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古德帕斯丘綜合征

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1 概述

古德帕斯丘綜合征又稱抗基膜性腎小球腎炎Goodpasture綜合征Goodpasture病。它是由抗基膜抗體導致的腎小球肺泡壁基膜的嚴重損傷,臨床表現為肺出血急進性腎小球腎炎血清抗腎小球基膜(GBM)抗體陽性三聯征。多數患者病情進展迅速,預后兇險。

Goodpasture于1919年首先作了在一次暴發性流感中的腎小球損傷合并肺出血的報道。Stanton和Tange于1958年又報道一組肺出血合并新月體性腎小球腎炎的病例,并命名為Goodpasture綜合征。我國于1965年首次報道并正式列入醫學文獻。確定本病有腎小球和肺泡壁的毛細胞血管基膜有線狀免疫球蛋白沉積,1967年確定了抗基膜抗體在本病發病機制中所起的重要作用

古德帕斯丘綜合征治療采取綜合療法。血漿置換與皮質激素環磷酰胺等合并使用,即可清除和降低血清抗腎基膜抗體濃度,同時可清除對體內組織有損傷的物質α、β補體等,從而減輕和改善腎和肺的病變。血漿置換和激素免疫抑制劑無效病例,可考慮雙腎切除。肺出血明顯者以腹膜透析為宜。透析過渡幾個月或半年以上,一但血液內抗腎基膜抗體消失后可施行腎移植,可避免移植腎復發腎炎發生

2 疾病名稱

古德帕斯丘綜合征

3 英文名稱

Goodpasture syndrome

4 古德帕斯丘綜合征的別名

Goodpasture病;Goodpasture綜合征;持續性咯血伴腎小球腎炎出血性肺腎綜合征出血性間質性肺炎伴腎小球腎炎肺出血伴腎小球腎炎肺出血腎炎綜合征肺出血-腎炎綜合癥;肺出血-腎炎綜合征;基膜性腎小球腎炎;抗基膜性腎小球腎炎;抗腎小球基底膜抗體病(AGBM抗體);肺含鐵血黃素沉著伴腎小球腎炎肺紫癜伴腎炎綜合征

5 分類

呼吸科 > 呼吸系統相關綜合征

腎內科 > 繼發性腎臟疾病 > 自身免疫性疾病結締組織疾病的腎損

6 ICD

N16.2*

7 流行病學

Goodpasture綜合征臨床上并不常見,其發病率約為每年0.1~0.5/100萬人,占急進型腎小球腎炎病例的1%~2%。男性多于女性,男女比約2∶1~9∶1。此病從兒童到老年均可發病,但35和60歲左右為其兩個發病高峰,前一高峰以男性發病為高,而后一高峰以女性患者為主。該病一年四季均可見到,但以春季和初夏為多。我國自1965年首例報道以來,據不完全統計已有100余例見諸報道。

8 病因

古德帕斯丘綜合征確切病因不清,可能為多種病因共同作用的結果。一般認為與以下因素有關:

8.1 感染

呼吸道感染,特別與流感病毒感染是本病最常見的誘因。最近研究發現獲得性免疫缺陷病患者感染卡氏肺囊蟲肺炎(Pneumocystis Carinii Pneumonia)后,機體易產生抗GBM抗體。Calderon等報道4例HIV感染者中3例抗Ⅳ型膠原α3鏈抗體(抗GBM抗體)陽性,提示卡氏肺囊蟲肺炎時肺泡損害可以誘發古德帕斯丘綜合征。

8.2 接觸汽油蒸汽、羥化物、松節油吸入各種碳氫化合物

8.3 吸入可卡因

Perez等報道1例長期吸煙的患者在吸用可卡因3周以后發生了古德帕斯丘綜合征。

9 發病機制

由于某些病因使機體同時產生了抗肺泡、腎小球基底膜抗體,并由此攻擊了腎小球與肺,發生Ⅱ型變態反應。至于同時向肺泡和腎小球發生免疫復合物沉積并激活補體(Ⅲ型變態反應)的發病機理,尚無確切的解釋。

1962年Steblay等人證實,古德帕斯丘綜合征的腎小球基底膜(GBM)損害是由抗GBM抗體介導,遂后大量的研究工作集中于分離和研究GBM組分,尋找抗體針對的相應抗原及表明抗原的分子結構與特征。近年來隨著分子生物學生物化學的飛速發展,人們在新發現的膠原Ⅳ的α3(Ⅳ)鏈中,證實α3(Ⅳ)鏈的NC1結構域是Goodpasture自身抗原,又稱Goodpasture抗原,繼而克隆了該抗原基因Co14A3,定位于第二條染色體q35~37區域。

應用間接免疫熒光和免疫電鏡技術證實,Goodpasture抗原不僅見于GBM,也分布腎小管基膜(TBM)、肺泡毛細血管基膜(ABM)及其他組織基膜(如脈絡膜、角膜、晶體視網膜血管基底膜等處),但具有致病作用的Goodpasture抗原主要分布于GBM、TBM和ABM,抗原的隱匿性造成其暴露過程的可逆性,體外可通過6mol鹽酸胍或pH 3的強酸條件暴露α3NC1結構域,但體內抗原是如何暴露并產生免疫應答損傷GBM尚未完全明了。目前推測,在生理條件下Goodpasture抗原隱匿在膠原Ⅳα3NC1結構域中,各種誘發因素(毒素病毒感染、細菌感染、腫瘤、免疫遺傳因素)及內毒素等均可激活上皮、內皮及系膜細胞增殖,并釋放炎性介質(IL-1、RDS、前列腺素中性蛋白酶等)、GBM等在細胞酶作用下,膠原Ⅳ高級結構解離,暴露Goodpasture抗原決定簇刺激機體產生抗體,導致免疫損傷。由于在全身毛細血管內皮層中唯有腎小球毛細血管的內皮層有窗孔,使得抗體可以與GBM抗原直接接觸而致病,而ABM只有當受到某些外界因素(如感染、吸煙、吸入汽油或有機溶劑)影響后,破壞其完整性使基底膜抗原暴露后肺部方出現病癥,此即為何腎臟最易受累且受累程度與抗體滴度相一致,而肺部受累程度與抗體滴度不一致的緣故。

古德帕斯丘綜合征患者HLA-DR2等抗原頻率明顯增高(達89%,正常對照僅32%),應用基因DNA限制性片段長度多態性分析還顯示本病與HLA-DR4、HLA-DQβ鏈基因DQWLb和DQW3相關。表明HLA二類抗原相關的淋巴細胞在本病起一定作用。有實驗發現,如果僅給受試動物抗GBM抗體雖可產生GBM線條狀沉著,但不發病,只有同時輸入患病動物T細胞后受試動物才發病,如此證實T細胞在本病發病機制中起重要作用。近年的研究也發現,某些細胞因子腫瘤壞死因子,IL-1可以加重本病的發展。

肺部病變表現為 肺豐滿脹大,表面有較多出血斑。光鏡下可見肺泡腔內有大量紅細胞及很多含有含鐵血黃素的巨噬細胞。肺泡壁呈局灶性增厚、纖維化,肺泡細胞肥大。電鏡下可見肺泡基底膜增厚及斷裂,內皮下有電子致密物呈斑點樣沉積,而內皮細胞正常。免疫熒光檢查可見毛細血管壁有IgG、C3呈連續或不連續線樣沉積。

腎臟病變可見到雙腎柔軟呈灰白色,表面有多數小出血斑點。光鏡下多數呈新月體性腎炎的病變特征,但內皮及系膜細胞增生一般不重,可見毛細血管纖維素壞死,晚期腎小球纖維化,腎間質可見炎癥細胞浸潤及間質小動脈炎,腎小管變性萎縮和壞死。電鏡下可見球囊下皮細胞增生。形成新月體,系膜基質增生,基底膜斷裂。腎小球毛細血管壁一般無致密物沉積,偶見內皮下有電子致密物呈斑點樣沉積。免疫熒光檢查可見IgG(100%),C3(60%~70%)沿腎小球毛細血管壁呈線狀沉積。部分患者遠曲小管基底膜上抗體IgG陽性。

既往認為本病征主要是由基底膜(GBM)抗體解導引起,免疫熒光檢查示IgG沿腎小球基底膜呈線條狀沉積,此癥僅一部分可確診為古德帕斯丘綜合征,另一部分患者臨床酷似古德帕斯丘綜合征,但其免疫熒光則示IgG沿GMB呈顆粒狀沉積,血中抗GBM抗體陰性。實際此部分病例系免疫復合物性腎炎(ICGN)。自身免疫機理在本病起重要作用,表現為ICGN者,是由于免疫復合物沉積于腎小球及肺泡的相應部位而引起。臨床上肺部病變出現于腎病變之前,腎功能多急速惡化,可于數周至數月內死亡。

10 古德帕斯丘綜合征的臨床表現

60%~80%的病人有明顯的肺和腎臟的臨床表現,20%~40%的病人僅有腎臟表現,僅有肺部表現的病例少于10%。

10.1 肺部癥狀

典型患者除非合并感染,一般無發熱。肺部最重要的表現為咯血,約49%的患者咯血為首發癥狀,約90%以上的病人都有不同程度的咯血,咯血量可多可少,少至有些病人僅在做肺活檢支氣管肺泡灌洗時才發現有肺泡出血的證據,多至可出現致命性大出血。除咯血外病人還可有發熱、胸痛咳嗽氣短、全身不適等表現,肺部病變嚴重者甚至可出現呼吸衰竭。咯血期間體檢可有肺部干、濕性啰音。反復咯血者還可出現缺鐵性貧血。一般肺部癥狀可先于腎臟表現數天、數周、或數年出現。肺部出血可輕可重,也可嚴重至危及生命。大量或持續出血可發生缺鐵性貧血。一旦出現胸痛,應注意排除系統性紅斑狼瘡血管炎肺栓塞等病變。肺部X線顯示彌散性點狀浸潤陰影,從肺門向外周散射,肺尖常清晰。咯血和肺部浸潤是肺部病變的特征。

10.2 腎臟表現

腎臟病變的臨床表現多樣,輕度腎小球損害者,尿液分析和腎功能可正常,臨床主要表現為反復咯血,腎活檢仍然可顯示典型的抗基膜抗體線狀沉積的免疫學特征。典型患者腎功能損害發展較快。有少尿或無尿者,血清肌酐濃度逐日升高,于3~4天內達到尿毒癥水平;無少尿者,腎臟損害常為急進性發展,血清肌酐濃度每周升高,數月內發展至尿毒癥。大多數患者其特征性表現是進行性腎功能損害。據統計,81%患者于1年內發展為腎功能衰竭。血壓正常或輕度升高。尿液分析呈現血尿和蛋白尿,常有紅細胞管型,少數患者有大量蛋白尿及腎病綜合征。典型腎臟表現是急進性腎小球腎炎,多數病例腎臟癥狀在咯血后數周到數月后出現,僅少數出現在咯血之前。早期多表現為鏡下血尿、蛋白尿、細胞和顆粒管型等,之后出現進行性腎功能衰竭。

10.3 特殊表現

10.3.1 (1)古德帕斯丘綜合征向其它病理類型的腎小球疾病轉化

Elder等報道1例患者有典型的肺-腎臟病理表現與臨床表現,腎功能保持良好,血清與組織抗GBM抗體呈陽性,顯著缺鐵性貧血,免疫抑制治療后貧血改善,血清抗GBM抗體消失。9個月后發生了腎病綜合征,腎活檢復查顯示膜性腎病不伴抗GBM抗體腎內沉積。

10.3.2 (2)其他病理類型的腎小球疾病向古德帕斯丘綜合征轉化

Thitiarchakul報道1例特發性膜性腎病患者,病程中腎功能急性惡化,伴有咯血、嚴重高血壓及血清抗GBM抗體陽性,腎組織檢查顯示典型抗GBM免疫病理表現,使用大劑量激素、CTX及血漿置換無效。

10.3.3 (3)古德帕斯丘綜合征只局限于肺或腎一個器官

Patron等報道1例單純性古德帕斯丘綜合征。Perez等報道1例可卡因誘發的古德帕斯丘綜合征,只有典型腎臟改變,肺泡基膜沒有IgG及C3呈線樣沉積。其他如抗基底膜抗體結合于脈絡膜、眼、耳,偶可引起相應的表現,如眼底出血及滲出,其發生率可高達11%,可能是急劇發展的高血壓所至。

11 古德帕斯丘綜合征的并發癥

絕大多數病人并發貧血,可出現大量甚或致命的肺出血,可發生呼吸功能衰竭;出現腎病綜合征的所見,腎功能障礙發展迅速,約81%病例發展為腎功能衰竭;可發生高血壓、肝脾腫大、心臟擴大,可有眼底異常改變、皮膚紫癜便血等。

12 實驗室檢查

12.1 尿液檢查

鏡下可見血尿,紅細胞管型,顆粒管型,白細胞增多,多數為中等量尿蛋白,少數可見大量蛋白尿。

12.2 痰液檢查

痰液顯微鏡檢查可見具有含鐵血黃素的巨噬細胞和血性痰。

12.3 血液檢查

若肺內出血嚴重或持續時間長,可能有較嚴重的小細胞、低色素性貧血,Coomb試驗陰性,半數患者白細胞超過10×109/L。

12.4 血液生化

早期BUN、Scr、Ccr正常,但隨病情進展而BUN和Scr進行性增高,Ccr進行性減少。腎功能嚴重減退者GFR<5ml/min。

12.5 特異性檢查

在病程早期,用間接免疫熒光法和放射免疫法測定血中循環抗基膜抗體,血清抗GBM抗體多呈陽性。間接免疫熒光法的敏感性為80%,放射免疫法測定的敏感性大于95%,兩者特異性可達99%。有條件可通過免疫印跡和ELISA方法測定抗NC1抗體,特異性地診斷古德帕斯丘綜合征。

13 輔助檢查

13.1 影像學檢查

肺部X線顯示彌散性點狀浸潤陰影,從肺門向外周散射,肺尖常清晰。肺部浸潤是肺部病變的特征。肺部X線改變早期與肺水腫相似,咯血停止后短期內可被吸收

13.2 電鏡檢查

(1)肺部典型病變是肺泡出血、含鐵血黃素沉積和纖維化。電鏡見肺泡壁毛細血管基底膜變性、斷裂和灶性增生,可見電子致密物沉積。免疫熒光檢查可見IgG和C呈線狀沉積。

(2)腎臟典型病變,一是彌漫性腎小球受損,腎臟常增大并有大量新月體形成,新月體呈周圍型(毛細血管外增生性腎炎),可伴毛細血管壞死,GBM有IgG呈線樣沉積。二是嚴重的腎小球萎縮出現彌漫性腎小球纖維化及間質纖維化。電鏡檢查可見腎小球基底膜變性斷裂、皺縮或彌漫性增厚。

13.3 光鏡檢查

光鏡檢查可見局灶性或彌漫性壞死,腎小球有抗腎小球基底膜抗體沉著,上皮細胞增生形成新月體占50%以上。

13.4 免疫熒光檢查

免疫熒光檢查可見沿腎小球基底膜內皮有線狀沉積物(主要為IgG、IgAIgM、C3纖維蛋白原)。若沉積物為高低不平顆粒樣,則是其他疾病引起的肺、腎綜合征。

14 診斷

1976年Teichman提出的診斷條件為:①反復咯血;②血尿、管型尿等腎小球腎炎樣改變;③小細胞、低色素性貧血,用鐵劑治療有效;④肺內有吸收迅速的游走性斑點狀浸潤影;⑤痰中可發現有含鐵血黃素的巨噬細胞,即可診斷;⑥用直接免疫熒光法或放射免疫,反復檢查血液可證明有抗腎小球基底膜抗體;⑦腎臟或肺活檢,于腎小球或肺泡囊基底膜有免疫球蛋白沉著,且呈線狀排列。

14.1 臨床特點

發病急,大多以呼吸道感染征象首先出現,且有進行性加重的趨勢,先有咯血,很快出現腎炎改變,并出現腎功能衰竭表現。亦可以輕重不等的腎小球腎炎起病,而肺部異常癥狀則可在病程較晚階段才顯示出來。

14.2 實驗室檢查

白細胞增多,蛋白尿、尿沉渣有紅白細胞管型。痰中除有紅細胞外,可見含有“含鐵血黃素”的上皮細胞。

14.3 輔助檢查

X線檢查、腎臟等組織的病理檢查,有助于確診。

14.4 古德帕斯丘綜合征的診斷關鍵

是確定機體有無抗GBM-肺泡基膜自身體液免疫過程。存在該過程的特征性表現:

(1)血清抗GBM抗體陽性。

(2)肺泡及腎臟基膜有IgG呈線樣沉積。

14.5 典型患者的診斷完全符合下列三聯征

(1)肺出血,肺泡基膜IgG呈線樣沉積。

(2)急進性腎炎綜合征,腎臟大量新月體形成(毛細血管外增生性腎炎),可伴毛細血管壞死,GBM有IgG呈線樣沉積。

(3)血清抗GBM抗體陽性。

14.6 古德帕斯丘綜合征診斷的注意事項

(1)有些患者肺和(或)腎臟的表現輕微,或者兩個臟器不同步發生病變。有時抗基膜自身免疫過程只發生于肺或腎臟中的任一臟器。

(2)抗GBM腎炎與其他類型的腎小球疾病(主要是膜性腎病)之間有時可相互轉變(見臨床表現)。

(3)偶爾自身免疫功能紊亂會產生非特異性基膜抗體,還可引起肺腎以外的器官損害。

(4)個別情況下如自身免疫高度活動期,大量抗GBM抗體沉積,可發生一過性血清抗GBM抗體陰性。有報道1例有典型的古德帕斯丘綜合征腎臟臨床與病理表現的患者,同時伴有肺部損害,血清抗GBM抗體陰性,他認為這可能是由于高度活動期間抗體在靶器官內大量沉積所致。

(5)古德帕斯丘綜合征與血管炎并存。Rydel等報道1例18歲的男性古德帕斯丘綜合征患者,在進行血漿置換及使用細胞毒性藥物過程中發生難治性癲癇MRI顯示多發性腔隙性腦梗死(Multiple Lacunar Infarcts),腦脊髓膜活檢顯示血管炎,但血清ANCA持續陰性。給予大劑量皮質激素及細胞毒性藥物后,再使用抗癲癇藥可癥狀控制。Kalluri等報道1例結節性肺部浸潤與急性腎衰竭患者,c-ANCA陽性,腎臟組織檢查顯示新月體性及壞死性腎炎,IgG及C3在腎小球內線樣沉積,血清有高滴度抗GBM-IgG。

15 鑒別診斷

古德帕斯丘綜合征征須與特發性含鐵血黃素沉著癥結節性動脈周圍炎、類似的血管炎、系統性紅斑狼瘡、彌漫性血管內凝血風濕肺炎、肺出血及腎炎伴發于免疫復合物疾病等鑒別(表1)。

15.1 肺腎綜合征

可引起肺腎綜合征的疾病除了古德帕斯丘綜合征之外還有多種,如ANCA相關性系統性血管炎SLE及感染引起的腎炎。此外,腎靜脈血栓所致的肺栓塞、終末期腎衰所致的充血性心力衰竭也可發生咯血。Ent等報道2例兒童患者,免疫復合物沉積同時引起肺出血與腎小球腎炎。Hernandez報道1例特發性細支氣管閉塞(Idiopathic BronchiolitisObliterans)患者發生了急進性腎炎,組織學檢查在肺和腎內都發生了大量IgA沉積。

免疫復合物腎炎時腎小球毛細血管有顆粒樣沉積,電鏡檢查可見電子致密物,血清抗GBM抗體陰性,而循環免疫復合物可陽性,與古德帕斯丘綜合征區別不難。

15.2 特發性肺含鐵血黃素沉著癥

特發性肺含鐵血黃素沉著癥的咯血性質、痰中含鐵血黃素細胞化驗及肺部X線表現與古德帕斯丘綜合征極相似,當Goodpasture病肺受累在先,腎炎表現不明顯時,二者應鑒別。該癥多見于16歲以下青少年,病情進展緩慢,無腎炎癥狀,預后好。肺及腎活檢有助鑒別。血清抗基底膜抗體檢查也有助鑒別。

15.3 原發或繼發性系統性血管炎肺腎同時受累

3種類型的急進性腎炎中,除抗GBM抗體陽性型外,免疫復合物介導型(多見于SLE)和小血管炎腎炎型(韋格納肉芽腫和顯微型多動脈炎)均可伴咯血。狼瘡性腎炎多見于年長兒和青年,女性多見,一般有皮膚、關節病損及全身多系統損害,血清免疫學和腎活檢可助鑒別。小血管炎性腎炎患者全身癥狀(乏力、低熱、納差、體重下降等)明顯,血抗中性粒細胞質抗體陽性。韋格納肉芽腫病人肺部可有浸潤灶,顯微型多動脈炎肺部呈間質性炎癥

15.3.1 急進性腎炎

急進性腎炎(新月體性腎炎)的免疫發病機制除了抗GBM腎炎外,免疫復合物腎炎及細胞免疫性血管炎也可引起典型的新月體腎炎及急進性腎衰竭。臨床鑒別要點(表1)。

15.3.2 狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎患者表現急進性腎炎時,可出現急性腎功能衰竭伴肺出血癥狀,易與古德帕斯丘綜合征混淆。但該病多見年青女性,一般有皮膚、關節等全身多系統損害,血清免疫學檢查可助診斷。

15.3.3 小血管炎腎炎

小血管炎腎炎可有肺出血表現而近似古德帕斯丘綜合征。但該病多見于50~70歲中老年人,有乏力、低熱、體重下降等全身癥狀明顯,血抗中性粒細胞胞質抗體(antibodies to neutrophil eytoplasmic antigens,ANCA)陽性。其中韋格納肉芽腫者可呈間質性炎癥,兩者偶可同時存在。

在許多血管炎中,小血管炎有兩種即Wegener肉芽腫及鏡下多血管炎,這兩種小血管炎其靶抗原分別為蛋白酶3(Proteinase 3)及髓過氧化酶(Myeloperoxidase,相應的抗體(c-ANCA及p-ANCA)是引起小血管損害的原罪抗原,對小血管炎具有重要診斷價值。在Wegener肉芽腫及鏡下多血管炎時,上下呼吸道及腎臟最常受累。Wegener肉芽腫的形態學改變多種多樣,在口咽鼻旁竇氣管等處主要表現為潰瘍性變化,而肉芽腫樣變可有可無。所以,組織學檢查,尤其是小塊活組織檢查時,不能輕易排除Wegener肉芽腫之診斷。Wegener肉芽腫及鏡下多血管炎在腎臟可表現為局灶性節段性壞死性腎小球腎炎,常伴有新月體形成,腎小球內免疫沉積罕見。

15.4 腎炎伴咯血

各種急、慢性腎小球腎炎由于嚴重循環充血心功能不全或伴肺炎,肺栓塞時,均可出現咯血,應與本病鑒別。臨床表現,肺X線特征,腎穿刺活檢核素肺掃描等均有助鑒別。

15.5 急性腎炎伴左心衰

急性腎炎伴左心衰竭可有血痰及呼吸困難表現,與古德帕斯丘綜合征類似,但該病多見于青少年患者。多有鏈球菌感染史,常因嚴重高血壓、水鈉潴留而產生水腫、充血性心力衰竭。腎活體病理檢查可資鑒別。

15.6 其他

在彌漫性血管內凝血時也有過肺出血腎炎綜合征樣表現的報告,結合原發病臨床實驗室檢查所見,鑒別一般不難。結節性動脈炎時呼吸道癥狀可先于其他系統征象,也可同時并發腎炎;過敏性紫癜偶見肺出血癥狀。對此均需注意鑒別。

16 古德帕斯丘綜合征的治療

治療的關鍵在于早期確診,及時去除誘因和有效的治療。在血漿置換和免疫抑制劑使用之前,本病的死亡率超過90%,中位生存期僅4個月。近年來由于血漿置換和免疫抑制劑的聯合使用,5年生存率已達到80%。

16.1 一般治療

要加強護理,注意保暖,防治感冒,戒除吸煙,減少和避免各種可能的致病誘因。如合并感染,常使肺部病變反復加重,須及早積極有效地使用抗菌藥物治療,防治繼發感染加重病情。臨床顯示廣譜第三代頭孢菌素頭孢他啶頭孢噻甲羧肟),商品名復達欣(Fortum)療效滿意,可2~6g/d,分2~3次靜脈注射給藥。

古德帕斯丘綜合征嚴重而持久的咯血可致嚴重的缺鐵性貧血,應注意糾正,可1次/d補充鐵劑,常用硫酸亞鐵(Ferrosii Sufute)0.3g,葉酸(Acid Folic)20mg 3次/d,維生素B12(Vitamine B12)500μg肌內注射,1次/d;必要時輸新鮮血。

16.2 腎上腺皮質激素和免疫抑制劑

腎上腺皮質激素為首選藥物,由于本藥可抑制抗原抗體反應和減少抗體生成,故多數學者認為應盡早使用,可使一些病例的肺、腎癥狀減輕,并對病變進展起一定的緩解作用。常規劑量為強的松40~60mg/d ,直到循環中抗腎小球基底膜抗體滴度轉陰6個月后才可停藥。近年來多數學者主張用甲基強的松龍沖擊療法,研究表明該方法對大咯血止血效果明顯,常規劑量為甲基強的松龍1~2g/h ,連續3天。其他免疫抑制劑還有環磷酰胺和硫唑嘌呤等,但此2藥單獨使用療效不大,與腎上腺皮質激素合用效果較好。常規劑量同上。

腎上腺皮質激素和免疫抑制劑兩者聯合應用,能有效地抑制抗基膜抗體形成,可迅速減輕肺出血的嚴重性和控制威脅生命的大咯血。一般可選用甲潑尼龍(甲基強的松龍)沖擊治療,靜脈滴注1.0~1.5g/d,于數小時內滴完(不得少于15min),3次為一療程,可以重復2~3個療程,在強化治療2個月后逐漸減少劑量,并維持治療至少3~6個月。本療法尚可防止血漿置換反饋性抗GBM抗體合成亢進,如同時加用免疫抑制劑方法為環磷酰胺(Cytoxan,CTX)2~3mg/(kg·d),或硫唑嘌呤(Imuran)1mg/(kg·d)療效更佳。亦可一開始既口服潑尼松(強的松)(prednison),1~1.5mg/(kg?d),再加用免疫抑制劑。病情控制后,停用免疫抑制劑,潑尼松(強的松)緩慢減至維持量5~15mg/d繼續口服治療,全療程0.5~1年。

16.3 血漿置換與免疫吸附療法

血漿置換或免疫吸附可去除抗GBM抗體。積極的血漿置換治療,聯合應用免疫抑制劑和中等劑量的皮質激素療法,可有效地制止肺出血和改善腎功能。置換血漿2~4L/d,血漿置換的持續時間和頻度可根據循環抗基膜抗體的水平而定,一般每天或隔天1次,病情穩定可延至每周2~3次,結合口服潑尼松(強的松)60mg/d和使用大劑量細胞毒藥物(主要是環磷酰胺)。一般情況下,血漿置換配以免疫抑制治療必須持續至循環抗體水平顯著下降或陰轉(通常約7~14天),在以后的數周到數月內逐漸撤除免疫抑制治療。經以上治療80%的患者有腎功能的改善。

該療法只有在疾病的早期,新月體處在細胞型或細胞纖維型,病人尚未進入不可逆性終末期腎衰竭時,才有治療價值。對于急進性發病的患者在尚未發生少尿、Scr<530μmol/L之前進行血漿置換,療效較佳;而已進入終末期腎臟病期、Scr>530μmol/L或需要透析治療維持生命者,療效欠佳。

血漿置換可去除血循環中抗腎小球基底膜抗體,減少血清中抗原、補體和某些炎性介質的含量,從而降低免疫反應的致病作用,自20世紀70年代中期首次使用血漿置換加用免疫抑制劑治療Goodpasture綜合征以來,已取得良好的效果。Johnson等報道一組隨機對照實驗研究發現在使用血漿置換加免疫抑制劑組8個病人中僅有2人需做透析治療,而單用免疫抑制劑治療組9人中有6人需要透析治療。至于血漿置換的時間和次數,目前尚無統一標準。常用的方案是血漿置換2~4L/h,每天或隔天1次,持續2~4周,也可依據血清中不能測出抗腎小球基底膜抗體和臨床癥狀改善程度確定。聯合免疫抑制劑常用強的松(40~60mg/d加用環磷酰胺(每天2mg/kg)或硫唑嘌呤(每天1~4mg/kg)。

16.4 抗凝與纖溶治療的問題

因為纖維蛋白相關抗原在受損部位出現,從理論上講抗凝血藥配以皮質激素和細胞毒性藥物對本病的治療是有益的。但是,研究未能證明肝素常規劑量對腎功能或兔抗GBM腎炎腎組織學改變有改善作用。大劑量華法林在實驗性研究中只有在使用能引起較頻繁消化道出血的大劑量情況下才會對本病有效。尿毒癥期凝血功能紊亂,使用抗凝血藥十分危險,對于抗GBM抗體疾病的危險性更高。腎臟活組織檢查引起嚴重出血的危險性也較大。

16.5 腎臟替代治療

對于常規治療無效或治療較遲而進入終末期腎臟病,以血液透析或腹透維持生命的患者,如病情穩定,血中循環抗基膜抗體降低至測不出,可考慮腎移植治療。

古德帕斯丘綜合征在腎移植后的復發率為10%~30%。未經免疫抑制治療的同卵雙生兄妹之間腎移植,在發病后不久做腎移植或血清抗GBM抗體滴度較高的情況下接受腎移植,復發的可能性較高。當移植延遲至數月血清抗GBM抗體滴度下降或陰轉后,或在使用免疫治療后,臨床復發率可下降至10%以下。復發可發生于數月甚至數年之后,在抗GBM抗體不升高的情況下也可復發。相反,血清學改變復發不一定伴有臨床癥狀的復發。Daly等報道10例患者進行了尸體腎移植,7例功能腎臟維持達8.2年。

16.6 其他

確診為本病的患者,如腎活檢證明為不可逆性損害,大劑量激素沖擊療法和血漿置換術難以控制肺出血,可考慮作雙側腎切除,以透析治療替代腎功能,在治療過程中有加重肺出血的危險者不宜采用抗凝和抗聚集治療。另外,應加強支持療法和防止繼發感染。

幾個值得注意的問題:

(1)早期治療至關重要:對高度懷疑為本病患者不必等待腎臟組織檢查,只要抗GBM抗體陽性就應及早開始強化治療。

(2)少數患者對早期強化治療也無效應:Hidaka等報道1例50歲的女性患者,于發病1周后開始使用大劑量皮質激素、細胞毒性藥物及血漿置換,但臨床表現無明顯好轉,2次腎臟組織檢查顯示病理改變無改善。

(3)有時雙腎切除可以改善治療效果:Pai等報道1例49歲的女性,患嚴重的古德帕斯丘綜合征,使用大劑量的腎上腺皮質激素、環磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤及血漿置換,血清抗GBM抗體滴度及疾病的活動無顯著改善,當雙側腎切除后隨著血清抗GBM抗體滴度下降,古德帕斯丘綜合征才逐漸靜止。

(4)近年研究發現免疫抑制劑Deoxyspergualin、白介素-1受體拮抗劑、抗細胞間黏附因子Ⅰ單克隆抗體、淋巴細胞功能相關抗原Ⅰ單克隆抗體及抗巨噬細胞移動抑制因子抗體有可能成為治療抗GBM腎炎的有效藥物。

(5)本病緩解后可反復發作:Levy等報道1例患者在12年內反復發作,且抗GBM抗滴度的變化與復發有一定的關系。Guillen等對11例古德帕斯丘綜合征患者進行了分析后發現,8例發生了11次復發,9次與細菌感染有比較明確的因果關系。復發時都有肺出血,主要發生于確診后的數月內。他們認為,預防感染、早期發現及時治療感染對于防止本病復發殊為重要。

17 預后

古德帕斯丘綜合征征預后不良,平均存活時間僅6~11個月。大多死于腎功能衰竭。腎移植遠期效果如何,有待觀察。本病預后較差,常有嚴重肺出血和(或)進行性腎功能衰竭致死。據統計81%病例于1年發展為腎功能衰竭,無尿為預后不良的指征。由于本病診斷及治療水平的提高,近年來預后大有改觀,死亡率自20世紀60年代的96%降至6%~41%,腎功能保存率自4%提高至45%。

18 古德帕斯丘綜合征的預防

古德帕斯丘綜合征病因尚不明了,應積極預防各種誘發因素及內毒素(毒素、病毒感染、細菌感染、腫瘤、免疫遺傳因素)等,避免刺激機體產生抗體,導致免疫損傷至肺出血腎炎綜合征的發生。

19 相關藥品

膠原、可卡因、腫瘤壞死因子、頭孢他啶、硫酸亞鐵、葉酸、甲潑尼龍、環磷酰胺、硫唑嘌呤、潑尼松、肝素、華法林、因子Ⅰ

20 相關檢查

血清肌酐、抗腎小球基底膜抗體、纖維蛋白原、葉酸

治療古德帕斯丘綜合征的穴位


相關文獻

開放分類:呼吸科疾病呼吸系統相關綜合征
詞條古德帕斯丘綜合征
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  • 評論總管
    2019/10/14 7:52:23 | #0
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