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非霍奇金淋巴瘤

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目錄

1 拼音

fēi huò qí jīn lín bā liú

2 英文參考

non-Hodgkin lymphoma

3 概述

非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin’s lymphoma, NHL)(淋巴肉瘤網狀細胞肉瘤)是一組具有不同的組織學變化、起病部位和臨床所見的惡性淋巴瘤的一大類型,在我國惡性淋巴瘤中非霍奇金淋巴瘤所占的比例遠高于霍奇金病HD)。近年來很多國家NHL的發病率有一定增高趨向。此組淋巴瘤在臨床癥狀、病理、擴散方式和對治療的反應等方面都不同于霍奇金病,多為分化極差的瘤細胞,在診斷時早期常已廣泛擴散。

非霍奇金淋巴瘤可能的原因大致歸納為:①免疫功能異常,如艾滋病器官移植類風濕關節炎遺傳免疫缺陷等;②病毒,如成人T細胞淋巴瘤病毒(HTLV)、艾滋病病毒(HIV)、EB病毒EBV)等;③化學物質,如農藥染發劑;④其他,如放射性暴露和HD治療等。

控制原發病的發展比較困難,療效較差。近年來由于放療和聯合化療的進展,預后已有所改善。兒童時期非霍奇金淋巴瘤較霍奇金病多見,平均年齡比急性白血病高,男性發病高于女性,約3∶1。

NHL的病理類型、臨床表現和治療上遠比HD復雜。從現有的資料看來,NHL是一組很不均一的疾病,病因、病理、臨床表現和治療都有差異。迄今,總的治愈率也低于HD。

4 疾病名稱

非霍奇金淋巴瘤

5 英文名稱

non-Hodgkin lymphoma

6 非霍奇金淋巴瘤的別名

非何杰金淋巴瘤非霍奇金惡性淋巴腫瘤;網狀細胞肉瘤

7 分類

腫瘤科 > 血液系統疾病

血液科 > 白細胞疾病 > 淋巴瘤

8 ICD

C85.9

9 流行病學

每年在美國,約有5萬例NHL發病,在所有癌癥中占4%,而且每年在所有癌癥引起的死亡的比例中NHL占4%。

在過去幾十年中,NHL的發病率呈持續穩定性升高,每年約增長3%,比大部分癌癥增長快,部分原因與AIDS流行有關,另外也可能與其他未知的原因有關。最近,意大利一研究對1388例NHL進行分析顯示,免疫功能受抑制和HIV流行并不能解釋NHL的增長趨勢,而延遲感染(delayed infection)通過損害Th1/Th2淋巴細胞從而增加NHL發病風險可以解釋目前NHL持續增長。NHL患者首次發生細菌或病毒感染的年齡顯著高于對照組。而且首次發生感染性疾病時年齡較大可增加NHL的發病風險只限小型家庭,社會地位高的人。未發現HL與首次感染時的年齡有關。

男性NHL比女性NHL更多見,白人比其他種族也更多見,這種情況的原因不明或部分可能是因為遺傳因素。種族差異在某些NHL亞型中非常明顯如網狀組織淋巴瘤,它在西方國家占很大比例,而在發展中國家很少見。新加坡于1996年對1968~1992年的1988例NHL病例進行了分析:中國人和馬來西亞人的NHL發病率都呈增長趨勢,而且女性(1968~1972年的發生率為1.8/10萬增至1988~1992年4.5/10萬)比男性增長快(在同樣的時間段中3.2/10萬增至5.9/10萬)。在其他的淋巴系疾病,遺傳因素也可能起了重要作用,如慢性淋巴細胞淋巴瘤(chronic lymphocytic lympahoma,CLL)和多發性骨髓瘤,CLL在亞洲人群中發病率很低,而多發性骨髓瘤在美籍非洲人(African Americans)中發病率增高。

另一方面,一些在特定國家特別常見的淋巴瘤與病毒感染有關,如EBV(如在南美洲和亞洲多見的NK-細胞淋巴瘤,或非洲多發的Burkitt淋巴瘤),HTLV-Ⅰ(如在加勒比地區和亞洲常見的成人T細胞白血病/淋巴/淋巴瘤)或肝炎病毒C(意大利北部和日本多見的B細胞淋巴瘤,尤其是免疫母細胞淋巴瘤)。

大多數情況下NHL為散發疾病,無特定的發病因素。但是,流行病學研究揭示,NHL主要的風險因素為環境、飲食、免疫狀態和感染。

9.1 環境和職業

在農業工作者中,NHL發病率高于一般的人群。大量研究表明,接觸殺蟲劑以及除莠劑2,4-二氯苯氧乙乙酸 (2,4-dichlorophenoxyacetic acid,2,4-D)可增加NHL發病風險。在過去40年中,美國殺蟲劑的使用呈持續增長趨勢,通過家庭、花園、草坪以及直接通過食物和水廣泛接觸殺蟲劑。除了殺蟲劑外,地表水的硝酸污染在美國某些地區也是一個嚴重的問題,在一定程度上與NHL的高發有關。 除了農業工作外還有其他的職業NHL發病風險較高。這些職業包括接觸化學試劑的工作如化學家、干洗工人、印刷工人、木工,美容師等。暴露于苯氧乙乙酸(phenoxyacetic acid),氯仿溶劑尤其是苯,NHL發病風險也增高。染發尤其是使用永久性染發制劑可增加與NHL發病風險。一個研究揭示,應用染發制劑引起的NHL在NHL病例中約占20%。

9.2 營養與飲食

有研究表明,蛋白質攝入增多或維生素和蔬菜攝入減少與NHL病情進展有關。2個歐洲研究發現,牛奶攝入增多和NHL發病率增加存在相關性。大量攝入牛奶(>2杯/d)NHL的發病風險增加2倍;內布拉斯加州(Nebraska)的一個研究報道,這種發病風險只限于男性。

美國在一項研究中對88410例婦女和47336例男性,僅應用維生素A,C和E或多種維生素是否可增加NHL發病風險進行了研究。研究表明,應用多種維生素可增加婦女的NHL發病風險,而男性不受影響,僅僅應用維生素A,C和E與NHL發病無關。對于女性,僅應用維生素A,C和E可增加NHL發病風險。但是這種風險繼發于多種維生素應用之后。

另外,無論是男性還是女性,長期有規律的使用維生素A,C和E或多種維生素與致命性的NHL無關。

9.3 吸煙

一直認為吸煙可增加NHL的發病風險,但是流行病學研究結果并不完全支持這一結論。澳大利亞流行病學研究發現,5個隊列研究中4個揭示吸煙與NHL發病無關,但是其中3個傾向于不吸煙。14個病例控制研究中8個揭示現行和(或)既往吸煙與NHL發病無關系,但其中5個研究傾向于不吸煙,另外一個研究發現嚴重吸煙可增加NHL發病危險性,尤其是45歲以下。因此,目前流行病學研究未證實吸煙可增加NHL的發病風險,但也無證據表明吸煙與NHL發病無關。

9.4 免疫狀態

免疫受抑制可增加NHL發病風險。最好的例證是AIDS患者NHL發病增高。其他的免疫缺陷狀態如類風濕性關節炎、sjogren綜合征和器官移植可增加NHL發病風險。在許多免疫缺陷的NHL病例中,發病風險與EBV感染有關。

9.5 感染

某些感染因素可大大增加NHL的發病風險。有些感染因子可引起不同類型的NHL,但是另外一些感染因子與某一特定亞型有關。

9.5.1 (1)EBV

引起淋巴系惡性腫瘤的最主要的病原體是EBV,它與NHL的許多亞型以及HL有關。與EBV有關的NHL包括Burkitt淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、NK/T細胞淋巴瘤、某些血管免疫母細胞淋巴瘤及腸道T細胞淋巴瘤等。我國較大系列研究報道,NHL的EBV陽性率為14%。但EBV引起的胃淋巴瘤很少見。蕈樣霉菌病(MF)是皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)的一個臨床亞型,皮膚有腫瘤細胞浸潤。CTCL的病因一直未明確。最近,日本一研究通過DNA原位雜交技術檢測7例MF,在所有病例中都檢測到了EBV DNA,而且通過聚合酶鏈反應測到大部分病例有EBV DNA。免疫組化RNA原位雜交也證實EBV的存在。上述結果表明,EBV與CTCL發病有關。

9.5.2 (2)HTLV-Ⅰ(人類T細胞淋巴瘤/白血病病毒

1980年,美國和日本學者分離到一種病毒,與成人T細胞性淋巴瘤/白血病密切相關,即HTLV-Ⅰ;雖然大部分胃黏膜相關淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤由幽門螺旋桿菌Hp)引起,但是HTLV-Ⅰ感染也可導致MALT淋巴瘤。一般認為病毒感染引起腫瘤的可能途徑有2條:病毒直接誘發淋巴細胞轉化;已有異常的淋巴細胞易受病毒感染,并在此基礎上進一步轉化。

9.5.3 (3)HCV

最近研究發現,肝炎病毒C(HCV)感染可增加B細胞NHL發病風險,尤其是免疫細胞瘤和生長肝臟和大涎腺的淋巴瘤。很多研究報道,HCV是引起B細胞淋巴增生性疾病(LPD)的病原體。日本一研究也揭示,B細胞NHL患者的HCV感染率明顯高于非B細胞NHL,且HCV陽性的B細胞NHL患者,肝臟受累以及肝源性死亡較常見。若干病例報道,在慢性肝炎C病毒感染過程中可發生脾淋巴瘤。

9.5.4 (4)HIV

NHL為AIDS相關性腫瘤之一,1988~1998年,在西歐報道的AIDS病例中,NHL發生率占3.9%,從1988年的3.8%增加至1998年的5.3%。在HIV/AIDS成人中。低度惡性NHL的相對發病風險(RR)為14,高度惡性NHL的RR為300以上。發展中國家如非洲,與西歐國家相比,A1DS相關性NHL的發生率較低。

意大利流行病學研究發現,在1985~1994年,15~49歲的AIDS患者中有136例NHL,占同一年齡層所有NHL的8%。在AIDS診斷前1年和診斷后3.5年內,AIDS患者發生NHL的總標準化發病率(SIR)為302。在AIDS診斷后3個月內SIR特別高,為394,隨后降至170。女性(428)比男性(280)SIR略高,靜脈藥物注射(299)和其他HIV感染者(309)的SIR相當。在AIDS患者中高度惡性NHL尤其是免疫母細胞型和Burkitt淋巴瘤的發生率是非AIDS患者的2倍;相反,低度惡性NHL發生率在AIDS患者中低于非AIDS患者。AIDS患者與非AIDS相比,NHL的腦受累較多見。在AIDS患者中,NHL的組化分級對于生存率無明顯影響,總生存率很低(2年生存率為10%)。

9.5.5 (5)HHV-8

人類皰疹病毒-8(HHV-8)也稱Kaposi’s肉瘤相關皰疹病毒(Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus),是一種新的親淋巴DNA病毒,與最近提出的一種極少見的NHI。即PEL(特征性體腔淋巴瘤/原發性滲出性淋巴瘤,primary effusion lymphoma)有關,而且大部分同時有HIV感染。在整個發病過程中,腫瘤細胞一直生長在液性體腔中,而不形成腫塊。與其他病毒不同,HHV-8病毒編碼幾種人的同源蛋白包括細胞因子(IL-6,MIPS,IRFS)和調節蛋白(周期素D,G蛋白受體),影響B細胞生長從而在PEL發病中起重要作用。另外研究發現,LANA2大量表達于HHV-8感染的B細胞,LANA2可能通過抑制p53而導致腫瘤發生,這有待于進一步證實。

9.5.6 (6)其他感染因素

博氏疏螺旋體(Borrella burgdorfferi)是引起萊姆病(Lyme’s Disease)病原體,它與一些皮膚型淋巴瘤有關聯。我國一研究表明,人類皰疹病毒-6(human herpesvirus-6,HHV-6)病毒可能參與淋巴瘤發病。

9.6 化療藥物

一般認為放射線接觸不是NHL發病的主要因素,但是暴露于某些化學藥物是NHL主要風險因素。HL后NHL的累積發生率為1%~6%。最近,德國霍奇金淋巴瘤研究組(GHSG)大量資料表明,在5406例HL患者中42例發生HL化療后繼發性NHL,其發生率為0.9%。略低于先前的報道。

9.7 其他

血液輸注可使NHL發病風險增加1.5~2.5倍。這種風險可能與轉移感染因子和免疫抑制效應有關。家族性NHL與遺傳性的免疫缺陷有關。在具有白血病或淋巴瘤家族史的人群中,發生惰性淋巴瘤的風險增加3.3倍。

10 病因

非霍奇金淋巴瘤的病因涉及病毒、細菌、放射線、某些化學物質以及除莠劑等多種因素。已知EB病毒與高發區Burkitt淋巴瘤和結外T/NK細胞淋巴瘤、鼻型有關。成人T細胞淋巴瘤/白血病與人類親T細胞病毒Ⅰ型(HTLV1)感染密切關聯。胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤是由幽門螺旋桿菌感染的反應性病變起始而引起的惡性變。放射線接觸如核爆炸及核反應堆意外的幸存者、接受放療和化療的腫瘤患者非霍奇金淋巴瘤發病危險增高。

艾滋病、某些遺傳性、獲得性免疫缺陷疾病或自家免疫性疾病如共濟失調-毛細血管擴張癥、聯合免疫缺損綜合征、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡干燥綜合征舍格倫綜合征,Sjögren’s syndrome)、低γ球蛋白血癥以及長期接受免疫抑制藥治療(如器官移植等疾病)所致免疫功能異常均為非霍奇金淋巴瘤發病的高危因素。

11 病機

由于淋巴細胞的分化階段不同,因而在受侵的淋巴結或淋巴組織中可出現不同階段的瘤細胞。在同一病灶中,可有低分化的瘤細胞,也可有分化較為成熟的細胞。隨著病變的進展,惡性淋巴瘤的組織學類型可有轉變,如結節型可轉變為彌漫型。

增生的腫瘤組織可呈單一細胞成分,但由于原始多能干細胞可向不同的方向分化,有時細胞成分可是兩種以上或多種多樣的。

近年來由于單克隆抗體和免疫組化的廣泛應用,已有可能辨別不同分化階段的T、B淋巴細胞

發生于包膜下皮胸腺細胞的腫瘤通常是T細胞急性淋巴細胞白血病和淋巴母細胞淋巴瘤。所有其他T細胞淋巴瘤都是來自比較成熟的T細胞,CD4陽性,其中包括成人T細胞淋巴瘤(ATL)、蕈樣霉菌病、Sezary綜合征、多數所謂的周圍性T細胞淋巴瘤(國際工作分類中的彌漫大細胞、免疫母細胞和混合性淋巴瘤)及半數以上的T細胞慢性淋巴細胞白血病。有一些周圍T細胞淋巴瘤、近半數的T細胞慢性淋巴細胞白血病和一些Tγ淋巴增生性疾病,CD8陽性。

B細胞淋巴瘤的特異性抗體較少,但有表面免疫球蛋白表達。最早期的B細胞表面有CD10、CD19的表達,細胞內有終端轉移酶并有重鍵基因重組。以后細胞表達CD20,細胞漿內產生μ重鍵,K輕鍵基因的重組、λ輕鍵基因的重組及終端轉移酶脫失。這些代表發展中的前B細胞階段。細胞丟失CD10的表達以后即成為不成熟的B細胞,表面有IgM表達。以后細胞表面表達CD21受體(C3d)膜上產生IgD和IgM。所有B細胞的發展階段都是在抗原刺激下發生的,同時免疫球蛋白基因在接受抗原刺激后被啟動而分泌。此后,細胞丟失CD21、CD20和表面免疫球蛋白,獲得漿細胞的標記物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白。這是細胞濾泡中心B細胞的發展過程,發生惡性變后即成為淋巴細胞淋巴瘤。

濾泡中心B細胞的成熟和免疫球蛋白基因的啟動均受T輔助細胞調控,但也有一些不明的B淋巴細胞。套細胞區的B細胞似乎相對比較少受T細胞的影響,這些細胞CD5陽性,這是一全T細胞標記物,似乎也與免疫球蛋白無關。

多數急性淋巴細胞的白血病來源于前B細胞,Burkitt淋巴瘤及白血病來源于表面IgM陽性的不成熟B細胞,多數濾泡性和彌漫性B細胞淋巴瘤來自成熟的或活化的B細胞。巨球蛋白血癥(Waldenstrom綜合征)和多發性骨髓瘤則來自分化的終末階段,慢性淋巴細胞白血病表達CD5,彌漫性中等分化淋巴瘤表達CD5及CD10,可能說明這些是來自套細胞區而不是濾泡中心的B細胞。

有些淋巴瘤的免疫分型及臨床表現還很混亂。彌漫大細胞淋巴瘤可能最不均一,可來自B細胞、T細胞及組織細胞。所以,這些病人的預后不完全取決于臨床分期。成人T細胞淋巴瘤從免疫表型來說是來自成熟的T細胞,但臨床表現很兇險,像來自不成熟T細胞的淋巴母細胞淋巴瘤。這些都有待進一步研究,特別是不同基因在其中的作用。

12 非霍奇金淋巴瘤的臨床表現

非霍奇金淋巴瘤可見于任何年齡,臨床表現可歸納如下:

12.1 淺表淋巴結腫大或形成結節、腫塊

為最常見的首發臨床表現,約占全部病例的60%~70%,尤以頸淋巴結腫大最為常見(49.3%),其次為腋窩、腹股溝淋巴結(各占12.9%,12.7%)。淋巴結腫塊大小不等、常不對稱、質實有彈性、多無壓痛。低度惡性淋巴瘤時,淋巴結腫大多為分散、無粘連,易活動的多個淋巴結,而侵襲性或高度侵襲性淋巴瘤,進展迅速者,淋巴結往往融合成團,有時與基底及皮膚粘連,并可能有局部軟組織浸潤、壓迫、水腫的表現。

12.2 體內深部淋巴結腫塊

可因其發生在不同的部位而引起相應的浸潤、壓迫、梗阻或組織破壞而致的相應癥狀。例如,縱隔、肺門淋巴結腫塊可致胸悶胸痛呼吸困難上腔靜脈壓迫綜合征等臨床表現,腹腔內(腸系膜淋巴結、腹膜后淋巴結)腫塊,可致腹痛、腹塊、腸梗阻輸尿管梗阻、腎盂積液等表現。

12.3 結外淋巴組織的增生和腫塊

也可因不同部位而引起相應癥狀。初診時單純表現為結外病灶而無表淺淋巴結腫大者約占21.9%。結外病灶以咽環為最常見,表現為腭扁桃體腫大或咽部腫塊。胃腸道黏膜下淋巴組織可受侵犯而引起腹痛、腹塊,胃腸道梗阻、出血穿孔等表現。肝臟受淋巴瘤侵犯時可有腫大、黃疸。結外淋巴瘤還可侵犯眼眶眼球突出,單側或雙側乳腺腫塊,并可侵犯骨髓,致貧血骨痛骨質破壞、甚至病理性骨折。顱內受侵犯時,可致頭痛視力障礙等顱內壓增高癥狀。病變亦可壓迫末梢神經致神經癱瘓,例如面神經癱瘓。也可以侵入椎管內,引起脊髓壓迫癥而致截癱。有些類型的非霍奇金淋巴瘤,特別是T細胞淋巴瘤,易有皮膚的浸潤、結節或腫瘤。蕈樣霉菌病及Sézary綜合征是特殊類型的皮膚T細胞淋巴瘤。還有一種類型的結外淋巴瘤,即鼻和鼻型NK/T細胞淋巴瘤,曾被稱為“中線壞死性肉芽腫”、“血管中心性淋巴瘤”,臨床上最常見的首發部位為鼻腔,其次腭部、鼻咽扁桃體

由于淋巴瘤可從淋巴結(淺表及深部)及各種不同器官的結外淋巴組織發生,在其發展過程中又可侵犯各種不同組織器官,故其臨床表現可非常復雜而多樣化。不同組織類型的淋巴瘤也常有其臨床特點。

12.4 全身癥狀

非霍奇金淋巴瘤也可有全身癥狀,包括一般消耗性癥狀如貧血、消瘦、衰弱外,也可有特殊的“B”癥狀(同霍奇金淋巴瘤,包括發熱盜汗體重減輕)。但一般來說,非霍奇金淋巴瘤的全身癥狀不及霍奇金淋巴瘤多見,且多見于疾病的較晚期。實際上,在疾病晚期常見的發熱、盜汗及體重下降,有時不易區分究竟是本病的臨床表現,還是長期治療(化療、放療)的后果,或因晚期免疫功能受損而發生合并感染所致。

13 非霍奇金淋巴瘤的并發癥

最常見的并發癥為感染、發熱、胸悶、胸痛、咳嗽氣短吞咽受阻、呼吸困難、腹絞痛、腸梗阻、黃疸、腹水肝硬化、腎盂和積水尿毒癥、貧血、頭痛、視力障礙等。這些即是NHL的臨床表現,亦可是它的并發癥。

14 實驗室檢查

14.1 外周血

早期患者血象多正常,繼發自身免疫溶血或腫瘤累及骨髓可發生貧血、血小板減少及出血。約9%~16%的患者可出現白血病轉化,常見于彌漫型小淋巴細胞性淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤及彌漫型大細胞淋巴瘤等。

14.2 生化檢查

可有血沉血清乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白堿性磷酸酶升高,單克隆或多克隆免疫球蛋白升高,以上改變常可作為腫瘤負荷及病情檢測指標。

14.3 血沉

血沉在活動期增快,緩解期正常,為測定緩解期和活動期較為簡單的方法

14.4 病理活檢

病理活檢是診斷MHL及病理類型的主要依據。

14.5 免疫學表型檢測

單克隆抗體免疫表型檢查可識別淋巴瘤細胞的細胞譜系及分化水平,用于診斷及分型常用的單克隆抗體標記物包括CD45(白細胞共同抗原)用于鑒定其白細胞來源;CDl9、CD20、CD22、CD45RA、CD5、CDl0、CD23、免疫球蛋白輕鏈κ及γ等用于鑒定B淋巴細胞表型;CD2、CD3、CD5、CD7、CD45RO、CD4、CD8等鑒定T淋巴細胞表型;CD30和CD56分別用于識別間變性大細胞淋巴瘤及NK細胞淋巴瘤,CD34及TdT常見于淋巴母細胞淋巴瘤表型。

14.6 遺傳學

90%的非霍奇金淋巴瘤存在非隨機性染色體核型異常,常見為染色體易位、部分缺失和擴增等。不同類型(entity)的非霍奇金淋巴瘤多有各自的細胞遺傳學特征。非霍奇金淋巴瘤是發生于單一親本細胞的單克隆惡性增殖,瘤細胞的基因重排高度一致。IgH基因重排常作為B細胞淋巴瘤的基因標志,TCR γ或β基因重排常作為T細胞淋巴瘤的基因標志,陽性率均可達70%~80%。細胞遺傳學及基因標志可用于非霍奇金淋巴瘤的診斷、分型及腫瘤微小病變的檢測。

14.7 骨髓象

早期正常,晚期浸潤骨髓時骨髓象可發生變化,如找到淋巴瘤細胞,此時可稱為淋巴瘤白血病。

15 輔助檢查

1.影像學檢查  胸片正側位、腹盆腔CT掃描、胸部CT掃描、全消化道造影、MRI、腦、脊髓MRI。

2.B超  胸、腹部B超、淋巴結B超。

3.骨掃描。X線片示廣泛不規則溶骨,呈“溶冰”樣,骨膜反應少見。

4.淋巴造影術。

5.胃腸鏡檢查。

16 診斷

1.本病的確診有賴于組織學活檢(包括免疫組化檢查及分子細胞遺傳學檢查)。這些組織學、免疫學和細胞遺傳學檢查不僅可確診NHL,還可作出分型診斷,這對了解該病的惡性程度、估計預后及選擇正確的治療方案都至關重要。

凡無明顯感染灶的淋巴結腫大,應考慮到本病,如果腫大的淋巴結具有飽滿、質韌等特點,就更應該考慮到本病。有時腫大的淋巴結可以因抗炎等措施而暫時縮小,而后又復長大;有的病人淺表淋巴結不大,但較長期有發熱、盜汗、體重下降等癥狀,一段時間后可表現有主動脈旁淋巴結腫大等情況。

2.分期與HD分期相同。

17 鑒別診斷

單靠臨床的判斷很難作出明確的診斷。不少正常健康人也可在頸部或腹股溝部位觸及某些淋巴結,淋巴結的腫大亦可見于細菌、結核原蟲的感染及某些病毒感染。還需要與淋巴結轉移癌鑒別。具體鑒別如下:

17.1 慢性淋巴結炎

一般的慢性淋巴結炎多有感染灶。在急性期感染,如足癬感染,可致同側腹股溝淋巴結腫大,或伴紅、腫、熱、痛等急性期表現,或只有淋巴結腫大伴疼痛,急性期過后,淋巴結縮小,疼痛消失。通常慢性淋巴結炎的淋巴結腫大較小,約0.5~1.0cm,質地較軟、扁、多活動,而惡性淋巴瘤的淋巴結腫大具有較大、豐滿、質韌的特點,必要時切除活檢。

17.2 急性化膿性扁桃體炎

除有不同程度的發熱外,扁桃體多為雙側腫大,紅、腫、痛,且其上附有膿苔,捫之質地較軟,炎癥控制后,扁桃體可縮小。而惡性淋巴瘤侵及扁桃體,可雙側也可單側,也可不對稱地腫大,捫之質地較硬、韌,稍晚則累及周圍組織,有可疑時可行扁桃體切除或活檢行病理組織學檢查。

17.3 淋巴結結核

為特殊性慢性淋巴結炎,腫大的淋巴結以頸部多見,多伴有肺結核,如果伴有結核性全身中毒癥狀,如低熱、盜汗、消瘦乏力等則與惡性淋巴瘤不易區別;淋巴結結核之淋巴結腫大,質較硬、表面不光滑,質地不均勻,或因干酪壞死而呈囊性,或與皮膚粘連,活動度差,PPD試驗呈陽性反應。

但要注意惡性淋巴瘤患者可以患有結核病,可能是由于較長期抗腫瘤治療、機體免疫力下降,從而罹患結核等疾患,因此臨床上應提高警惕,凡病情發生改變時,應盡可能再次取得病理或細胞學證據,以免誤診誤治

17.4 結節病

結節病多見于青少年及中年人,多侵及淋巴結,可以多處淋巴結腫大,常見于肺門淋巴結對稱性腫大,或有氣管旁及鎖骨上淋巴結受累,淋巴結多在2cm直徑以內,質地一般較硬,也可伴有長期低熱。結節病的確診需取活檢,可找到上皮樣結節,Kvein試驗在結節病90%呈陽性反應,血管緊張素轉換酶在結節病患者的淋巴結及血清中均升高。

17.5 組織細胞性壞死性淋巴結炎

組織細胞性壞死性淋巴結炎在中國多見,多為青壯年,臨床表現為持續高熱,但周圍血白細胞數不高,用抗生素治療無效,酷似惡性網織細胞增生癥。組織細胞性壞死性淋巴結炎的淋巴結腫大,以頸部多見,直徑多在1~2cm。質中或較軟。不同于惡性淋巴瘤的淋巴結。確診需行淋巴結活檢,本病經過數周后退熱而愈。

17.6 中央型肺癌侵犯縱隔、胸腺腫瘤

中央型肺癌侵犯縱隔、胸腺腫瘤有時可與惡性淋巴瘤混淆,診斷有賴于腫塊活檢。

17.7 與霍奇金淋巴瘤相鑒別

非霍奇金淋巴瘤的臨床表現與霍奇金淋巴瘤十分相似。實際上。很難單從臨床表現作出明確的鑒別診斷,只有組織病理學檢查才能將兩者明確區別診斷。但兩者在臨床上也存在一些不同的表現(表1,2)。

18 非霍奇金淋巴瘤的治療

18.1 治療的原則和策略

NHL的治療在很大程度上取決于分型,特別是內來源于B細胞的NHL除高度惡性外大多對化放療敏感,緩解期較長,治愈率也較高;而T細胞來源的NHL除低度惡性外,雖然對放化療敏感,但較難長期控制,生存率已較低。但這只是就目前的常規治療而言,高度惡性NHL由于增殖比較高,對化放療敏感程度也高,如能通過骨髓或造血干細胞移植和應用集落刺激因子,采取強化治療,治愈可在相當程度上提高。

我們可以將治療過程歸納為:①第1階段盡可能除去腫瘤;②此后進入第2階段重點使病體力各方面得到恢復,特別看重免疫和骨髓功能;③以后視情況再進行強化治療;④治療后同樣還是需要不斷提高病人的機體免疫狀況。而在治療腫瘤即祛邪的同時,注意保護病人的機體特別是免疫和骨髓功能、肝腎功能也是十分重要的。

治療失敗的主要原因:①局部治療不徹底,或在不成功的治療后局部復發;②廣泛侵犯重要臟器;③機體免疫功能嚴重受損給復發播散創造有利條件。

18.2 NHL治療方式

18.2.1 (1)對于比較局限的腫瘤

對于比較局限的腫瘤特別是原發于某些臟器的結外NHL,可先進行手術和(或)區域性放射治療,以后根據情況加用化療或生物治療。對于多數Ⅰ、Ⅱ期B細胞淋巴瘤和Ⅰ期T細胞淋巴瘤這一模式均可取得較高的治愈率。

18.2.2 (2)對于已有播散的Ⅲ

Ⅳ期B細胞淋巴瘤或有明顯播散趨向的Ⅰ、Ⅱ期T細胞淋巴瘤先行化療比較有利,在播散趨向得到一定控制后,再采取必要的手術或放療加強局部或區域性控制。對于有較大腫塊(一般指腫瘤直徑≥10cm或縱隔腫塊超過胸腔橫徑的1/3)或空腔臟器如胃、腸等化療后再放療或手術可明顯降低復發及發生穿孔、出血、梗阻等并發癥的機會,常常是成敗的關鍵。

18.2.3 (3)對于第1次治療失敗或治療后復發的病人

對于第1次治療失敗或治療后復發的病人應考慮采取強化治療加骨髓或造血干細胞移植。這些病例只有強化治療(高劑量化療加全淋巴結照射)才有可能爭取治愈的機會。

18.2.4 (4)生物治療在NHL的治療具有一定地位

最近的資料說明中度惡性NHL在8周CHOP化療中如再加干擾素α-2a可明顯提高5年治愈率。在我國,扶正中藥配合化放療也在一定程度上提高了遠期治愈率。單克隆抗體利妥昔單昔單抗(美羅華)對CD20陽性的B淋巴瘤無論單藥或與CHOP方案聯合應用均有突出療效。是近年來B淋巴瘤治療的重要進展之一。

18.2.5 (5)在某些全身性低度惡性NHL病人

某些全身性低度惡性NHL病人機體免疫和腫瘤處在相對脆弱的平衡狀態。過分的治療不但不能提高治愈率,反會損傷機體的免疫功能。在這種情況下。小心觀察等待腫瘤肯定發展時再治療,即所謂的watch and wait,可使病人長期帶瘤生存(表3)。

18.3 NHL的綜合治療方案

表4為以淋巴結受侵為主的低、中、高度惡性NHL的綜合治療的原則和方案,可供參考。

18.3.1 (1)低度惡性淋巴瘤

低度惡性的NHL多發生于高齡病人。典型代表為濾泡性小裂細胞型,半數以上進展緩慢。

Ⅰ、Ⅱ期病人化療及(或)放療均可收到比較好的療效。但對于Ⅳ期病人,特別是伴有骨髓受侵的病人,由于目前尚無肯定根治措施,很多學者主張觀察等待,待病情發展時再開始治療。這些病人有相當長的時間(半數左右在1~3年,10%可以長達5年以上)機體與疾病處于相對平衡狀態。但觀察與等待并不意味著是消極不進行任何處理。對于這樣的病人,一方面盡可能減少對淋巴系統的刺激(如慢性感染、飲酒等);另一方面應注意保護或提高病人的免疫功能(如避免過勞、不用能抑制免疫功能的藥物及激素等,適當的鍛煉服用扶正中藥及其他免疫促進劑)。國內外專家都有經驗可使相當多的病人保持病情穩定,約30%可有部分甚或完全緩解。

①治療方法:

A.放射治療:照射受侵的淋巴區,通常為35~50Gy,如配合全身化療可達根治性效果。

B.化學治療:主要根據是低度惡性的NHL在一定時間內可轉化為惡性程度較高的類型,如大細胞或免疫母細胞型。在確診后6年有半數可發生這種轉化,尸檢資料可見90%的病例有部分病灶轉化為其他類型。故在病情進展時應給予適當化療。

可選用的化療方案為COP、COPP,必要時可用CHOP,有效率為60%~90%。加用局部照射后相當多的病人可長期生存。前已述及Ⅰ、Ⅱ期病人絕大多數

可通過綜合治療治愈。Ⅲ期病人5年生存率在70%~75%,5~10年生存率60%,中數生存期7~8年。Ⅳ期病人預后較差。目前尚無充分資料證明通過化療能使生存率進一步提高,但在病情發展時,為了緩解癥狀,應及早給予化療及必要的其他治療。

C.干擾素及阿地白介素(白細胞介素-2):已有資料說明干擾素α和阿地白介素(白細胞介素-2)對低度惡性NHL有效,可以首選或在化療失敗時選用。由于有的研究說明干擾素除通過免疫調節以外還具有促分化和細胞毒作用,所以也可與化療并用。

D.輔助應用單克隆抗體:針對B淋巴瘤細胞表面CD20研制的單克隆抗體利妥昔單昔單抗(美羅華)已經在各國包括我國進行臨床試驗,并取得令人鼓舞的結果。我們在30例CD20 的NHL中應用利妥昔單昔單抗(美羅華)375mg/m2,每周滴注1次,連續4周后,14例PR,有效率46%。國外應用利妥昔單昔單抗(美羅華)和CHOP并用,在166位淋巴瘤病人中有效率在96%以上,生存時間也有延長。新發展的單克隆抗體zevalin療效甚至超過利妥昔單昔單抗(美羅華),目前正在臨床試驗中。

②治療效果:如前所述,對低度惡性淋巴瘤不同專家對治療持不同意見。Rosenberg認為對這類病人實際上任何治療都難達到完全治愈。但多數學者主張在早期(Ⅰ、Ⅱ期)應首先采用放療。Ⅰ期照射受侵淋巴結區,Ⅱ期作全淋巴結照射,10年治愈率可達83%。Stanford大學對于Ⅲ期病人治療的報告也很受重視。他們對病人進行仔細的分期檢查(半數作了開腹探查),并進一步將病人分為局限Ⅲ期(無B癥狀、侵犯部位小于5處、最大腫塊<10cm)和廣泛期。通過全淋巴結照射和部分病人全身照射+自體骨髓移植,局限期病人15年無病生存率達88%。其根據是復發病人多發生于淋巴結區,故全淋巴結照射可使病人治愈。但廣泛Ⅲ期的15年生存率則只有30%。

Bitran等應用COPP治療34例,50%達完全緩解。CHOP方案對這一類病人的效果也較好,Mekelvey等最初報告,完全緩解率結節性低分化淋巴細胞型為76%,結節性混合細胞型為78%。而CHOP方案的結果則分別為71%和64%。Cabanillias等報告美國MD Aaderson醫院的結果,經CHOP誘導緩解并給鞏固治療的病人5年無病生存率為67%,認為較強的聯合化療比單藥或其他比較保守的治療要好。CHOP化療加放療,5年生存率為64%,而單放療的只有37%。

中晚期(Ⅲ、Ⅳ期)病人過去20年間已積累了很多經驗,這組病人應以化療為主,而且通過強烈化療可使相當部分病人得以治愈,但適當配合放療,尤其是有較大腫塊的病人,仍然是成功的關鍵之一。美國NCI的首選方案是Pro-MACE/MOPP,然后再給達到完全緩解(CR)的病人全淋巴結照射24Gy,有78%的病人可達CR。CR病人4年無病生存率為86%,但有14%復發。C-MOPP,也是一個比較常用的方案,對于濾泡性混合細胞型的病人CR率為72%,中位緩解期為7年左右。先給CHOP-B以后再照射受侵淋巴結區的Ⅲ期病人CR率為74%,Ⅳ期為57%。4年生存率Ⅲ期病人為64%,Ⅳ期為48%。M-BACOD對于晚期濾泡性小裂細胞型的療效也較好,5年生存率為40%。

近年來有些新藥對低度惡性淋巴瘤有效。其他如Hainsworth等報告口服依托泊苷鬼臼乙叉甙、VP-16)50mg/m2,1次/d,連用21天有效率達67%,中數緩解期為8個月。Similar等應用口服蒽環類藥物伊達比星(4-去甲氧基柔紅霉基柔紅霉基柔紅霉素)治療低度惡性淋巴瘤均受到重視,可在對常用化學治療藥物耐藥時選用。

18.3.2 (2)中度惡性淋巴瘤

中度惡性淋巴瘤可占NHL的60%,比較典型的代表是彌漫性大細胞淋巴瘤。在西方國家大部分為B細胞來源,但可有20%為T細胞來源,這些病人有時被稱之為“外周T細胞淋巴瘤”。在這組病人中T、B來源并不是決定預后的主要因素。多數學者認為,影響進展性NHL預后的重要因素有:病人的一般狀況,腫塊是否超過10cm(特別是消化道的NHL),多處(如2~3處)結外器官受侵、B癥狀(指發熱、盜汗及體重減輕)及血清乳酸脫氫酶是否超過4μmol(S.L)。年齡也是一個影響預后的因素,可能與對治療的耐受性有關。

傳統上對于局限期病人首先給予放療(35~40Gy/4~5周),但英、美的權威單位都認為即使照射45~50Gy,仍會有相當多的病人在照射野內復發。對于臨床分期為Ⅰ、ⅠE的病人,放療的5年生存率為65;對Ⅱ、ⅡE的病人則只有25%。經過CT檢查或剖腹探查確定為Ⅰ期的病人,治愈率可達75%~100%。目前多數學者同意這組病人以綜合治療為主,放射加化療可在相當程度上提高治愈率。

①放射治療:在NCL對中、高度惡性淋巴瘤的改進分期中,Ⅰ期病人根治性放射治療占有重要地位。所謂根治性照射是指腫瘤所在區域的照射劑量達到45~50Gy,并加下一淋巴區的預防性照射35~40Gy。對于Ⅱ、Ⅲ期病人則應在化學治療之后作為鞏固治療,或在化學治療失敗時作為解救治療。

②化學治療:

A.中度惡性的NHL的化療方案(表5,6):一般完全緩解率在50%~80%,

與病人的病期、既往治療及各亞型有關。對于彌漫性組織細胞型,CHOP、COMA或COMLA方案的療效較好。其他如ProMACE-MOPP、CVP-ABP二組互不交叉耐藥的方案交替使用,以及BACOP等也都有很好的療效。

其他方案,如所謂的“第三代化療方案”——m-BACOD、COP-BLAM、MACOP-B及Pro-MAC/CytaBOM等療效也都比較肯定。但較近有不少資料說明這些新方案的遠期結果并不一定優于CHOP和BACOP。近年來,很多研究單位對各種化療方案的近期和遠期結果作了對比研究。一些比較重要的結果如表7。

對晚期(Ⅲ、Ⅳ期)病人近十余年來在治療上也有較大的進步,通過積極治療有50%以上可得治愈。常用方案為C-MOPP、BACOP及COMLA(或ACOMLA)。在治療策略上首先應選用細胞周期非特異性藥物誘導緩解,以后再給細胞周期特異性的抗代謝物以清除骨髓中殘存的瘤細胞,這樣可使病人長期完全緩解(CR)。比較新的化療方案尚有HOAP-bleo(阿糖胞苷長春新堿多柔比星阿霉素)、潑尼松博來霉素),主要用于CHOP治療后不能達CR的病人,在CHOP和HOAP-bleo以后也可換用IMVP16(異環磷酰胺甲氨蝶呤、依托泊苷(鬼臼乙叉甙))以進一步鞏固及消除殘存的腫瘤細胞。

B.化療的劑量強度(dose intensity):近年來對化療的劑量強度,即在一定時間內按體表面積所給予的總劑量與療效的關系討論很多。費施爾(Fisher)等對幾種化療方案CHOP、M-BACOD、MACOF和ProMACE-CytaBOM作了隨機對比研究,認為這些方案對中度惡性淋巴瘤的療效差別不大。但Meyer等通過溫習以往大量文獻報告,14組共2300例淋巴瘤治療的結果,認為化療藥物的劑量強度是最重要的決定因素,并且與遠期生存相關。同樣,Kwak等復習美國斯坦福大學應用CHOP、M-BACOP或MACOP-B等方案治療的115例,指出在前12周內阿霉素的劑量強度與療效及遠期生存相關。自體骨髓及造血干細胞移植對中度惡性淋巴瘤的治療有一定適應證。一般在首次誘導達到完全緩解后開始效果最好。病人可得到高劑量強度的化學治療和全淋巴結照射或全身照射,提高治愈率。對于復發或治后達不到完全緩解的病例,也可通過自體骨髓移植或造血干細胞輸注給予高劑量化療及全淋巴結照射,從而達到較好的療效。集落刺激因子的廣泛應用對劑量強度的提高也相當有益。

C.輔助應用干擾素:另一重要研究是Smalley等(1992)應用CHOP加干擾素α2a(在每28天1周期的CHOP中于第22天給予600萬U/m2,1次/d)治療晚期中度惡性NHL的對比研究,完全緩解率CHOP為29%,Ⅰ-CHOP為32%;2年生存率CHOP為46%,療效與遠期生存相關。對于復發或治療后達到完全緩解的病例,可通過自體骨髓移植或造血干細胞輸注給予高劑量化療及全淋巴結照射,從而達到較好的療效。集落刺激因子的百分數,Ⅰ-CHOP為71%;總生存率CHOP為79%,Ⅰ-CHOP為87%。在一定程度上說明加用干擾素對近期和遠期療效有益,但需進一步觀察。

D.手術治療:對于消化道和泌尿生殖系統的中度惡性淋巴瘤如有可能仍主張采取手術治療。一方面可以消除大的腫塊減輕腫瘤負荷有利于進一步化療;另一方面可避免穿孔、出血、高血尿酸等并發癥。

18.3.3 (3)高度惡性淋巴瘤

①化學治療:高度惡性淋巴瘤以化療為主(表5)。Longo等對比了Pro MACE-MOPP和ProMACE-CytaBOM治療晚期彌漫性進展型NHL的結果,認為Pro MACE-CytaBOM的近期和遠期結果均優于前者。Carde等對比了CHVmP加放療和CHVmP-OB加放療,治療Ⅲ、Ⅳ期中度和高度惡性NHL的結果后者的完全緩解率較高,但生存率無差別。Fisher發表的多中心對比研究說明第三代化療方案的療效與CHOP對比,并無顯著優越性。在國際工作分類中Ⅰ.淋巴母細胞型和J.小無裂細胞型當前治療比較困難。多數病人就診時已屬Ⅱ、Ⅲ期。治療上應以化療為主,如第三代化療方案ProMACE-CytaBOM、CHOMP、APO等。淋巴母細胞型多數或早或晚將合并急性淋巴細胞白血病,應按急性淋巴細胞白血病治療,采用LSA2-L2方案。

由于高度惡性NHL很多伴有中樞神經受侵,故應注意給予預防性鞘內注射或全顱加全脊髓照射。自體骨髓移植及造血干細胞輸注在有條件時也可開展,在一定程度上提高了遠期治愈率。

成人高度惡性淋巴瘤治療相當困難,但化學治療對兒童病人療效較好,有效率可達85%~95%,大多在1年內復發。目前較好的方案是LSA2-L2,對比較局限的病人可使90%長期生存,廣泛期也有60%~80%長期生存。另一方案APO療效也較好,2年生存率可達82%。但成人患者的療效則遠遜于兒童。APO方案可使95%~98%患者達到CR,60%~75%長期無病生存。Levine等將LSA2-L2方案做了適當改進,對成人淋巴母細胞淋巴瘤患者的CR率為73%,但有36%的CR病人可復發,中數生存期為3.5年。在化療后對受侵淋巴結區給予照射也正在研究,3年生存率可達56%。

淋巴母細胞型淋巴瘤大多是T細胞淋巴瘤,常發生于青少年和壯年,在病程中較早有骨髓受侵,發展迅速。常并有縱隔大腫塊和中樞神經系統受侵。其治療應按預后不佳的急性淋巴細胞白血病(原淋巴細胞型)處理,即強烈化療誘導緩解,并給予較大腫塊以局部照射;以后在2~3年內多次鞏固化療,以爭取及維持完全緩解,并最好給予預防性顱照射或脊髓腔內甲氨蝶呤治療。例如Weinstein等先用長春新堿、多柔比星(阿霉素)、潑尼松誘導緩解,以后每3周給予長春新堿、多柔比星(阿霉素)、潑尼松、巰嘌呤6-巰基嘌呤)、門冬酰胺酶及鞘內甲氨蝶呤作為鞏固治療直到完全緩解,共維持到24個月。他們并同時給顱照射,在19例中18例達完全緩解,8例并曾作過縱隔照射。隨訪時間最短20個月,最長72個月,只有3例中樞神經系統復發。估計2~6年生存率為63%。

Burkitt淋巴瘤原來發現于非洲,目前在世界各地均有散發病例。病人多為兒童,易侵犯面頸部和卵巢、骨及骨髓、腸道等。病程急驟,如不治療可迅速致命。Burkitt淋巴瘤屬于B細胞淋巴瘤。無論早、晚期最好的治療是化學治療。比較突出的方案是COM和COMP方案。如有腹部腫塊應給予局部照射。齊勒(Ziegler)等報告完全緩解率為95%,其中半數以上可得治愈。

彌漫小無裂淋巴瘤(非Burkitt)也屬高度惡性,約占彌漫性淋巴瘤的百分之幾。美國國立癌癥研究所主要應用ProMACE方案治療,完全緩解84%,其中有14%后來復發,長期生存率為67%。但這種小無裂淋巴瘤與Burkitt在病理上殊難鑒別。其要點是Burkitt淋巴瘤細胞高度均一,而此種則不均一。兩者臨床進展都較快,增殖比例大。通過分子生物學檢查可進一步鑒別,Burkitt淋巴瘤大都有(17/18)myc基因的重組,而非Burkitt小無裂淋巴瘤則無(0/11)。

皮膚T細胞淋巴瘤的治療近來亦有一定進展。Winkler和Bunn曾統計各種單藥和聯合化療方案對這類腫瘤的療效。但各種不同類型間差異很大。

目前認為,對于局部病變以氮芥局部涂抹和電子束治療可以取得良好的效果,但對于皮損較重或有淋巴結、內臟受侵的病人應給予全身化療和必要的放射治療。美國NCI對于Ⅰ-Ⅱ期病例均先給局部氮芥涂抹(氮芥10mg溶于50ml水中涂于患處)或作電子束照射,總量3200cGy。對于Ⅲ-Ⅳ期病變則給電子束照射及CAPO化療。本院的方案亦相近,Ⅰ、Ⅱ期病變給予局部涂氮芥,1次/d,1年后改為隔天1次。如達完全緩解則只給予中藥扶正。如只達部分緩解則繼續涂藥,若病情發展則給COPP化療。Ⅲ-Ⅳ期病人的治療是局部氮芥加COPP化療共6周期。對完全緩解病人則只給中藥扶正,部分緩解病人則繼續給予COPP治療。我國創制的抗癌藥物嘧啶苯芥(合520,嘧啶苯芥)對皮膚T細胞淋巴瘤也有相當好的療效,局部及全身給藥可使半數以上病人達到完全緩解。甘磷酰芥(M-25)對此病也有效,目前尚在進一步觀察中。

高度惡性的淋巴瘤雖然對化療敏感,但有的遠期療效不佳。大細胞免疫母細胞型的治療一般認為和前述彌漫性組織細胞型(彌漫性大細胞型)的治療相同,療效也較好。因之目前較多的學者認為,應移入中度惡性組中去。

原發于中樞神經系統的淋巴瘤約占腦腫瘤的2%,也占全部淋巴瘤的2%。與免疫功能缺損有關的淋巴瘤侵犯中樞神經系統的較多,其中包括AIDS引起的淋巴瘤,應歸入高度惡性。多數中樞神經系統淋巴瘤為B細胞來源,常侵犯額葉或深部腦組織,可為多發性。臨床表現主要是頭痛、視力障礙(視物不清、復視等)、記憶力減退、惡心嘔吐抽搐等。檢查可見視盤水腫,一側無力,視野缺損和腦神經障礙。腦脊液蛋白增高,但細胞正常,CT或磁共振可顯示病灶。最好的治療是全顱照射40Gy,在原發病灶再加15Gy,由于脊髓受侵的機會只有4%,所以多數學者不主張脊髓預防性照射。但可加做全身化療如CHOP、高劑量甲氨蝶呤、DHAP(地塞米松、高劑量阿糖胞苷、順鉑)及羥基脲丙卡巴肼甲基芐肼)、洛莫司汀CCNU)和潑尼松等。

②放射治療:目前一般主張按以下原則實施放射治療。

A.發生于鼻咽和扁桃體的患者:應照射整個咽淋巴環、雙頸淋巴區。鼻咽部惡性淋巴瘤還應包括顱底。如中下頸部受侵,則加照同側或雙側腋下淋巴引流區。5~6周總劑量45~55Gy。發生于咽淋巴環的惡性淋巴瘤,約1/3可有腹腔內淋巴結受侵;中國醫學科學院腫瘤防治研究所統計侵犯咽淋巴環的NHL100例,腹腔受侵的為34%。因此這類患者有必要加腹部照射或化療。

B.少數發生于消化道、泌尿道脾臟的惡性淋巴瘤,在手術切除后也可照射局部、脾臟及鄰近淋巴區。單獨手術的療效很差,應加用化療及放療。

C.發生于縱隔的腫瘤,往往易侵犯肺組織,應首先開胸探查以明確侵犯范圍及病理類型,盡可能切除腫瘤。照射野除腫瘤所在區域外,還應包括周圍一部分肺組織。在瘤體縮小后,應適當縮小照射野。

D.發生于骨的惡性淋巴瘤無論單發或多發,均可進行放療。照射野包括受侵骨骼的全長,但不超過關節面

E.發生于神經系統的惡性淋巴瘤,應首先進行探查明確病變范圍,并作減壓術。以后按受侵部位照射,一般因其向外轉移的機會很少,可不作淋巴引流區照射。

F.蕈樣霉菌病應用高能電子流全身照射效果亦很好,一般選用4Me(2~6Mev),源皮距3m,在皮下0.5cm為最高能量區,在1cm內能量可完全被吸收。每4~5周照射量30~40Gy,分前后野及二側野照射,每天劑量可由0.5Gy開始,根據反應加至2Gy。照射時患者站立,足跟墊起,身體重要部位如晶體和指趾甲用1mm厚的鉛罩保護。全身照射后皮膚皺褶處如腋下、腹股溝、女性乳腺區、指縫、臀部皮膚皺褶等處劑量可略低,可再用100kV X線機加照空氣量5~6Gy。

③手術治療:無論從患者能夠接受的程度和遠期結果來看,在惡性淋巴瘤的治療中放射和藥物治療都占比較重要的地位,但外科治療仍有一定適應證,特別是消化道和胸內的淋巴瘤。其他結外惡性淋巴瘤如骨、腦、脊髓、乳腺等在必要和可能時,亦可手術治療。個別較大的淋巴結經放射或化療縮小到一定程度后,由于大量纖維組織形成,血運不佳,中心缺氧,因之很難再繼續縮小,在觀察一定時間后可手術切除。

18.4 NHL可能發生的一些特殊情況及其處理

18.4.1 (1)上腔靜脈壓迫綜合征

多發生于縱隔NHL。急性上腔靜脈壓迫征應作為急癥處理,除給予氧吸入利尿藥氫化可的松以外,最好給予快作用的周期非特異性藥物,如氮芥、硝卡芥消瘤芥)、環磷酰胺或多柔比星(阿霉素)等。最好不先做放療,因放療可能引起充血水腫,以致呼吸壓迫加重。但經化療病情緩解后最好加用放療。注射化療藥物最好由下肢沖入,以免因上肢靜脈回流不暢而引起廣泛的靜脈內膜炎。

18.4.2 (2)椎管內壓迫

可作為首發癥狀,也可在治療過程中出現。脊髓急性受壓應作為急癥處理。硬脊膜外的惡性淋巴瘤,可伴有或不伴有骨受侵或脊柱旁腫塊。患者大多感背痛、肢體麻木四肢無力、大小便失禁。腰椎穿刺可有壓迫的表現,通過CT、MRI或脊髓造影可以比較明確地定位。

一般應立即進行椎板切除,并取活檢,以解除脊髓的壓迫,爭取功能的恢復。以后給予放療每4周35~40Gy。如無條件手術,可給較大劑量的氮芥或環磷酰胺,以后再做放療。

18.4.3 (3)感染

很多患者到了晚期,免疫狀況低下,而很多抗腫瘤藥物和激素又都是免疫抑制藥,放療也有免疫抑制作用,特別是照射肺部時可使局部組織抵抗力低下,因之很易并發感染。比較重要的是一般細菌感染,真菌感染尤其是常見的白色念珠菌和新型隱球菌,主要好發部位是肺和腦膜。其次是病毒感染,尤其是青年患者很容易發生帶狀皰疹

處理原則首先是應當重視扶正治療和皮膚、呼吸道及消化道的衛生。一旦發生,則應給予及時處理。呼吸道的一般感染通常給予中藥野菊花金銀花薄荷煎霧化吸入,服用或注射根據病原菌選擇適當的抗生素。真菌感染則需給予氟康唑酮康唑等。帶狀皰疹一般主要是預防繼發感染,近來有人報道干擾素、阿糖胞苷具有抗病毒作用,同時對淋巴瘤等亦有抑制作用,對于惡性淋巴瘤并發的帶狀皰疹也起到較好的治療作用。

18.4.4 (4)發熱

惡性淋巴瘤的發熱有時在鑒別上很困難,究竟為全身癥狀之一,還是合并感染,需要經過比較全面的檢查(包括細致的查體和各項常規檢查、血和尿培養、胸片、腹部CT、肝功能、抗鏈球菌溶血素“O”凝集試驗、細胞免疫檢查等)及觀察始能肯定。

對于長期不明原因的發熱,很多單位試用廣譜抗生素及氫化可的松靜脈滴注,連續3~5天,以保護患者避免過分消耗。小劑量的抗過敏藥及解熱藥如異丙嗪非那根)、氯苯那敏撲爾敏)、吲哚美辛消炎痛)、孕烯諾龍(抗炎松)等亦可達到退熱的目的。但這些治療常常可以掩蓋矛盾,因之只能暫時應用。中藥清熱解毒滋陰涼血中藥對退熱有一定的作用。

18.4.5 (5)貧血

惡性淋巴瘤的嚴重貧血,常常是預后不佳的表現。處理上除給予輸血以外應盡量查明有無骨髓受侵、溶血等因素,根據情況給予治療。骨髓受侵時,可用合并化療,但劑量應偏低。有溶血因素時可給予腎上腺皮質激素類藥物治療。如有脾功能亢進,則應考慮手術。扶正中藥及睪丸激素對糾正患者的慢性貧血有益,但根本的治療還是對腫瘤的充分控制,從而促進患者的貧血得到糾正。必要時可選用紅細胞生成素(EPO),對糾正腫瘤病人的貧血有良好作用。

18.4.6 (6)血尿酸升高、尿酸結晶

惡性淋巴瘤在晚期或經有效治療后可有血尿酸升高和尿內排出量增多,甚至在泌尿系統形成結晶導致梗阻、無尿。

在治療前應當常規檢查腎功能、血尿酸和尿常規。對于病變廣泛或血尿酸較高的患者,在治療前及治療中應服用別嘌醇100mg,4次/d,并保證有足夠的液體攝入。服用堿性藥物對防止尿酸結晶也有幫助。

18.4.7 (7)穿孔、出血

胃腸道惡性淋巴瘤在病情發展和治療過程中可發生穿孔、出血。所以應當警惕和預防這種可能。一般治療應緩慢進行,而不要給予沖擊治療,以促使機體的修復跟上腫瘤的崩解。對于治療前大便隱血即為陽性的患者,可適當給予止血藥,同時治療更應慎重。一旦發生穿孔或出血,應盡快手術治療。

18.4.8 (8)妊娠和生育

對于一般狀況良好治療后處于長期緩解的患者影響不大。有人統計3212例病人(其中女性占58%)經治療后長期生存所生3687個活嬰中,有缺陷的占3.7%。而且對病情及治療無不良影響。我們有不少兒童患者治愈,成年后結婚并正常妊娠,其子女均正常。

但是對病情尚不穩定或正在治療的患者,妊娠常給患者帶來過重的負擔,甚至促使疾病迅速惡化。從患者的具體情況考慮,如在早妊期間患惡性淋巴瘤應引產,因放射和化療可能對胎兒有影響;如在妊娠后期可觀察,病情加重則引產。治療后應避孕至少2年再考慮生育問題。男患者經放射及大量化療后可有精子缺少,也最好至少避孕1~2年,但以后仍有正常生育能力

18.4.9 (9)胸膜腔心包積液

腫瘤發展侵犯胸膜或心包引起的積液應給予化療,有的患者全身用藥即可控制,有的患者需在盡可能抽盡積液后注射氮芥、多柔比星(阿霉素)、順鉑或阿地白介素(白細胞介素-2)等。劑量一般應根據積液量、發生的時間及漿膜吸收情況而定,通常高于常用靜脈注射量。通過2~4次腔內注射大多可收到較好的控制作用。有的患者漿膜積液是由于鄰近組織較大的腫塊,則最好在積液控制后加用放療。

有的患者因放射后或鄰近組織壓迫淋巴回流受阻而有積液,通常為漏出液,應與腫瘤侵犯引起的滲出液鑒別。

國際非霍奇金淋巴瘤預后指數(表8)有助于指導選擇治療方案及評估預后。高危病例可選擇強化的聯合化療。

19 預后

由于HD和NHL的疾病類型和生物學行為不同,Ann Arbor分期法并不能準確反映NHL患者預后。治療前NHL許多臨床特征與患者的生存期密切相關,例如診斷時的年齡、全身(B)癥狀、體力、血清LDH、血清B2微球蛋白、淋巴結和結外累及部位的數量、腫瘤負荷以及是局限期還是進展期。反應腫瘤生長及侵襲能力的臨床特征包括LDH、B2微球蛋白、分期、腫塊大小、淋巴結和結外部位的數量、骨髓浸潤等;體力、B癥狀表明患者對腫瘤的反應;反映患者對強烈化療耐受能力的指標有體力、骨髓浸潤和年齡。臨床治療前上述因素包括了就診時腫瘤體積和腫瘤浸潤程度,可成為患者的預后因素。

國際指標:美國、歐洲和加拿大開展的國際NHL預后因素研究,結果表明與生存期相關的臨床特點包括年齡、LDH、體力、分期和結外病變部位的數目(表9)。

國際預后指標是根據上述特征,將具有不同死亡危險因素的患者分成不同的亞組(低度、低中度、高中度、高度)。預計這4組5年生存率分別為73%、51%、43%和26%(表10)。由于年輕和年老患者在治療方案強度上可能有所不同,60歲或年輕的患者有可能被選入更強烈方案治療組,所以對60歲或更年輕患者建立了年齡校正模型(年齡校正國際指標)。年輕患者中,只有分期、LDH、體力與預后有關,將60歲以下的患者分為4個危險組,預計其5年生存率分別是83%、69%、46%、32%。國際預后指標不僅適用于侵襲性NHL,同時也適用于惰性淋巴瘤。

近年來,已發現腫瘤細胞增生、免疫表型、黏附分子表達和真核細胞異常的細胞學和分子學特性與生存期相關。這種新識別的生物學指標將有望最終取代臨床特征,并對特異性亞群患者基礎治療有指導意義。

NHL的分子生物學特征是Ign和TCR基因重排以及特異染色體易位。PCR技術檢測特異基因重排或染色體易位的敏感性可達1/100萬,因此可用于進一步評價淋巴系統腫瘤的微小殘留病變(MDR),并對確定早期復發有幫助。MD Anderson腫瘤中心應用PCR技術研究濾泡型淋巴瘤患者的血液標本,發現治療3~5個月內t(14;18)陰性的患者與陽性患者相比,生存率明顯增高[5年FFS,PCR(-)者為90%,PCR(+)者為40%,P=0.008)]。對200多例行自體骨髓移植接受體外凈化骨髓的患者,分別在凈化前后取骨髓標本進行PCR分析,114例存在t(14;18)易位,凈化前這114例的骨髓標本PCR為陽性,凈化后57例PCR陰性,其中僅4例(7%)復發。而51例骨髓凈化后PCR檢查為陽性的患者中有26例(46%)復發。

雖然目前MRD的分子生物學檢查尚未用于分期和治療,但將來很有可能影響治療策略。

20 非霍奇金淋巴瘤的預防

由于淋巴瘤病人的病因尚不十分明確,所以預防的方法不外:①盡可能減少感染,避免接觸放射線和其他有害物質,尤其是對免疫功能有抑制作用的藥物;②適當鍛煉,增強體質,提高自身的抗病能力。

21 相關藥品

氧、維生素A、干擾素、利妥昔單抗、依托泊苷、伊達比星、柔紅霉素、紅霉素、阿糖胞苷、長春新堿、阿霉素、潑尼松、博來霉素、異環磷酰胺、環磷酰胺、甲氨蝶呤、巰嘌呤、門冬酰胺酶、氮芥、甘磷酰芥、地塞米松、順鉑、羥基脲、丙卡巴肼、洛莫司汀、氫化可的松、可的松、硝卡芥、氟康唑、酮康唑、異丙嗪、氯苯那敏、吲哚美辛、別嘌醇

22 相關檢查

維生素A、漿細胞、血清乳酸脫氫酶、免疫球蛋白輕鏈、干擾素、紅細胞生成素

非霍奇金淋巴瘤相關藥物


相關文獻

開放分類:血液系統疾病疾病腫瘤科
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  • 評論總管
    2019/10/21 21:13:48 | #0
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