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惡性淋巴瘤

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目錄

1 拼音

è xìng lín bā liú

2 英文參考

malignant lymphoma[中醫藥學名詞審定委員會.中醫藥學名詞(2010)]

3 概述

惡性淋巴瘤(malignant lymphoma[1],ML)是指原發于淋巴結淋巴組織腫瘤或類似腫瘤的惡性疾病[1]。是源自實體組織中淋巴系細胞惡性腫瘤,淋巴結是最常見的原發部位,但其他結外組織如肝、脾、骨髓中樞神經系統等亦可能是惡性淋巴瘤的原發場所[2]

惡性淋巴瘤是我國常見的惡性腫瘤,發病率占惡性腫瘤的3%~6%,它可發生于任何年齡,男多于女,按照世界衛生組織淋巴系統腫瘤病理分類標準,目前已知淋巴瘤有近70種病理類型,大體可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類[2]

惡性淋巴瘤是一組可以高度治愈的實體腫瘤。淋巴瘤在我國比較常見并具一定特點。近30年來,由于免疫學分子生物學的發展,對淋巴細胞腫瘤的免疫學分型和功能有了比較深入的了解,對各類基因在淋巴瘤發生發展中的作用也正在闡明。在臨床上,由于改進的新分類、分型、分期和治療原則的不斷更新,新藥不斷增多包括靶向藥物的發展,特別是綜合治療經驗的不斷積累,淋巴瘤的治療日趨合理,無論近期療效和遠期生存都有了相當改善。

4 惡性淋巴瘤的分類

我們體內的淋巴樣器官(包括骨髓、胸腺、淋巴結、脾臟咽淋巴環、胃腸道和呼吸道的淋巴濾泡,以及其他淋巴結以外的部位如皮膚和其他淋巴組織)是一類廣泛分布于各部位的重要組織。如果發生惡變統稱為惡性淋巴瘤,可以進一步分為:

①惡性淋巴瘤;

漿細胞腫瘤包括骨髓瘤巨球蛋白血癥和多發性骨髓瘤

白血病等三大類。較近的觀點認為實際上三者在來源上和治療上有很多共性。

對于惡性淋巴瘤目前國際上統一分為兩大類:

1.非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkin’s lymphoma,NHL)。

2.霍奇金病(Hodgkin’s disease,HD)。

5 疾病名稱

惡性淋巴瘤

6 英文名稱

malignant lymphoma

7 疾病分類

血液科 > 白細胞疾病

8 ICD

C85.9

9 惡性淋巴瘤的流行病學資料

根據世界衛生組織2000年報,淋巴瘤死亡總數為29.5萬,占死亡總數的0.5%,居第7位。在各個地區中,歐美國家淋巴瘤死亡率最高,其次是亞洲、太平洋地區、非洲、中東和地中海。惡性淋巴瘤在發達國僅次于肺癌大腸癌乳腺癌前列腺癌和胃癌,占癌癥死亡的第6位;在發展中國家則在胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、子宮頸癌食管癌口咽癌之后占第8位。

惡性淋巴瘤在我國并不少見。1973~1975年全國惡性腫瘤死亡回顧調查資料表明,本病的調整死亡率為1.16/10萬(男性1.35,女性0.96),在常見惡性腫瘤中占第9位(男)和第11位(女)。1990~1992年的抽樣調查中列在10位以后。與歐美國家相比,淋巴瘤在我國的發病率和死亡率較低。

9.1 發病情況

北京市1987年城區和近郊區惡性淋巴瘤的發病率為O.74(世界人口標化率為0.82)/10萬,占惡性腫瘤的0.42%;女性為0.25(標化率0.25)/10萬,占惡性腫瘤的0.18%。上海市1987~1989年城區惡性淋巴瘤的發病率男性為5.27(標化率4.60)/10萬,占惡性腫瘤的1.87%;女性為3.43(標化率2.82)/10萬,占惡性腫瘤的1.64%。

9.2 死亡情況

在全國腫瘤死亡回顧調查中,惡性淋巴瘤在男性和女性分別居常見惡性腫瘤的第9和11位。北京市1987年的報告死亡率城區男性為0.66(標化率0.64)/10萬,占惡性腫瘤的0.47%;女性為0.17(標化率0.15)/10萬,占惡性腫瘤的0.17%。上海市1987~1989年城區惡性腫瘤死亡率男性為3.33(標化率2.93)/10萬,占惡性腫瘤的1.53%;女性為2.49(標化率1.86)/10萬,占惡性腫瘤的1.68%。根據兩市不同年代的對比,發病和死亡率變化不大。但可看出上海惡性淋巴瘤的發病和死亡率均高于北京(圖1)。

近十年的資料表明,我國的T細胞淋巴瘤占34%,與日本相近,遠多于歐美國家。在典型的T細胞淋巴瘤中,蕈樣霉菌病和Sezary綜合和Sezary綜合征很少,而以淋巴母細胞型淋巴瘤/白血病和原發于咽淋巴環伴有消化道受侵的病例較多(表1)。

10 惡性淋巴瘤的病因

業已證明,很多動物如雞、小鼠、貓和牛的惡性淋巴瘤可可由病毒引起。在人類,雖然多年來人們考慮到淋巴瘤的某些臨床表現如發熱多汗、白細胞增高等在許多方面很像感染,直到近年才證明部分淋巴瘤確為病毒所引起。

有關淋巴瘤的病因研究大多是從高發區或高發人群開始的。

10.1 病毒

人類淋巴瘤最早證實的是Burkitt淋巴瘤EB病毒感染有關。在中非此病主要發生于3~12歲的兒童,與一定氣候條件有關,可占當地兒童腫瘤的半數以上,只有5%的患者年齡超過20歲。在世界其他地區雖然也有散發的病人,但均屬較罕見的病例。通過細胞生物學技術業已證明在Burkitt淋巴瘤98%的腫瘤中可找到EB病毒的基因組,但在散發的Burkitt淋巴瘤中則只有15%~20%含有EB病毒。流行區病人EB病毒的殼抗原抗體全部陽性,且滴度高。殼抗原陽性的兒童中發生此種腫瘤的風險為對照組的30倍。用EB病毒感染某些猿類,可引起與Burkitt淋巴瘤相似的惡性淋巴組織增生病變。因此,目前認為本病是非洲兒童在嬰幼兒期重度和持續EB病毒感染,免疫功能受到抑制癌基因被激活,導致B淋巴細胞惡性增殖的后果。目前認為由蚊子傳染瘧疾僅是一種輔助因素,瘧疾感染使淋巴網狀系統發生改變,對病毒的觸發癌變作用易感。B細胞的感染受T淋巴細胞控制,病毒的核蛋白質(如EBNA-2,EBNA-3)和膜蛋白(如LMP-1)可誘導B細胞增殖。

在HD患者中EB病毒感染也較常見,但二者之間的關系目前尚不清楚。EB病毒感染與鼻咽癌傳染性單核細胞增多癥相關。文獻中已有很多報道HD可與后者并存或發生于先前患過傳染性單核細胞增多癥的病人。最近的研究通過PCR技術發現50%的R-S細胞表面有EB病毒的基因組成其殼RNA,在混合細胞型最為多見。因我國淋巴瘤與EB病毒的關系也很受重視。由于我國為EB病毒的高感染區,正常人群中EB病毒的感染率很高。

另一重要發現是成人T細胞淋巴瘤的病毒病因。早在1987年Gallo等從一例蕈樣霉菌病腫瘤組織中分離到C型RNA病毒,稱之為T細胞白血病淋巴瘤病毒(HTLV-1)。這是一種很特殊的反轉錄病毒,核心為單股的RNA,外有包膜。病毒有核心蛋白、包膜蛋白及酶蛋白(包括病毒的多聚酶和逆轉錄酶)3種結構蛋白質。經Gall等證明與以后法國學者Montagnier分離的AIDS病毒近緣(人獲得性免疫缺損病毒,HIV)。至今,已在近10名T細胞淋巴瘤患者的腫瘤標本中分離到這種病毒(HTLV),認為是一種高度特異性的病毒。與此同時,日本學者根據對成人T細胞淋巴瘤的流行病學調查,發現高發于四國南部和九州,發病高峰在夏季,患者多從事農業、漁業與林業,并常有過營養條件差容易受到熱帶病感染等因素,考慮很可能與病毒和(或)絲蟲病感染有關。他們也獨立地分離出RNA病毒,稱之為ATLV。經過研究ATLV與HTLV相同,也是成人T細胞淋巴瘤/白血病的致病因素。但通過大量血清學研究,我國的T細胞淋巴瘤與HTLV-1(或ATLV)并無肯定關系。迄今,我國僅有4例與HTLV-1(或ATLV)有關的病例報道。

病毒引起淋巴瘤的詳細機制尚不完全清楚。病毒的復制與一種逆活化因子(tax)的產生有關,后者誘導REL基因的表達,使細胞增殖。需要通過另一些因素使細胞惡性轉化。在高發區很多人感染了HTLV-1,但只有少數發生T細胞淋巴瘤。因而支持宿主因素包括遺傳因素可能具有一定重要地位。

10.2 免疫抑制

淋巴瘤的發生與免疫抑制密切相關。因器官移植需長期服藥抑制免疫機制的病人,淋巴瘤的發生率明顯高于一般人群,而且原發于結外的較多,有一組報告可高達69%。此外,中樞神經受侵也遠高(28%)于一般淋巴瘤病人(1%)。所用免疫抑制藥對淋巴瘤的發生也有影響。在應用環磷酰胺為主的方案中,淋巴瘤占原發癌的26%,且發生的較早。而應用依木蘭硫唑嘌呤)類的則只占11%。應用抗CD3單克隆抗體的病人,淋巴瘤占第2個原發癌的64%。另一個受到廣泛注意的事實是,很多原發性免疫缺損及獲得性免疫缺損(AIDS)患者也易發生淋巴瘤和其他腫瘤。尤其是同時伴有EB病毒感染的病人,淋巴瘤的發生率更高。

10.3 細菌感染

近年有報道胃幽門桿菌(Hp)不但可導致慢性胃炎、胃癌,也可引起胃淋巴瘤的高發。有的病人經抗生素治療后淋巴瘤可縮小。美國有些權威組織如NC-CN近年所制定的治療規范中,已經把抗生素治療定為黏膜相關淋巴瘤(MALT)的首選方法。這是應用抗生素治療腫瘤的第1個范例。

10.4 環境因素

美國早年曾報告中西部農民中由于使用殺蟲劑農藥,淋巴瘤發病率高于正常人群數倍;美國海軍曾從事油漆輪船及曾接觸氟的退伍軍人中淋巴瘤發生率也高,但很難說明其機制。比較肯定的是原子彈受害者,曾接受1Gy以上輻射的廣島居民及曾因脊柱炎進行照射治療的病人,淋巴瘤的發生率均高于正常人群2倍。臨床上曾接受放射及化學治療的HD病人發生第2個原發癌的明顯增多,特別是大細胞淋巴瘤,且常侵犯消化道。

10.5 其他

某些先天性免疫缺陷病,如毛細血管擴張性共濟失調、Wiscott-Aldreich綜合征、Chediak-Hig綜合征等亦常并發惡性淋巴瘤。其他長期應用免疫抑制藥治療的所謂“免疫炎性(immunoinflammatory)”疾病如系統性紅斑狼瘡類風濕性關節炎、Sjögren綜合征(干燥綜合征)、免疫性溶血性貧血等亦可并發惡性淋巴瘤。14號染色體的長臂(q)易位,也與惡性淋巴瘤的發生有關。此外,早為人們所知的長期服用某些藥物(如苯妥英鈉、去氧麻黃麻黃素等)亦可誘發淋巴瘤。對惡性淋巴瘤的病因研究,顯示出多種因素與本病的發生有關,而其具體過程和詳細機制尚待進一步闡明。

11 惡性淋巴瘤的發病機

11.1 非霍奇金淋巴瘤的發病機制

由于淋巴細胞的分化階段不同,因而在受侵的淋巴結或淋巴組織中可出現不同階段的瘤細胞。在同一病灶中,可有低分化的瘤細胞,也可有分化較為成熟的細胞。隨著病變的進展,惡性淋巴瘤的組織學類型可有轉變,如結節型可轉變為彌漫型。

增生的腫瘤組織可呈單一細胞成分,但由于原始多能干細胞可向不同的方向分化,有時細胞成分可是兩種以上或多種多樣的。

近年來由于單克隆抗體和免疫組化的廣泛應用,已有可能辨別不同分化階段的T、B淋巴細胞。

發生于包膜下皮質胸腺細胞的腫瘤通常是T細胞急性淋巴細胞白血病和淋巴母細胞淋巴瘤。所有其他T細胞淋巴瘤都是來自比較成熟的T細胞,CD4陽性,其中包括成人T細胞淋巴瘤(ATL)、蕈樣霉菌病、Sezary綜合征、多數所謂的周圍性T細胞淋巴瘤(國際工作分類中的彌漫大細胞、免疫母細胞和混合性淋巴瘤)及半數以上的T細胞慢性淋巴細胞白血病。有一些周圍T細胞淋巴瘤、近半數的T細胞慢性淋巴細胞白血病和一些Tγ淋巴增生性疾病,CD8陽性。

B細胞淋巴瘤的特異性抗體較少,但有表面免疫球蛋白表達。最早期的B細胞表面有CD10、CD19的表達,細胞內有終端轉移酶并有重鍵基因的重組。以后細胞表達CD20,細胞漿內產生μ重鍵,K輕鍵基因的重組、λ輕鍵基因的重組及終端轉移酶脫失。這些代表發展中的前B細胞階段。細胞丟失CD10的表達以后即成為不成熟的B細胞,表面有IgM表達。以后細胞表面表達CD21受體(C3d)膜上產生IgD和IgM。所有B細胞的發展階段都是在抗原刺激下發生的,同時免疫球蛋白基因在接受抗原刺激后被啟動而分泌。此后,細胞丟失CD21、CD20和表面免疫球蛋白,獲得漿細胞的標記物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白。這是細胞濾泡中心B細胞的發展過程,發生惡性變后即成為淋巴細胞淋巴瘤。

濾泡中心B細胞的成熟和免疫球蛋白基因的啟動均受T輔助細胞調控,但也有一些不明的B淋巴細胞。套細胞區的B細胞似乎相對比較少受T細胞的影響,這些細胞CD5陽性,這是一全T細胞標記物,似乎也與免疫球蛋白無關。

多數急性淋巴細胞的白血病來源于前B細胞,Burkitt淋巴瘤及白血病來源于表面IgM陽性的不成熟B細胞,多數濾泡性和彌漫性B細胞淋巴瘤來自成熟的或活化的B細胞。巨球蛋白血癥(Waldenstrom綜合征)和多發性骨髓瘤則來自分化的終末階段,慢性淋巴細胞白血病表達CD5,彌漫性中等分化淋巴瘤表達CD5及CD10,可能說明這些是來自套細胞區而不是濾泡中心的B細胞。

有些淋巴瘤的免疫分型及臨床表現還很混亂。彌漫大細胞淋巴瘤可能最不均一,可來自B細胞、T細胞及組織細胞。所以,這些病人的預后不完全取決于臨床分期。成人T細胞淋巴瘤從免疫表型來說是來自成熟的T細胞,但臨床表現很兇險,來自不成熟T細胞的淋巴母細胞淋巴瘤。這些,都有待進一步研究,特別是不同基因在其中的作用。

11.2 霍奇金淋巴瘤的發病機制

絕大多數經典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆細胞遺傳學異常,這種異常隨不同病例而不同,且克隆內異常也為異質性,提示染色體不穩定。許多病例顯示14q異常,類似B細胞性淋巴瘤,但很少發生t(14;18)的異常。2個研究組應用熒光原位雜交技術(伴或不伴熒光免疫分型),發現所有霍奇金淋巴瘤病例的RS細胞顯示克隆數值異常。早期報道中,約1/3的霍奇金淋巴瘤中發現Bcl-2重排,但其他實驗室未檢測到Bcl-2重排。而且,在高反應性組織中如反應性扁桃體中也發現Bcl-2重排。與EBV有關的轉化蛋白能夠上調培養細胞中的Bcl-2,這一證據進一步表明Bcl-2表達與霍奇金淋巴瘤之間的關系。Bcl-2過度表達的免疫組化研究得到的結論并不一致。但是,Bcl-2表達似乎與組織學、EBV( )或t(14;18)易位無關,Bcl-2表達的增強可能存在于背景細胞,并且對霍奇金淋巴瘤的發病不起重要作用。但一個研究組應用細胞遺傳學分析法,明確證實了腫瘤細胞存在Bcl-2重排,而不發生t(14;18)。最近,在霍奇金淋巴瘤中發現新的凋亡抑制因子Bcl-X(L),94%的霍奇金淋巴瘤中Bcl-X(L)為陽性,且大多數RS細胞為高強度表達。在非霍奇金淋巴瘤中表達率低(<20%),但網狀中心淋巴瘤除外。故推測,Bcl-X(L)在RS中的異常表達對于凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的發病原因。未發現Bcl-X(L)與EBV表達存在相關性。經免疫組化分析,在CD30的霍奇金和其他淋巴瘤中已檢測到P53抑癌基因表達。但是最近的研究發現,在8例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和RS細胞都無P53突變

最近,Humboldt等報道,從HL病人淋巴結活檢樣本中,IκBα mRNA在HRS細胞中過度表達,并檢測到IκBα基因突變,產生C端截斷的蛋白質,推測此蛋白質不能抑制NF-κB-DNA結合活性,而防止HRS細胞凋亡,并引發增殖。因此與HL發病有關。

NLPHL的細胞遺傳學資料很少,而且細胞遺傳學異常的研究結果也不一致。Tilly等報道的大系列HL中,只有1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等報道了一例高二倍體NLPHL,6q-, 2l,及幾個未明確的標志。研究發現,起源于NLPHL的DEV細胞系列具有下述核型異常:48,XXY,t(3;14)(3;22),t(3;7),del3,-2, 12, mar。分析HL的倍體情況,5例NLPHL中3例為非整倍體,未檢測到四倍體,而四倍體常見于經典HL。Bcl-2基因重排只在一小部分病例中檢測到,應用免疫組化檢測Bcl-2蛋白表達,陽性病例數很少。據此推測,Bcl-2轉位可能對NLPHL發病不起重要作用。

腫瘤細胞的起源,長期以來一直認為,HL中不同組織學類型代表同一疾病的形態學變異,其中HRS細胞處于反應性背景中,而每一組織亞型均有特征性細胞組成。在過去20年中,人們逐漸發現上述概念只是部分正確,如結節性淋巴細胞為主型HL與HL的其他類型不同,是不同的生物學疾病。

(1)經典HL中HRS的細胞起源:最早有關HRS表達Ig的免疫組化研究如1974年Garvin等及隨后Taylor等,他們的研究證實在HL活檢標本中可獲得HRS表達IgG的結果,表明HRS起源于產生Ig的B細胞,但是其他免疫組化研究顯示HRS起源于非淋巴系細胞。其后直到單克隆抗體技術的應用,發現了CD30分子。證明經典HL的HRS選擇性表達CD30,而正常個體只在一些活化的淋巴母細胞中表達。這一資料首次證明HRS為淋巴細胞起源。基因水平研究表明,HRS發生克隆性Ig基因重排,在Rajewsk系列中13例HL中檢測到12例,stein也報道25例中檢測到24例發生重排,證明95%的HLs為B細胞起源。序列分析證明,在重排的V區具有高負荷的體細胞突變。由于一些經典HLs的HRS細胞表達一或多個T細胞抗原以及40%的HL中的細胞系列具有T細胞表型和基因型,故推測剩余的5%經典HL起源于轉化的T細胞。但由于在HRS細胞中還未檢測到重排的TCR基因,這一推測無法證實。最近的研究發現,經典HL起源于生發中心B細胞而不是生發中心后B細胞;B細胞系子代可發生兩種獨立的轉化,一種形成HRS細胞,另一種形成NHL;產生HL的轉化完全改變了普通祖細胞的形態學和免疫表型(不表達CD20、CDl0、Bcl-6和IgM并下調突變機制,表達CD30和CD15)而轉化為NHL的細胞或多或少保留了B細胞系祖先的特征。某一特定病例中的HRS細胞群體完全起源于單個轉化細胞,并克隆增殖。WHO(2001)分類中認為結節性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤起自生發中心母細胞分化階段的B細胞,而經典型霍奇金淋巴瘤98%起自生發中心分化階段中的成熟B細胞。

(2)NLPH中淋巴細胞和(或)組織細胞(H和L)的細胞起源:淋巴細胞為主型HL,是特征性的腫瘤細胞[淋巴細胞和(或)組織細胞(H和L)]的亞型,與進行性轉化的生發中心的巨大結節有關。免疫組化研究表明H和L細胞是B細胞系列。因為它們表達大量B細胞標志包括CD19,CD20,CD22,CD79a和J鏈,且最近的分子學研究也提示:H和L。細胞是轉化的中心母細胞。在主要的克隆群體中,免疫球蛋白重鏈持續發生體細胞高突變。在發達國家,EBV很少與H和L細胞有關聯,可能與本病發病無關。H和L細胞常被CD3、CD4、CD57、CD40、L-的T細胞圍繞,但此T細胞玫瑰花結的意義尚不清楚。NLPHL可能與大細胞淋巴瘤共同發生或轉為大B細胞淋巴瘤。大量研究表明至少在一些病例中,B-DLCL和NLPHL在克隆上存在相關性。NLPHL也可具有與富組織細胞B細胞淋巴瘤(HRBCL)相似的結節或大塊區域,至少某些HRBCL病例起源于NLPHL。富T細胞B細胞淋巴瘤(TCRBCL)也可能存在上述情況。有關NLPHL細胞基因方面的資料很少,且各研究組所報道的細胞基因異常也不一致。

(3)細胞因子:霍奇金淋巴瘤的主要組織學特征為:相當數量的膠原硬化炎癥細胞和惡性RS細胞。而RS細胞及背景細胞產生的細胞因子導致了各亞型上的區別。在這些細胞之間有復雜的旁分泌和自分泌作用。RS細胞和反應性細胞產生的各種細胞因子既影響RS細胞又影響周圍細胞環境。例如,轉化生長因子1,(TGF-β1)mRNA在結節型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒細胞中已被測到。盡管TGF-β1的作用決定于它與其他因子和靶細胞相互作用,但它可以刺激成纖維細胞增生并產生膠原,可能對膠原的形成起著重要的作用,后者是結節型霍奇金淋巴瘤的特征。對本病的發病起重要作用的另一細胞因子是IL-5。IL-5是嗜酸性粒細胞的生長因子,而嗜酸性粒細胞在一些霍奇金淋巴瘤中是主要的背景細胞,在RS細胞中也發現了IL-5mRNA。此外,RS也分泌IL-1,IL-9,腫瘤壞死因子-α,粒細胞-巨嗜細胞克隆刺激因子和巨嗜細胞刺激因子。IL-6存在于l0%~60%的RS細胞中,它可誘導漿細胞增生并能促進淋巴細胞增生和成熟。霍奇金淋巴瘤的不同組織學特征可能是RS和反應性背景細胞如T淋巴細胞、組織細胞和嗜酸性細胞分泌的多種細胞因子網絡的結果。

11.3 病理類型

11.3.1 霍奇金病

預后以①型為好,④型最差。

①淋巴細胞增多型;

②結節硬化型;

③混合細胞型;

④淋巴細胞減少型。

11.3.2 非霍奇金淋巴瘤

①免疫標記分類法,應用單克隆抗體測定病理組織屬B細胞型、T細胞型或組織細胞型,B細胞型預后較好。此種分類法為今后淋巴瘤分類的主要方向。

②按惡性程度分類法,將本病分為低、中、高三組,每組又分為若干型。

③Rappaport組織學分類法(1966),在不具備條件時,一般仍可應用此法,將其分為結節型(或濾泡型)與彌漫型,細胞學類型又分為高分化淋巴細胞型、低分化淋巴細胞型、混合細胞(淋巴-組織細胞混合)型、組織細胞型。1976年修正方案中從彌漫型低分化淋巴細胞淋巴瘤中又分出“原淋巴細胞性淋巴瘤”一型。

12 惡性淋巴瘤的臨床表現

12.1 局部表現

在臨床上,惡性淋巴瘤大多首先侵犯表淺和(或)縱隔、腹膜后、腸系膜淋巴結,少數可原發于結外器官。中國醫學科學院腫瘤醫院在1958~1994年收治的5101例確診為惡性淋巴瘤的病人中,首發部位見表2。從中可以看出,首先為表淺淋巴結受侵的占69.6%,如果對本病有相當認識診斷并不困難。

(1)淋巴結腫大:較多的患者在早期表現為無痛的頸部淋巴結腫大,以后其他部位亦陸續發現。淋巴結可從黃豆大到棗大,中等硬度,堅韌,均勻,豐滿。一般與皮膚無粘連,在初期和中期互不融合,可活動。到了后期淋巴結可長到很大,也可互相融合成大塊,直徑達20cm以上,侵犯皮膚,破潰后經久不愈。有1/5左右的患者從起病即有多處淋巴結腫大,很難確定何處為首發部位。

(2)縱隔:縱隔也是好發部位之一。多數患者在初期常無明顯癥狀。受侵的縱隔淋巴結,可以是單個的淋巴結增大;也可以是多個淋巴結融合成巨塊;外緣呈波浪狀,侵犯一側或雙側縱隔,以后者較多見。晚期可出現壓迫癥狀。

(3)肝與脾:原發性肝惡性淋巴瘤少見,文獻僅有個例報道。繼發侵犯肝臟的并不少見。有肝受侵的預后不佳,比有全身癥狀的還差。

(4)結外器官:一般發生于NHL,在罕見的情況下HD亦可有結外器官如骨、咽淋巴環、皮膚、消化道、中樞神經系統等。

12.2 全身表現

(1)全身癥狀:約10%的患者可以發熱、皮癢、盜汗消瘦等全身癥狀為最早出現的臨床表現。隨著病情的發展有乏力貧血。一般隨著病情的進展,全身癥狀可以加重。這類患者中可有淋巴細胞減少。縱隔和腹膜后惡性淋巴瘤伴有發熱、皮癢的較多。

持續發熱、多汗、體重下降等可能標志著疾病進展,機體免疫功能的衰竭,因之預后不佳。但也有的患者單有皮癢、發熱而不伴有巨大腫塊,經治療后迅速好轉者,預后反而較好。

(2)皮膚病變:惡性淋巴瘤患者可有一系列非特異性皮膚表現,發生率約13%~53%。常見的為糙皮病丘疹帶狀皰疹、全身性皰疹樣皮炎色素沉著、魚鱗癬及剝脫性皮炎。也可發生蕁麻疹結節性紅斑皮肌炎黑棘皮癥色素性蕁麻疹等。至于由于皮癢而引起的抓痕和皮膚感染則更為常見。晚期惡性淋巴瘤患者免疫狀況低下,皮膚感染常經久破潰、滲液,形成全身性散在的皮膚增厚、脫屑。

(3)貧血:惡性淋巴瘤患者約10%~20%在就診時即有貧血,甚至可發生于淋巴結腫大前幾個月。晚期患者更常出現貧血。進行性貧血和血沉增快是臨床上判斷惡性淋巴瘤發展與否的一個重要指標。

(4)神經系統表現:惡性淋巴瘤患者可有一系列非特異性神經系統表現,如進行性多灶性腦白質質病、亞急性壞死脊髓病、感覺或運動性周圍神經病變以及多發性肌病等等。病變性質可為:①變性;②脫髓;③感染性;④壞死性或混合存在。

(5)免疫功能低下:由于HD患者,特別是晚期病人,免疫狀況低下,可發生中樞神經系統感染,如新型隱球菌等;也可發生血源化膿性腦膜炎腦膿腫。惡性淋巴瘤侵犯腦實質可伴發腦出血

12.3 臨床分期

I期:病變限于單個淋巴結區(Ⅰ),或淋巴結以外的單個器官或組織(ⅠE)。

Ⅱ期:病變侵犯橫膈一側二個或更多的淋巴結區(Ⅱ),或伴有淋巴結外局部器官或組織的侵犯(1E)。

Ⅲ期:病變侵犯橫膈二側淋巴結區(Ⅲ),或伴有淋巴結外局部器官或組織的侵犯(ⅢE),或侵犯脾臟(ⅢS),或兩者均受侵犯(ⅢES)。

Ⅳ期:彌漫性侵犯1個或更多淋巴結外器官或組織,伴有或不伴有淋巴結侵犯。

上述各期患者可根據有無全身癥狀分成A和B組,A組表示無全身癥狀,如有下列全身癥狀之一者屬B組:①首次就診前6個月內原因不明的體重減輕>10%;②原因不明的發熱(>38℃);③盜汗。

13 惡性淋巴瘤的并發癥

惡性淋巴瘤的并發癥主要見于貧血、感染、發熱、胸悶胸痛咳嗽氣短吞咽受阻、呼吸困難腹痛腸梗阻黃疸腹水肝硬化、腎盂積水尿毒癥及神經系統癥狀。

14 惡性淋巴瘤的診斷

淋巴瘤的發病部位不一,最常需要鑒別的是良性疾病引起的淋巴結增生、腫大,還需要與淋巴結轉移癌相鑒別[2]。最主要的診斷依據是病理診斷,病理診斷是惡性淋巴瘤診斷的“金標準”[2]。不管病灶的深淺、位置、大小形狀、硬度如何,必須進行病理活檢才能診斷或排除淋巴瘤[2]

惡性淋巴瘤的診斷主要依靠臨床表現、X線檢查病理學檢查,但對于惡性淋巴瘤的確診和分型,病理學檢查是必不可少的。

診斷性治療,在臨床上常常可以看到有的患者因長期消瘦、乏力或不明原因的低熱;或個別情況下有的人淋巴結腫大,因顧慮取活檢造成播散,而進行診斷性放療。但相當多的患者后來證實不是惡性淋巴瘤。

14.1 診斷標準

淋巴瘤的診斷依據是病理學檢查。

Reed-Sternberg細胞是HL的特征,R-S細胞起源于B細胞,體積大、胞質豐富,核染色質淺,至少應有2個核小葉或核仁(若為單個核者,稱為Hodgkin’s細胞),免疫表型為CD30和CD15陽性。根據其他的病理特點,通常將HL分為4種亞型:結節硬化型、混合細胞型、淋巴細胞為主型和淋巴細胞衰減型;在WHO分類中,又提出另一亞型:結節性淋巴細胞為主型,其腫瘤細胞類似爆米花,為R-S細胞的變異型。

NHL的基本病理特點為:淋巴結正常結構消失,被腫瘤組織所取代;增生的淋巴細胞呈異型性;腫瘤細胞侵及淋巴包膜。根據腫瘤細胞的形態學、免疫學和分子生物學的特點,NHL可被分為很多亞型,目前國際上廣為采用的分類方法為REAL分類法和WHO分類,國內則習慣應用1982年美國的“工作方案”。

淋巴瘤確診后,應根據Ann Arbor標準作出疾病分期。

14.2 診斷評析

淋巴瘤的診斷依靠病理學檢查,取得足夠、合適的病理標本是正確診斷的首要條件。通常伴有淺表淋巴結腫大者,可常規進行淋巴結活檢。縱隔或腹腔內淋巴結腫大,而缺少淺表淋巴結腫大者,則需要剖腹術或開胸術獲取標本。當深部淋巴結融合成巨塊,以Tru-Cut針穿刺效果也相當滿意。僅有脾臟腫大,臨床高度懷疑淋巴瘤時,應及時行脾切除術,術中同時作肝活檢,以得到更多的診斷依據。肝臟病變時,可在CT超聲引導下行肝穿刺術,得到所需要的肝組織。

胃腸鏡檢及鏡下活檢對胃腸道淋巴瘤的診斷非常重要,但活檢病理與術后病理結果不完全一致,北京協和醫院一組病例不符合率達25.8%。

少數NHL在疾病早期表現為發熱、黃疸、肝功能異常、全血細胞下降或神經-肌肉癥狀,沒有明確的瘤塊或存在穿刺術、活檢術的禁忌證,此時骨髓檢查十分重要。骨髓穿刺和活檢同時進行,必要時需重復數次,而且盡可能作染色體、免疫表型和基因重排等新技術檢測,以早日明確診斷。

一次活檢未能明確診斷,不可貿然排除淋巴瘤。北京協和醫院一組200例NHL中13.2%病例通過多次活檢方獲確診。因此,遇下述情況時建議請多位病理科醫師會診。

(1)活檢標本與術后標本病理報告不一致。

(2)外院與本院病理報告不一致。

(3)多次活檢病理報告不一致。

(4)病理結果可疑,與臨床不符。

典型的淋巴瘤診斷并無困難。但臨床醫生應對疾病的病變范圍及分期給予足夠重視。當通過病理學檢查確診為淋巴瘤后,一定要作骨髓檢查、胸腹CT,盡量進行全胃腸鋇餐造影。超聲檢查雖然價廉、易行,但重復性較差,缺少長期保存的圖像,僅適于初篩檢查和治療后隨診。

淋巴瘤的分期是制訂治療方案的重要依據,在HL時尤為如此。目前國際采用Ann Arbor分期標準(1971年,1989年Cotswald修訂)主要適用于HL。對NHL,這一分期標準并未能很好地預測疾病的預后,因此,可據以簡約地做出大致分期即可。在應用Ann Arbor分期時,常遇到的一個問題是:當有結外器官(或組織)受累,如何確定為局限性病變(Ⅰ期)或彌漫性病變(Ⅳ期)?對此文獻中并無詳細描述。可以理解為整個器官腫大而影像學不能區分出單一病灶時,為彌漫性病變。

淋巴瘤是一組異質性的疾病,根據其病理特點,除了分為HL和NHL兩大類外,每一類中又有很多亞型。全世界的病理學家經過了半個世紀的努力,制訂了多種分型標準,1994年逐漸統一為REAL方案。在REAL方案的基礎上,2000年WHO提出了WHO分類法。WHO分類法依據形態學、免疫學和遺傳學所提供的資料,強調每一種亞型可能成為一種獨立的疾病,而且確定亞型不是憑借個人或小組的經驗,應獲得世界范圍內的廣泛承認。WHO申明:隨著技術的進步和學者對淋巴瘤更深入的了解,WHO分類法將不斷修訂、完善。

曾經有些醫師認為:淋巴瘤亞型分類過于繁瑣,對臨床治療沒有什么價值。但是已有越來越多的證據表明:不同亞型的淋巴瘤可能有特殊的治療方法。例如,胃MALT淋巴瘤若與幽門螺桿菌有關,抗生素治療有效;惰性B細胞淋巴瘤適用單克隆抗體;ALK-的間變性大細胞淋巴瘤應及早進行自體造血干細胞移植。因此,我國的病理學家和臨床醫生應學習、接受這一分類法,并積極參與其進一步的修訂。

一般說來,除非有特殊指征(例如有的患者腫塊較大,或有長期發熱,在手術前給予幾天的放療或化療以創造手術切除的條件),不宜進行這種診斷性治療。原因是:①現有的放療和化療都不是對惡性淋巴瘤的特異性治療,對炎癥結核和其他肉芽腫、腫瘤等也都有抑制作用。所以事實上不能用這些治療來鑒別疾病的性質,反而因掩蓋矛盾使診斷更為混亂,甚至有時再取活檢也因組織一片壞死而無法作出明確診斷,給以后的治療帶來困難;②放療以及現有的大部分化療藥物,都具有免疫抑制作用,可給患者帶來相反的效果,促使隱匿的感染發展;③放療和化療的近期和遠期影響(如皮膚反應、骨髓抑制、對兒童骨發育的影響等)對患者不利。

就是業已確診的惡性淋巴瘤患者,在治療后的觀察期間,有時發熱或個別淋巴結腫大,也不能都不加思考地歸咎為“復發”,而應當尋找可能的其他原因。這類患者在恢復期由于疾病本身和長期治療的影響,免疫功能常較低,易罹患感冒或一般炎癥,所以也較易發熱或有某一部位的淋巴結腫大。如果處理不當,再次給予化療,可給患者帶來很大的危害。我們曾報告(1978)一例HD患者,經過治療后曾有一階段很好,但后來持續發熱,雙肺門有放射狀陰影,經各種抗感染及抗真菌治療無效,因此懷疑為HD復發,侵犯肺部而給予化療,但后來尸檢證實為結核。未找到殘存的HD。另一例年輕患者,因進行性呼吸困難、發紺、上半身水腫而急癥入院,胸透見中縱隔有巨大陰影,診斷為縱隔惡性淋巴瘤伴有上腔靜脈壓迫征,當即給予氧吸入氫化可的松氮芥治療,次日患者明顯緩解,可自由活動,照胸片后診斷如前。經過一階段化療后即改做放療,但陰影稍縮小后即不再繼續縮小,經討論后,開胸探查證實為結核。這些教訓都可引以為戒。

14.3 實驗室檢查

14.3.1 外周血

早期患者血象多正常,繼發自身免疫溶血或腫瘤累及骨髓可發生貧血、血小板減少及出血。約9%~16%的患者可出現白血病轉化,常見于彌漫型小淋巴細胞性淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤及彌漫型大細胞淋巴瘤等。

14.3.2 生化檢查

可有血沉、血清乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白堿性磷酸酶升高,單克隆或多克隆免疫球蛋白升高,以上改變常可作為腫瘤負荷及病情檢測指標。

14.3.3 免疫學表型檢測

單克隆抗體免疫表型檢查可識別淋巴瘤細胞的細胞譜系及分化水平,用于診斷及分型常用的單克隆抗體標記物包括CD45(白細胞共同抗原)用于鑒定其白細胞來源;CD19、CD20、CD22、CD45RA、CD5、CD10、CD23、免疫球蛋白輕鏈κ及γ等用于鑒定B淋巴細胞表型;CD2、CD3、CD5、CD7、CD45RO、CD4、CD8等鑒定T淋巴細胞表型;CD30和CD56分別用于識別間變性大細胞淋巴瘤及NK細胞淋巴瘤,CD34及TdT常見于淋巴母細胞淋巴瘤表型。

14.3.4 遺傳學

90%的非霍奇金淋巴瘤存在非隨機性染色體核型異常,常見為染色體易位、部分缺失和擴增等。不同類型(entity)的非霍奇金淋巴瘤多有各自的細胞遺傳學特征。非霍奇金淋巴瘤是發生于單一親本細胞的單克隆惡性增殖,瘤細胞的基因重排高度一致。IgH基因重排常作為B細胞淋巴瘤的基因標志,TCR γ或β基因重排常作為T細胞淋巴瘤的基因標志,陽性率均可達70%~80%。細胞遺傳學及基因標志可用于非霍奇金淋巴瘤的診斷、分型及腫瘤微小病變的檢測。

14.3.5 病理檢查

惡性淋巴瘤一般說來應由病理檢查證實,由于在顯微鏡下不但要觀察細胞的形態,而且需要觀察整個淋巴結的結構和間質細胞反應,所以最好取完整的淋巴結送檢,盡可能地不要取部分淋巴結。

同樣理由,針吸活檢雖然有時對診斷有些參考價值,但常常不能提供足夠的材料以作出全面的診斷。另外,針吸易引起血腫

在以下情況時應重視惡性淋巴瘤的可能性,最好及早取淋巴結做病理檢查。

(1)無明確原因的進行性淋巴結腫大:尤其是在部位、硬度、活動度方面符合前述惡性淋巴瘤特點時。

(2)“淋巴結結核”、“慢性淋巴結炎”經正規療程的抗結核或一般抗感染治療無效時。

(3)淋巴結腫大及發熱雖有反復,但總的趨向為進展性。

(4)不明原因的長期低熱或周期性發熱應考慮惡性淋巴瘤的可能性:特別是伴有皮癢、多汗,消瘦,以及發現表淺淋巴結腫大,尤其是雙側滑車上淋巴結腫大時。

取淋巴結活檢時應注意:

①由于一般患者常有個別部位如腹股溝、頜下等處淋巴結炎癥,因此選擇淋巴結時,應取增大比較快的、質地堅韌豐滿,符合惡性淋巴瘤特點的,部位以頸部、腋下及滑車上較好;

②操作中應盡量避免擠壓;

③取出后應盡快固定;

④必要時可由不同部位采取幾個;

⑤如取腹股溝淋巴結,應在淋巴X線造影之前,因造影劑對淋巴結可有影響;

⑥一個淋巴區如有幾個淋巴結腫大,應選取較大的。但有時大的淋巴結常有中心壞死。

14.3.6 血沉

活動期增快,緩解期正常,常可做測定惡性淋巴瘤緩解期與活動期的方法。

14.4 輔助檢查

14.4.1 X線檢查

X線檢查對惡性淋巴瘤的診斷常有重要參考價值。對于考慮有可能為惡性淋巴瘤的患者,目前定為常規的X線檢查包括胸部后前位及側位片,必要時輔以體層攝影,主要目的是觀察肺門、縱隔、氣管隆突下以及內乳鏈淋巴結,同時也觀察肺內有無受侵。下肢淋巴造影確定盆腔和腹膜后淋巴結有無受侵,是臨床分期必不可少的依據。此外,根據臨床癥狀和體征,可以拍攝可疑受侵部位的骨骼相、胃腸鋇餐檢查、下腔靜脈造影靜脈腎盂造影等。結合患者的年齡、臨床表現及實驗檢查結果,對于骨、消化道、縱隔和泌尿道的惡性淋巴瘤常可得出初步診斷。

14.4.2 CT、MRIB超檢查

CT、MRI、B超檢查對發現縱隔腹膜后及其他隱匿部位的病變有很大幫助。

15 需要與惡性淋巴瘤鑒別的疾病

在臨床上惡性淋巴瘤常易被誤診,例如以表淺淋巴結腫大為首發表現的惡性淋巴瘤患者,有70%~80%在初診時被診斷為淋巴結炎或淋巴結結核,以致延誤治療。因之惡性淋巴瘤的鑒別診斷具有重要意義。

惡性淋巴瘤應與以下疾病鑒別:

15.1 慢性淋巴結炎

慢性淋巴結炎多有明顯的感染灶,且常為局灶性淋巴結腫大,有疼痛及壓痛,一般不超過2~3cm,抗感染治療后可縮小。臨床上易誤診為惡性淋巴瘤的是有些兒童反復扁桃體炎發作,因菌血癥而致全身表淺淋巴結腫大,用手觸診時,扁桃體常較惡性淋巴瘤侵犯的扁桃體質地略軟,有時可擠出膿栓。這些兒童的淋巴結常因發熱而腫大,熱退后又有縮小,可存在多年而不發展。但這些都不能看作絕對的,某些惡性淋巴瘤特別是HD,也可有周期性發熱和淋巴結增大、縮小的歷史,所以應當全面考慮。

由于很多人患足癬。腹股溝淋巴結腫大,尤其是長期存在而無變化的扁平淋巴結,多無重要意義。但無明顯原因的雙側滑車上或頸部、鎖骨上淋巴結腫大,則應重視。雖不能肯定為惡性淋巴瘤,至少標志著有全身性淋巴組織疾病,應進一步檢查確定性質。

15.2 巨大淋巴結增生(giant lymph node hyperplasia)

巨大淋巴結增生為一種原因不明的淋巴結腫大,主要侵犯胸腔,以縱隔最多,也可侵犯肺門與肺內。其他受侵的部位有頸部、腹膜后、盆腔、腋窩以及軟組織。患者常以腫塊為其體征,位于胸腔者可出現壓迫癥狀,但常偶被發現。也有出現發熱、貧血與血漿蛋白增高等全身癥狀的,腫物切除后,癥狀消失。僅根據X線檢查有時很難與惡性淋巴瘤肺部病變相鑒別。鎵(Ga)掃描有時對診斷有幫助,特別是對于放療引起的肺纖維變與肺侵犯的鑒別方面有一定參考價值。

15.3 HD和NHL的病理和臨床表現各有不同特點

HD和NHL的病理和臨床表現各有不同特點(表3),這些特點都是相對的,只供臨床參考。

16 惡性淋巴瘤的治療

不同類型的淋巴瘤,治療原則、治療方案和治療療程也不同,即便是同一種類型,不同分期、不同部位和預后條件、不同的年齡,治療也不完全相同,患者的血象、肝腎功能、基礎疾病等都會影響到治療方案的選擇和藥物劑量的調整[2]

16.1 治療原則和策略

當前臨床腫瘤學發展方面具有3個公認的特點:循證醫學、個體化和規范化。各較大的研究單位和協作組織對淋巴瘤均已有處理規范。美國NCCN提出可以將淋巴瘤分為:小淋巴細胞淋巴瘤/B細胞慢性淋巴細胞白血病;濾泡性淋巴瘤;彌漫性大B細胞淋巴瘤;原發性中樞神經系統淋巴瘤;斗篷細胞淋巴瘤;胃MALT;Burkitt淋巴瘤和淋巴母細胞淋巴瘤等7組。并制定了不同的治療方案。他們特別指出斗篷細胞淋巴瘤治療難度較大,一定開展適當臨床試驗。但是,胃的MALT他們認為應當首選抗生素治療。淋巴瘤的個體化治療除了病例類型以外還應當考慮其他因素。這就是年齡、一般狀況、血LDH、結外病變和分期等。所謂中高度惡性淋巴瘤國際指數和預后的關系。在一定程度上使得淋巴瘤治療的個體化更具新的內容。

我們認為,對于惡性淋巴瘤患者,首次治療前應根據患者全身狀況、病理類型、原發病變的部位、臨床分期及腫瘤發展趨向等,制定一個中西醫結合、局部與全身、扶正與祛邪有機配合的綜合治療計劃。對于已經做過治療的患者,也要根據患者的主客觀條件,對既往治療的反應,分析各個階段的主要和次要矛盾進行綜合治療。多年的經驗說明重視不同階段的主要任務、分清主次和辨證論治是取得治療成功的主要前提。

在腫瘤的綜合治療中我們一般的策略是:第1階段是充分祛邪,最大限度地降低腫瘤負荷;第2階段是將重點轉移到骨髓和免疫功能的重建;第3階段是再一次強化治療使腫瘤殘存細胞降到很少;第4階段再轉為提高免疫功能使病情鞏固,這在淋巴瘤的治療中十分重要(表4)。自20世紀50年代以來,本病的治療效果逐漸有了進步,近年來采用合理、有計劃的綜合治療,療效有了進一步的提高。HD 60%~80%可治愈,NHL50%以上可以長期緩解。這成為腫瘤學中一個十分令人鼓舞的領域。

在制定治療方案時應考慮以下因素:

(1)患者的全身狀況:惡性淋巴瘤的發展,與患者的抗病能力有密切關系。從祖國醫學的角度,注意分辨患者的虛實,也是采取合適治療的前提。

我國許多臨床醫務工作者從多年的臨床實踐中體會:重視患者的內因,在治療前強調整體概念,治療中注意保護患者自身的抗病能力,治療后積極給以扶正治療,調動、提高患者免疫功能,對于取得良好而穩定的療效具有十分重要的意義。否則,不適當的治療常可給患者機體帶來損害。

(2)腫瘤的病理分類:理想的病理分類應能反映腫瘤細胞的增殖、分化程度和機體對于腫瘤生長的反應兩方面。病理分類在一定程度上是目前決定治療方案等的重要因素。前已述及HD的亞型不同臨床發展規律不同,預后也都有一定的差異,在治療安排上都應適當注意。

(3)臨床分期:在現階段臨床分期仍是決定治療方案特別是放療的決定性因素之一。在臨床上一個重要的任務是確定真正屬于Ⅰ、Ⅱ期的病人及侵犯范圍。這些病人可通過局部或區域性治療治愈。

(4)原發部位:不同原發部位在一定程度上決定病理類型和對治療的反應。例如由HIV感染引起的淋巴瘤很容易侵犯中樞神經系統,而原發的胃淋巴瘤相當多是MALT,并且和幽門螺旋桿菌感染相關可以應用抗生素治療,因此預后較好;

(5)腫瘤發展趨向:反映了腫瘤與機體之間的平衡關系。病人的細胞免疫功能狀態,是目前受到重視的一個方面。有的患者雖屬Ⅱ期,但發展迅速,即使可能手術也不應貿然進行,而應先開始放射或藥物治療,待腫瘤縮小后再考慮手術。同樣,Ⅱ期患者如發展迅速,機體免疫處于被抑制狀態,甚至可以考慮只給小量化療,而以扶正治療或免疫治療為主要治療方法。但病情穩定的患者,則可按分期決定治療。

(6)有無巨塊:有無巨塊對HD的預后影響很大。腫塊愈大,對化、放療的反應愈差,而且較易殘存耐藥細胞成為復發的根源。

(7)血LDH和白細胞介素-2受體水平、腫瘤細胞mdr的表達等均可決定治療的結果。

總之,如何安排“攻”、“補”是一個全面分析內因和外因的問題,而如何合理安排全身局部治療,也要首先分析和認識對于患者來說究竟全身播散是主要矛盾,還是局部增長是主要問題。應該說相當多的淋巴瘤病人,特別是Ⅱ、Ⅳ期的病人,都有一定程度的免疫功能低下,應予注意。國內許多單位的經驗是,既反對不考慮患者具體情況千篇一律地給予大面積照射,也不贊成不分青紅皂白地“沖擊”化療;對于有全身播散的惡性淋巴瘤,先進行合并化療,待病變局限后配合一定劑量的放療,在治療中和治療后較長時間內給予中醫扶正治療,常可取得良好的治療效果,對患者勞動能力的恢復也有裨益。

在制定綜合治療計劃時,各科室密切協作,共同制定計劃:首次治療常常是能否取得良好療效的關鍵,所以應當慎重討論,至少應考慮到以下幾方面:

①局部與全身治療的合理應用:對于病變惡性程度較低又比較早期的病例,放射治療可取得好的、甚至根治的效果;已有全身播散或晚期病例,應以藥物治療為主。HD傾向于侵犯鄰近淋巴區,較少侵犯結外器官或組織,因之較大面積的淋巴區照射效果較好;NHL的擴散常有“跳站”現象,較易侵犯遠處淋巴結或結外器官,因之大多需要全身性藥物治療。腹腔內尤其是消化道的NHL在可能時應爭取手術切除,以后再配合其他治療以減少梗阻或穿孔的可能性。

②祛邪與扶正相結合:在放療或化療后采用中西醫結合的扶正治療包括有效的生物治療,有利于療效的鞏固和機體細胞免疫功能的恢復;在放療或化療中配合中藥治療可減輕毒性反應。治療前強調整體觀念;治療中注意保護病人自身的抗病能力,避免不必要的過分治療;治療后積極調動、提高病人的免疫功能,這在惡性淋巴瘤的治療中具有特殊的重要意義。

③誘導、鞏固與加強治療的序貫應用:根據腫瘤增殖動力學的觀點,腫瘤細胞由1011減少到109,臨床上即出現完全緩解,腫大的淋巴結基本消失,但若不采用鞏固治療,一定時間內將會出現復發。因此,在完全緩解后必須序貫采用鞏固與加強治療,而未達緩解的病人則應千方百計爭取完全緩解,并對病人較長時間的觀察與隨訪,以爭取治愈。

④對具體問題進行具體分析:應根據病人的各方面情況對治療計劃加以調整。病情的發展趨向和機體狀況應予特殊重視。目前對一些發展緩慢的HD不主張過分強烈的治療,以免過分抑制病人的免疫功能;而對于發展急驟的病人則必須給以強烈治療,以盡快爭取完全緩解從而達到治愈。此外,對有上腔靜脈壓迫綜合征、骨髓受侵的病人都應根據具體情況進行特殊處理。

16.2 治療模式

淋巴瘤的治療已經取得很大進步,在整個惡性腫瘤中療效較好,治愈率也較高,但HD和NHL之間,特別是不同類型的NHL差別較大。一般認為NHL的治療可根據一定原則,請參見表5。

16.3 幾種惡性程度NHL的綜合治療方案

表6為淋巴結受侵為主的低、中高度惡性NHL的綜合治療的原則和方案,可供參考。

16.4 手術治療

適用于Ⅰ期。應行手術根治,繼以放療及適當的化療。

16.5 放射治療

適用于Ⅰ、Ⅱ期,應在3~4周內給予較大劑量(45Gy),繼以化療。

16.6 化療

適用于Ⅲ、Ⅳ期。Ⅱ期患者,特別是B組,也可輔以化療。

16.6.1 霍奇金淋巴瘤的藥物治療

霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的10%左右,是一組療效相對較好的惡性腫瘤,治療方案相對簡單經濟,治療效果較好,遠期生存率也比較高[2]。患者可以選擇化療或化、放療聯合的治療模式,化療方案選擇ABVD方案為一線化療(多柔比星25mg/m2,靜滴,第1、15天;達卡巴嗪375mg/m2,靜滴,第1、15天;博來霉素10mg/m2,靜滴,第1、15天;長春新堿1.4mg/m2,靜滴,第1、15天),每4周重復療程,共6~8個療程[2]

預后不良患者,可予以BEACOPP方案治療(環磷酰胺650mg/m2,靜滴,第1天;博來霉素10mg/m2,肌注,第8天;依托泊苷100mg/m2,靜滴,第1~3天;多柔比星25mg/m2,靜滴,第1天;長春新堿1.4mg/m2,靜滴,第8天;丙卡巴肼100mg/m2,口服,第1~7天;潑尼松40mg/m2口服,第1~14天;),每3周重復療程,共6~8個療程[2]

(1)MOPP方案:氮芥4mg/m2,靜注,第1、8天(由輸液導管內注入); 長春新堿1.4mg/m2,靜注,第1、8d,; 甲基芐肼70mg/m2分次口服,第1~14d;潑尼松40mg/m2,分次口服,第1~14d(只在1、4療程用)。每療程間歇14d,誘導治療共用6個療程,鞏固治療改為每2個月1療程,共3次,繼以每4個月1療程,共3次,再以每6個月1療程,共3次。亦可改用COPP方案,即氮芥改為環磷酰胺600mg/m2,靜注。

(2)ABVD方案:適用于對MOPP,COPP發生耐藥性的晚期病例。  阿霉素25~35mg/m2,第1、15d,靜注;博萊霉素10mg/m2,第1、15d,靜注(先用氫化考的松100mg,靜注);長春新堿1.4mg,第1,15d,靜注;氮烯咪胺375mg/m2,第1,15d,靜注。

16.6.2 非霍奇金淋巴瘤的藥物治療

非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤的90%左右,分為B細胞型和T細胞型兩大類,B細胞型占70%左右,又進一步分為高度侵襲性、侵襲性和惰性淋巴瘤三大類,T細胞型約占30%,主要分為高度侵襲性和侵襲性兩大類[2]

彌漫大B細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中最常見的類型,約占40%以上,利妥昔單抗聯合CHOP的化療為其一線治療,具體方案:利妥昔單抗375mg/m2,靜滴,第1天;環磷酰胺750mg/m2,靜滴,第2天;多柔比星50mg/m2,靜滴,第2天;長春新堿1.4mg/m2,靜滴,第2天;潑尼松60mg/m2口服,第2~6天[2]。每3周為一個化療周期,共進行6~8個周期化療[2]

T細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的另一大類,包括多種類型,這類淋巴瘤對現有的化療方案療效都較差,化療方案可選CHOP方案,其他方案如ICE(異環磷酰胺1.2g/m2,靜滴,第1~5天;卡鉑,300mg/m2,靜滴,第1天;依托泊苷100mg/m2,靜滴,第1~3天)或IMEP方案(異環磷酰胺1g/m2,靜滴,第1~5天;甲氨蝶呤30mg/m2,肌注,第3天;依托泊苷100mg/m2,靜滴,第1~3天)亦有一定療效[2]。對于伴有多個不良預后因素的患者,在獲得緩解后建議繼續大劑量化療聯合自體造血干細胞移植進行鞏固治療,甚至需要考慮異基因造血干細胞移植[2]

(1)COP方案:環磷酰胺600mg/m2,第1天,靜注;長春新堿1.4mg/m2,第1d,靜注;潑尼松40mg/m2,第1~5d,口服。每3周重復1療程。共6個療程。加用甲基芐肼亦可成COPP方案。

(2)CAOP方案:環磷酰胺750mg/m2,第1d,靜注;阿霉素50mg/m2,第1d,靜注;長春新堿1.4mg/m2,第1d,靜注;潑尼松100mg/m2,第l~5d,分次口服。每3周重復l療程。

(3)BACOP方案:博萊霉素10mg/m2,第15、21d,靜注;阿霉素40mg/m2,第1、8d,靜注;環磷酰胺400mg/m2,第1、8d,靜注;長春新堿1.4mg/m2,第1、8d,靜注;潑尼松40mg/m2,第15~28d,分次口服。每一療程為28d,可連續治療,共計6療程。

(4)CVAP方案:環磷酰胺400mg/m2,第1、3、8、10天,靜注;長春新堿1.4mg/m2,第1、8d,靜注;阿糖胞苷50mg,第2、4、9、11天,肌注;潑尼松40mg/m2,第1~14天,分次口服。每療程間歇14d。

鞏固維持化療可用原方案,或兩種方案交替進行。每2個月1次,共3次,每4個月1次,共3次;每6個月1次,共3次;以后每年門診隨訪2次。

16.7 自體干細胞移植

無論哪種類型的淋巴瘤患者復發后,經過更改化療方案再次治療后,仍有大部分患者會再次復發,如果單純依靠常規劑量的普通化療,侵襲性淋巴瘤患者很難獲得治愈的機會,建議在治療效果比較好的情況下,要盡早考慮大劑量化療聯合自體干細胞移植,必要的時候甚至需要異基因干細胞移植,部分患者仍然有希望治愈[2]

部分Ⅲ~Ⅳ期患者如無骨髓受侵,可考慮在大劑量化療與全身淋巴結照射的基礎上,進行自身骨髓移植治療。

16.8 對癥治療

上腔靜脈阻塞或脊髓受壓,為淋巴瘤病程中的急癥,前者須立即靜脈內給予氮芥或環磷酰胺加地塞米松,可迅速改善靜脈回流,以后再加用放療;后者可作減壓性椎板切除術,隨后行放療,用或不用化療,或立即靜脈內給予氮芥或環磷酰胺,用藥后24~72h內放療。凡有頑固性瘙癢者可給予秋水仙堿0.3mg以生理鹽水20ml稀釋后緩慢靜注,2/周,共3次,也有用雷尼替丁見效者。伴有嚴重溶血者加氫化考的松并及時輸血。伴發白血病者按白血病治療。

16.9 出院標準

腫塊明顯縮小、全身癥狀基本消失即可出院,每月隨訪,繼續化療。隨訪至少2~3年。

16.10 轉診

診斷治療困難,轉三級綜合醫院或專科醫院治療[2]

17 注意事項

出現不明原因的發熱、盜汗、體重減輕及淋巴結腫大要懷疑淋巴瘤的可能,淺表淋巴結可以行切除活檢,深部病灶則需要在B超或CT引導下行粗針穿刺活檢,胃腸道、鼻咽部、呼吸道病灶可以行內鏡檢查并取組織活檢,胸腔或盆、腹腔病灶可以行胸、腹腔鏡檢查和活檢,必要時可能需要開腹、開胸探查取病理組織,從而早期診斷、早期治療[2]

18 惡性淋巴瘤的預后

通過適當的治療多數HD可能治愈。除了注意前述的治療原則以外,應注意以下兩方面:

18.1 復發病人的處理

對于初次治療失敗或治療后復發的病人,應采取特殊的強化處理。這些病人的腫瘤細胞大都具有一定抗藥性,甚至具有多藥耐藥基因(mdr)和P糖蛋白的表達。因此,選用互不交叉耐藥的化療如ABVD方案及高劑量化療加自體骨髓移植粒細胞-集落刺激因子G-CSF)可取得較好的療效。Armitage等和Carella等報道,這樣治療的病人可有35%~45%長期生存。造血干細胞輸注也已取得一定結果,但遠期療效有待觀察。目前認為,這樣的治療主要適用于第1次治療緩解期不是1年的HD病人,不適于年邁、一般狀況不佳、多處病變且對常規化療抗拒的病人。

18.2 治療的遠期并發癥

由于有效的治療可使多數病人長期生存,化療及(或)放療的遠期并發癥值得注意。其中比較重要的有:

(1)急性粒細胞白血病(AML):發生于治療后2~10年,可有多種分子生物學異常,特別是第5和第7染色體。目前一般認為:

①單放射很少引起AML;

②MOPP 6周期治療的病人在10年內發生AML的風險為1.5%~3.0%;

③ABVD單用也很少引起AML;

④有些報告認為烷化劑與放療有協同作用,美國NCI統計在應用MOPP方案治療的HD病人中,14例發生AML,其中13例為合并放療的病人。發生AML的風險在5年為3%,10年為10%,高峰為治療后6年。這組HD病人AML的發生率為正常人的96倍。意大利米蘭的報告單用MOPP治療的病人12年積累發生AML的占1.4%;MOPP加放療的為10.2%;先作放療以后再用MOPP解救的病人為15.5%。但最近的報告則說明這種協同效應并不明顯。

⑤HD病人治療后10~12年,發生AML的風險恢復到正常。因之烷化劑如氮芥、苯丁酸氮芥瘤可寧)、亞硝脲類、丙卡巴肼(甲基芐肼)是主要引起AML的藥物。

(2)NHL:長期生存的HD病人發生NHL已屢有報道。多數為中度惡性結外NHL,特別是原發于消化道B細胞NHL。我院1243例HD中有2例分別在治后6年和12年發生NHL。

(3)其他實體瘤:也有一定程度的增多,特別是照射區域如甲狀腺癌等。由于HD和NHL的疾病類型和生物學行為不同,Ann Arbor分期法并不能準確反映NHL患者預后。治療前NHL許多臨床特征與患者的生存期密切相關,例如診斷時的年齡、全身(B)癥狀、體力、血清LDH、血清B2微球蛋白、淋巴結和結外累及部位的數量、腫瘤負荷以及是局限期還是進展期。反應腫瘤生長及侵襲能力的臨床特征包括LDH、B2微球蛋白、分期、腫塊大小、淋巴結和結外部位的數量、骨髓浸潤等;體力、B癥狀表明患者對腫瘤的反應;反映患者對強烈化療耐受能力的指標有體力、骨髓浸潤和年齡。臨床治療前上述因素包括了就診時腫瘤體積和腫瘤浸潤程度,可成為患者的預后因素。

國際指標:美國、歐洲和加拿大開展的國際NHL預后因素研究,結果表明與生存期相關的臨床特點包括年齡、LDH、體力、分期和結外病變部位的數目(表7)。

國際預后指標是根據上述特征,將具有不同死亡危險因素的患者分成不同的亞組(低度、低中度、高中度、高度)。預計這4組5年生存率分別為73%、51%、43%和26%(表8)。由于年輕和年老患者在治療方案強度上可能有所不同,60歲或年輕的患者有可能被選入更強烈方案治療組,所以對60歲或更年輕患者建立了年齡校正模型(年齡校正國際指標)。年輕患者中,只有分期、LDH、體力與預后有關,將60歲以下的患者分為4個危險組,預計其5年生存率分別是83%、69%、46%、32%。國際預后指標不僅適用于侵襲性NHL,同時也適用于惰性淋巴瘤。

近年來,已發現腫瘤細胞增生、免疫表型、黏附分子表達和真核細胞異常的細胞學和分子學特性與生存期相關。這種新識別的生物學指標將有望最終取代臨床特征,并對特異性亞群患者基礎治療有指導意義。

NHL的分子生物學特征是IgH和TCR基因重排以及特異染色體易位。PCR技術檢測特異基因重排或染色體易位的敏感性可達1/100萬,因此可用于進一步評價淋巴系統腫瘤的微小殘留病變(MDR),并對確定早期復發有幫助。MD Anderson腫瘤中心應用PCR技術研究濾泡型淋巴瘤患者的血液標本,發現治療3~5個月內t(14;18)陰性的患者與陽性患者相比,生存率明顯增高5年FFS,PCR(-)者為90%,PCR(+)者為40%,P=0.008。對200多例行自體骨髓移植接受體外凈化骨髓的患者,分別在凈化前后取骨髓標本進行PCR分析,114例存在t(14;18)易位,凈化前這114例的骨髓標本:PCR為陽性,凈化后57例PCR陰性,其中僅4例(7%)復發。而51例骨髓凈化后PCR檢查為陽性的患者中有26例(46%)復發。

雖然目前MRD的分子生物學檢查尚未用于分期和治療,但將來很有可能影響治療策略。

19 惡性淋巴瘤的預防

由于淋巴瘤病人的病因尚不十分明確,所以預防的方法不外:①盡可能減少感染,避免接觸放射線和其他有害物質,尤其是對免疫功能有抑制作用的藥物;②適當鍛煉,增強體質,提高自身的抗病能

20 相關藥品

環磷酰胺、硫唑嘌呤、苯妥英鈉、氧、膠原、腫瘤壞死因子、氫化可的松、可的松、氮芥、苯丁酸氮芥、丙卡巴肼

21 相關檢查

漿細胞、血清乳酸脫氫酶、免疫球蛋白輕鏈

22 參考資料

  1. ^ [1] 中醫藥學名詞審定委員會.中醫藥學名詞(2010)[M].北京:科學出版社,2011.
  2. ^ [2] 國家基本藥物臨床應用指南和處方集編委會主編.國家基本藥物臨床應用指南:2012年版[M].北京:人民衛生出版社,2013:155-156.

治療惡性淋巴瘤的方劑


治療惡性淋巴瘤的中成藥


惡性淋巴瘤相關藥物


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開放分類:白細胞疾病血液系統疾病疾病中醫學中醫內科學血液科
詞條惡性淋巴瘤banlangfengchuile合作编辑
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  • 評論總管
    2019/12/16 3:06:17 | #0
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