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高血鈣癥

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1 概述

高血鈣癥是指血清離子鈣濃度的異常升高。由于通常所測定的是總鈣,而不是離子鈣,因此必須注意影響離子鈣的因素。血清白蛋白濃度是臨床上最重要的因素,因為白蛋白是血循環中主要的鈣結合蛋白。在血清白蛋白嚴重降低的情況下(如在惡性腫瘤患者),正常的血清總鈣濃度實際上代表著異常增高的離子鈣濃度。酸堿度也影響血清鈣蛋白質的結合,堿中毒可使離子鈣濃度降低,酸中毒可使之升高。

當進入細胞外液的鈣(腸、骨)超過了排出的鈣(腸、腎)則發生高血鈣癥,血鈣濃度高于2.75mmol/L。引起高血鈣癥的病因有兩大類:PTH依賴性和非PTH依賴性高血鈣癥。許多惡性腫瘤可并發高血鈣癥。以乳腺癌骨腫瘤肺癌胃癌卵巢癌多發性骨髓瘤急性淋巴細胞白血病等較為多見,其中乳腺癌約1/3 可發生高血鈣癥。

高血鈣癥的許多表現,對于原發病來說并不是特異的,極嚴重的高血鈣癥可引起昏迷和死亡。高血鈣癥有干擾抗利尿激素作用,因此可以導致多尿和煩渴。明顯的高血鈣癥可伴有腎功能可逆性的減退。如果高血鈣癥持續存在,腎功能將發生永久性的損害,特別是當血磷也升高時,高血鈣癥可導致腎鈣化和間質性腎炎腎結石也可發生。在伴有高磷血癥的患者,鈣有很大可能沉積在其他軟組織,包括皮膚和角膜。高血鈣癥易誘發洋地黃中毒,應警惕。

要和可引起高血鈣癥的有關疾病鑒別:①惡性腫瘤性高血鈣癥。②多發性骨髓瘤。③三發性甲狀旁腺功能亢進。④結節病。⑤維生素A或D中毒。⑥甲狀腺功能亢進。⑦繼發性甲狀旁腺功能亢進。⑧假性甲狀旁腺功能亢進。⑨鈣受體病等。

應根據血鈣升高的程度采取不同的治療對策。輕度高血鈣癥一般無癥狀,中度和重度者常有癥狀,重度者可出現高鈣危象。預防高血鈣癥要積極治療原發疾病。

2 疾病名稱

高血鈣癥

3 英文名稱

hypercalcaemia

4 高血鈣癥的別名

hypercalcinemia;血鈣過多癥血內鈣過多癥;高鈣血癥

5 分類

代謝科 > 水和電解質代謝紊亂

6 ICD號

E83.5

7 流行病學

結節病引起高血鈣癥者為2%~12%。許多惡性腫瘤可并發高血鈣癥。以乳腺癌、骨腫瘤、肺癌、胃癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病等較為多見,其中乳腺癌約1/3可發生高血鈣癥。

8 病因

8.1 PTH依賴性高血鈣癥

(1)甲狀旁腺功能亢進癥:有散發性和遺傳性。前者包括原發性甲狀旁腺功能亢進癥(增生、腺瘤和癌),三發性甲狀旁腺功能亢進癥(慢性腎功能衰竭維生素D長期缺乏),少數為分泌PTH或PTH相關肽(PTHrP)的腫瘤

(2)家族性低尿鈣性高血鈣癥:高血鈣癥為常染色體顯性遺傳,病因為鈣受體(CaSR)基因發生突變而使鈣受體失活,使PTH分泌閾值下降。表現有輕度高血鈣、低血鎂、高氯性酸中毒。

(3)鋰鹽中毒:鋰可使PTH分泌的鈣調定點升高,在血鈣升高后PTH分泌仍繼續分泌,并可伴有甲狀旁腺增生和腺瘤形成。

8.2 非PTH依賴性高血鈣癥

(1)維生素D中毒:即在治療兒童佝僂病、成人骨軟化、甲狀旁腺功能減低或腎性骨營養不良癥時使用維生素D劑量過大,使腸鈣吸收增加而引起高血鈣癥。一般為輕度,無癥狀,停藥后可恢復。

(2)惡性腫瘤:多見于易發生骨轉移的惡性腫瘤(如乳腺癌、支氣管肺癌腎癌血液系統的惡性腫瘤),但無骨轉移的惡性腫瘤也可發生高血鈣癥。前者引起高血鈣癥的機制是癌細胞直接溶解骨質,使骨鈣釋放入血循環中;后者為癌細胞產生和釋放體液因子,如白細胞介素-1和白細胞介素-6、轉變生長因子-α(TGF-α)、腫瘤壞死因子(TNF)和前列腺素E(PGE)等;有些癌細胞還可產生PTH和PTH相關肽(PTHrP),后者也可與PTH受體結合使骨重吸收增加;癌細胞還可產生破骨細胞活化因子,使骨的重吸收增加。

(3)肉芽腫疾病和結節病(sarcoidosis):結節病引起高血鈣癥者為2%~12%。糖皮質激素治療可使其血鈣降低。肉芽腫病變包括結核病、Wegener肉芽腫真菌感染滑石粉塵肺、鈹塵肺等。

(4)乳堿綜合征:過去消化性潰瘍長期飲用牛乳及堿性藥物可引起高血鈣癥,現代已少用,故少見。

(5)嗜鉻細胞瘤:少數嗜鉻細胞瘤者可有高血鈣癥。可能與兒茶酚胺刺激PTH分泌,使骨重吸收增加所致。

(6)使用噻嗪類利尿藥:長期大劑量使用此類藥物可引起高血鈣癥。一般為暫時性,停藥后即可恢復。

(7)限制活動:因缺乏骨骼肌骨骼的牽拉,加之體重脊柱和下肢的壓力刺激減少,使骨重吸收超過骨形成,使血鈣升高。此等病人易發生骨質疏松

(8)橫紋肌溶解癥:其引起的腎功能不全的恢復期可發生高血鈣癥,因沉積在肌肉和軟組織的鈣被動員出來。

(9)透析病人:可發生鋁中毒,鋁中毒可引起高血鈣癥。

(10)維生素A中毒:引起高血鈣癥。

(11)有甲狀旁腺增生病人做腎移植術后:由于PTH增多,加上移植腎排鈣減少可引起高血鈣癥。

9 發病機制

發生高血鈣癥的因素主要有:過多的鈣從骨擴散入細胞外液,鈣從腎臟由尿排出減少,腸黏膜吸收過量的鈣,但常為不同因素共同作用所致。鈣從骨的動員是由促進骨吸收的因子介導的。這些激活因子包括系統因子[如PTH,1,25-(OH)2D3]和局部作用因子,如各種淋巴因子。尿鈣排出減少可導致高血鈣癥,特別是在骨轉換增強時更容易發生。腎損害、體液減少皆可引起腎鈣排泄減少。激素水平異常也可導致尿鈣排出減少和腸道吸收鈣增加,誘發高血鈣癥。

甲狀旁腺功能亢進導致高血鈣。甲狀旁腺功能亢進癥分為原發性和繼發性兩類。前者多由于腺瘤、增生或癌引起;后者多繼發于低鈣血癥刺激甲狀旁腺引起PTH分泌過多,促進破骨細胞活性,破骨過程超過成骨過程,鈣自骨釋放入血,使血鈣升高。

惡性腫瘤骨轉移引起骨質破壞、脫鈣而致高血鈣。非骨骼轉移的惡性腫瘤及非甲狀旁腺腫瘤引起的高血鈣癥,其機制可能是由于腫瘤分泌甲狀旁腺激素多肽而致血鈣升高。

腸黏膜吸收過量鈣多見于維生素D中毒所致的高血鈣。當維生素D過多時,一方面腸黏膜吸收鈣增加,血鈣增高;另一方面使骨組織破骨活躍,骨鈣外流,血鈣增高。高血鈣抑制PTH分泌,則腎小管再吸收磷增加,血磷增高。

10 高血鈣癥的臨床表現

高血鈣癥的臨床表現與血鈣升高幅度和速度有關。根據血鈣水平,高血鈣癥可分為輕度:血鈣在2.7~3.0mmol/L之間;中度:3.0~3.4mmol/L之間;重度:3.4mmol/L以上。

10.1 神經精神癥狀

輕者只有乏力、倦怠、淡漠;重者有頭痛、肌無力、腱反射減弱、抑郁、易激動、步態不穩、語言障礙、聽力視力定向力障礙或喪失、木僵、行為異常等精神神經癥狀。高鈣危象時可出現譫妄驚厥、昏迷。神經精神癥狀的發生主要是高鈣對腦細胞的毒性,可干擾腦細胞電生理活動。

10.2 心血管和呼吸系統癥狀

可引起血壓升高和各種心律失常心電圖可見Q-T間期縮短、ST-T改變、房室傳導阻滯和低血鉀性u波,如未及時治療,可引起致命性心律不齊。因高血鈣癥可引起腎排水增多和電解質紊亂,使支氣管分泌物黏稠,黏膜細胞纖毛活動減弱,支氣管分泌物引流不暢,易招致肺部感染呼吸困難,甚至呼吸衰竭

10.3 消化系統癥狀

表現為食欲減退、惡心嘔吐腹痛便秘,重者發生麻痹性腸梗性腸梗阻。鈣可刺激胃泌素和胃酸分泌,故高血鈣癥者易發生消化性潰瘍。鈣異位沉積于胰腺管,且鈣刺激胰酶大量分泌,故可引發急性胰腺炎

10.4 泌尿系統癥狀

高血鈣可致腎小管損害,使腎小管濃縮功能下降,加之大量鈣從尿中排出,從而引起多尿、煩渴、多飲,甚至失水、電解質紊亂和酸堿失衡。鈣在腎實質中沉積可引起間質性腎炎、失鹽性腎病。腎鈣質沉積癥,最終發展為腎功能衰竭,也易發生泌尿系感染和結石。

10.5 鈣的異位沉著表現

高血鈣癥易發生異位鈣沉著,可沉著于血管壁、角膜、結合膜。鼓膜關節周圍和軟骨,可分別引起肌肉萎縮角膜病紅眼綜合征、聽力減退和關節功能障礙等。

10.6 血液系統

因鈣離子可激活凝血因子,故可發生廣泛性血栓形成

10.7 高血鈣危象

血鈣增高至4mmol/L以上時,表現為多飲、多尿、嚴重脫水、循環衰竭、氮質血癥。如不及時搶救,患者可死于腎功能衰竭和循環衰竭。

在少數嚴重的病例可有神經系統的表現包括嗜睡、乏力和反射減弱。心電圖Q-T間期縮短提示高血鈣癥。心動過緩和Ⅰ度房室傳導阻滯也有報道。急性高血鈣癥可出現明顯的血壓升高。胃腸道表現包括無力性便秘和厭食,在嚴重病例可有惡心和嘔吐,不同原因的高血鈣癥都可伴隨急性胰腺炎。

11 高血鈣癥的并發癥

1.高血鈣癥的許多表現,對于原發病來說并不是特異的,極嚴重的高血鈣癥可引起昏迷和死亡。

2.高血鈣癥有干擾抗利尿激素的作用,因此可以導致多尿和煩渴。明顯的高血鈣癥可伴有腎功能可逆性的減退。如果高血鈣癥持續存在,腎功能將發生永久性的損害,特別是當血磷也升高時,高血鈣癥可導致腎鈣化和間質性腎炎,腎結石也可發生。在伴有高磷血癥的患者,鈣有很大可能沉積在其他軟組織,包括皮膚和角膜。

3.高血鈣癥易誘發洋地黃中毒,應警惕。

12 實驗室檢查

1.可多次測定血漿中鈣濃度:因為血清總鈣受血清白蛋白的干擾,因此,有人認為測定血漿離子鈣比測定血漿總鈣為優。但是血漿鈣離子受血pH值的影響,故也可發生誤差

2.測定血清總鈣時應同時測定血清白蛋白;測定離子鈣時應同時測血pH值,以便糾正所測結果。另外在測離子鈣時注意壓脈帶不宜壓迫時間過長,壓迫時間過長可使血pH值發生改變而使血離子鈣有假性升高。

13 輔助檢查

依據病史,癥狀選做B超X線檢查核素掃描CT檢查。

14 診斷

1.高血鈣癥是指血清離子鈣濃度升高,通常臨床上測定血鈣為血漿總鈣,>2.7mmol/L即可認為是高血鈣癥。血漿總鈣包括蛋白結合鈣、復合鈣和離子鈣。血清白蛋白含量和血液酸堿平衡直接影響著離子鈣的濃度,在分析血清總鈣濃度的診斷價值時,應考慮其影響因素。

2.高血鈣癥最常見原因為原發性甲狀旁腺功能亢進癥。本病進展緩慢,早期50%患者僅僅表現為高血鈣、低血磷和甲狀旁腺增高,臨床上勿輕易放過高血鈣癥這一早期診斷線索。

3.出現下列臨床線索,應警惕高血鈣癥  反復胃、十二指腸潰瘍;反復發作急性胰腺炎;反復出現泌尿道結石腎絞痛;反復發生病理性骨折;不明原因的肌無力及肌萎縮

15 鑒別診斷

要和可引起高血鈣癥的有關疾病鑒別(表1):①惡性腫瘤性高血鈣癥。②多發性骨髓瘤。③三發性甲狀旁腺功能亢進。④結節病。⑤維生素A或D中毒。⑥甲狀腺功能亢進。⑦繼發性甲狀旁腺功能亢進。⑧假性甲狀旁腺功能亢進。⑨鈣受體病等。選擇性靜脈插管從甲狀腺、腫瘤引流區和外周靜脈取血,比較血PTH或氨基端PTH可明確pH值TP和異源性PTH分泌瘤的診斷。

16 高血鈣癥的治療

應根據血鈣升高的程度采取不同的治療對策。

16.1 輕度高血鈣癥的治療

輕度高血鈣癥是指血癥在2.75mmol/L以上,3.0mmol/L以下。高血鈣癥治療的目的在于將血鈣降低。對甲狀旁腺功能亢進者的處理尚有不同意見。如無威脅生命的高血鈣癥、骨密度正常者可進行觀察,監測血清鈣、腎功能、骨密度和尿鈣排泄。

當有下列情況者應考慮手術治療:①血鈣高于2.85mmol/L;②有威脅生命的高血鈣癥發作;③肌酐清除減少到只有同年齡健康人的70%;④有腎結石;⑤24h尿鈣>100μmol(400mg);⑥骨密度減低超過正常人的2SD。可采用鈣受體協同劑R-568。此藥抑制PTH分泌,抑制的程度與劑量相關。用最大劑量時可使血離子鈣降低,但確切的作用還待長期臨床試用。最近發現絕經后婦女,求偶素缺乏與甲狀旁腺功能亢進有關。用求偶素替代治療可使血鈣降低(降低0.125~0.25mmol/L),尿鈣也減少,但血漿PTH無變化。求偶素還可防止骨丟失和心血管病的發生。輕度高血鈣癥病人應避免使用所有的利尿藥,因利尿藥雖可增加尿鈣排泄,但也使細胞外液縮減而增加鈣從腎小管重吸收,從而使血鈣升高。噻嗪類利尿藥應禁用,此類利尿藥可減少尿鈣排泄。雙磷酸鹽對甲狀旁腺功能亢進癥引起輕度高血鈣癥降血鈣的作用不大,故不需采用。

16.2 中度高血鈣癥的治療

指血鈣濃度在3.0~3.4mmol/L之間。此等病人多有癥狀,與血鈣升高的速率有關。除治療引起高血鈣癥的原發性疾病外,可采取后述治療措施,包括:①靜脈滴注生理鹽水擴容,使患者輕度“水化”。②如果欲使血鈣下降快些,可用襻利尿藥(但禁用噻嗪類利尿藥)。如有腎功能不全,襻利尿藥劑量要大些。靜脈滴注生理鹽水加用襻利尿藥,可使血鈣在1~2天內下降0.25~0.75mmol/L。如果血鈣下降不理想,可再加用雙磷酸鹽口服。

16.3 重度高血鈣癥的治療

重度高血鈣癥指血鈣在3.75mmol/L(13.5mg/dl)以上,即高鈣危象。不管有無癥狀均應緊急處理。治療方法包括:①擴充血容量;②增加尿鈣排泄;③減少骨的重吸收;④治療原發性疾病。

擴充血容量可使血鈣稀釋,增加尿鈣排泄。只要病人心臟功能可以耐受,在監測血鈣和其他電解質、血流動力學變化情況下,可輸入較大量的生理鹽水。

用襻利尿劑可增加尿鈣排泄。

用雙磷酸鹽以減少骨的重吸收,使血鈣不被動員進入血液。雙磷酸鹽可抑制破骨細胞活性。雙磷酸鹽可與骨礦物質牢固結合,并對膦酸酶裂解作用有抵抗,且半衰期長。可將雙磷酸鹽放在500ml以上生理鹽水中靜脈滴注,于4h內滴完。各種雙磷酸鹽的給藥途徑、用量和降血鈣的效果(表2)。

其他抑制骨重吸收的藥物還有:

(1)氨磷汀(amifostine,WR-2721):此藥為有機三磷酸鹽,為放射治療或化學藥物治療腫瘤中的正常組織保護劑,它可抑制PTH分泌以使血鈣降低,并能直接抑制骨的重吸收,減少腎小管鈣的重吸收。

(2)降鈣素:有鮭魚鰻魚降鈣素,可抑制骨的重吸收,促進尿鈣排泄,從而使血鈣降低。鮭魚降鈣素劑量為2~8U/kg,鰻魚降鈣素劑量為0.4~1.6U/kg,每6小時肌注或皮下注射1次,6h內可使血鈣降低0.25~0.5mmol/L。但作用時間短,且在幾小時或幾天內出現“逸脫”現象而失效。與糖皮質激素或光輝霉素合用有協同作用,且糖皮質激素可消除前述降鈣素的“逸脫”現象。

(3)糖皮質激素:除甲狀旁腺功能亢進癥外,可用以治療其他原因所引起的高血鈣癥,還可作為高血鈣癥病因的鑒別診斷。口服潑尼松40~80mg/d,或200~300mg氫化可的松靜脈滴注,持續3~5天,其起效作用慢,維持時間短,故常與其他降鈣藥物聯合應用。

(4)光輝霉素(普卡霉素):具有抑制DNA合成,減少骨重吸收和拮抗PTH應用。靜脈注射25~50mg/kg,血鈣可于36~48h降至正常。因其毒性大,故一般只注射1次,必要時可在第1次用藥后5~7天重復1次。此藥對肝、腎和造血系統有毒。

(5)順鉑(cisplatin):有直接抑制骨的重吸收作用,具有安全、有效和療效持久的特點,其療效最短可維持4天,最長可達115天,平均38天,1次靜脈滴注劑量為100mg/m2。癌癥引起的高血鈣癥在其他降鈣藥無效時可采用此藥治療。

(6)西咪替丁:300~600mg加入生理鹽水中靜脈滴注,每半小時1次。

(7)鈣螯合劑依地酸二鈉可與鈣形成可溶解的復合物,從尿中排出。每天2~4g加于生理鹽水中靜脈滴注,于4h滴完。此藥對腎有毒,故有腎功能不全者應慎用或不用。對腎功能嚴重不全者可用透析治療。

17 預后

輕度高血鈣癥一般無癥狀,中度和重度者常有癥狀,重度者可出現高鈣危象。

18 高血鈣癥的預防

預防高血鈣癥要積極治療原發疾病。

19 相關藥品

腫瘤壞死因子、維生素A、胰酶、洋地黃、氨磷汀、降鈣素、光輝霉素、潑尼松、氫化可的松、可的松、順鉑、西咪替丁、依地酸二鈉

20 相關檢查

血清白蛋白、血清鈣、維生素D、尿鈣、兒茶酚胺、維生素A、甲狀旁腺激素、胃泌素、抗利尿激素、降鈣素

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  • 評論總管
    2018/8/22 3:30:28 | #0
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