非甲非乙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎

腎內科 繼發性腎臟疾病 疾病 肝臟疾病引起的腎損害

1 概述

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是一單鏈RNA病毒,首先發現於1989年,現估計全球約有100×106感染者,主要經血製品傳播及使用靜脈毒品傳播丙型肝炎潛伏期爲2~26 周,平均7.4 周。血製品引起的丙型肝炎潛伏期短,一般爲7~33 天,平均19 天。

冷球蛋白血癥系統性血管炎病變,HCV冷球蛋白血癥性MPGN 患者可有多種非特異性臨牀表現,如紫癜關節痛、周圍神經病變、低補體血癥等。腎臟表現包括:血尿、蛋白尿(多在腎病綜合徵範圍內)、明顯的高血壓及不同程度的腎功能不全,約25%患者腎病綜合徵爲最初表現。

近10年對HCV感染與腎小球疾患間的關係認識逐漸增多,現認爲HCV相關的腎損害主要包括:冷球蛋白血癥膜增生性腎小球腎炎(cryoglobulinemic MPGN),非冷球蛋白血癥膜增生性腎小球腎炎(noncryoglobulinemic MPGN)以及膜性腎病(membranous nephropathy,MN)。

3 英文名稱

hepatitis C viral infection with glomerulonephritis

4 別名

Non-A non-B hepatitis virus infection with glomerular nephritis;Non-A non-B hepatitis virus infection with glomerulonephritis;非甲非乙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎非甲非乙型肝炎病毒感染與腎小球性腎炎

5 分類

腎內科 > 繼發性腎臟疾病 > 肝臟疾病引起的腎損

6 ICD號

N16.0*

7 流行病學

HCV呈世界不平衡分佈,南歐、中東、南美和部分亞洲國家人羣抗-HCV陽性率較高,西歐、北美和澳大利亞人羣抗-HCV陽性率較低。據估計,目前全世界至少有1億HCV攜帶者,每年新發病例在美國和西歐各爲17萬,日本爲35萬,並有上升趨勢。我國1992~1995年全國30個省、市、自治區調查結果爲丙肝流行率3.2%,其中遼寧省最高(5.1%),上海最低(0.9%)。高峯區集中在15歲以上年齡段。丙型病毒性肝炎相關腎炎的發病情況應與HCV相一致。

丙型病毒性肝炎傳染源是病人和無症狀病毒攜帶者,攜帶HCV的供全血與供血漿人員的傳染源作用尤其重要。HCV的傳播途徑主要有以下幾方面:

7.1 經血傳播

HCV主要經血液或血液製品傳播輸血後HCV感染率國內外報告差異較大,可能與血源輸血量、人羣HCV攜帶率等因素有關。HCV經血液製品傳播也屢見不鮮。我國曾發生單採血漿回輸紅細胞過程中,血液交叉污染引起HCV的傳播及輸入美國進口的Ⅷ因子引起的丙型肝炎暴發。

經常暴露血液者,如血友病患者、婦產科外科醫生、手術者、胸外手術體外循環患者、腎移植血液透析患者腫瘤患者,輸入大量庫血或多次輸血均極易感染丙型肝炎靜脈毒癮者亦是HCV感染的高危人羣。據云南昆明441名藥癮者分析,抗-HCV陽性率爲60.54%。

7.2 性接觸傳播

關於丙型肝炎的性接觸傳播說法不盡相同,但比較向性的意見仍認爲HCV的性接觸傳播不容忽視。

7.3 母嬰傳播

HCV的母嬰傳播及其傳播率一直有爭議,各家報道有很大差異。由於HCV極易發生變異,因此分析母嬰HCV序列同源性有助於確定HCV的母嬰傳播。Honda等通過對3對HCV RNA陽性母嬰HCV的cDNA序列分析發現,同源性分別爲95.8%、97.7%和94.0%,顯著高於23名對照者(非家庭成員)同一基因片段序列的同源性。一般認爲HCV的母嬰傳播率較低(<10%)。

7.4 家庭內接觸傳播

雖然經血傳播丙型肝炎最有效的傳播方式,但至少15%~30%散發性丙型肝炎病人無經血腸道暴露史。丙型肝炎病人的精液唾液陰道分泌物中發現HCV RNA陽性,提示性接觸及日常生活接觸可能傳播HCV,但機率較低。

8 病因病機

HCV與冷球蛋白血癥相關聯繫最早報道於1990年,最近研究發現95%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血癥患者有HCV感染的證據,包括:血清中存在循環抗HCV抗體,冷沉澱物內含多克隆IgG抗HCV抗體,血漿冷沉澱物中存在HCV-RNA。與HCV相關的冷球蛋白血癥性MPGN於1994年首先報道,後用針對特異性HCV抗原的單克隆抗體冷球蛋白症性MPGN患者腎組織切片檢測到HCV相關蛋白,在12例HCV陽性的冷球蛋白血癥性MPGN患者中有8例於腎小球毛細血管壁及系膜區測及HCV抗原沉積,而在8例HCV陰性的冷球蛋白血癥性MPGN患者沒有檢測到HCV抗原。現認爲HCV的冷球蛋白血癥性MPGN爲HCV免疫複合物介導所致,HCV抗原抗體免疫複合物沉積於內皮下及系膜,激活補體而繼發細胞增殖及炎症細胞浸潤。但HCV抗原是否獨立冷球蛋白而介導腎小球損害尚不明確。

HCV感染性腎小球腎炎分類如下:

1.冷球蛋白血癥膜增生性腎小球腎炎  冷球蛋白血癥血清中存在4℃時呈可逆性沉澱的γ-球蛋白,因組分不同而分爲3型:Ⅰ型冷球蛋白爲繼發於多發性骨髓瘤等單克隆γ-球蛋白病變而產生的單克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白爲混合性冷球蛋白,由多克隆IgG及針對IgG Fc段的單克隆IgM組成,其中IgM具有類風溼因子活性;Ⅲ型冷球蛋白爲混合性多克隆免疫球蛋白,多見於炎症自身免疫性疾病系統性紅斑狼瘡等。約50%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者發生腎病,而在Ⅲ型冷球蛋白血癥患者則少有發生

2.非冷球蛋白血癥性膜增生腎小球腎炎  非冷球蛋白血癥性MPGN病理、臨牀經過與冷球蛋白血癥性MPGN相似。對HCV在非冷球蛋白血癥性MPGN發病機制上的作用則尚有爭論。

3.膜性腎病  少數HCV患者的腎損害爲MN,患者臨牀表現爲腎病綜合徵血清補體多正常,冷球蛋白類風溼因子陰性。在患者組織切片上亦檢測到HCV相關性蛋白。

9 丙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎的臨牀表現

9.1 丙型肝炎的臨牀表現

本病潛伏期爲2~26周,平均7.4周。血製品引起的丙型肝炎潛伏期短,一般爲7~33天,平均19天。臨牀表現一般較乙型肝炎爲輕,多爲亞臨牀無黃疸型,常見單項ALT升高,長期持續不降或反覆波動,患者ALT和血清膽紅素平均值較低,黃疸持續時間較短。但也有病情較重,臨牀難與乙型肝炎區別。

丙型肝炎病毒感染乙型肝炎病毒感染更易慢性化。據觀察40%~50%發展成爲慢性肝炎,25%發展成爲肝硬化,餘爲自限性經過。急性丙型肝炎發展成慢性者多爲無黃疸型,ALT長期波動不降,血清抗-HCV持續高滴度陽性。因此,臨牀上應注意觀察ALT及抗-HCV的變化。雖一般丙型肝炎臨牀表現較輕,但亦可見重型肝炎的發生。HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合併HCV感染者居多。

9.2 HCV冷球蛋白血癥性腎炎的表現

冷球蛋白血癥系統性血管炎病變,HCV冷球蛋白血癥性MPGN患者可有多種非特異性臨牀表現,如紫癜關節痛、周圍神經病變、低補體血癥等。腎臟表現包括:血尿、蛋白尿(多在腎病綜合徵範圍內)、明顯的高血壓及不同程度的腎功能不全,約25%患者腎病綜合徵爲最初表現。常有輕度轉氨酶升高,一些患者轉氨酶正常,而且可無急性肝炎病史。

10 實驗室檢查

10.1 尿液檢查

可出現血尿及蛋白尿、管型尿,尿蛋白主要爲白蛋白。且多爲腎病綜合徵範圍內蛋白尿。急性黃疸型肝炎病人在黃疸出現前尿膽紅素尿膽原陽性

10.2 血液檢查

白細胞總數正常或稍低,分類計數中性粒細胞可減少,淋巴細胞相對增多。伴腎功能不全時,可見尿素氮、肌酐升高及低補體血癥。

10.3 功能試驗

對有急性肝炎症狀者可進行以下檢查

(1)血清膽紅素:病人在黃疸血清膽紅素逐天升高,多在1~2周內達高峯。

(2)血清酶測定:血清丙氨酸轉氨酶(ALT)在黃疸出現之前開始上升,在病極期達峯值,急性肝炎可有極高的酶活性,恢復期隨血清膽紅素緩慢下降。慢性肝炎時ALT可反覆波動,重型肝炎在膽紅素急劇上升時ALT反而下降,稱爲“酶疸分離”,這是病情重篤之徵象。

穀草轉氨酶(AST)約4/5存在於細胞線粒體(ASTm)、1/5在細胞液(ASTs)中,線粒體損傷時,血清AST明顯升高,反映肝細胞病變的嚴重性。

在急性病毒性肝炎病例中ALT值高於AST值,慢性病毒性肝炎病變持續活動時ALT/AST比例接近1,肝硬化時AST增高常較ALT顯著。

ALT、AST除在病毒性肝炎活動期可增高外,其他肝臟疾病(如肝癌毒物藥物酒精性肝損害等)、膽道疾患、胰腺炎心肌病變、心力衰竭等多種疾病時亦可升高,應注意鑑別。

血清乳酸脫氫酶(LDH)、膽鹼脂酶(ChE)、r谷氨酰轉肽酶(rGT)等在急慢性肝損害時都可有改變,但靈敏度及改變幅度均遠不及轉氨酶血清鹼性磷酸酶(ALP)在肝內外膽管梗阻、肝佔位性病變時可明顯升高。rGT在膽汁淤積和肝細胞損害時可增高,可用其來鑑別ALP增高是否與肝膽疾病相關。酗酒也可引起rGT增高。慢性肝炎在排除膽道疾病後,rGT增高表示病變仍活動,肝衰竭時肝細胞微粒體嚴重損壞,rGT合成減少,血rGT也下降。

(3)蛋白代謝功能試驗:低蛋白(A1b)血癥是肝臟疾病的一個重要指標,低A1b血癥和高球蛋白血癥是診斷肝硬化的特徵性血清學指標。血清前A1b因其半衰期僅1.9天,故在肝實質損害時,變化更爲敏感,下降幅度與肝細胞損害程度相一致,其變化機制與Alb相似。

甲胎蛋白(AFP):在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化活動性)時可有短期低、中度升高,AFP的增高標誌肝細胞再生活躍,在有廣泛肝細胞壞死的病人中,AFP增高可能預後較好。病人出現極高的血清AFP水平,以肝細胞性肝癌可能性最大。

血氨測定:重型肝炎肝衰竭時不能將氨合成爲尿素排泄肝硬化門一體側支循環良好病人血氨均可增高。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一,但血氨水平與腦病的發生和重度也可不一致。

(4)凝血酶原時原時間(Pt)及活動度(PTA):肝病相關凝血因子合成減少,可引起Pt延長,Pt延長程度標誌着肝細胞壞死和肝功能衰竭的程度,且其相關凝血因子半壽期很短,如Ⅶ(4~6h)、Ⅹ(48~60h)、Ⅱ(72~96h),因而能較迅速反映肝衰竭情況。重型肝炎PTA多在40%以下,PTA降至20%以下,常常預示預後不良。Pt延長也可見於先天凝血因子缺陷者,瀰漫性血管內凝血時及維生素k缺乏者等情況,應注意鑑別。

(5)脂質代謝有關試驗:血清總膽固醇(TC)在重型肝炎時明顯降低,有人認爲TC<2.6mmol/L時預後甚差。血清三酰甘油 (TG)在肝細胞損傷和肝內外阻塞性黃疸時可增高。

10.4 肝纖維化血清學診斷

慢性肝病細胞外基質(ECM)的形成與基質的降解失衡,致ECM過度沉積而形成纖維化。檢測血清中的基質成分、其降解產物和參與代謝的酶,可作爲診斷肝纖維化血清標誌物。

11 輔助檢查

冷球蛋白血癥性MPGN患者病理類似原發性Ⅰ型MPGN,但可見較密集的巨噬細胞浸潤,腎小球毛細血管腔內可見透明血栓,電鏡下見緻密沉積物呈指紋樣結構。少數患者病理可爲原發性Ⅲ型MPGN樣改變。腎活檢單核細胞浸潤及腎小球大量免疫複合物沉積。

12 診斷

丙型肝炎血清檢查僅在最近才漸完善,但是丙型肝炎冷球蛋白血癥腎小球腎炎有關。除自身免疫活動性肝炎外,冷球蛋白循環免疫複合物可在各種急性、慢性肝臟疾病中出現,除常見的紫癜、虛弱、關節痛、肝炎、腎炎、以及血管炎可出現在混合型冷球蛋白血癥中之外,丙肝抗原血癥也是常見的。在混合型冷球蛋白血癥中,腎損患者血清肝病毒RNA(HCV-RNA陽性,抗-HCVAg陽性,冷沉澱物陽性冷沉澱物包括HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗體,然而,HCV-RNA並未定位免疫沉積在腎小球。一名39歲丙型肝炎抗體陽性的婦女,有濫用藥物史,表現爲虛弱、紫癜關節痛、顏面及雙下肢水腫,此病員有腎性蛋白尿,腎功能喪失,混合性冷球蛋白血癥。因而,本病臨牀表現並無特異性

目前對與丙型肝炎相關腎炎尚無統一診斷標準。該病的診斷,除符合丙型肝炎的診斷外,在臨牀上確診應具備以下四條:

1.有蛋白尿或血尿

2.血清肝病毒RNA(HCV-RNA陽性,抗-HCVAg陽性。

3.肯定有冷球蛋白免疫複合物存在,即冷沉澱物陽性,在冷沉澱物中有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗體。

4.腎活檢示嚴重單核細胞浸潤及大量腎小球免疫複合物沉積,因HCV-RNA免疫沉積物不一定定位沉積在腎小球,故腎活檢也可呈陰性。腎活檢證實爲腎小球腎炎,並可除外其他繼發性腎小球疾病

鑑於我國爲肝病高流行區,且HBV與HCV常重疊感染。由於HCV與HBV有相似傳播途徑,因此同時感染這兩種病毒的可能性是存在的,但更多見的是在HBV持續性感染的基礎上又感染了HCV。爲避免漏診,在腎小球腎炎人中,應常規做HBV與HCV兩種抗原檢查

13 鑑別診斷

HCV相關腎炎需與其他病因如乙肝相關相關腎炎冷球蛋白所致腎炎自身免疫性疾病系統性紅斑狼瘡等相鑑別。

14 丙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎的治療

14.1 一般治療

HCV腎損害的治療與其他表現爲蛋白尿性腎小球疾患的治療相似,包括低鹽飲食、適量優質蛋白飲食;有高血壓時應積極控制高血壓及高膽固醇血癥,應予硝苯地平(nifedipine,心痛定)0.25~0.5mg/(kg·次),3~4次/d次;必要時應予血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑減輕蛋白尿,可給ACEI類藥物口服治療,如卡託普利(captopril,巰甲丙脯酸)1~2mg/(kg·d),2~3次/d。

14.2 病毒治療

HCV腎損害的特異性治療包括干擾素α及利巴韋林的抗病毒治療。

大量報道已證實干擾素α(IFN-α)對HCV腎損害的療效。在14例伴或不伴冷球蛋白血癥的HCV MPGN患者,干擾素α(IFN-α)300萬U皮下注射,每週3次,治療6~12個月後約50%患者血清HCV RNA陰性,尿蛋白下降60%。而在另一前瞻性研究中,60%HCV冷球蛋白血癥性MPGN患者在干擾素α(IFN-α)300萬U皮下注射,每週3次,治療6個月後HCV RNA陰性,冷球蛋白滴度下降,腎功能改善。但均發現停止干擾素α(IFN-α)治療後大多數患者會有病毒血癥、冷球蛋白血癥腎臟病的復發。對常規劑量干擾素α(IFN-α)治療失敗的患者,更大劑量干擾素α(IFN-α)治療可能有效。有報道1例HCV MPGN患者予干擾素α(IFN-α)300萬U皮下注射,每週3次,6個月後無反應,將干擾素α(IFN-α)劑量增至1000萬U皮下注射,每週2次,再續以1000萬U皮下注射,每週3次,使用6周後,出現HCV RNA及冷球蛋白陰性腎臟病變緩解。延長干擾素α(IFN-α)療程至18個月已證實對HCV肝臟病變有益,可致肝臟組織學活動度降低,轉氨酶持續正常,但在HCV腎損害中尚未有評價。干擾素α(IFN-α)的主要副作爲流感性症狀失眠及不適感,在某些HCV感染患者干擾素α(IFN-α)可能誘導或加重腎臟病變,使用干擾素α(IFN-α)時應注意對某些患者腎損害。目前對HCV腎損害患者干擾素α(IFN-α)300萬U皮下注射,每週3次,使用至少12個月的療程認爲是標準治療方案。延長至18個月的治療方案也有嘗試。

14.3 對急性重症HCV腎損害患者(如出現急性腎功能衰竭神經病變)的治療

應先使用血漿置換聯合免疫抑制治療,以去除循環冷球蛋白及阻止新的抗體生成。治療方法血漿置換每次3L置換量,3次/周治療2~3周;甲潑尼龍0.5~1g/d靜脈滴注,連用3天后續以常規口服潑尼松環磷酰胺2mg/kg,治療2~4個月。在潑尼松劑量減至20mg/d時方可開始干擾素α(IFN-α)抗病毒治療。

利巴韋林(三氮核苷病毒唑,ribavirin)是抗病毒核苷類似物,與干擾素α(IFN-α)聯合治療HCV感染,較單獨干擾素α(IFN-α)治療可獲得更好的病毒血癥的持續緩解。推薦方案爲利巴韋林1~1.2g/d口服及干擾素α(IFN-α)300萬U皮下注射,每週3次,治療6個月。但尚未見利巴韋林干擾素α(IFN-α)聯合用藥治療HCV腎損害的研究,有一個案報道聯合用藥治療HCV冷球蛋白血癥性MPGN有效。鑑於聯合治療對HCV患者病毒的有效清除,因許多HCV MPGN患者體內有高水平的HCV RNA,故可預測利巴韋林干擾素α(IFN-α)聯合治療對HCV腎損害較單獨干擾素α(IFN-α)治療更有效。但利巴韋林主要從腎臟清除,在Ccr<50ml/min時須慎用。

15 預後

HCV腎損害患者臨牀經過多變,但一般預後尚好。患者如有嚴重蛋白尿、腎功能不全、高病毒滴度及腎活檢示嚴重單核細胞浸潤及大量腎小球免疫複合物沉積,則提示腎病進展的危險性增大。

16 丙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎的預防

HCV感染的主要來源是輸血和應用血液製品,因此對獻血員進行抗-HCV篩查是目前預防HCV感染的主要措施。血液製品中HCV的污染也是HCV感染的重要來源。減少血液製品的污染除應嚴格篩查獻血員外,血液製品生產過程中,如何有效的滅活HCV,又能保持生物製品活性,尚待進一步研究。

丙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎的最終控制將取決於疫苗的應用。HCV分子克隆成功,爲丙型肝炎疫苗研製提供了可能性。但是由於HCV存在不同型,且易發生變異,目前HCV疫苗的研製任務仍十分艱鉅。HCV腎損害的預防依賴於丙肝的預防和有效治療。

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