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宮頸上皮內瘤變

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目錄

1 拼音

gōng jǐng shàng pí nèi liú biàn

2 英文參考

cervical intraepithelial neoplasias

3 概述

宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasias,CIN)是一組與宮頸浸潤癌密切相關的癌前期病變的統稱。包括宮頸不典型增生和宮頸原位癌,反映了宮頸癌發生中連續發展的過程,即由宮頸不典型增生(輕→中→重)→原位癌→早期浸潤癌→浸潤癌的一系列病理變化。目前CIN已被國內外病理學者和婦科腫瘤學者所接受。

3.1 宮頸不典型增生(dysplasia)

宮頸不典型增生是指宮頸上皮細胞部分或絕大部分被不同程度的異型細胞所替代。已被公認為宮頸癌癌前病變的宮頸不典型增生,可發生于宮頸外口附近的移行區或宮頸管內膜。曾有不同的名稱,如間變(anaplasia)、核異常(dyskargosia)、不典型基底細胞增生過長(atypical basal cell hyperplasia)、不典型化生(atypical metaplasia)及結構不良、不典型增生等。1966年Govan等采用不典型增生的名稱,1975年WHO規定統一名稱為宮頸不典型增生,1978年全國第1次宮頸癌協作組會議上決定采用此名稱。1988年Bathasda會議統稱CIN。

3.2 宮頸濕疣

宮頸濕疣是指人乳頭瘤病毒感染HPVⅠ)所致的宮頸病變,Meisels等首先研究了宮頸濕疣樣病變的問題,Coppleson曾認為與HPVⅠ有關的亞臨床濕疣(SPI)具有潛在惡變的能力,應視為與CIN相關的最早期病變。

3.3 宮頸原位癌(carcinoma in situ)

宮頸原位癌是指不典型增生的異型細胞擴展到鱗狀上皮的全層。Broder(1932)首先提出了“宮頸原位癌”的概念,亦曾用很多名稱如隱蔽性癌(incipient cancer)、浸潤前癌(preclinical cancer)、非浸潤癌(non invasive cencer)、上皮內癌(intraepithelial cancer)、臨床前癌(preclinical cancer)及“Bowen”病等。1961年國際婦產科聯盟(FIGO)將原位癌列為宮頸癌分期中的O期。

3.4 宮頸腺上皮內瘤變(cervical intraepithelial glanduIar neoplasia,CIGN)

宮頸腺上皮內瘤變過去研究甚少,定義尚不明確,近年由于宮頸腺癌的發病增加,引起了人們的重視。Gloor和Hurlimann(1986)建議采用宮頸腺上皮內瘤變這一名稱,與鱗狀上皮內瘤變相仿,亦包括腺性不典型增生和原位腺癌。有學者描述腺性不典型增生是介于正常宮頸管腺上皮和腺原位癌之間的腺上皮病變,認為原位腺癌是浸潤性腺癌的癌前病變。

4 疾病名稱

宮頸上皮內瘤變

5 英文名稱

cervical intraepithelial neoplasias

6 宮頸上皮內瘤變的別名

宮頸上皮內瘤;cervical intraepithelial neoplasia

7 分類

婦科 > 子宮頸腫瘤 > 子宮頸惡性腫瘤

腫瘤科 > 腹部腫瘤 > 女性生殖系腫瘤 > 子宮頸腫瘤

8 ICD

C53

9 流行病學

在宮頸癌高發區普查發現HPV、宮頸不典型增生、原位癌和浸潤癌的高峰年齡分別為25~29歲、30~34歲、40~44歲和45~54歲,各年齡組之間相差5~10年,浸潤癌與HPVI和非典型增生組的年齡各相差20~25年及10~15年。Coppleson(1992)收集文獻資料不典型增生的高峰年齡為30~39歲,原位癌的平均年齡為35~42歲。瑞士近年報道原位癌的高峰年齡為30~39歲,平均年齡為37歲。Kolstad等發現原位癌的發病年齡有左移現象,提前3~10年。在一組150例CIN報道中,中位年齡偏高,為43歲,其中CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ級分別為44.8歲、43.8歲和47.7歲,這可能與普查工作的開展、被檢人群年齡構成比的不同及HPV感染率上升等因素有關。

10 宮頸上皮內瘤變的病因

10.1 人類乳頭瘤病毒感染

近年來隨著人類乳頭狀瘤病毒(HPV)感染與下生殖道關系研究的不斷深入,發現HPV感染與子宮頸癌前病變的發生有著一定的關聯。HPV感染作為一種特殊類型的性傳播疾病是子宮頸上皮內瘤樣病變發生的病因。分子生物學及流行病學研究表明人類乳頭狀瘤病毒有致癌性。HPV根據其致癌性不同可分為不同類型:HPV16,18,45,56為高危型,HPV31,33,35等11種為中危型,HPV6,11,26等8種為低危型。CINⅠ及亞臨床HPV感染常為HPV6,11型,CINⅢ80%為HPV16型感染。

子宮頸重度不典型增生其細胞內染色體常伴有HPV基因整合,從而啟動E1、E2基因,導致病毒基因在宮頸上皮內的表達,其后E6、E7基因編碼合成多功能蛋白從而干擾細胞生長,在16、18型高危的HPV感染者起著重要的細胞癌變作用。高危型HPV E6蛋白可與腫瘤抑制基因p53結合,導致p53降解,E7基因產物是一種核磷酸蛋白與腫瘤抑制基因retinoblastoma基因(PRb)產物結合導致其功能滅活,從而影響其抑制細胞生長的作用。

10.2 其他因素

(1)吸煙:吸煙與宮頸上皮內瘤樣病變的發生有一定關系,其降解物尼古丁與致肺癌類似的宮頸刺激性,在宮頸上皮內瘤樣病變的發生中起重要作用。

(2)微生物感染:淋球菌單純皰疹病毒(HSV)、滴蟲感染可增加對HPV的易感性,從而與宮頸上皮內瘤樣病變的發生有關。

(3)內源性與外源性免疫缺陷:免疫缺陷病毒的感染可致CIN的發生增加,如Hodgkin病、白血病膠原血管病與HPV感染性疾病發生有關。

11 病機

11.1 宮頸不典型增生

鱗狀上皮不典型增生細胞既具有異型性,又保持分化能力。鏡下特點為:①細胞核增大、深染,大小形態不一;②染色質增多、粗大;③核漿比例增大;④核分裂增多;⑤細胞極性紊亂至消失。根據細胞異型程度及上皮累及范圍,宮頸不典型增生又分為輕、中、重三度(或三級)。

(1)輕度不典型增生(或稱Ⅰ級):細胞異型性輕,異常增生的細胞僅限于上皮層的下1/3,中、表層細胞正常。

(2)中度不典型增生(或稱Ⅱ級):細胞異型性明顯,異常增生的細胞限于上皮層的下2/3,未累及表層。

(3)重度不典型增生(或稱Ⅲ級):細胞異型性顯著,異常增生的細胞占據上皮內2/3以上或達全層。

11.2 宮頸濕疣

組織學上分3類:①外生型,鏡下呈乳頭狀生長;②內生型,上皮向間質內生長;③扁平型,最為常見,缺乏上述二型的特點,但細胞具有不典型改變,易誤認為CIN。

Meisels等曾首先描述的主要鏡下特點為:

(1)上皮中表層出現挖空細胞,細胞增大,核呈現異型性,可見雙核或多核,核周胞漿中有不規則的空暈區域,而外周的胞漿致密

(2)棘細胞增生。

(3)表層可見過度角化或不全角化細胞。

(4)間質乳頭狀增生向表面突起。其中挖空細胞是HPVI最典型的表現。1981年該作者又指出挖空細胞是濕疣和不典型增生的主要鑒別點,并詳細描述挖空細胞的組織學表現。

11.3 宮頸原位癌

11.3.1 (1)宮頸原位鱗癌的基本特點

癌細胞僅限于上皮內,基底膜完整,無間質浸潤。病理特征為:①細胞排列紊亂,無極性;②細胞核大,核漿比例增大;③核異型性大,染色深淺不一;④異常核分裂象多見,在上皮各層均可發現。

11.3.2 (2)根據發生部位形成3類不同的細胞類型

①大細胞角化型;②大細胞非角化型;③小細胞型。原位癌累及腺體十分常見,仍具有基底膜完整而無間質浸潤的特點。原位癌累及腺體是指不典型增生的鱗狀上皮細胞向基底部伸展,累及宮頸管黏膜中的腺體頸部,腫瘤邊界清晰,周圍間質無炎性反應,并可見殘留的高柱狀腺管上皮。如累及的腺體明顯膨大、變形或互相融合、細胞分化不良時易發生浸潤,應予重視,需與鏡下浸潤鑒別。

11.3.3 (3)由Friedll和Mckay描述的原位腺癌的病理特征

①常發生于頸管下段移行帶附近。

②也可局限于一個宮頸管黏膜息肉內。

③可累及成組的腺體結構或單個腺體,呈芽狀生長入間質,使腺體呈篩狀改變,由上皮細胞構成的乳頭亦可穿入腺體內或突出于頸管表面,但并非浸潤。

④原位腺癌由假復層柱狀上皮構成(舒儀經等,1995)。

11.4 CIN分級

(1)CIN根據細胞的異型程度也分為三個級別:

①CINⅠ級:相當于極輕度和輕度不典型增生。

②CINⅡ級:相當于中度不典型增生。

③CINⅢ級:相當于重度不典型增生和原位癌。

(2)最近有作者提出根據CIN細胞的成熟程度分為三個亞型:①角化型;②非角化型;③小細胞型。認為這一分類將提供一個較完善的使組織病理學和細胞病理學相互聯系的形態學基礎,并與宮頸癌的致癌機制的設想途徑相關(表1)。

CINⅠ:上皮成熟,核異常少,有絲分裂少見圖1。未分化的細胞限于上皮深層(下1/3)。有絲分裂象可見,但不多,HPV感染的細胞病理變化在全層上皮均可觀察到。

CINⅡ:不典型增生的細胞變化主要在上皮下的1/2或1/3,核異常比CINⅠ明顯見圖2。上皮下1/2可見到核分裂象。

CINⅢ:上皮分化和分層可以缺乏或僅在上皮表層的1/4出現并伴有許多核分裂象(圖3,4),核異常可遍布上皮全層,許多核分裂象有異常。

細胞學者、病理學者和陰道鏡學者互相溝通可提高三個級別CIN的報告水準。尤其有助于鑒別輕度CIN。

12 宮頸上皮內瘤變的臨床表現

CIN一般無明顯癥狀和體征,部分有白帶增多、白帶帶血、接觸性出血及宮頸肥大、充血糜爛、息肉等慢性宮頸炎的表現,正常宮頸也占相當比例(10%~50%),故單憑肉眼觀察無法診斷CIN,見表2。多數文獻報道約半數原位癌患者無臨床癥狀。舒儀經(1995)統計172例原位癌,僅5.2%有接觸性出血,12.2%有少量的不規則出血,其余無癥狀。李楠等(2001)統計150例CIN中,白帶增多和接觸性出血者分別占26.0%和20.7%,無癥狀者占38.0%。

13 宮頸上皮內瘤變的并發癥

不典型增生原位癌常與浸潤癌并存。

14 實驗室檢查

14.1 細胞學檢查

自1941年Papanicloaou和Traut創立用陰道脫落細胞學診斷方法以來,長期的臨床實踐證明此法具有簡便易行、經濟有效及多次重復的特點,已成為婦科常規檢查的重要內容及宮頸癌普查中首選的初篩工具。從臨床角度來看以下幾點值得重視:

14.1.1 (1)診斷的正確率

細胞學陽性確診率雖達95.4%,但不同作者報道的準確率差異很大(67%~92.6%),且有一定的假陰性假陽性。檢出CIN的假陰性為10%~35%,甚至高達50%(Coppleson,1992)。細胞學診斷的準確性主要取決于以下因素:

①取材部位:是影響涂片質量的關鍵,常規在宮頸外口的鱗柱交界處取材,但因有一定比例的宮頸癌起源于頸管,特別是腺癌及絕經前、后婦女或宮頸局部治療后鱗柱交界上移,故應重視宮頸管部位的取材。目前主張雙份涂片法(即同時取宮頸和頸管涂片)及重復涂片,有助于提高涂片質量和陽性率。有學者報告隨機采用宮頸“雙取器”及小腳板取材,二者比較結果顯示異常細胞檢出率有顯著差異,分別為85.7%和42.8%。“雙取器”具有使用方便、一次完成雙份涂片的優點,但在宮頸萎縮時頸管取材困難。上海有采用小戟式刮板的,認為適用于老年患者。有研究發現,常規涂片有80%以上的細胞隨取材器被丟棄,可見細胞學的取材工具還需改進。

②加強質量控制,提高制片、染色技術及診斷水平:涂片質量差影響診斷的正確性,占40%。液基細胞學幾乎保留了取材器上的全部標本,制成的薄層涂片提高了涂片質量,便于閱片觀察。

14.1.2 (2)統一診斷標準,應用新的報告方式(TBS)

長期以來國內外大多采用傳統的巴氏五級分類法,隨著細胞病理學的進展,在開闊陰道細胞學診斷范圍中逐漸感到巴氏分級法已不能適應疾病的診斷和臨床要求。1988年WHO提出應用描述性報告和與CIN一致的報告系統,同年美國國立癌癥研究所提出Bethesda系統TBS報告方式,在臨床實踐中正逐步完善此報告系統。

14.1.3 (3)宮頸濕疣的診斷

20世紀70年代后期逐漸認識,Meisels(1981)提出不典型濕疣是癌前病變,細胞學檢出濕疣的陽性率低,普查中濕疣的檢出率為3%~4%,Meisels(1992)報告普查中濕疣占3.23%,不典型濕疣占0.57%。濕疣的細胞學形態與CIN相似,其空穴細胞易誤認為癌細胞,不典型濕疣常誤診為浸潤性角化性癌,應予重視,注意識別。濕疣的細胞學特征為:

①核周空穴細胞或挖空細胞。

②角化不良細胞。

③濕疣外底層細胞。

14.1.4 (4)重視宮頸腺癌的細胞學診斷

多數人認為宮頸腺癌不易早期發現、早期診斷,大多是在細胞學預示CIN后組織學檢查才意外發現。細胞學診斷腺癌的陽性率低,為48%左右,近年報道細胞學的陽性預測值為71%~79%(Laverty,1988),常規刮取宮頸外口及頸管涂片可能會提高腺癌的檢出率。

14.2 涂抹醋酸肉眼觀察(VIA)

VIA是指宮頸表面涂抹3%~5%醋酸溶液后,無放大條件下肉眼直接觀察宮頸上皮對醋酸的反應程度。根據醋白上皮的厚薄、邊界輪廓和消失的快慢等作判斷,20世紀90年代后已用于發展中國家和經濟落后地區的宮頸癌篩查,Belinson等(2001)報告VIA在宮頸癌篩查中的靈敏度和特異度分別為70.9%和74.3%,此法簡便易行,經濟有效。

14.3 碘溶液試驗

碘溶液試驗又稱為Schiller試驗。是將碘溶液涂在宮頸上觀察其染色的部位。正常子宮頸鱗狀上皮含糖原,糖原與碘混合后產生深赤褐色或深棕色,不染色為陽性。宮頸炎、宮頸癌前病變及宮頸癌的鱗狀上皮缺乏糖原或不含糖原,涂碘后不染色,有助于定位異常上皮,識別危險的病變,以便確定該組織檢查取材的部位。

子宮頸異常部位確定后應確定其外周及遠端的邊界。通過上述溶液的應用,陰道鏡下通常可識別其病變下極,但偶爾病變可延伸至陰道穹隆。病灶的上緣可用陰道鏡觀察其鱗柱交界處。

15 輔助檢查

15.1 陰道鏡檢查及陰道鏡引導下的活檢

15.1.1 (1)陰道鏡檢查

陰道鏡檢查是一種簡單而有效的診斷子宮頸有無病變的方法,肉眼不能看出的異常上皮及異常毛細血管,通過陰道鏡檢查可清楚地看到。陰道鏡下異常上皮的特征包括:

①細胞和細胞核密度的增加。

②鱗狀上皮輪廓不規則,并伴有特殊的血管變化,表現為點狀(punctation)或鑲嵌(mosaic)。前者是由于上皮內扭曲或彎曲的毛細血管斜行達表面,后者是由于血管擴張,排列成蜂窩狀,內上皮島分開而成。

③白色上皮是CIN的第一特征,在上皮表面有一層厚的角化蛋白。

陰道鏡檢查能進一步幫助發現病變部位,從而指導宮頸部位正確活檢,但不能區別原位癌與不典型增生。陰道鏡檢查結果正確與否與是否全面觀察到移行帶有關。

15.1.2 (2)陰道鏡引導下宮頸活檢

子宮頸活檢是診斷CIN最可靠的方法,在陰道鏡引導下對可疑部位行多點活檢是明確CIN診斷的最好方法,取下的活檢組織應有足夠深度,包括鱗狀上皮并有足量的間質組織,最好能取到其周圍組織。

15.2 宮頸活檢及頸管刮術

CIN和宮頸癌的診斷必須依據宮頸活體組織的病理檢查。

宮頸活檢時需注意以下幾點:①宜在碘染、VIA或陰道鏡下進行多點活檢,分別標記送病檢;②取材包括病灶及其周圍組織;③咬取宮頸上皮及足夠的間質組織;④臨床或細胞學可疑時應重復取活檢或切取活檢。

頸管刮術(ECC):刮取頸管內膜組織送病理檢查,有助于明確頸管內有無病變和CIN或癌是否累及頸管,但是否作為常規檢查目前尚無一致意見。頸管刮術的指征為:①細胞學異常或臨床可疑的絕經前后婦女,尤其懷疑腺癌時;②陰道鏡下病變累及頸管;③細胞學多次陽性或可疑,陰道鏡檢查陰性或不滿意或陰道鏡下活檢陰性者。

15.3 宮頸錐形切除

宮頸錐形切除是宮頸癌傳統可靠的診斷方法,由于陰道鏡的廣泛開展,診斷性錐切率明顯下降。20世紀90年代,國外有幾組報道比較陰道鏡下活檢和錐切活檢在診斷CIN和浸潤癌中的作用,結果相當(Coppleson,1992)。診斷性錐切指征為:

(1)細胞學多次陽性,陰道鏡檢查正常或看不到全部轉化區或陰道鏡下活檢和ECC陰性者。

(2)細胞學報告與陰道鏡下定位活檢或頸管刮術結果不符。

(3)VIA或陰道鏡下活檢疑有早期浸潤。

(4)級別較高的CIN病變延伸至頸管內。

(5)懷疑腺癌者。臨床或陰道鏡檢查可疑浸潤癌者為手術禁忌證。

15.4 宮頸環形電切術LEEP)和大環狀宮頸轉化區切除(LLETZ)

自20世紀90年代后較廣泛地應用于CIN的診治,故也具有診斷和治療的雙重作用。

16 宮頸上皮內瘤變的診斷

由于CIN常缺乏典型的臨床表現,根據臨床檢查難以診斷CIN,目前趨于借助多種輔助診斷方法的聯合使用,但最后確診須靠病理檢查。宮頸細胞學涂片+宮頸多點活檢(碘染、肉眼觀察VIA或陰道鏡下)+頸管刮術已成為CIN和早期宮頸癌普遍采用的綜合早診方法,近年來早診技術方面有較大進展。

17 鑒別診斷

宮頸上皮內瘤變應與正常化生及亞臨床濕疣鑒別。

CIN經巴氏宮頸細胞學涂片染色可在顯微鏡下進行鑒別。在細胞學制片中觀察單個細胞的改變進行CIN診斷和分級。組織學診斷還可觀察到整個組織的其他特征,細胞學評價CIN基于細胞核和細胞質的改變,經常很難判斷(圖5)。

所有不典型增生細胞核不同程度增大和形態多樣是公認的。另一個主要的特點是核深染,核染色體分布不均形成團塊狀,有絲分裂象和核仁較少見。表層或中層細胞出現異常核仁多為低度CIN,而附基底層和基底層核仁異常則為高度CIN。胞漿量和核大小的關系(核漿比例)是評價CIN級別的最重要依據之一。核漿比例增高,CIN級別越高。同一張細胞學涂片中經常出現各種變化的細胞,包括有診斷爭議的細胞,需有經驗的細胞學專家鑒別。

18 宮頸上皮內瘤變的治療

18.1 治療原則

近代對宮頸上皮內瘤變的治療策略是趨于保守,原因為:①CIN和早期癌的綜合診斷水平提高;②宮頸癌的發生、發展經歷較漫長的時間,有10年左右;③有20%~50%的不典型增生發生逆轉或自然消退;④絕大多數CIN病灶局限,保守性治療一次性治愈率高達90%左右;⑤原位癌的5年生存率為100%。但至今國內外對CIN的處理尚存不少爭論。

(1)CINⅠ級及宮頸SPI是否治療,意見不一。CIN自然轉歸的研究提示級別低的CIN有高的自然逆轉率,多數與低危的HPV感染有關,進展為癌的機會極少,近年認為CINⅠ級是一種不穩定狀態,對這些最早的癌前病變應采用隨診觀察,不予治療(Jordan,1989;舒儀經,1995)。反之,不少作者認為CIN患者都應進行處理,而不論其與病毒及分型關系如何,主要從宮頸癌防治角度出發,應持積極態度而給予適宜的癌前阻斷治療。

Syrjäaen(1987)主張SPI的處理應與CIN相同,醫科院腫瘤醫院結合文獻和自己的經驗,認為對以下情況可采用保守性治療:①宮頸濕疣合并CIN;②與高危型HPV(16,18,31,33,45…)有關的CIN Ⅰ;③病變范圍大,又無隨診條件,或精神緊張拒絕觀察者。必須指出切勿采用過分積極的治療方案。

(2)對CIN Ⅲ級采用保守治療,分歧較大:國外文獻中報道保守性治療的失敗率較高,Ostergard(1980)報告用冷凍治療CIN Ⅲ級的失敗率達39.0%,Benedet等(1981)報告用冷凍治療后有浸潤癌的發生,故認為CIN Ⅲ級不宜采用冷凍治療。另有作者研究343例CIN Ⅲ級錐切標本,99.7%的腺體累及深度<3.8mm(Anderson等,1980),這不僅給保守治療提供了依據,同時又提示治療需達一定深度,才能得到充分治療。文獻中屢見保守治療CIN Ⅲ級的報道,一次性治愈率達77%~96%(表3)。

然而鑒于以下原因:

①CIN Ⅲ級進展到癌的機會明顯增多,65%以上的重度不典型增生可發展成原位癌,18%~36%的原位癌進展為浸潤癌。

②CIN Ⅲ級常與早期浸潤或浸潤癌并存,診斷水平的差異可能導致診斷不充分而漏診。

③CIN Ⅲ級經保守治療后需密切隨診,而國內多數患者來自農村,缺乏長期隨診條件等。

因此,對于已無生育要求的CIN Ⅲ級者,全子宮切除是最好的治療選擇。

(3)宮頸錐切術用于原位癌的治療,迄今仍有不同看法,國外較廣泛采用,但文獻中多數報道錐切術后復發率高于全子宮切除術后。Demopoulos等(1991)報道96例CIN Ⅲ采用宮頸錐切術,切緣陽性率達39.6%,術后8周行子宮切除術,38.5%有殘存病灶。Parson(1978)報道錐切后殘余或復發癌為3.2%~9.1%。Coppleson等(1992)收集13位作者的資料,術后殘存病灶達12%~60%。Chang曾研究172例宮頸錐切后子宮切除的病理標本,發現錐切邊緣陽性和殘存病灶的發生率,在高度鱗狀上皮內病變(HSIL,包括Ⅱ、Ⅲ級)中分別為18.6%和23.3%,殘存病變在錐切邊緣陽性中的比例顯著高于邊緣陰性者,分別為84.8%和10.1%。可見錐切治療原位癌是不徹底的,并有遺漏浸潤癌的可能。近年也有不少報道傳統錐切術(CKC)成功地治療宮頸原位癌(Mohamed等,1997)。

綜上所述,CIN的治療也應遵循個體化原則,治療方法的選擇主要取決于CIN的級別、病變范圍、年齡、生育要求、醫療條件及醫師的經驗等。總的治療對策為:對CINⅠ、Ⅱ級,采用冷凍、激光等局部治療;對CIN Ⅲ級,國內以手術切除子宮為主,國外有主張采用局部治療者。對年輕、有生育要求、病變范圍小的CINⅠ級患者可以隨訪觀察,而對病變局限、年輕、有生育要求或要求保留子宮的CIN Ⅲ級者可行錐形切除。

局部治療CIN的效果主要與下列因素有關:①CIN級別,病變大小;②治療深度;③整個轉化區是否被去除;④合并反復或持續HPV感染(尤其高危型HPV);⑤頸管是否受累;⑥治愈標準、隨診時間、醫師經驗等。

因此,采用局部治療需注意以下幾點:①治療前必須詳細檢查,準確診斷,并須排除浸潤癌;②治療前應做ECC檢查;③月經干凈后5~7天后進行;④宜在碘染、VIA或陰道鏡直視下治療;⑤治療達足夠深度,不應少于4mm,治療范圍應包括宮頸的全部病變(以超出病變3~5mm為宜)、整個轉化區及頸管下段;⑥治療后應長期隨診,包括細胞學、陰道鏡和病理。

18.2 宮頸上皮內瘤變常用的治療方法

18.2.1 (1)冷凍治療(cryosurgery)

冷凍治療宮頸上皮內瘤變的文獻報道較多,CINⅠ、Ⅱ級的治愈率可達90%~97%,而CIN Ⅲ級的治療效果較差,80%~90%,但也有報道達96%(Levine,1985)。Coppleson等(1992)統計15位作者的治療結果,總治愈率為83.5%,其中CINⅡ、Ⅲ級的治愈率分別為91%和77.8%,說明隨CIN級別的增加治愈率明顯下降。

冷凍治療簡易有效,冷凍最大的優點就是沒有電灼所產生的疼痛。治療深度與電灼一樣,也可達3~4mm。不過,少數病人因為需要重復治療,尤其在行深部治療時仍會感覺不舒服,可能是子宮收縮的結果。Richard等人以及其他報道最多的16位作者,都認為用冷凍治療所有的CIN,失敗率為1%~8%。其中CINⅠ是零失敗率。值得注意的是,失敗后再次冷凍治療可減少CINⅡ的失敗率到3%,減低CIN的失敗率到7%。冷凍所采用的冷煤、二氧化化碳(carbon dioxide)或一氧化氮(nitrousoxide),結果都是一樣。惟治療時,壓力不能低到40kg/cm2。與子宮頸接觸的探頭(probe)部分,除了中間呈乳突狀外,四周應該是4~5mm寬。同時,為了均勻及快速冷凍,探頭部分可抹上一層薄薄的水溶性潤滑油,則更為理想

一般認為冷凍治療宜用于病變局限的CINⅠ、Ⅱ級,為提高治愈、減少復發,冷凍治療需注意以下幾點:

①根據宮頸形態及病變范圍等選用相應的冷凍頭,應以覆蓋整個病灶為宜。冷凍頭端應涂一薄層水溶性潤滑劑作為介質,提高穿透性,增加與宮頸的均勻接觸,使溫度迅速傳遞

②冷凍劑用CO2或液氮,溫度在-75℃以下,壓力是冷凍成敗的重要因素,必須始終保持在3.92×106Pa(40kgf/cm2)以上,以保證冷凍能力,探頭周圍要在1.5~2min內形成保持4~5mm厚度的冷球。

③應用兩次即兩個凍融期,以達到較好療效。

18.2.2 (2)激光治療

Bellina和Poleshchuk等于20世紀70年代應用CO2激光治療婦科腫瘤,80年代國內外文獻報道治療CIN的效果,Towensend(1983)比較激光和冷凍治療CIN(各100例)的結果,失敗率分別為11%和7%。Coppleson綜合文獻一次治愈率為76%~98%。上海醫科大學婦產醫院報道用激光治療CIN 220例,轉常率為65.5%,高于其他療法,復發率為5.8%。

激光一般都在陰道鏡下操作,所放出的能量由點狀光束釋出,并由組織吸收,除可摧毀組織并可將其蒸發。激光的觸煤也是二氧化化碳。連續的治療比斷續的治療效果要好。深度可達5~7mm。惟治療時不可用易燃物品,例如酒精消毒劑等。此外,治療時產生的煙霧可用吸管吹掉,讓視野更清楚一些。除了有組織破壞較深的好處之外,激光至少有兩種壞處:比電灼、冷凍還要痛,這是深部組織破壞后的必然現象,也因此而出血較多。依Parashevadis等人的報道,總失敗率是5.6%(119/2130)。在40歲以上病人以及CIN Ⅲ的失敗率最高,達75%,CINⅠ最低,為7%。所有的病人在激光治療2年后有3位發現有侵犯性癌。此外,Townsend和Richard報道100位病人用激光治療,另100位病人用冷凍治療,失敗分別為11及7人,表示沒有統計學上的差別。因此他們的結論是,既然這兩種方法的治療結果都一樣,就可考慮用于門診,方便病人最不痛又可省錢的方法,就是冷凍和電灼。

激光治療具有操作簡便、治療精確、組織愈合快及并發癥少的優點。20世紀90年代有作者采用CO2光導纖維傳輸激光的報道,操作靈便,并可進入內腔治療。Baggish等(1985)應用激光切割和氣化綜合治療CIN,治愈率達97%,對分娩影響甚少。有學者曾用激光錐切治療473例CIN,隨診5年以上,治愈率為96.6%,復發率為3.4%,認為激光錐切適用于頸管刮術陽性、陰道鏡檢查不滿意、CIN面積大、35歲以上及拒絕保守治療者。

18.2.3 (3)電凝治療(electro coagulation diathermy)

國外不少報道用電凝治療CIN,在美國、歐洲和澳洲一開始便很普遍,以后延及世界各個角落。對CIN的治療效果,因為電灼治療深度可達3~4mm,應該毫無疑問。對CINⅠ和CINⅡ的治療,幾乎也沒有失敗的報道,但極少數CINⅡ潛藏CIN Ⅲ甚或侵犯性癌,因此在治療前應該仔細檢查,包括陰道鏡甚至切片,以及必要時的子宮頸擴刮術(dilatation and curettage,D&C)。對CIN Ⅲ,治療失敗率約13%。零期癌有無腺體侵犯者沒有區別。Chanen與Rome報道人數最多,達1734人。所有病人(CINⅠ~CINⅢ)的失敗率只有3%,都在門診進行。只有少數病人需要深部電灼,才足以破壞較深的病變組織包括腺體,需要麻醉藥,可能需要住院。至于可能發生的子宮頸狹窄(cervical stenosis),其實很少,惟在深部電灼后發生的可能性比較高。不妨在電灼的同時行子宮頸擴刮術,可以減少此副作用的發生。優點是治療面積較廣,深度可達3~4mm,治療效果可達90%~95%。Chanen和Rome(1983)報道用電凝治療CIN 1864例,其中2/3的病例為CIN Ⅲ級,一次治愈率為97%,但電凝不宜過深,否則會引起疼痛和術后出血,故治療時常需麻醉

18.2.4 (4)宮頸環狀電切術(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)或轉化區大環狀切除(large-loop excision of the transformation zone,LLFTZ)

LEEP由法國學者Cartier(1981)首創,是一種新型電切療法。20世紀90年代以來國外陸續報道采用LEEP術治療CIN。ALVarez等(1994)、Messing等(1994)對錐切、激光和LEEP三種方法治療CIN 110例進行隨機研究,結果提示LEEP具有快速簡便、廉價、并發癥少、便于門診治療等優點。近年對LEEP的診治指征、切除范圍和存在問題進行了較多的臨床研究,結合文獻和經驗,認為下列指征較為適宜。

①LEEP術的指征:

A.LEEP作為診斷方法的指征:

a.細胞學為ASCUS或AGC,陰道鏡檢查無明顯異常者。

b.細胞學或陰道鏡檢查懷疑HSIL。

c.陰道鏡檢查不滿意,細胞學異常者。

B.LEEP治療的指征:

a.持續CINⅠ無隨診條件者,或CINⅠ伴高危型HPV感染。

b.CINⅡ。

c.CINⅢ中重度不典型增生。有報道LEEP治療宮頸原位腺癌的復發率為29.0%,故原位癌尤其是原位腺癌不宜用LEEP治療(Widrich等,1996)。

②LEEP的治療范圍及效果:LEEP術的錐切范圍應超過宮頸病變外1mm,深度7mm,頸管深度15mm左右。若用于CINⅠ或ASC時,宮頸深度和頸管深度均為4mm即可(卞美璐等,2000)。LEEP治療CIN的治愈率為89.4%~93.3%。并發癥的發生率為2.7%~14.1%,主要是術后出血。

③LEEP術存在的問題:LEEP這一新治療方法的應用時間較短,存在不少問題,如LEEP能否作為排除浸潤癌的診斷方法、是否適宜于原位癌的治療、熱損傷是否影響錐切邊緣組織的病理評估、治療不足或治療過頭等等,文獻報道不一,尚待進一步探討。

18.2.5 (5)宮頸錐切術

宮頸錐切術是國內外常用的傳統治療方法,歐洲曾廣泛用于CIN的治療,但因不少作者報道錐切術后殘存病灶及復發率高,又有一定的并發癥,因此多數學者主張應嚴格掌握錐切的適應證,在年輕未育的原位癌患者的治療中仍有一定地位,此外對病灶局限、拒絕或不能耐受大手術的CIN Ⅲ級者,亦可采用錐切術。

錐狀切除尤其適合重度CIN和CIS,既可診斷,又可治療。顯微侵犯癌中如果只有極少的侵犯,也都可以考慮錐狀切除。此手術經過陰道,若把切下的子宮頸倒過來看呈圓錐形,故又稱錐狀切除或圓錐切片。手術時子宮頸的轉換區(transformation zone)即鱗狀上皮和柱狀上皮細胞交界處一定要看到,而宮頸管擴刮(endocervical curettage)的標本必須沒有癌細胞。為了做好這個工作,通常先暴露子宮頸,先用沾有生理鹽水的棉棒將子宮頸表面的黏液洗干凈,最后用4%醋酸均勻涂在子宮頸上,醋酸與上皮層病灶所產生的蛋白凝結而呈白色,切除部分的邊緣就得涵蓋所有的白色地帶。因此形狀不一定是圓形,切口以病灶為準。當然需要多留些邊緣,就是邊緣不能有殘留病灶。在陰道鏡引導下做這個手術最好,惟一般臨床醫師如果事先已有良好的陰道鏡檢查結果,手術時候能用醋酸協助范圍的測定,切下足夠的邊緣,當可減少殘留病灶和復發,圓錐切下來的標本邊緣仍有癌細胞的時候,需要第二次切除,因為在有問題的邊緣偶爾會有侵犯癌。我們另外的建議是,可以先做抹片,如果抹片結果正常,可以先觀察。除非是有子宮頸狹窄影響了抹片的結果,才做第二次切除。

由于錐狀切除一定合并做宮頸管擴刮手術,因此可使用麻醉藥物,全麻、局麻均可。可使用深度鎮靜劑,時間為15~20min。手術用的刀片種類很多,如電刀、一般刀片以及激光刀。無論在止血、病理判讀上,都幾乎沒有太多的差別。對比較常見的出血問題,電灼確實有很好的止血效果。手術結束前,若在傷口再放上一片止血網(surgicel)或泡沫膠(gel foam),則止血效果更好。相反,用子宮頸上下的上皮向內口并將四周包起來的縫法(Sturmdorf suture),止血效果一般。目前,這些合并癥已不常見,錐狀切除后可能引發子宮頸狹窄以及子宮頸閉鎖不全(incompetent cervix),則更是少見。至于切除的邊緣不易判讀的CIN病人,如果在手術后第一年抹片都正常的話,效果良好。以后出現不正常抹片的幾率只有0.4%。Kolstad等人在追蹤做了錐形切除的795例原位癌(CIS)5~25年后,發現復發原位癌僅有2.3%(19/795),侵犯癌是0.9%(7/795)。Bjerre等人的原位癌復發率則只有0.6%,侵犯癌為0.6%。依臺北榮民總醫院的統計(1998),775位原位癌追蹤5年以上,原位癌的復發率為0.25%(2/775),侵犯癌為0.13%(1/775)。

環形切除(loop electrosurgical excision procedure.LEEP)在20世紀90年代風靡一時,是錐狀切除的另一種方法,在可以見到子宮頸的轉換區后做一個環狀切除。一般深度可達5~8mm,也具有診斷和治療效果。

20世紀90年代后文獻中將傳統的宮頸錐切術稱為冷刀錐切(CKC),在重視生存質量的今天,觀念的更新和技術的提高,使人們重新認識到冷刀錐切在CIN診斷和治療中的價值,目前CKC的臨床應用增多,已成為CIN患者的一個重要治療手段。

為減少錐切術后復發,錐切術時應強調以下幾點:

①宜在碘染、VIA和(或)陰道鏡下進行。

②切除范圍包括陰道鏡下所見異常病變、整個轉化區、全部鱗柱交界及頸管下段,切除寬度在病灶外0.5cm,深度至頸管內口以下,一般2.0cm左右。

③錐切標本須作詳細的病理檢查,尤其是標本邊緣和錐頂組織,檢查有無殘存病灶。

錐切術后的近期并發癥主要是出血(5%~10%),遠期并發癥有宮頸管狹窄、宮頸內口松弛,以致發生晚期流產早產等。

18.2.6 (6)全子宮切除術

全子宮切除術是宮頸原位癌最常用而徹底的治療方法,在癌前病灶,尤其是CINⅡ及CIN Ⅲ、已經不再想生育的人,或者合伴有其他子宮、卵巢輸卵管疾病者,譬如良性腫瘤,通常都會做子宮切除;若合并有以前比較常見的子宮下垂(uterine prolapse),則多半會從陰道做全子宮切除(vaginal hysterectomy)。針對原位癌,Kolstad等人提出的報告,238位接受子宮切除病人中,長期追蹤5~25年的結果:復發率(原位癌)1.2%(3/238),侵犯癌2.1%(5/238)。與錐狀切除比較,雖然有數字上的差別,但是沒有統計學上的差別。跟Bjerre等人(3729人)的看法在統計學上幾乎一樣:子宮切除后原位癌的復發率0.9%,侵犯癌0.3%。

至于手術,為了減少復發,以往醫師都會多切除部分上陰道。Creasman和Rutledge等人在分析861位病人后,強調沒有這個必要,他們認為子宮頸原位癌的復發與切除陰道的多少無關。按各作者所分析人數的多少列在下表以供參考(表4,5,6)。

對已無生育要求或中、老年的CIN Ⅲ級患者,全子宮切除術也是優先選擇的治療方法。但對是否同時切除部分陰道仍意見不一,Greasman及Rutledge曾研究發現原位癌的復發與陰道壁切除無關,主張不必擴大手術。Parson等(1978)強調切除適當的陰道壁,以最大限度地減少復發的危險。但人們注意到“高危原位癌”的問題,認為多個腺體、深層腺體、頸管高位及淺層病變廣泛、多中心性癌變,特別是最易波及陰道上段,對這類所謂“高危原位癌”的處理,單純子宮切除顯然不妥,施行筋膜外擴大全子宮切除或次廣泛子宮切除較為適宜。

18.2.7 (7)放射治療

凡有手術禁忌證或拒絕手術的原位癌患者,采用單純腔內放療即可。

18.2.8 (8)原位腺癌和腺上皮內瘤變的處理

由于對腺癌的自然發展史不甚了解,對ACIS和CIGN處理的報道也很少,但最近幾組研究值得引起關注。Poynor等(1995)報告28例ACIS錐切標本中40%有殘存病灶,錐切邊緣陰性者有43%復發,總復發率達47%,其中13.3%為浸潤癌,提示ACIS具有多病灶特點,常與浸潤性腺癌并存。Kenned等(1996)報道細胞學診斷無明確意義的不典型腺上皮細胞(AGUS),77例中至少4%有浸潤癌,13%有癌前病變,其中1例在4個月內發現腺癌,作者認為對這些“高危”患者需進一步評價,包括陰道鏡、頸管刮術和內膜病理檢查。Azodi等曾報告40例原位腺癌的治療結果,冷刀錐切、LEEP和激光錐切術后宮頸管內切緣陽性分別為24%、75%和57%,對有生育要求的患者,作者推薦CKC評價原位腺癌以排除浸潤性腺癌,此外,對錐切活檢邊緣陰性和ECC陰性的原位腺癌,也主張采用Ⅰ型子宮切除術。對ACIS和CIGN的處理目前尚無一致意見,鑒于其特有的生物學行為,宜在仔細檢查、全面評價、準確診斷后給予與CIN不盡相同的恰當處理。

19 預后

Richart曾指出CIN的異型程度越高、累及上皮厚度越深,發展為浸潤癌的可能性越大,反之級別低的CIN逆轉到正常的機會越多。CIN有三種轉歸:①消退(或逆轉);②持續不變(或病情穩定);③進展(或癌變)。

19.1 宮頸上皮內瘤變轉歸相關因素

(1)HPV型別:有研究提示HPV型別是CIN轉歸的相關因素(Richart等,1987)。持續高危HPV感染發生宮頸癌的危險性增加250倍。Campion等(1986)對100例CINⅠ級隨診2年余,高危HPV 16,18型陽性者,56%進展為CIN Ⅲ級,而低危HPV6型陽性者,僅20%有進展。

(2)CIN程度:隨CIN級別的增高,發展到浸潤癌的幾率增加,大體上CIN有15%可發展為宮頸癌,其中CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ級發展到癌的危險性分別為15%、30%和45%見表7。Mill等(1992)報道CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ級進展到浸潤癌的危險性分別為正常婦女的4倍、14.5倍和46.5倍。

(3)年齡:隨年齡增長,CIN病變的逆轉率下降。Mill等發現35~39歲CIN患者的總逆轉率為77%,40歲以上則為61%。

(4)其他:如CIN的干預治療、隨診時間等。

19.2 關于SPI的轉歸

多數學者認為SPI具有與CIN相似的臨床和生物學特性,目前對SPI的轉歸雖有爭議,但20世紀80年代以來的幾組報道提示HPV也有三種轉歸,且與HPV的型別有關。Rome和Chanan等(1987)報告259例未治療的SPI,隨診18個月,其中16%有進展,39%持續不變,45%消退。Syrjanen等(1987)報道宮頸細胞學診斷HPVⅠ的513例中,25%進展為CIN,60%持續不變,14%消退。

19.3 宮頸原位癌的轉歸

多數認為原位癌可進展為浸潤癌,僅少數自然消退或經活檢后消失,也有作者認為原位癌不會自然消退。Mcindoe等(1984)報道300例未治療的原位癌,隨訪10~20年,轉浸潤癌率分別為18%和36%。楊學場等(1992)觀察了69例拒絕治療的原位癌患者,其中26%在平均5.2年內發展為浸潤癌。

20 宮頸上皮內瘤變的預防

有些學者認為不需特殊治療,可隨訪觀察,因為低的HPV感染而致的陰道鏡下所見的輕度病灶,其惡變的機會較小。有些認為應進行治療,因為少部分CINⅠ為高危型HPV感染,其有贅生性趨向。

21 相關藥品

膠原、醋酸、氧、二氧化碳

宮頸上皮內瘤變相關藥物


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  • 評論總管
    2019/10/21 7:52:10 | #0
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