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干燥綜合征

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目錄

1 拼音

gàn zào zōng hé zhēng

2 英文參考

Sjogren syndrome

3 概述

干燥綜合征(Sjögren syndrome,SS)是一種侵犯外分泌腺體尤以侵犯唾液腺淚腺為主的慢性自身免疫性疾病。主要表現為口、眼干燥,也可有多器官、多系統損害。受累器官中有大量淋巴細胞浸潤血清中多種自身抗體陽性

干燥綜合征也稱為自身免疫性外分泌腺病(autoimmune exocrine gland disease)、斯約格倫綜合征口眼干燥關節炎綜合征。常與其他風濕病或自身免疫性疾病重疊(圖1)。早在1933年,瑞典眼科醫生斯約格倫報道了19例干燥性角膜炎口干燥癥類風濕關節炎的病例,并提出干燥綜合征是一個系統性疾病。因此,在西方醫學中稱本病為Sjögren綜合征。其后,各國學者也相繼報道了相同的病例。干燥綜合征分兩類:①口、眼干燥等表現單獨存在時為原發性干燥綜合征(primary Sjögren syndrome,PSS);②口、眼干燥等表現與類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡多動脈炎皮肌炎等風濕病并存時,為繼發性干燥綜合征(secondary Sjögten’s syndrome)。此處僅敘述PSS(簡稱SS)。

4 疾病名稱

干燥綜合征

5 英文名稱

Sjogren syndrome

6 干燥綜合征的別名

autoimmune exocrine gland disease;exocrinopathy;干燥綜合癥;口眼干燥關節炎綜合征;舍格倫綜合征;斯約格倫綜合征;自身免疫性外分泌腺病;Gougerot-Houwe syndrome;Gougerot-Mikulicz-Sjogren syndrome;Sjogren's disease;Sjogren氏綜合征古-豪二氏綜合征古-米-斯三氏綜合征自身免疫性外分泌腺體病;keratoconjunctivitis sicca;Sjouml gren綜合征干燥性角結膜炎

7 ICD號:H04.1

7.1 分類

眼科 > 淚器病 > 淚腺疾病 > 淚腺炎癥

8 ICD號:M35.0

8.1 分類

風濕科 > 彌漫性結締組織病 > 血管炎血管

皮膚科 > 結締組織病及有關免疫性疾病

9 ICD號:N16.4*

9.1 分類

腎內科 > 繼發性腎臟疾病 > 自身免疫性疾病及結締組織疾病的腎損

10 流行病學

干燥綜合征發病率高,在自然人群中的患病率不詳,有報告人群患病率為0.4%~0.7%。干燥綜合征90%為女性,發病年齡在30~40歲。國外材料在老年人群中干燥綜合征患病率為3%~4%,美國血庫血抗SSB抗體陽性占1/1000,而被認為是僅次于類風濕關節炎的常見風濕病。

國內1993年流行病學調查干燥綜合征患病率為0.33%~0.77%,抗SSA、抗SSB抗體的陽性率為0.3%。說明我國干燥綜合征的患病率不低于類風濕關節炎0.3%~0.4%的患病率。

干燥綜合征的腎損害臨床較為多見,占風濕性疾病腎損害的前3名,僅次于狼瘡性腎炎,與系統性硬化癥腎損相當。國外文獻報道為20%~25%,國內報道為50%,也以女性多見。

11 病因

尚不清楚,有人認為干燥綜合征為一自身免疫性疾病。原發性口眼干燥癥HLA-B8-DRW3遺傳表型有關,而伴類風濕性關節炎患者與HLA-DRW4相關,文獻中有家族發病的報告。患者血清有抗巨細胞病毒IgM型抗體滴度增高山,有某些證據支持EB病毒在SS合并RA發病中起作用。一定周齡的NZB/NZW小鼠唾液腺導管有大量淋巴細胞浸潤,并出現一系列自身免疫現象,認為這種小鼠存在一種原發的β細胞過度反應,為多克隆性質,直接針對多種自身與非自身抗原決定簇,產生多種自身抗體和免疫復合物,包括對抑制T細胞抗體的產生,使其功能缺陷,并延續β細胞的過度反應而發病。人類的SS可能有類似的發病機制。已證明人類SS患者小唾液腺中的小淋巴細胞灶,主要由β細胞與漿細胞組成,而較大病變主要中央由T細胞浸潤組成,周邊區為β細胞與漿細胞。T細胞中TH亞群占優勢,病變早期是抗原識別與/或移行至病變區的β細胞與漿細胞引起的組織損傷。其機制可能是抗體依賴細胞介導的淋巴細胞毒反應或產生了細胞毒抗體,通過淋巴細胞趨化因子等使T細胞在病變積聚

11.1 遺傳因素

(1)組織相容性抗原:近年來通過免疫遺傳研究測定,某些主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)基因頻率在干燥綜合征患者中增高。人的MHC也稱人類白細胞抗原(human leucocyte antigen,HLA),與干燥綜合征相關的為HLA-DR3、HLA-B8。這種相關性可因種族的不同而不同。據報道在西歐白人干燥綜合征中與HLA-B8、DR3、DRW52相關,在希臘則與HLA-DR5相關,在日本則與HLA-DR53相關,我國干燥綜合征與HLA-DR8相關。男性患者則與DRW52相關。研究發現HLA基因與干燥綜合征自身抗體的產生和臨床表現也有相關性,如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的干燥綜合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗體,臨床癥狀較重,且都有血管炎的表現。這些均說明某些Ⅱ類HLA基因可能為干燥綜合征易感性遺傳標記,它們在干燥綜合征的發病、臨床表現與疾病持中都起了重要作用。然而在非干燥綜合征的健康人群中有相當一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此,遺傳的基礎僅是干燥綜合征病因之一,尚需同時有其他因素參與方能造成干燥綜合征的發病。

(2)家族史:干燥綜合征患者中有姐妹、母女同時患病者,這也提示了本病的病因中有遺傳因素。

11.2 病毒

認為有多種病毒與干燥綜合征發病及病情持續可能有關。如EB病毒、皰疹病毒6型、巨細胞病毒、逆轉錄病毒等。

(1)Epstein-Barr(EB)病毒:它是一種常見的感染人的皰疹病毒。有激活B細胞高度增殖的性能,表現為高球蛋白血癥,可轉變成B淋巴細胞腫瘤。在干燥綜合征的患者的淚腺、唾液腺、腎小管上皮細胞內有EB病毒的早期抗原(EA)和DNA,說明在干燥綜合征患者體內EB病毒處于活躍復制狀態,它不斷激活B細胞增殖、分化,使疾病纏綿延續;另有一些學者從正常人的唾液腺活檢標本中也測到EB病毒的DNA,因此認為以EB病毒作為干燥綜合征病因是值得懷疑的。

(2)逆轉錄病毒:屬于逆轉錄病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者可出現口干腮腺腫大等干燥綜合征樣癥狀,且30%的干燥綜合征患者血清中測到了對HIV成分P24gag蛋白的抗體;在HTLV-1(人T淋巴細胞白血病病毒,為另一種逆轉錄病毒)感染者亦出現干燥綜合征樣癥狀,因此有人認為HIV感染可能是干燥綜合征的病因。然而HIV患者雖有口、眼干燥,但血清中不具有抗SSA、SSB抗體,它們與HLA-DR3無關。另外,部分SLE患者血清中也出現抗P24抗體,故不能說明HIV或HTLV-1是干燥綜合征的直接病因。

(3)丙型肝炎病毒:美國文獻報道丙型肝炎病毒在干燥綜合征中沒有意義,除非伴隨有混合性冷球蛋白血癥或其他疾病,如膜增殖性腎炎。法國一份報道發現在原發性干燥綜合征中,丙型肝炎病毒感染在10%左右,這些病毒可出現在唇唾液腺,從而認為丙型肝炎病毒感染是干燥綜合征的病因之一。意大利學者認為丙型肝炎病毒在干燥綜合征自身器官損傷方面沒有作用,慢性丙性肝炎其淋巴細胞灶損傷形態與原發性干燥綜合征不同。

11.3 性激素

干燥綜合征患者體內雌激素水平升高,且干燥綜合征患者大多數為女性,推測與雌激素升高相關。

12 發病機制

12.1 細胞免疫

12.1.1 (1)淋巴細胞

①外周血:淋巴細胞總數及T淋巴細胞CD4 和CD8 亞群的數目、比值在70%~80%的干燥綜合征患者是正常,但它們的功能可能存在著異常。也有人報道顯示CD8 是減低的。CD8 中有抑制功能的T細胞數目減少,造成B細胞大量增殖。CD5 B標記的淋巴細胞在于燥綜合征中增高達30%~40%(正常人僅為15%~25%),這種細胞屬分化不良或不完全成熟的細胞,它們自發分泌IgM-RF抗單鏈DNA抗體(抗SS-DNA抗體)。因此干燥綜合征周圍血中的T、B淋巴細胞存在著明顯的分化、成熟及功能異常。

唇腺中:在唇小涎腺組織間質內可以見到大量淋巴細胞聚集成灶,其中以T細胞為主,T細胞中又以具有活化標記的4B4 /CD45RO 的T輔助細胞占優勢。4B4 細胞是一種被活化后有輔助記憶功能的T細胞。唇腺中大部分的細胞和導管上皮細胞都表達了HLA-DR分子,進一步說明在干燥綜合征唇腺組織內T、B細胞和導管上皮細胞均被活化。在干燥綜合征的眼結膜的小淚腺組織中看到了完全相同的變化。

12.1.2 (2)自然殺傷細胞

自然殺傷細胞是一組體積極大的淋巴細胞。在干燥綜合征外周血中自然殺傷細胞數目正常,但功能下降,在其外分泌腺體(唇腺)的單核細胞浸潤病灶中缺乏這類細胞。

12.2 體液免疫

干燥綜合征患者突出表現是高球蛋白血癥和多種自身抗體,反映了其B淋巴細胞功能高度亢進和T淋巴細胞抑制功能的低下。

12.2.1 (1)高球蛋白血癥(hyperglobulinemia)

95%患者的γ球蛋白都有不同程度的增高,大部分呈多克隆狀。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均可增高,其中以IgG增高最多見,IgM或IgA也不少見。也可呈單克隆性增高。少數患者尿中可以出現κ或λ鏈片段。干燥綜合征的高球蛋白血癥較其他結締組織病如系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎更為突出。同時在唇腺的局部組織中B淋巴細胞也具有合成大量免疫球蛋白的功能。

12.2.2 (2)自身抗體

由于B淋巴細胞多克隆的增殖,因此干燥綜合征可產生多種自身抗體。

①抗SSA(Ro)抗體和抗SSB(La)抗體:它們與干燥綜合征密切相關,也可出現在部分系統性紅斑狼瘡的患者,均屬IgG型。抗SSA抗體識別的抗原為細胞漿內的小RNA(hy5RNA)相連的60kD和52kD的蛋白質成分。這兩種蛋白都屬于核糖核蛋白復合物。對52kD起作用的抗體80%來自干燥綜合征血清,對60kD起作用的抗體往往來自SLE。約85%干燥綜合征同時具有對52kD和60kD起反應的抗體。抗SSB抗體識別的為47kD蛋白,它和60kD、52kD蛋白是不同的細胞內成分。凡有抗SSB抗體者都同時有抗SSA抗體。這是因為SSB分子和SSA連接在一起。SSB的RNA可能和多種蛋白相連,包括70kD、SnRNP的A和B/B蛋白、SSA的60kD蛋白。抗SSA、SSB抗體對干燥綜合征的診斷起了極大的作用。

類風濕因子(rheumatoid factor,RF):RF是具有和IgG-FC段相結合性能的自身抗體,它出現在干燥綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫病。在干燥綜合征中IgM-RF陽性率約占50%,低于RA(70%),高于SLE(30%)。在我們的干燥綜合征病例中RF陽性率占90%以上。IgM-RF也可出現于一些腫瘤、感染等非風濕病。在此它只代表了人體免疫失調,而無特異性

③其他:抗心磷脂抗抗體ACA)(25%),抗線粒體抗體(20%),低滴度的抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA抗體)(10%),抗RNP抗體等。

④抗器官抗體:干燥綜合征患者還可出現抗腮腺導管抗體、抗甲狀腺抗體、抗胃體細胞抗體等。

12.2.3 (3)免疫復合物

大約80%的干燥綜合征有循環免疫復合物,它們是有大量自身抗體和抗原結合形成并因網狀內皮系統清除功能障礙所致。血清冷球蛋白出現,往往代表著有腺體外的損害。

12.2.4 (4)細胞因子

干燥綜合征周圍血淋巴細胞分泌的細胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ)和血清內各個細胞因子水平均無明顯異常。另有學者報道了血清中IL-2和TNF-α的水平下降。唇腺上皮細胞及單個核細胞內有IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ的mR-NA表達。提示細胞因子參與了干燥綜合征局部、唇腺炎的發病過程。

12.2.5 (5)免疫功能異常

周圍血中的T、B淋巴細胞存在著明顯的分化、成熟、功能的異常。干燥綜合征的動物模型胸腺的過早衰退,抑制性T淋巴細胞功能下降,而B淋巴細胞功能亢進出現多種自身抗體,產生免疫損害。人的干燥綜合征可能有類似發病機制。

12.3 病理

干燥綜合征的唾液腺、淚腺以及體內任何器官都可以受累。淚腺、腮腺和頷下腺等體內呈大量淋巴細胞浸潤,以β細胞為主,重癥病例β細胞浸潤可似淋巴結的生發中心,腺體萎縮,導管的上皮細胞增殖形成上皮-肌上皮細胞鳥,腺管狹窄或擴張,后期被結締組織替代。腺外的淋巴樣浸潤可累及肺、腎或骨骼肌等引起其功能障礙。

有兩種主要病理改變:

12.3.1 (1)外分泌腺炎

在柱狀上皮細胞組成的外分泌腺體間有大量淋巴細胞包括漿細胞及單核細胞的浸潤,這種聚集的淋巴細胞浸潤性病變是本病的特征性病理改變。它出現在唾液腺(包括唇、腭部的小涎腺)、淚腺(包括眼結膜的小淚腺)、腎間質、肺間質、消化道黏膜、肝匯管區、膽小管及淋巴結,最終導致局部導管和腺體的上皮細胞增生,繼之退化、萎縮、破壞,以纖維組織代之,喪失其應有的功能。有人把唾液腺、淚腺以外組織中出現大量的淋巴細胞浸潤稱之為假性淋巴瘤(圖1,2)。

12.3.2 (2)血管炎

冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥或免疫復合物沉積所致。是干燥綜合征并發腎小球腎炎、周圍和中樞神經系統病變、皮疹、雷諾現象的病理基礎。

12.4 中醫病因病機

干燥綜合征并發惡性淋巴瘤比正常人群高,因此當淋巴細胞浸潤較為突出而且細胞形態較為原始時,應注意惡性病變的可能。如果局部淋巴細胞結構出現了破壞,則說明它已轉化為惡性淋巴瘤。

12.4.1 (1)病因

外燥內燥兩種。干燥綜合征以內燥為多。《內經》有云:“燥勝則干”。后人劉河間在《素問玄機原病式中指出:“諸澀枯涸,干燥皴揭,皆屬于燥”。燥邪之致病最有季節性,秋分以后,燥金主事,人經夏月炎蒸,液為汗耗,臟腑枯涸,致使水竭津枯,易于感燥,或歲運正當燥金司天,亦易感邪,此為外燥;人身素體之陰液不足,或久病勞傷、術后、產后,陰精受損加之年高體弱或失治誤治等,均可導致津傷液燥,諸竅失卻濡養,而生內燥,陰虛液虧,精血不足,清竅失于濡潤,病久瘀血絡血脈不通,累及皮膚黏膜,肌肉關節,深至臟腑而成干燥綜合征。

(1)先天不足:干燥綜合征多有先天稟賦不足,陰精虧損;或素體陰虛,津液虧少;或久病勞傷均可導致陰津虧虛,清竅失養,而發為本病。女子體陰而用陽,40歲以上女子天癸漸竭,精血虧虛,陰液不足,多因陰虛內熱傷津耗液,導致口眼清竅失養,經脈氣血痹阻而多發干燥綜合征。

(2)后天因素:或為情志所傷,勞倦過度;或為久病失養,精血內奪;或為年高之人天癸將竭;或為誤治、失治,如誤用汗、吐、下法;或過服辛溫升散之劑;或亡血失精等,皆可導致陰液不足,正氣耗損,而發為干燥綜合征。

(3)六淫外邪:六淫中,風、暑、燥、火四邪稱之為陽邪,陽熱亢盛,則消灼津液;又風寒傷人能化熱風熱傷人能化燥,熱則耗液,燥則傷津。病初起在經在表。絡脈痹阻則關節肌肉疼痛,津液干涸則口眼干燥。病久入里必損及五臟六腑

12.4.2 (2)病機

燥從上降,肺金先受,故多肺家見癥,見干咳胸滿氣逆或牽引胸臆作痛不能轉側,喘急嘔吐鼻干唇燥,舌燥少津,咽干咽痛,皮膚皸裂寒熱身痛等;肺主一身之氣,感邪氣滯則機關不利,肌肉關節盡痛,一身痛極;肺燥不能運布水精中宮水液難以四布,可外溢為關節腫;燥秉乾金肅殺之氣,金火同宮,萬物枯萎,故古人有“火就燥”之說,氣分燥熱化火,迫血故可見肌膚瘀斑瘀點。

干燥綜合征的基本病機為素體虛弱,陰津虧虛。其病位在口、眼、鼻、咽等清竅可累及全身,與肺、脾、肝、腎密切相關,甚則可累及心、胃,以及皮膚黏膜、肌肉關節;性質屬本虛標實,肺、脾、肝、腎陰虛為主,火熱燥氣為標。

干燥綜合征既可初在口、眼等清竅,繼而累及四肢肌肉關節筋骨,繼則內舍臟腑;也可以首先出現肌肉關節癥狀及臟腑損害,而后出現口眼干燥征象。

13 干燥綜合征的臨床表現

干燥綜合征以女性居多,約占90%,起病在40~60歲。起病多數呈隱襲和慢性進展,少數急和進展快。干燥綜合征系一累及多系統的疾病。分為2個基本類型:

1.淚腺和涎腺慢性炎癥:其分泌減少伴全身性結締組織病,常為類風濕性關節炎,這種病變可在眼部病變5~10年后出現。

2.眼、口腔干燥綜合征:淚腺病變伴早期或后期發生的自身免疫性疾病。患者可出現Raynaud現象、血管炎、紫癜、淋巴非典型性增生、高丙種球蛋白血癥、紅斑性狼瘡硬皮病、皮膚炎、橋本甲狀腺炎、腎小球性腎炎、Coombs陽性溶血性貧血,全身多器官抗體增多等。

13.1 干燥性角、結膜炎

病人常有眼內異物感、灼熱感、眼癢、眼干,尤其在風吹、閱讀或強光照射下上述癥狀加重,在光線柔和、稍事休息后癥狀減輕。早期,因淚液分泌功能部分下降,部分病人因眼部干燥、異物感的刺激而致流淚和淚液分泌較多。后期,淚液分泌功能嚴重下降,病人眼部干燥,異物感明顯,隨著病情發展,視物逐漸模糊、眼紅、眼痛,晨起時睜眼困難,以后在異物刺激或情緒激動時,也不能產生淚液。

大約半數患者淚腺和涎腺腫大,淚腺發炎而受到破壞,由外界或精神因素刺激反射性淚液分泌減少,有“哭而無淚”之稱。副淚腺因炎性浸潤而分泌功能喪失。無淚液潤滑結膜和角膜、結膜干燥,表現為眼瞼輕度紅腫,結膜充血水腫,角膜上皮脫落,有黏液卷曲絲或上皮帶,角膜可發生潰瘍

眼部檢查早期顯示角膜周圍充血,有時可見淚腺腫大。角、結膜干燥,角膜前淚液膜的黏液帶聚集,淚膜斷裂快。角膜上皮水腫變扁平,發生退變,角膜上皮碎片部分脫落引起線狀角膜炎。角膜上皮有黏液絲或上皮條,熒光素檢查示角膜上皮彌漫性點狀缺損,孟加拉玫瑰紅染色(rose Bengal staining)示結膜和角膜均有染色區(染色區代表上皮細胞失去活性)。淚膜破裂時間(break up time, BUT)短于10s;Schirmer試驗低于5min或10min。晚期角、結膜嚴重干燥,瞼球粘連角膜新生血管形成,患眼完全缺乏淚液分泌,視力嚴重受損。可并發角膜內小血管形成,伴有云翳,繼而形成潰瘍。有時可因穿孔或引起虹膜睫狀體炎、全眼球炎、眼球內積膿而失明(圖4)。易并發細菌真菌和病毒感染。偶見有突眼為首發癥狀的。

13.2 口腔干燥

輕度病變常被病人忽視,較重時唾液少,食物刺激和咀嚼不能相應增加唾液分泌,舌紅、干裂或潰瘍,活動不便,舌系帶底部無唾液積聚,咀嚼和吞咽困難齲齒齒齦炎常見,牙齒呈粉末狀或小塊破碎掉落,唇和口角干燥皸裂,有口臭。約半數病人反復發生腮腫大,重度時形成松鼠樣臉,頷下腺亦可腫大。

病程早期病人常感唾液不足、口干或口中發粘,繼之在進食時唾液缺少。味覺減退,舌及口角碎裂疼痛,咀嚼和吞咽困難等。夜間可因口干而致醒。由于病人口干而飲水過多,可表現類似尿崩癥。食物黏附到干燥的口腔黏膜上,可發生口腔黏膜剝離及口腔出血,有時可發生白色念珠菌感染。由于唾液減少,易發生齲齒。口腔檢查常發現舌系帶周圍唾液腺缺如,按摩唾液腺體亦不見分泌唾液(圖5,6,7)。

13.3 腮腺腫大

不到1/3的病人可出現腮腺腫大,多數病人感覺局部輕度不適。腮腺質地堅硬,無觸痛,但在繼發感染時可有觸痛。腮腺腫大以單純口、眼干燥型居多。腮腺造影顯示,幾乎都有不同程度的腮腺腺管節段性擴張或狹窄。腮腺腫大可能是由于鈣化或繼發感染所致,易誤診為腮腺炎。腮腺腫大每次發作均可出現不同程度的發熱,這可能是疾病本身急性發作或者由于繼發感染所致(圖8)。

13.4 耳鼻喉表現

隨著病情發展,干燥性改變常可累及耳、鼻、喉部位分泌黏液的黏膜,因而引起鼻衄鼻腔干燥結痂、黏膜萎縮、嗅覺不靈、喉嚨干燥疼痛不適、聲音嘶啞。少數病人可發生鼻中隔穿孔,易誤診為韋格內(Wegener)肉芽腫。

13.5 關節表現

多數病人可有關節癥狀,表現為關節疼痛、腫脹,少數有關節腔積液,有時也可出現關節周圍肌肉疼痛與肌肉萎縮。關節腫痛大多先于干燥癥狀出現數月甚至數年,也可先有口眼干燥,而在多年之后出現關節癥狀。

13.6 呼吸系統表現

喉、氣管支氣管可以發生淋巴細胞與漿細胞浸潤,腺體萎縮,因而可引呼吸道黏膜萎縮,最后導致嚴重的干咳或者粘痰不易咳出。隨著病情進展,往往可引起肺部反復感染、支氣管擴張、彌漫性肺纖維化,有時還可發生胸腔積液。即使單純口眼干燥型,也常伴有纖維性肺泡炎。病情后期可發生肺動脈高壓而導致肺心病

鼻粘膜腺體受侵引起鼻腔干燥,鼻痂形成,常有鼻衄和鼻中膈炎,歐氏管堵塞可發生漿液性中耳炎傳導性耳聾咽喉干燥,有聲音嘶啞,痰液稠粘,并發氣管炎、支氣管炎、胸膜炎、間質性肺炎肺不張,臨床無明顯肺部病變的的患者可有限制性換氣障礙和氣體彌漫功能下降。

13.7 消化道表現

除口腔癥狀外,重癥病人由于環狀軟骨后食管狹窄和食管黏膜干燥,食管蠕動障礙,可出現吞咽困難。個別病人可發生食管炎、慢性萎縮性胃炎惡性貧血慢性胰腺炎等。約10%的病人可發生自身免疫性肝炎、原發性膽汁淤滯性肝炎及隱匿性肝硬化

咽部和食管干燥可使吞咽困難,偶見環狀軟骨后食管狹窄,胃粘膜因腺淋巴細胞浸潤增大,胃粘膜皺臂粗大胃酸分泌減少可形成鵝卵石樣假癌;伴萎縮性胃炎的發病率可高達70.5%,小腸吸收功能可受損對胃泌素和促胰酶素的反應有障礙,提示亞臨床型胰腺炎較常見。肝脾腫大占1/5病例。

13.8 泌尿系統表現

少數病人可發生腎小球腎炎和腎動脈炎熒光免疫檢查可見腎小球基底膜有IgM和C3沉淀。系IgM和補體在腎小球沉積。

(1)干燥綜合征小管間質性損害:

腎小管酸中毒:以遠端腎小管酸中毒(RTA Ⅰ型)為多見,占20%~25%,其中部分表現為不完全性RTA,而近端腎小管酸中毒(RTAⅡ型)較少見。RTA時可合并腎鈣化、腎結石尿路感染等。

②腎性尿崩:占50%,腎濃縮功能受損,有多尿、口渴等癥狀。

Fanconi綜合征:較少見,患者可出現葡萄糖尿、氨基酸尿、低血鉀及RTA。

④腎鈣沉著癥:與RTA、高尿鈣等有關。

間質性腎炎:慢性間質性腎炎可出現輕度蛋白尿或鏡下血尿,一般為小管性蛋白尿,24h尿蛋白定量大于0.5g者不足3%。也有發生急劇發展的急性間質性腎炎的報道。

(2)干燥綜合征腎小球腎炎:除在慢性間質性腎炎基礎上發生腎小球硬化外,干燥綜合征腎損害很少累及腎小球,因此干燥綜合征時發生腎小球明顯受累時,首先應考慮繼發性干燥綜合征,如有報道50%伴有RA,5%~8%伴有原發性舍格倫綜合征,5%伴有系統性紅斑狼瘡(SLE)。腎小球病變常發生于干燥綜合征確診后的一至數年內,有明顯蛋白尿,常表現為大、中、小分子混合型蛋白尿,半數可發生腎病綜合征。國內報道31例干燥綜合征腎損害,8例以腎小球疾病為主,臨床表現為腎病綜合征5例,占16%,腎小球腎炎3例,占9.7%,部分伴鏡下或肉眼血尿。熒光免疫檢查可見腎小球基底膜有IgM和C3沉淀。

(3)腎功能損害:干燥綜合征腎功能損害多呈良性進展,一般為輕度腎功能損害。有壞死性血管炎者可發生嚴重腎功能損害。急性間質性腎炎可發生急性腎功能衰竭。大部分患者內生肌酐清除率可長期穩定,只有少數病程冗長者出現慢性腎功能不全。個別患者起病時即有發熱、急性小管間質性腎炎及進行性氮質血癥,病情進展迅速者,短時間內即發生腎功能衰竭。

13.9 神經肌肉系統表現

個別病人可發生孤立性顱神經癱瘓,有時也可發生多發性顱神經及周圍神經病變。近半數病人有神經衰弱。也有的病人可發生肌炎與重癥肌無力等。

累及占2%左右,表現為肌痛,肌無力,由間質性肌炎造成,間質小血管周圍有淋巴細胞和單核細胞浸潤,也可出現綠發于腎小管酸中毒、低血力爭上游造成的周期性麻痹

各水平的神經組織可受損,中樞神經累及為25%、周圍神經為10%~43%。前者從腦膜到腦實質和各個部位的脊髓都可受累,周圍神經的部位廣泛,包括神經根、軸索、髓鞘、感覺和運動支均可累及;臨床表現多樣,包括精神障礙、抽搐、偏盲、失語、偏癱截癱共濟失調等。機理為神經組織的炎癥性血管病變導致缺血或失血改變或由于單核細胞浸潤所致。

干燥綜合征也可能引起周圍神經病變,特別易損害感覺神經,如腦神經受累,導致三叉神經痛、損害味覺、嗅覺喪失、瞳孔不等大。三叉神經病變將加重干燥性結角膜炎,引起嚴重的角膜病變。

13.10 皮膚黏膜表現

干燥如魚磷病樣,有結節性紅斑、紫癜,雷諾現象和皮膚潰瘍;陰道粘膜亦可干燥和萎縮。

由于汗腺部分或完全萎縮,半數以上病人可有皮膚干燥、部分或完全性無汗,1/3的病人可出現外陰和陰道干燥,嚴重病人可有陰道灼熱感或性交困難。婦科檢查可見黏膜干燥,有時可出現紅斑。生殖器干燥癥往往與嚴重的口腔干燥癥同時發生。約10%的病人可出現非血小板減少性紫癜,此乃高γ球蛋白血癥所致。紫癜一般成批反復出現,呈圓形,粉紅色,多見于下肢(圖9,10)。

13.11 心血管系統改變

部分病人可出現心包炎心肌炎充血性心力衰竭等。

13.12 其他

部分病人可伴有系統性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、多動脈炎、脈管炎、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎周期性發熱等病的臨床表現。另外,本病與系統性紅斑狼瘡一樣。也易發生青霉素等多種藥物過敏

局部或全身淋巴結可腫大。晚期可出現淋巴瘤。淋巴瘤分唾液腺內淋巴瘤和唾液腺外淋巴瘤。唾液腺外淋巴瘤多不累及淚腺和唾液腺。并發淋巴瘤時,唾液腺較前明顯增大,其他部位淋巴結也明顯增大,嚴重者可發生非血小板減少性紫癜,肝脾較前明顯增大,神經病變或雷諾現象也較前加重。另外,還可合并瓦爾斯超姆(Walström)巨球蛋白血癥、胸腺瘤、急性粒細胞白血病。若免疫電泳發現。IgM下降,臨床上即使無淋巴瘤的特征,也應高度懷疑有惡變的可能,因惡變時或惡變前可出現IgM下降。

繼發性干燥綜合征伴同結締組織病最常見的為類風濕性關節炎(35~55%)。其他有伴SLE、PSS、MCTD、結節性多動脈炎,橋本氏甲狀腺炎原發性膽汁性肝硬化,慢性活動性肝炎等。

假性淋巴瘤  通常干燥綜合征中淋巴細胞浸潤僅限于唾液腺及淚腺,呈進行性口眼干燥的良性過程,尚有明顯的腺外淋巴樣細胞浸潤,臨床上表現淋巴腫大,有肺、腎、肝、脾、肌肉等累及,血象白細胞減少,γ球蛋白增高,巨球蛋白增高,組織病理示病變組織的浸潤細胞呈多形性,為大小淋巴細胞、漿細胞和綱織細胞等,持續數年,病程良性,稱假性淋巴瘤。這類病例其中有的可轉變成惡性淋巴瘤,浸潤細胞呈高度未分化,組織結構破壞,浸潤超過包膜。惡性淋巴瘤的SS患者中的患病率較對照人群中顯著增加。

14 干燥綜合征的并發癥

干燥綜合征可發生腮腺或頜下腺腫大,角膜炎,視力下降甚至失明;可發生慢性支氣管炎及間質性肺炎,萎縮性胃炎;肝脾腫大,慢性活動性肝炎,遠端腎小管酸中毒和低鉀性麻痹腎性糖尿病,尿崩癥,腎病,腎小球腎炎等;紫癜,橋本甲狀腺炎,雷諾現象;中樞神經受損引起癲癇,精神異常;還可并發淋巴瘤,關節炎,肌炎等。

15 實驗室檢查

15.1 血常規檢查

輕度貧血(約25%),多為正細胞正色素性貧血;不同程度白細胞減少(30%);嗜酸性細胞或淋巴細胞增多(25%);輕度血小板降低。

15.2 生化學檢查

(1)ESR增快(90%以上)。

(2)白蛋白及球蛋白增高(50%),主要為γ蛋白;少數有巨球蛋白或冷球蛋白血癥。

(3)腎小球濾過功能輕度損害。

15.3 腎小管功能檢查

(1)尿液不能酸化,尿pH≥6。

(2)尿鉀、尿鈣排泄增多,合并Fanconi綜合征的患者可出現葡萄糖尿、氨基酸尿、低血鉀及RTA。

(3)部分呈高氯性酸中毒可疑RTA者行氯化銨負荷實驗。

(4)尿比重降低。鏡下或肉眼可見血尿。

(5)血、尿β2-m增高。

15.4 免疫學檢查

IgM、IgA和分泌型IgA升高,個別干燥綜合征病人可發現有巨球蛋白和冷凝集素。由于血液中存有IgG及其復合物,故有時血液黏稠度增加。

50%~60%的干燥綜合征病人抗SSA抗體和(或)抗SSB抗體陽性。半數以上病人類風濕因子陽性。約有33%的病人抗甲狀腺抗平滑肌抗體陽性。凡是抗甲狀腺抗體陽性的病人,都有抗胃壁細胞抗體陽性。約半數病人體內存在著抗唾液腺管抗體。約10%的病人狼瘡細胞陽性。近年來又發現有對淋巴樣細胞滲出液可溶性核酸抗原的沉淀抗體。結核菌素及二硝基氯苯皮膚試驗、淋巴細胞轉化試驗,均提示細胞免疫機能低下。

15.5 玫瑰紅或熒光素染色試驗

1%玫瑰紅或2%熒光素行角膜結膜染色,可顯示出風濕病的重疊有潰瘍。用裂隙燈檢查可發現部分剝離的角膜上皮絲、角膜碎片或表淺性角膜基質浸潤。

15.6 濾紙試驗

此為檢查淚液分泌減少最簡單的一種方法。取35mm × 5mm濾紙一張。在其一端5mm處折成直角,將該端置于眼瞼結膜囊內,5min后測定濾紙濕浸至折疊處的長度,正常人在15mm以上(圖3)。

15.7 唾液流量測定

先在腮腺管開口處放一個小杯,再向舌邊檸檬液數滴,5min后收集左右腮腺分泌液,少于0.5ml者為陽性;再咀嚼石蠟4g,并測定10min所分泌的唾液量,正常值為10~20ml,干燥綜合征患者則減少。

較度正細胞正色素性貧血(25%),白細胞減少(6%~33%),嗜酸性粒細胞增多(5%~25%)亦可發生輕度血小板減少。血沉增快(80%~94%)。約有半數病例白蛋白減少和多株峰型球蛋白增高,主要在γ球蛋白部分,亦可有α和β球高蛋白增高。免疫球蛋白主要是IgG、IgM增高,約3/4病人類風濕因子陽性,常為IgM型;抗核抗體陽性(17%~68%),抗dsDNA抗體少見,巨球蛋白和冷球蛋白可陽性,有高粘綜合征;抗甲狀腺球蛋白和抗胃壁細胞抗體陽性(各30%),抗人球蛋白試驗和抗線粒體抗體陽性(各10%);原發性干燥綜合征中抗SS-A抗體陽性性率達70%~75%,抗SS-B抗體達48%~60%,而干燥綜合征合并類風濕性關節炎分別為9%和3%,抗唾液腺導管上皮細胞抗體(ASDA)在原發性干燥綜合征中25%陽性,而干燥綜合征合并類風濕性關節炎達70%~80%,血清和唾液中β2微球蛋白增高(β2-M),血清濃度可作觀察疾病活動指標。唾液中IgG含量增加,有高水平IgA和IgMRF。DIF示表皮基底層和基底層旁有IgG沉著。周圍血T淋巴細胞減少,以Ts降低明顯,Ia陽性T淋巴細胞群增加,淋巴細胞轉化試驗和活性花瓣形成試驗低下。循環免疫復合物增高;CH50和C3增高或正常,發生血管炎時可降低。約2/3患者有網狀內皮系統Fc受體功能缺陷,當SS的良性淋巴細胞增生轉變為惡性淋巴瘤時,高γ球蛋白血癥可變以為γ球蛋白血癥,自身抗體滴度下降或陰轉。

(一)淚腺功能檢測

有Schirmer試驗(用濾紙測定淚流量,以×35mm濾紙,在5mm處折彎,放入下結膜囊內,5'后觀察淚液濕潤濾紙長度,<10mm為低于正常);淚膜破碎時間(BUT試驗,<10〃為不正常),角膜2%熒光素或1%剛果紅或1%孟加拉玫瑰紅活體染色(染色點<10個正常)。以上現代兩項陽性符合干燥性角結膜炎。

(二)唾液腺檢測

有唾液分泌量測定(含糖試驗以蔗糖壓成片,每片800mg,放在舌背中央,記錄完全溶解所需時間,<30'正常;唾液流率測定:以中空導管相連的小吸盤,以負壓吸附于單側腮腺導管開口處,收集唾液分泌量,正常>0.5ml/min)。腮腺造影,以40%碘油造影,觀察腺體形態,有否破壞與萎縮,造影劑在腮腺內停留時間,腮腺導管狹窄或擴張,腮腺同位素131碘或99m锝掃描,觀察放射活性分布情況,其排泌和濃集有否遲緩或降低以了解分泌功能。從唇腭或鼻粘膜活檢觀察腺體病理改變,以上兩項陽性符合干燥癥。

(三)組織病理

16 輔助檢查

16.1 X線檢查

(1)腮腺造影:自腮腺導管注入40%碘化油2~3ml,可顯示出主導管不規則擴張和狹窄,邊緣不整齊,分支導管亦有不同程度的擴張,3~4級小腺管數目明顯減少或消失。嚴重者顯示腮腺體實質破壞,碘油潴留,腺泡呈點狀、小球狀或棉團樣擴張。

(2)胸部攝片CT檢查:肺部改變多種多樣,有廣泛網狀、結節狀或斑片狀浸潤病灶,以肺底部為著,肺門淋巴結腫大,有時可合并肺炎、胸膜炎或肺不張等(圖4)。

(3)骨骼攝片:四肢小關節改變為骨質疏松

16.2 腮腺ECT檢查

用放射性核素99m靜脈注射后行腮腺正位掃描,觀察其形態、大小。由于唾液能濃集99m锝,因而可同時收集唾液標本,測定其放射性計數,以反映唾液腺的功能。干燥綜合征唾液腺功能低下(表1)。

16.3 組織活檢

(1)唇腺活檢見特征性的淋巴細胞浸潤。

(2)腎組織活檢見腎間質淋巴細胞和漿細胞浸潤。

①舍格倫綜合征腎臟受累的特征性病變為慢性間質性腎炎,間質浸潤細胞主要是CD4 T淋巴細胞、漿細胞和組織細胞。光鏡特點為細胞浸潤為斑片狀,腎臟損害程度呈多樣化,可表現為腎小管性酸中毒、腎間質水腫和纖維化、腎小管萎縮、腎鈣質沉著、腎動脈炎等。腎小球受累相對少見,常見于繼發性舍格倫綜合征患者。

②免疫熒光顯微鏡特點:免疫熒光染色結果各家報道不一,部分研究者認為腎間質和腎小球免疫熒光染色陰性,另一部分研究者報道腎小管間質有IgA、IgG、IgM、C3沉積。少數病人腎小球免疫熒光染色陽性,可以是僅沿毛細血管壁的IgA沉積,也可以是彌漫顆粒樣IgA、IgG、IgM和C3的沉積。

③超微結構特點:大多數電鏡研究發現患者腎間質、腎小球無電子致密物沉積,但是有腎小管基底膜、腎小球上皮下、腎小球系膜及內皮下電子致密物沉積的個案報道。

17 診斷

干燥綜合征常隱襲發病,病程冗長,發展緩慢,早期診斷較為困難,診斷主要靠病史,對任何有口腔干燥、眼干燥、長期低熱者應考慮到干燥綜合征可能,并進行特殊檢查,如Schirmer試驗、淚膜破裂時間、角膜熒光染色、腮腺導管造影、唇黏膜活檢等,血清學檢查抗SS-A、抗SS-B抗體陽性有助干燥綜合征診斷。如干燥綜合征患者出現多飲、多尿、夜尿多、腎性糖尿、腎小管酸中毒、混合型蛋白尿、內生肌酐清除率下降等,則應考慮干燥綜合征腎損害。對成年人原因不明的腎小管性酸中毒及腎性尿崩癥及原因不明進行性腎功能損傷者均應注意檢查有無干燥綜合征。

1.國際文獻中提出五個診斷標準如Copenhagen標準、Fox標準等,由于敏感性較差、目前很少采用,又如Manthorpe診斷標準(1981):①眼干燥癥;②口干燥癥;③另一結締組織病。具備①和/或②及③者為繼發性干燥綜合征。該標準在試行過程中顯得特異性較差工。

2.1992年董怡等提出診斷標準:①干燥性角結膜炎;②口干燥癥;③血清中有下列一種抗體陽性者:抗SS-A、抗SS-B,ANA>1:20、RF>1:20具有上述3條,并除外其他結締組織病和淋巴瘤,AIDS和GVH等疾病者可以確診;只有上述二條并除外其他疾病者為可能病例,該標準的特異性和敏感性經臨床試用結果相對較高。

3.日本的診斷標準:3項中有不明原因的干眼癥狀必須有2項滿足。①當Schirmer-Ⅰ和van Bijsterveld score和(或)熒光素染色異常。②淚腺或涎腺病理活檢。③病理性淚液圖。不需自身抗體存在。

4.干燥綜合征根據臨床和實驗室檢查,可明確診斷。診斷原發性干燥綜合征和標準至少有5個比較常用,其中發現歐洲的標準有較高的特異性差別(范圍97.9%~100%)。患者主訴有明顯的眼干燥異物感,角膜熒光素檢查和孟加拉玫瑰紅染色示角膜和結膜均有染色區;淚膜破裂時間常<5min或10min。若排除與全身結締組織疾病關系時則為原發性,若同時伴有涎腺及類風濕性關節炎等臨床表現則可以確診為繼發性干燥綜合征。因干燥綜合征是一種自身免疫性疾病,患者常有類風濕因子陽性,抗核抗體陽性,血沉增快以及IgA、IgG、IgM升高等。

按照干燥綜合征診斷的歐洲標準,如下列6項中至少有4項陽性時,有93.5%敏感性(Sen)和94%特異性(Spe)。

(1)眼癥狀定義:下列3個問題至少1個陽性回答。

有否每天感到眼干>3個月?眼部是否常有砂粒感覺?有否用人工淚液3個月以上?

(2)口腔癥狀定義:下列3個問題至少1個陽性回答。

有否每天感到口干>3個月?有無持久或復發性涎腺腫脹?是否常常需要飲用液體幫助吞咽干燥食物?

(3)眼癥狀:眼受累客觀證據,確定下列2項試驗至少1項陽性結果。

Schirmer試驗陽性:濾紙浸濕長度,正常為15mm/5min,<5mm/5min肯定不正常。

角膜染色試驗陽性:滴孟加拉紅、裂隙燈檢查角膜,一側>10著色點為不正常。

(4)病理組織學特征:唇活檢示≥l灶性淋巴浸潤4mm2,凡有≥50淋巴細胞聚集為一灶。

(5)涎腺受累:涎腺受累的客觀依據,下列3個試驗至少1項陽性。

涎腺閃爍掃描法:唾液腺閃爍顯像異常,表現為:①顯像時間延遲:正常口腔放射性(呈半月型)出現時間(TO)<10min,腮腺放射性高峰時間(Tp)=20~30min,口腔放射性>腮腺放射性時間(Top)=40min。②唾液腺放射性攝取量減少。③由唾液腺分泌到口腔的放射性強度降低。

腮腺掃描圖:腮腺造影異常,表現為腮腺管不規則、狹窄或擴張,碘液淤積于腺體末端如葡萄狀。

唾液流量減低:未經刺激唾液流量<0.05ml/min為減低。

(6)自身抗體:流動血清自身抗體至少1項存在。

對Ro/SS-A或La/SS-B抗原的抗體,抗核抗體,風濕因子。在除外淋巴瘤、HIV感染、結節病移植物抗宿主病后,符合其中至少4條者即可診斷干燥綜合征。本病有時易被漏診或誤診為其它結締組織病,如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、系統性硬化癥等自身免疫性疾病,故在診斷其它結締組織疾病時應考慮干燥綜合征的可能。

18 鑒別診斷

干燥綜合征要注意與引起腮腺腫脹的疾病鑒別。

1.系統性紅斑狼瘡

雖然該病與干燥綜合征的共同之處是兩者均為自身免疫性風濕病,抗核抗體、抗RNP抗體、抗SSA抗體和抗SSB抗體陽性,但通過檢查抗dsDNA抗體、抗Sm抗體及臨床表現不難鑒別。應注意60%的病人兩病重疊。

2.類風濕關節炎

兩病的共同特點是均可出現類風濕因子陽性,類風濕關節炎的關節病變是一種侵蝕性關節炎,與干燥綜合征鑒別較易,但應注意有60%~70%類風濕關節炎病人與干燥綜合征重疊。

3.腎小管酸中毒

對于不明原因的腎小管酸中毒,應高度警惕干燥綜合征繼發的可能。

4.流行性腮腺炎

多見于兒童,呈流行性,與感染源接觸經2~3周潛伏期才發病,病情不反復。癥狀在1周左右減輕,有時也可伴有關節炎,關節炎也可在數周內減輕。

5.化膿性腮腺炎

多見于成人及糖尿病患者,在機體抵抗力下降時發病,大部分為一側性,有發熱、白細胞增加及局部明顯的炎癥表現。

6.腮腺惡性腫瘤

單側性緩慢增大,如侵犯面神經,可引起面神經麻痹

7.慢性肉芽腫

由結核、結節病、霉菌引起的腮腺慢性肉芽腫,鑒別較困難,有時需依靠病原學及病理檢查加以鑒別。

19 干燥綜合征的治療

19.1 西醫治療

干燥綜合征的治療要針對其臨床的不同階段,控制病情進展,避免或減少多系統損害。

19.1.1 (1)一般治療

適當休息,保證充足的睡眠,避免過勞,戒煙酒,室內保持一定濕度,預防上呼吸道感染

19.1.2 (2)干燥性角膜炎的治療

常用人工淚液類滴眼劑進行淚液替代,如甲基纖維素滴眼液,右旋糖酐7酐70/羥丙甲纖維素(淚然),玻璃酸鈉(愛麗)等。用0.5%甲基纖維素滴眼以形成人工淚液,可以使約50%的患者緩解癥狀,防止眼部并發癥。小牛血清提取物素高捷療)、唯地息、維生素A棕櫚酸酯/聚羧乙烯(諾沛)等凝膠也有補充治療作用。自家血清和維生素A等也有所幫助。載用親水性接觸鏡可減少淚液蒸發保存已減少的現存淚液。應用淚小點塞或作燒灼使淚小點封閉可減少淚液流失。對尚保存部分淚腺功能的患者,用電凝固法閉塞鼻淚管可使有限淚液聚積,緩解干燥癥狀。此外,頜下腺導管移植術也有一定療效。若在病變早期,淚腺腺泡未完全破壞時可全身使用皮質類固醇環孢素等治療。可的松眼膏有促使角膜潰瘍穿孔的可能,應避免應用。

19.1.3 (3)口腔干燥的治療

可用液體濕潤口腔,緩解癥狀;口腔唾液減少易發生感染,常見念球菌感染,局部用制霉菌素。平時注意口腔衛生,定期作牙科檢查,有助于防止或延緩齲齒發生。可服用溴己新必嗽平)16mg,3次/d,有刺激腮腺分泌作用,若腮腺唾液減少,可發生化膿性腮腺炎,及早應用抗生素。時常以枸櫞酸溶液漱口以刺激唾液腺分泌功能及代替部分唾液,以2%甲基纖維素餐前涂抹口腔偶可改善癥狀。

19.1.4 (4)其他干燥癥狀的治療

鼻腔干燥可用生理鹽水滴鼻,不可用含油劑潤滑劑,以免吸入引起類脂性肺炎,皮膚干燥一般不需治療,出汗減少者,天熱時應防止高熱中暑

19.1.5 (5)全身治療

可采用激素環磷酰胺免疫抑制劑;亦可試用免疫調節劑轉移因子輔酶Q10左旋咪唑胸腺素等,但應注意藥物利弊。在發生嚴重的功能改變及廣泛的系統累及以及伴同其他結締組織病時,可采用皮質類固醇、免疫抑制劑或雷公芚制劑,血漿轉換治療,可抑制腮腺腫大和改善外分泌功能。

A.激素:病情穩定者,無全身及腎功能損害癥狀時,應不用或慎用皮質激素類藥物。合并各種結締組織病者為激素應用的指征,當出現較嚴重的進展性腎功能損害或腎小球炎癥改變時可用腎上腺皮質激素治療,藥物劑量應視病情輕重而定。出現腎病綜合征時潑尼松的劑量為1mg/(kg·d)或以上,可單獨用或與細胞毒類藥物合用。小管間質病變伴短期內腎功能惡化者可使用較大劑量腎上腺皮質激素,也可使用甲潑尼龍大劑量(0.5~1.0g/d)沖擊治療,同時合并使用環磷酰胺沖擊治療。緩解后遞減劑量,盡早撤除激素,如需要維持治療以隔天為妥。

B.免疫抑制劑:常用的有環磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤,CTX100~200mg/d(成人),硫唑嘌呤為100~200mg/d(成人)。緩解后如需要維持治療,應選擇最小維持劑量。治療期間每周檢查外周血象,如白細胞總數低于4.0×109/L或血小板低于100×109/L,應停藥觀察。干燥綜合征用激素療效不明顯時可加用或改用免疫抑制劑。環磷酰胺治療劑量為2~4mg/(kg·d),緩解后需維持治療。可單獨使用或單獨使用皮質激素治療,效果不佳時可兩藥聯合使合用。腎功能迅速惡化的間質性腎炎也可用環磷酰胺沖擊治療。

C.免疫激活劑:干燥綜合征可試用轉移因子治療,部分病例可緩解癥狀,但免疫學指標無變化且有發熱反應,輔酶Q10每天5~10mg,肌內注射,部分病例可緩解癥狀。干燥綜合征可試用胸腺素治療,常用量5mg/次,隔天1次,肌內注射,3個月為一療程,很少有毒性反應。雖有一定療效,但要達到治療作用,常需治療2~3個月,甚至更長時間。對病情進展迅速病例,不能及時控制癥狀且有一定的副作用是其最大缺點。因此胸腺素對干燥綜合征療效有待觀察。干燥綜合征患者良性淋巴細胞增生如已轉變為惡性淋巴瘤時,按淋巴瘤中西醫結合治療方案進行治療。

D.適當服用維生素A、維生素B2片、維生素B6片、煙酸片

E.避免使用加重口腔干燥的藥物,如利尿劑、抗膽堿能作用藥物、抗高血壓藥物、抗抑郁藥物。

F.ACTH開始劑量100mg/d,肌內注射,以后逐漸減量,其總劑量為4000mg。治療時間共6個月。

G.物理療法:超短波電療法頻譜治療儀、離子導入。糾正酸中毒及電解質紊亂,對RTA者需長期補充堿性藥物及電解質,積極控制尿路感染及腎結石形成。

H.腎替代治療:當發生終末期腎功能衰竭時,可行腹膜透析及維持性血液透析。腎移植的時機、療效及腎病的復發等目前尚無經驗

19.2 中醫治療

19.2.1 (1)辨證論治

①燥邪犯肺

主癥:口鼻干燥,干咳無痰或痰少黏稠,難以咳出,常伴有胸痛、發熱、頭痛等,舌紅、苔薄黃而干,脈細數。

治法清肺潤燥止咳

方藥:清燥救肺湯加減。

桑葉10g,石膏20g,生甘草3g,人參須10g,火麻仁15g,阿膠15g,麥冬10g,枇杷葉10g,云苓15g,南北沙參各10g。

加減:兼有風熱表證者,宜疏風潤肺,方加桑杏湯

濕熱蘊結

主癥:雙手發脹,近端指間關節和掌指紅腫,胸悶納差,渴不多飲,溲赤灼熱,大便干或堅或黏膩不爽,舌質紅,舌苔黃膩,脈滑數。

治法:清熱利濕

方藥:四妙散加減。

蒼術9g,黃柏9g,川牛膝9g,生苡仁20g,忍冬藤15g,萆薢12g,土茯苓12g,赤芍15g,生甘草3g。

加減:伴有腮腺腫脹者,可加夏枯草15g,穿山甲12g;若關節紅腫甚可加生石膏30g。

③燥熱迫血

主癥:雙下肢皮疹隱隱,或連成片,色呈紫紅,伴口干舌燥,甚則高熱時作,舌紅,舌苔薄白,脈細數。治法  清熱涼血滋陰潤燥

方藥:四妙勇安湯加減。

元參15g,當歸20g,金銀花30g,生甘草15g,丹皮9g,沙參15g,石斛20g,麥冬15g。

氣血瘀阻

主癥:腮腺部酸脹,口干咽燥,眼干目澀頭暈目眩,皮膚粗糙,色黯發斑,四肢關節疼痛不利,舌黯少津,或青紫有瘀點,脈細澀。

治法:行氣活血化瘀。

方藥:桃紅四物湯加減。

桃仁15g,紅花15g,牛膝10g,川芎15g,當歸10g,生地15g,赤芍10g,穿山甲10g,甘草10g,桔梗10g。

加減:關節畸形,皮膚瘀斑且粗糙者,可加水蛭6g,蜇蟲10g等。

⑤陰虛內熱

主癥:長期低熱纏綿,頭暈且痛,面赤耳鳴五心煩熱腰酸足軟,眼干酸澀,口干咽燥,大便干燥,舌紅、少苔,或光剝,質干,脈細數。

治法:養陰清熱生津潤燥

方藥:青蒿鱉甲湯加減。

生地12g,知母9g,青蒿12g,川石斛9g,天花粉12g,制鱉甲15g,丹皮9g,地骨皮9g,絲瓜絡9g,生甘草6g。

加減:口干者加麥冬15g。多汗者加浮小麥30g。

肝腎陰虛

主癥:頭暈耳鳴,口干目澀,視物模糊,兩脅隱痛爪甲枯萎,失眠盜汗腰膝酸軟,肢體倦怠,舌紅、苔少或無苔,脈沉弦或細數。

治法:滋補肝腎養陰生津。

方藥:一貫煎合杞菊地黃湯加減。

菊花10g,生地10g,熟地10g,沙參15g,麥冬15g,首烏10g,白芍15g,丹皮9g,山萸肉15g,桑椹10g。

氣陰兩虛

主癥:面色無華,氣短自汗,動則氣急,腰膝酸軟,口干欲飲,大便干或溏,胃呆納減,舌淡胖,舌邊有齒印、尖紅、少苔或苔白,或脈細數無力。

治法:益氣健脾滋陰補腎。

方藥:補肺湯生脈散六味地黃湯加減

生熟地各12g,炒黨參15g,當歸9g,黃芪12g,懷山藥9g,白術9g,白芍9g,炙甘草6g,制首烏9g,五味子10g。

19.2.2 (2)綜合治療

中成藥杞菊地黃口服液知柏地黃丸桑麻丸養胃沖劑大黃蜇蟲丸、川貝枇杷膏

②單驗方

雷公藤多甙片:每次10mg,3次/d,應注意復查肝功能,血象。(雷公藤及其制劑對干燥綜合征及干燥綜合征腎損害有效。中藥養陰生津類與其他治法配合使用,可明顯改善臨床癥狀。常用藥物有生地、麥冬、石斛、沙參、玉竹、天花粉、元參、首烏、土茯苓、紫草等。)

潤燥六黃湯:生地、熟地、黃連黃芩、黃柏、當歸、麥冬、天門冬玄參黃精

活血生津丸:知母、玉竹、川芎、赤白芍、丹參、紅花、枸杞子、生熟地、石斛、莪術

三紫湯:紫草、紫竹根、紫丹參。健脾益氣增液湯太子參、生芪、黨參、云苓、天花粉、麥冬、甘草等。

食療百合粥、菊花豬肝湯(《百病中醫藥膳療法》)。

針灸療法

A.發熱:針刺肺俞大椎三陰交腎俞神門合谷等。發熱較甚者加曲池行間,以毫針淺刺平補平瀉法。

B.口眼干燥屬肝腎陰虛:針刺肝俞、腎俞、百會內關陰陵泉

C.腮腺腫大:針刺中渚太沖陽陵泉

D.納差:中脘脾俞胃俞、三陰交等穴。毫針淺刺,平補平瀉法。

推拿治療:

A.發熱:點按大椎、曲池、三陰交、合谷,提拿肩井,拔十指關節,掐指甲根,再揉捏十指關節及指根部位,如此反復數遍。

B.納差:取仰臥位,先揉上腹部,以鳩尾、中脘為重點,然后循序往下至少腹部,以臍周圍天樞氣海為重點,同時用指振法在中脘穴和掌振法在上腹部振動,再用摩法順時針和逆時針方向各100次。再令患者俯臥位,沿脊柱兩側膀胱經用輕柔的滾法,重點在胸椎6~12椎兩旁腧穴,然后在脾俞、肝俞、胃俞用較輕的手法按摩。

外治法

A.眼炎可用復方黃芩眼藥水點眼

B.藥浴:關節腫痛者用骨科洗藥外洗。

C.皮膚干燥者外用潤膚藥水。

19.3 護理

19.3.1 (1)護理問題

①眼干:干燥性角結膜炎、淚腺分泌減少。眼內異物感、燒灼感,眼干眼角及眼眥分泌物增多,視物模糊,眼痛。

②口干:唾液腺分泌不足,致使唇、舌干裂,口腔和咽喉部燒灼感;咀嚼和吞咽困難,喜稀食,聲音嘶啞;腮腺腫脹時不適或疼痛。

③其他外分泌腺受累:鼻咽干燥、咳嗽,皮膚干燥、瘙癢,陰道干燥、性交困難,胃腸道分泌消化液減少,消化不良,吸收不良。

④腺體外表現:關節痛,少畸形,紅斑及雙下肢紫癜樣疹,腎小管酸中毒致低鉀麻痹,少數病人尿崩癥、氨基酸尿,淋巴結腫大疼痛,部分病人長期低熱。

19.3.2 (2)護理目標

減輕局部干燥癥狀,減輕疼痛,減少痛苦,加強營養,提高機體抵抗力,提供精神支持。

19.3.3 (3)護理措施

①保持病室適宜溫度、濕度,避免外感六淫之邪。

②飲食均衡有營養,避免辛辣油膩之品。若消化道癥狀較重,納差者飲食應進高維生素、易消化的半流食,可口服維酶素及胰酶制劑。腎小管酸化功能障礙患者,應給予含鉀高食物,如谷物、瘦肉類、魚類、香蕉橘子蘑菇等。

③關心病人,宣教本病知識,樹立信心,正確對待疾病,配合護理、治療。

④保持口腔清潔,三餐后刷牙、漱口,減少齲齒發生,咀嚼口香糖,可刺激腺體分泌,忌煙酒,避免使用抗膽堿能藥物。

⑤注意眼部清潔,減少感染機會,每天滴人工淚液或0.5%甲基纖維素2~3次,風天注意戴眼鏡。鼻干燥者用生理鹽水滴鼻,避免用油性滴鼻劑,避免吸入性肺炎的發生。

⑥皮膚干者忌用堿性皂液,用中性柔和皂液,擦涂潤膚品。瘙癢嚴重者可外用中藥制劑。陰道干燥者,應注意局部清潔,避免條件致病菌的感染。

⑦腎小管酸化功能障礙患者,應注意血電解質情況,密切觀察病人,注意心臟情況,避免心律失常

⑧有呼吸道病變者,可予超聲霧化吸入,可清潔氣道,排出細小異物,防塵。

⑨有結節性紅斑、雙下肢皮疹患者應密切觀察病人,注意神經系統血管炎的發生。

19.3.4 (4)出院指導

①制定個性化療養方案,鼓勵患者建立同疾病做斗爭的信心。

②警惕腺體外器官系統損害,定期復診。

19.4 康復

19.4.1 (1)目的及原則

總體來講,干燥綜合征的預后較好,無嚴重并發癥者不影響病人預期壽命,但因癥狀會給病人帶來不適,影響生活質量,所以康復的目的主要是針對一些癥狀,采用藥物及物理方法,達到減輕癥狀、預防并發癥的目的。

19.4.2 (2)方法

①低熱:本癥狀常見于原發的干燥綜合征,體溫一般不超過38℃,病程纏綿,遷延日久,耗精傷氣,表現出一定程度的體力、心理及工作能力的障礙,有必要進行康復治療

A.調攝情志和娛樂康復法:病人有精神疲乏,煩躁焦慮,擔心病情加重,因此有必要向病人講解干燥綜合征的知識,講解發熱的治療過程及演變規律,消除患者顧慮,靜心調養,振作精神,配合治療。根據精神狀態,可用不同的音樂,心情煩躁焦慮者,選用幽雅、恬靜的音樂,精神疲乏委靡者,可選用激昂、奔放的樂曲。

B.健身康復法:根據體力情況,從室內散步開始,漸及室外,1~2次/d,活動量以舒適為度,勿感疲勞,以后根據體力恢復情況,可適當練習康復體操。

C.飲食康復法:可選用麥冬粥,銀耳百合湯

D.藥物康復法:陰虛發熱證,宜滋陰清熱,方選用青蒿鱉甲湯或清骨散治療。前方是養陰與退熱并重,后方以清退虛熱為主,兼以滋陰透熱。若肺胃陰傷,余熱未凈,兼見干咳少痰或干嘔納差者,宜用沙參麥冬湯;若見手足心熱于手足背,神倦欲眠,脈虛細或結代,宜填補真陰,方選用加減復脈湯;若見心悸煩躁,手足顫動,神情呆鈍,屬余熱夾痰,宜化痰去瘀通絡,用三甲散加化痰通絡之品;若發熱兼手近端指間、掌指關節腫,屬陰虛兼濕熱,宜滋陰清熱利濕兼顧,宜宣痹湯加滋陰透熱之品。

E.針灸推拿康復法見“治療”。

②食納少:不欲飲食、納差將會影響脾胃功能,有礙營養物質的吸收,故應積極調理。

A.調攝情志和娛樂康復法:情志活動和脾胃運化功能密切相關,可直接影響食欲,故應重視精神調攝,鼓勵病人少憂愁少煩惱,保持心境愉快、開朗,用餐保持安定情緒,避免噪音。指導病人參加歡快的活動,欣賞愉快的音樂。

B.針灸推拿康復法:見“治療”。

C.飲食康復法:可選用麥冬粥,荷葉粥

D.藥物康復法:胃陰不足宜滋陰和胃,用五汁飲益胃湯胃熱甚氣逆欲吐應清熱和胃,用竹葉石膏湯,若氣陰兩虧宜益氣養陰用參麥湯,兼濕邪者用薛氏五味蘆根飲

20 預后

干燥綜合征病程緩慢,取決于病變的累及范圍及伴有的其他疾病。預后相對較好,雖有多系統損害,但經恰當治療多可以緩解。

對假性淋巴瘤的病例需密切觀察其轉歸,發生惡性淋巴瘤者預后差。腎臟損害患者總體預后較好,即使發生腎功能衰竭者進展亦緩慢,但對腎間質淋巴漿細胞浸潤嚴重者,應警惕淋巴瘤發生的可能,對合并其他風濕性疾病者應加強隨訪。

21 干燥綜合征的預防

目前干燥綜合征的病因尚不完全清楚,但與EB病毒感染有關,與遺傳因素有關。積極防治EB病毒感染應對預防干燥綜合征發生有積極意義。

1.致殘分析

(1)約半數患者合并類風濕關節炎,主要侵犯膝、肘、雙手近端指間關節及掌指關節,表現為疼痛無力,影響關節功能。

(2)20%~30%患者出現全身各系統血管炎,神經系統小血管炎可出現神經精神癥狀,癲癇樣發作,偏癱偏盲,共濟失調。

(3)惡性淋巴瘤發病率明顯升高,可致死。

2.個人預防

(1)一級預防

避免可能導致疾病的因素,如風暑燥火等;生活規律,勞逸結合;加強身體鍛煉,提高免疫力;注意衛生,預防感染。

(2)二級預防

①早期診斷:干燥綜合征為系統性疾病,可累及各個器官系統,臨床表現多樣化,而且起病隱匿,緩慢進展,不易早期診斷,中年女性如出現猖獗齒,反復腮腺腫大,眼瞼反復化膿性感染,眼眥有膿性分泌物,非感染性器官損害,原因不明的腎小管酸中毒,慢性胰腺炎,高丙種球蛋白血癥,應高度懷疑本病,進行自身抗體檢查,眼及口腔有關的檢查,有助于早期診斷。

②早期治療:主要是代替及對癥治療,預防因口眼干燥而引起的繼發性病變(詳見前“治療”部分)。

(3)三級預防

干燥綜合征預后相對較好,雖有多系統損害,但經恰當治療多可以緩解。但干燥綜合征合并惡性淋巴瘤的幾率較正常人高44倍,所以治療及時與否對預后影響很大。應對診斷明確的患者,定期隨訪,若高丙種球蛋白血癥轉為正常或降低,類風濕因子由陽性轉為陰性,可能預示淋巴瘤發生,應提高警惕,及時作相應檢查,以求早診斷早治療。

22 相關藥品

1.淚腺炎癥

磷脂、碘化油、人工淚液、右旋糖酐70、小牛血清提取物、維生素A、環孢素

2.血管炎與血管病

磷脂、多種氨基酸、青霉素、碘化油、人工淚液、膠原、可的松、溴己新、環磷酰胺、轉移因子、左旋咪唑、潑尼松、硫唑嘌呤、維生素A、煙酸、人參、桔梗、生脈散、杞菊地黃口服液、知柏地黃丸、桑麻丸、大黃、黃芩、活血生津丸、丹參、胰酶

3.自身免疫性疾病及結締組織疾病的腎損害

磷脂、葡萄糖、氯化銨、左旋咪唑、潑尼松、甲潑尼龍、環磷酰胺

4.結締組織病及有關免疫性疾病

磷脂、碘化油、人工淚液、組胺阿托品、羥氯喹、氯喹、杞菊地黃丸生脈飲紫草油

23 相關檢查

雌激素、抗單鏈DNA抗體、類風濕因子、抗心磷脂抗體、抗線粒體抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗RNP抗體、抗甲狀腺抗體、循環免疫復合物、血清冷球蛋白、漿細胞、抗平滑肌抗體、抗胃壁細胞抗體、維生素A

相關文獻

開放分類:疾病
詞條干燥綜合征banlang创建
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  • 評論總管
    2019/8/19 16:01:52 | #0
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