。②診斷時約25%的患者骨髓組織切片顯示有核細胞增生低下。③25%~50%的患者骨髓網狀纖維增多。④血細胞發育異常的形態改變十分顯著。t-MDS的造血細胞染色體異常的發生率極高,可達80%~98%。多數為復雜核型異常,少數可為單一核型異常。單一核型異常主要呈-5,5q-、-7和7q-,有時為12p-或t(1;7)。復雜核型異常也往往累及5號和7號染色體。此外,累及較多的有3號和17號染色體。總的看來,-5/5q-和-7/7q-的單一或復雜核型異常占t-MDS/t-AML核型異常的70%~95%。

第3次MIC協作研究組(1987)在討論t-MDS時認為,與原發性MDS不同,t-MDS不易按照:FAB形態學分型標準作出確切分型和預后估計。這是由于t-MDS在初起階段骨髓中原始細胞百分比一般很低(<5%),而發育異常的形態改變同時累及三系造血細胞的情況卻很常見,因而看不出以哪一系受累為主。這類病例按照FAB診斷標準相當于RA/RARS亞型,但實際上與原發性MDS的RA/RARS不同。前者骨髓三系細胞發育異常的嚴重程度更為突出。這類貌似低危MDS的t-MDS病例往往經歷一個類似于高危,MDS的迅速演進的臨床過程。

t-MDS的預后較原發性MDS為差。一旦發生后往往進行性地向AML演變。轉白率高達60%~80%。很多患者在不足AML診斷標準(骨髓中原始細胞≥30%)之前即死于感染和出血。t-MDS無論是在轉白前或轉白后,對現有的各種治療反應差。中位生存時間3~9(0.5~43)月。

兒童MDS,兒童MDS較成人少見。Hasle等報道丹麥Fyn和Jutland地區1980~1990年,年齡<15歲的兒童中,MDS年發病率為3.4/100萬。嬰幼兒的年發病率顯著高于年長兒童,在上述報道中0~2歲嬰幼兒的MDS年發病率為11.3/100萬,而3~14歲兒童為2.2/100萬。嬰幼兒中的MDS主要是CMML亞型,兒童MDS最小發病年齡為生后1天。男性患兒多見于女性患兒。我國尚無兒童MDS發病情況的統計資料。

兒童MDS,尤其是嬰幼兒MDS,與成人有很大不同。首先在FAB亞型方面以CMML最多,幾乎占50%左右,其次為RAEB和RAEBT,RA約占10%,而RARS罕見。其次兒童MDS可合并其他先天性異常,如Down綜合征、Fanconi貧血、Ⅰ型神經纖維瘤病精神發育不全、指發育不全等。再者,個別患兒可自發緩解。

近年來的研究發現,大多數的兒童MDS,尤其是在年長患兒,其血液學特征與成人MDS基本相同。但一部分CMML患兒以及少數其他亞型患兒則實際上是幼年型慢性粒單細胞白血病(juvenile chronic myelomonocytic leukemia,JMML)或-7綜合征。因此有的作者認為FAB MDS分型建議不完全適用于兒童,建議兒童MDS應在FAB的5個亞型之外增加JMML和嬰幼兒型-7綜合征(infantile monosome 7 syndrome,IMo7S)2個亞型。但近年來的研究已傾向于IMo7S不是一個獨立疾病,而是JMML的一個變型

JMML多發生于嬰兒和4歲以下幼兒,脾臟腫大,也可有肝臟和淋巴結腫大。50%以上的患兒有皮膚損害。血象顯示貧血,白細胞增高(一般<100×109/L),單核細胞增多,可有不成熟粒細胞和有核紅細胞。骨髓有核細胞增生程度增高,粒系百分比增高,紅系百分比和巨核細胞減少,單核細胞增多。紅細胞HbF水平增高(常>10%)。30%~40%患兒有染色體核型異常,主要為-7,Ph染色體陰性。外周血N-ALP活性可減低、正常甚或增高。外周血CFU-GM可自發生長,而且對外源性GM~CSF高度敏感,這兩者對確診JMML有重要價值。JMML臨床過程呈進襲性發展。診斷后中位存活時間<10月,大多數患兒在2年內死亡。

還有作者提出FAB協作組以骨髓中原始細胞是否超過30%作為AML與MDS的分界線,也不完全適用于兒童。Chan等(1997)分析49例骨髓中原始細胞<30%的患兒,認為其中有8例是低原始細胞AML(AML with a low blast count,AML-LBC)而不是MDS。AML-LBC不同于MDS之處有:①有原發性AML特有的染色體異常,如t(8;21),t(15;17),Inv(16),t(9;11),t(1l;17)等。②可發生原始粒細胞瘤。③無血細胞發育異常的形態改變或改變輕微。④對AML治療方案反應良好(CR率88%,而同期MDS的CR率僅30%),活存期長(4年活存率50%,而MDS僅23%)。

此外,兒童中還可見到一種急性淋巴細胞白血病的白血病前期(Pre-ALL)。有這種前期的ALL約占兒童ALL的2%。其特點是患兒年齡一般<6歲,女性多于男性,以短暫性骨髓有核細胞增生低下起病。外周血象顯示全血細胞減少,但血小板減少常相對較輕,血片中無不成熟細胞。骨髓涂片與再生障礙性貧血相似,偶可見到個別原始細胞。骨髓組織切片中造血細胞減少,有時可正常,巨核細胞相對多見,網狀纖維增多。這種狀態持續6~30天,不經任何治療或僅接受支持和皮質類固醇激素治療,血象和骨髓完全恢復正常。再經過3周~9個月后,突然轉變為ALL,常是CALLA( )的前B細胞ALL。對ALL治療方案反應良好,CR率與原發性ALL基本相同。因此在診斷兒童再生障礙性貧血時,應想到Pri-ALL的可能性。

英國MDS指南制定小組提出MDS患者有癥狀貧血及干細胞移植的治療選擇,可供臨床實踐中參考(圖1,2,3)。

18.7 療效標準

見表5。

19 預后

骨髓增生異常綜合征的病程大致有以下三種主要演變模式:

第一種模式,患者病情穩定,骨髓中原始細胞不增多或輕微增多,但不超過5%。隨診中從未發生白血病轉變,僅靠一般支持治療可存活數年甚至十多年。

第二種模式,患者初期病情穩定,與第一種相似,骨髓中原始細胞不增多或輕度增多,但一般<10%。經過一段時間以后,骨髓中原始細胞突然迅速增多,轉變為AML。

第三種模式,患者骨髓中原始細胞緩漸地進行性增多,臨床病情隨之進展,直至轉變為AML。

MDS患者骨髓細胞生物學特性的異常改變常提示發生白血病轉變的可能性,如出現新的染色體異常或癌基因異常、細胞周期延長、體外培養呈現白血病樣生長模式等。

MDS發生白血病轉變時幾乎全是轉變為急性髓系白血病(AML)。以M1、M2、M4、M6亞型為多。也有報道說個別病例轉變為急性淋巴細胞白血病或髓淋混合型白血病。

Sanz等綜合文獻中1914例MDS的生存時間和轉白情況,可以從總體上反映MDS的轉歸(表6):各亞型中以RARS預后最好,其后依次是RA、CMML、RAEB。而RAEBT的預后最差。由此證明,MDS各亞型本身就能反映預后。現已據此將MDS區分為低危(RA/RARS)和高危(RAEB/RAEBT)兩類。

對MDS諸多參數的預后意義進行分析的結果表明,最主要的預后因素是骨髓中原始細胞百分數,百分數愈高,預后愈差。染色體異常(尤其是-7/7q-、 8或復雜核型異常)也具有非常重要的意義。其他具有獨立不良預后意義的因素尚有:外周血細胞顯著減少,尤其是血小板減少和全血細胞減少,高齡(>60歲),ALIP( ),巨核細胞異常(特別是有淋巴細胞樣小巨核細胞),伴有骨髓纖維化,SCD(-)等。

一些作者選取預后意義較強而又較易得到的幾個參數,設計了MDS預后的積分系統。并通過較大病例系列的回顧性分析,證明積分高組的預后較積分低組為差。認為應用這些積分系統計算患者就診時積分,對估計預后和決定治療方針有一定幫助。表7為 MDS預后積分系統舉例。

1997年國際MDS危險分析專題討論會綜合一些大系列的MDS預后資料,經過對各個重要預后因素的逐個分析,確定骨髓原始細胞%、骨髓造血細胞染色體核型和外周血細胞減少系列數最具有預后意義。據此提出一個MDS國際預后積分系統(International Prognostic Scoring System,IPSS)將MDS分為低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ和高危四個危度組(表8),對提示患者的生存期及白血病轉變具有肯定意義(表9)。IPSS提出后,很快得到一些作者的驗證和認同,現已取代其他的預后積分系統,而被廣泛接受。不少作者已將它視為一個提示預后和指導治療的臨床MDS分型方案。

骨髓增生異常綜合征患者的死亡原因,約半數左右是由于骨髓無效造血加重,外周血中血細胞進行性減少而招致的出血和感染。30~40%是由于發生白血病轉變。10%~20%是由于與MDS無直接關系的其他疾病。

20 骨髓增生異常綜合征的預防

繼發性骨髓增生異常綜合征常有明顯的發病誘因,所以應避免或減少有害物質。如:放射線、化學物質、化學藥物的接觸。

21 相關藥品

膠原、達那唑、十一酸睪酮、睪酮、莫拉司亭、維A酸、阿扎胞苷、氧、氨磷汀、己酮可可堿、甲潑尼龍、環孢素、抗胸腺細胞球蛋白、沙利度胺、阿糖胞苷、阿柔比星、克拉霉素、三尖杉酯堿、伊達比星、柔紅霉素、紅霉素、美法侖、拓撲替康

22 相關檢查

絲氨酸、有核紅細胞、血清鐵、血清乳酸脫氫酶、血清尿酸、血紅蛋白、鐵染色、睪酮、紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、維生素D

治療骨髓增生異常綜合征的中成藥


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  • 王先生
    2015/12/29 11:31:14 | #1
    您好 我想掛血液病專家張廣蕊的專家號 在哪能掛到
抱歉,功能升級中,暫停討論
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