干擾素

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    1 拼音

    gàn rǎo sù

    2 英文參考

    interferon

    3 概述

    干擾素(interferon,IFN)是由滅活的或活的病毒作用于易感細胞后,由易感細胞基因編碼而產生的一組抗病毒物質。除病毒以外,細菌真菌原蟲立克次氏體植物血凝素以及某些人工合成的核苷酸多聚物(如聚肌胞)等都能刺激機體產生干擾素。凡能刺激機體產生干擾素的物質統稱為干擾素誘生劑。干擾素的主要成分是糖蛋白,按其抗原性不同可分為α、β和γ三種主要類型。其活性及抗原性皆取決于分子中的蛋白質,而與其糖基無關。脊椎動物細胞是產生干擾素的主要細胞,但無脊椎動物(甲殼類及昆蟲)及植物細胞(如丁香等)亦發現有干擾素類似物。干擾素對細胞表面的干擾素受體有高度親和力,它與受體的相互作用可激發細胞合成新的mRNA,產生多種效應蛋白,發揮抗病毒、抗種瘤及免疫調節等作用。干擾素不具有特異性,即由一種病毒所誘發產生的干擾素,能抗御多種病毒甚至其他的胞內寄生的病原生物的能力。動物實驗證明,干擾素能抑制多種致癌性DNA病毒RNA病毒,從而抑制病毒誘發的腫瘤生長。干擾素制劑可用以治療某些病毒性感染(如慢性乙型肝炎帶狀皰疹等),以及治療多種腫瘤(如骨肉瘤白血病多發性骨髓瘤等)。初期用于病毒性疾病,繼而擴大到惡性腫瘤的治療。但目前所用的干擾素,不論是純化的天然干擾素,還是以DNA重組技術產生的干擾素,均有許多毒性,臨床使用時常可造成白細胞減少、貧血頭痛發熱、肝功能異常、中樞神經系統中毒等。臨床應用的干擾素誘生劑,如聚肌胞,毒性較大,而且價格昂貴,此外,人血清中存在破壞聚肌胞的核糖核酸酶,故難以在臨床推廣應用。

    干擾素是一類糖蛋白,它具有高度的種屬特異性,故動物的IFN對人無效。干擾素具有抗病毒、抑制細胞增殖、調節免疫及抗腫瘤作用。

    干擾素(interferon,IFN)分為兩型,Ⅰ型干擾索包括α-IFN和β-IFN是由白細胞和成纖維細胞產生,Ⅱ型干擾素,又稱γ-IFN或免疫干擾素是由有絲分裂原刺激T淋巴細胞產生。干擾素是一種高效的抗病毒生物活性物質,又是一種具有廣泛免疫調節作用的淋巴因子

    干擾素檢測方法較多,如空斑減少法、病毒定量法、放免測定法與細胞病變抑制法等。

    4 干擾素的發現

    干擾素(IFN)是最先發現的細胞因子,早在1957年,lssacs等人發現病毒感染的細胞產生一種因子,可抵抗病毒的感染,干擾病毒的復制,因而命名為干擾素。

    5 干擾素的性質及類型

    干擾素是由多種細胞產生的具有廣泛的抗病毒、抗腫瘤和免疫調節作用的可溶性糖蛋白。干擾素在整體上不是均一的分子,可根據產生細胞分為3種類型:白細胞產生的為α型;成纖維細胞產生的為β型;T細胞產生的為ω型。根據干擾素的產生細胞、受體和活性等綜合因素將其分為2種類型:Ⅰ型和Ⅱ型。

    1.Ⅰ型干擾素又稱為抗病毒干擾素,其生物活性以抗病毒為主。Ⅰ型干擾素有3種形式:IFNα、IFNβ和IFNω,它們分別由白細胞、纖維母細胞和活化T細胞產生。IFN-α為多基因產物,有十余種不同亞型,但它們的生物活性基本相同。IFN除有抗病毒作用外,還有抗腫瘤、免疫調節、控制細胞增殖及引起發熱等作用。IFN主要由白細胞產生,含有至少14種不同基因編碼的蛋白質,各成分之間氨基酸順序的同源性約為90%,成熟的IFNα的分子量約1820kD。IFNβ是單一基因的產物,主要由成纖維細胞和白細胞以外的其他細胞產生;分子量20kD,與IFNα的同源性在氨基酸水平上僅為30%,在核苷酸水平上約45%。IFNω的基因有6個,但其中只有1個是有功能的;IFNω與IFNα的基因相近,而且其主要產生細胞也為白細胞。IFNα、β和ω的受體為同一種分子,其基因位于第21號染色體上,表達在幾乎所有類型的有核細胞表面,因此其作用范圍十分廣泛。多數Ⅰ型干擾素對酸穩定,在pH2.0時不被破壞。

    2.Ⅱ型干擾素又稱免疫干擾素或IFN,主工由T細胞產生;主要活性是參與免疫調節,是體內重要的免疫調節因子。IFNγ與Ⅰ型干擾素幾乎在所有方向均有不同:IFNγ只有一種活性形式的蛋白質,由一條分子量為18kD的多肽鏈進行不同程度的糖基化修飾而成;IFNγ的基因只有一個,位于人類第12號染色體上;IFNγ的受體與Ⅰ型干擾素的受體無關,其基因位于第6號染色體上,但也同樣表達在多數有核細胞表面;IFNγ對酸不穩定,在pH2.0時極易破壞,利用此特性可以很容易地將其與Ⅰ型干擾素區分開來。

    6 干擾素的誘導及產生

    正常情況下組織或血清中不含干擾素,只有在某些特定因素的作用下才能誘使細胞產生干擾素。Ⅰ型干擾素的主要誘生劑是病毒及人工合成的雙鏈RNA,此外某些細菌和原蟲感染及某些細胞因子也能誘導Ⅰ型干擾素的產生。IFNα和ω的表達細胞非常局限,以白細胞為主;但IFNβ則可由幾乎所有的有核細胞產生。IFNγ由CD8+T細胞和某些CD4+T細胞(特別是TH1細胞)產生,NK細胞亦可合成少量的IFNγ;這些細胞只有在免疫應答中受到抗原或絲裂原活化后才能分泌IFNγ。

    7 干擾素的生物活性

    干擾素的生物活性有較嚴格的種屬特異性,即某一種屬細胞產生的干擾素,只能作用于相同種屬的細胞。Ⅰ型干擾素的抗病毒作用較強,而Ⅱ型干擾素則具有較強的抑制腫瘤細胞增殖和免疫調節作用。目前,國內外均已利用基因工程技術批量生產重組人IFNα、IFNβ、IFNγ,并投入抗病毒和腫瘤治療的臨床研究。

    1.抗病毒作用

    在抗病毒方面,它是一個廣譜抗病毒藥,其機制可能是作用于蛋白質合成階段,臨床可用于病毒感染性疾病,如皰疹角膜炎、病毒性眼病、帶狀皰疹等皮膚疾患、慢性乙型肝炎等。Ⅰ型干擾素具有廣譜的抗病毒活性,對多種病毒如DNA病毒和RNA病毒均有抑制作用;但這種效應不是直接的,而是通過對宿主細胞的作用引起的。①對干擾素敏感的細胞表面存在于干擾素受體,核內有“抗病毒蛋白”基因,受干擾素作用后該基因活化,產生的抗病毒蛋白可阻止病毒mRNA翻譯,并促進病毒mRNA降解。②干擾素能提高細胞表面MHCⅠ類分子的表達水平,受到病毒感染的細胞表面MHCⅠ類分子的增加有助于向Tc細胞遞呈抗原,引起靶細胞溶解。③干擾素可增強NK細胞對病毒感染的殺傷能力。在臨床應用時常見的不良反應有發熱和白細胞減少等,少數病人快速靜注時可出現血壓下降。約5%的病人用后可產生IGN抗體

    2.抗腫瘤作用

    Ⅰ型干擾素能抑制細胞的DNA合成,減慢細胞的有絲分裂速度;這種抑制作用有明顯的選擇性,對腫瘤細胞的作用比對正常細胞的作用強500~1000倍。另外,Ⅱ型干擾素也可通過增強機體免疫機制、加強免疫監督功能來實現其抗腫瘤效應。IFN的抗腫瘤作用在于它既可直接抑制腫瘤細胞的生長,又可通過免疫調節發揮作用。臨床試驗表明,它對腎細胞癌、卡波濟肉瘤、多毛細胞白血病,、某些類型的淋巴瘤黑色素瘤乳癌等有效;而對肺癌、胃腸道癌、及某些淋巴瘤無效。

    3.免疫調節作用

    干擾素的免疫調節作用表現在對宿主免疫細胞活性的影響,如對巨噬細胞、T細胞、B細胞和NK細胞等均有一定作用。其免疫調節作用在小劑量時對細胞免疫體液免疫都有增強作用,大劑量則產生抑制作用。

    (1)對巨噬細胞的作用:IFNγ可使巨噬細胞表面MHCⅡ類分子的表達增加,增強其抗原遞呈能力;此外還能增強巨噬細胞表面表達Fc受體,促進巨噬細胞吞噬免疫復合物、抗體包被病原體和腫瘤細胞。

    (2)對淋巴細胞的作用:干擾素對淋巴細胞的作用較為復雜,可受劑量和時間等因素的影響而產生不同的效應。在抗原致敏之前使用大劑量干擾素或將干擾素與抗原同時投入會產生明顯的免疫抑制作用;而低劑量干擾素或在抗原致敏之后加入干擾素則能產生免疫增強的效果。在適宜的條件下,IFNγ對B細胞和CD8+T細胞的分化有促進作用,但不能促進其增殖。IFNγ能增強TH1細胞的活性,增強細胞免疫功能;但對TH2細胞的增殖有抑制作用,因此抑制體液免疫功能。IFNγ不僅抑制TH2細胞產生IL-4,而且抑制IL-4對B細胞的作用,特別是抑制B細胞生成IgE。

    (3)對其它細胞的作用:IFNγ對其他細胞也有廣泛影響:①刺激中性粒細胞,增強其吞噬能力;②活化NK細胞,增強其細胞毒作用;③使某些正常不表達MHCⅡ類分子的細胞(如血管內皮細胞、某些上皮細胞和結締組織細胞)表達MHCⅡ類分子,發揮抗原遞呈作用;④使靜脈內皮細胞對中性粒細胞的粘附能力更強,且可分化為高內皮靜脈,吸引循環的淋巴細胞。

    8 干擾素的醫學檢查

    8.1 檢查名稱

    干擾素

    8.2 分類

    免疫學檢查 > 細胞免疫測定

    8.3 干擾素的測定原理

    L929細胞為貼壁生長型細胞,受到病毒侵害后將不再貼壁。結晶紫染料可使貼壁細胞著色,用脫色液將攝入結晶紫脫下。測其A值,可反映出貼壁細胞的數及受侵害程度,進而推知IFN的活性。

    8.4 試劑

    (1)L929細胞的傳代與保存

    (2)IMDM培養液:將一袋粉末培養基溶于1000ml雙蒸水中,加青霉索(100u/ml)、鏈霉素(100μg/ml)及小牛血清(10%),NaHCO3 2.34g G6除菌,分裝后-20℃保存。

    (3)濾泡性口炎病毒(VSV)的增殖:將L929細胞于100ml培養瓶培養,待其形成單層后傾去培養液,加入病毒(400TCID50/ml),設無病毒對照。繼續培養24~48h。并不時地進行觀察培養細胞生長情況,待對照瓶L929細胞生長良好,而病毒瓶L929細胞幾乎全部發生病變時,便可將病變細胞置-20℃過夜。次晨用吸管猛烈吹打將其溶解。離心取上清,測定TCID50后,-20℃貯存備用。

    (4)TCID50測定:TCID50(tissue calture infections doses50)是使病毒攻擊細胞的半數(50%)發生病變的病毒液稀釋度的倒數。

    ①用2.5g/L胰酶消化液(用無血清培養液配制)將生長良好的L929細胞消化下來,離心洗去胰酶液,用培養液調細胞濃度為4×107/ml。

    ②干96孔板每孔加100μl L929細胞,約培養24h,細胞形成單層傾去培養液。

    ③加100μ1倍比稀釋的VSV懸液,并設無病毒液的細胞對照孔設3個復孔。

    ④24h后觀察,以出現50%病變細胞的病毒稀釋度的倒數×10即為該病毒液的TCID50/ml數值。

    (5)結晶紫染液:取結晶紫0.5g NaCl 0.85g溶于47ml蒸餾水中再加入50ml無水乙醇和3ml福爾馬林

    8.5 操作方法

    (1)于40孔板上,每孔加50μl倍比稀釋的待測上清與50μl L929細胞懸液,同時設細胞對照,病毒對照各三個復孔。

    (2)37℃5%CO2孵育24h,傾去孔中液。

    (3)各孔加100μl病毒懸液(250TCID50/ml),細胞對照孔加100μl培養液,繼續培養36h觀察。當細胞對照孔的細胞生長良好,而病毒對照孔細胞幾乎全部發生病變時終止培養。

    (4)棄去孔中液,每孔加200μl結晶紫染液,37℃CO2孵箱15min。用自來水洗去殘余染料。

    (5)每孔加200μl脫色液(乙二醇甲醚和蒸餾水等量混合)充分震蕩使染料完全從細胞內脫出,用分光光度計測A值(540nm)。

    8.6 正常值

    細胞微量抑制法:2~6KU/L。

    8.7 化驗結果臨床意義

    降低:慢性支氣管哮喘

    8.8 附注

    (1)微孔板必須嚴格處理,否則會影響L929細胞貼壁生長。

    (2)溶解后的VSV液因為失活,不宜在40℃或室溫放較長時間。

    (3)小鼠脾細胞IFN誘生法 拉頸處死小鼠,無菌取脾,用磨玻璃(或注射器芯)將脾研碎,靜置5min,取上清調細胞濃度為2×107/ml。加2ml ConA(10μg/ml)細胞懸液,于24孔板內,設無ConA組。37℃ 5% CO2培養48h后取上清(含IFN)待測。

    8.9 相關疾病

    支氣管哮喘

    9 干擾素藥品說明書

    9.1 別名

    人白細胞干擾素;人淋巴母細胞干擾素;人纖維母細胞干擾素 ,干擾素

    9.2 外文名

    Interferon , IFn

    9.3 適應癥

    臨床用于慢性骨髓性白血病、非何杰金淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、Kaposi肉瘤、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、腎細胞癌、類癌綜合征和骨髓增殖性病(包括真性紅細胞增多癥原發性血小板增多癥)有效。此外,干擾素-a還用于膀胱內注射、基底細胞癌的病變內注射和子宮癌的腹腔內注射。還可用于預防或治療病毒感染,以及腫瘤的輔助治療等。

    9.4 用量用法

    皮注或肌注:注入后6~8小時血漿水平達高峰。還可通過靜脈內、肌肉內、皮下組織、膀胱內、病變內或腹膜內給藥。一般用藥劑量根據劑型給藥途徑,每一種腫瘤的最佳用量和給藥方案并不一樣。

    9.5 注意事項

    1.多數病人有發熱、寒戰、肌痛、皮乏和虛弱、厭食等。 2.長期或大劑量用藥、胃腸道不良反應有惡心嘔吐味覺改變和腹瀉等。 3.心血反應低血壓高血壓。 4.神經系統反應如頭痛、頭暈目眩等。 5.局部反應如蕁麻疹口腔炎和脫發。 6.本品可增加放射毒性、骨髓抑制,由于劑量的限制、中性粒細胞減少,但在停止或調整治療后24~48小時內骨髓抑制可逆轉。 7.肝內酶的短暫增高,少數病人可有代謝腎臟毒性作用。

    9.6 規格

    干擾素a-2a、RoferonA(重組干擾素a-2a)(Roche)溶液每瓶300萬IU

    100萬,300萬, 500萬.

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    • 評論總管
      2014-12-20 1:28:24 | #0
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