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多發性骨髓瘤

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目錄

1 拼音

duō fā xìng gǔ suǐ liú

2 英文參考

multiple myeloma,MM[國家基本藥物臨床應用指南:2012年版.化學藥品和生物制品]

3 概述

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是起源于骨髓漿細胞的惡性疾病[1],是惡性漿細胞病中最常見的一種類型,又稱骨髓瘤漿細胞骨髓瘤Kahler病。好發于老年人[1]。是一種較常見的惡性腫瘤[1]。雖然早在1844年已有人對多發性骨髓瘤作出描述,但直到1889年經Kahler詳細報告病例后,多發性骨髓瘤才普遍為人們所了解和承認。

多發性骨髓瘤的特征是單克隆漿細胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白。惡性漿細胞無節制地增生、廣泛浸潤和大量單克隆免疫球蛋白的出現及沉積,正常多克隆漿細胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制,從而引起廣泛骨質破壞、反復感染貧血高鈣血癥、高黏滯綜合征、腎功能不全等一系列臨床表現并導致不良后果。

具有合成和分泌免疫球蛋白的漿細胞發生惡變,大量單克隆免疫球蛋白(IgC、IgAIgDIgMIgE)或凝溶蛋白(Bence Jones protein,游離的單克隆性κ或γ輕鏈)過度增生[1]。多發性骨髓瘤常伴有多發性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害,而且對細菌性感染的易感性增高,正常免疫球蛋白的生成受抑[1]。發病率估計為(2~3)/10萬,男女比例為1.6:1,大部分患者年齡>40歲[1]

多發性骨髓瘤病因不明。常見于中老年,多數為50~60歲之間。發病率隨年齡增長而增高。40歲以下的患者少見。男性比女性多見。本病的年發病率約為3/10萬。約占造血系統腫瘤的10%,為所有癌腫的1%左右。本病的自然病程6~12月,現今化療有效率可達60~70%,生存期延長。

4 疾病名稱

多發性骨髓瘤

5 英文名稱

multiple myeloma

6 多發性骨髓瘤的別名

Kahler病;骨髓瘤;赫珀特病赫珀特氏病;漿細胞骨髓瘤

7 疾病分類

皮膚科 > 皮膚腫瘤 > 皮膚淋巴網狀組織腫瘤及白血病 > 皮膚B細胞淋巴瘤

腫瘤科 > 皮膚腫瘤 > 皮膚淋巴網狀組織腫瘤及白血病 > 皮膚B細胞淋巴瘤

血液科 > 白細胞疾病

8 ICD

C90.0

9 多發性骨髓瘤的流行病學資料

多發性骨髓瘤的發病率在不同國家、種族之間有所不同。英、美等國白種人男性發病率為2.0/10萬~3.1/10萬人口,白種人女性發病率2.0/10萬~2.5/10萬人口,黑種人男性發病率為4.8/10萬~7.4/10萬人口,黑種人女性發病率4.3/10萬~4.7/10萬人口。本病在亞洲人種的發病率較低,如在日本男性的發病率為0.9/10萬~1.1/10萬人口,女性為0.6/10萬~0.8/10萬人口。新加坡華人的發病率男性為0.8/10萬人口,女性為0.7/10萬人口。本病在我國的確切發病率尚待調查。MM約占全部惡性腫瘤的1%,約占造血系統惡性腫瘤的10%。

近幾年來,多發性骨髓瘤的發病率在包括我國在內的許多國家都呈上升趨勢,即每年診斷的病例數較前增多。但是進一步的調查研究表明,雖然有本病實際發病率確有增加的因素,但也有由于醫療儀器的進步和診斷技術的提高使檢出病例增多的緣故。北京協和醫院分析1931~1995年收治本病患者的資料,發現20世紀50年代前診斷為MM者僅寥寥數例,60年代前后診斷為MM的例數也很有限,但在70年代至80年代初期,由于蛋白電泳免疫電泳、免疫球蛋白定量等診斷技術的推廣應用,使診斷多發性骨髓瘤的病例數顯著增多,自80年代中期以后,病例的增加不再像以往明顯。國外也有相同的報道。

多發性骨髓瘤是中老年疾病。男性患者稍多于女性。歐美國家患者的中數發病年齡約為65歲,男女之比約為1.5∶1。我國患者的發病年齡較歐美患者年輕,中數發病年齡為53歲。發病年齡高峰在歐美國家是70~80歲,而在我國是45~55歲。北京協和醫院統計125例MM的中數發病年齡為52.9歲,全部病例均>30歲,其中114例(91.2%)>40歲。男女之比為1.8∶1。上述資料與國內其他報告相近。

10 多發性骨髓瘤的病因

多發性骨髓瘤的病因迄今尚未完全明確。臨床觀察、流行病學調查和動物實驗提示,電離輻射、慢性抗原刺激遺傳因素、病毒感染、基因突變可能與多發性骨髓瘤的發病有關。多發性骨髓瘤在遭受原子彈爆炸影響的人群和在職業性接受或治療性接受放射線人群的發病率顯著高于正常,而且接受射線劑量愈高,發病率也愈高,提示電離輻射可誘發本病,其潛伏期較長,有時長達15年以上。據報告化學物質石棉、砷、殺蟲劑、石油化學產品塑料橡膠類的長期接觸可能誘發本病,但此類報告大都比較零散,尚缺乏足夠令人信服的證據。臨床觀察到患有慢性骨髓炎膽囊炎、膿皮病等慢性炎癥的患者較易發生MM。動物試驗(向小鼠腹腔注射礦物油或包埋塑料)證明慢性炎癥刺激可誘發腹腔漿細胞瘤。MM在某些種族(如黑色人種)的發病率高于其他種族,居住在同一地區的不同種族的發病率也有不同,以及某些家族的發病率顯著高于正常人群,這些均提示MM的發病可能與遺傳因素有關。病毒與MM發病有關已在多種動物試驗中得到證實,早先有報告EB病毒與人多發性骨髓瘤發病有關,近年來又報道Human Herpes Virus-8(HHV-8)與MM發病有關。但是究竟是偶合抑或是病毒確與MM發病有關,尚待進一步研究澄清。MM可能有多種染色體畸變及癌基因激活,但未發現特異的標志性的染色體異常。染色體畸變是否是MM發病的始動因素,尚待研究證實。惡性腫瘤是多因素、多基因、多步驟改變導致的疾病,MM也不例外。

11 多發性骨髓瘤的發病機

關于骨髓瘤細胞的起源,最初依據細胞形態及分泌免疫球蛋白的特點,認為源于漿細胞的惡變。爾后的免疫學分子生物學研究提示骨髓瘤細胞起始于早期前B細胞(pre-B cell)惡變,其根據是MM患者除有單克隆惡變漿細胞外,尚有單克隆淋巴細胞,該淋巴細胞表面的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排與瘤細胞相同,早期前B細胞胞質IgM可與抗M蛋白抗體發生特異結合反應。但是,近年來的研究又發現骨髓瘤細胞不僅具有漿細胞和B細胞特征,而且還表達髓系細胞、紅系細胞、巨核細胞及T細胞表面抗原。還有研究提示T細胞和B細胞的共同前體細胞發生了與瘤細胞相同的免疫球蛋白基因重排,某些MM患者的T細胞亞群能和M蛋白發生特異交叉反應。基于上述研究發現,目前認為MM瘤細胞雖然主要表達B細胞——漿細胞特點,但其起源卻是較前B細胞更早的造血前體細胞(hematopoiesis precursor cell)的惡變。

至于造血前體細胞發生惡變的機制,目前尚未完全闡明。有眾多證據表明MM的發生與癌基因有關。對誘導產生的小鼠漿細胞瘤的研究發現,90%鼠發生染色體易位,而斷裂點幾乎都出現在癌基因C-MYC區,形成重組C-MYC(rC-MYC)并得到表達,提示鼠漿細胞瘤與C-MYC有關。在MM患者中已發現有C-MYC基因重排、突變mRNA水平升高。癌基因N-RAS或K-RAS突變見于27%(18%~47%)初診MM病例及46%(35%~71%)治療后MM病例。N-RAS突變可導致瘤細胞缺失IL-6條件下,被其他造血因子激活而增殖并減少凋亡。P21的高水平見于部分MM患者,P2l是癌基因H-RAS的產物,表明部分MM患者有癌基因H-RAS的高表達。在動物試驗中,將點突變激活的H-RAS基因植入EB病毒感染的人B細胞,結果導致B細胞轉化為惡性漿細胞,表現出能在半固體培養基生長,以及使裸鼠生長腫瘤并分泌大量IgM等惡性漿細胞特征。對MM的染色體研究,雖未發現具有標記性的染色體異常,但已肯定出現在MM的一些染色體異常并非是隨機性的,其中1,14號染色體重排最為常見。其次3,5,7,9,11號染色體的三體性和8,13號染色體的單體性,以及6號染色體長臂缺失。也較多見于MM。已有研究證明6號染色體長臂缺失與破骨細胞激活因子(osteoclast activating factor OAF)及腫瘤壞死因子(TNF)生成增多有關,7號染色體異常與多藥耐藥基因(MDR1)表達有關,8號染色體異常與C-MYC癌基因激活有關。因此,目前一般認為,放射線、化學物質、病毒感染等因素可能引起基因突變或染色體易位,激活癌基因,如點突變激活H-RAS和基因重排,激活C-MYC,導致腫瘤發生。關于染色體異常與癌基因的激活,以及癌基因激活與MM發病之間關系的研究目前正在深入研究之中。

淋巴因子細胞因子生長因子白細胞介素集落刺激因子與骨髓瘤的關系在近年來受到重視。B細胞的增生、分化、成熟至漿細胞的過程與多種淋巴因子有關:白細胞介素-1(IL-1)可激活IL-2基因表達;IL-2和IL-3促使早期B細胞增生、分化;IL-4可以激活休止期B細胞,促進B細胞增生;IL-5促使B細胞進一步增生、分化;IL-6刺激B細胞增生并最終分化為產生免疫球蛋白的漿細胞;IL-10可促進B細胞向漿細胞分化并直接刺激骨髓瘤細胞增生,但IL-10水平在MM中很低而在漿細胞白血白血病中顯著升高,故推測IL-10與MM的晚期病變有關。其中IL-6受到特別注意,因為無論在體內還是在體外,IL-6均可促使漿細胞和骨髓瘤細胞增生,而處于進展期的多發性骨髓瘤患者體內,尤其是骨髓中IL-6水平顯著高于正常。有實驗證明IL-6可促進BCL-XL表達,抑制瘤細胞凋亡。但是對于IL-6是來自正常組織的旁分泌還是骨髓瘤細胞的自分泌,尚存在著不同意見。有些研究者根據人骨髓瘤細胞株RPMI 8226和U266不分泌IL-6這一現象,提出升高的IL-6可能來自骨髓中單核細胞和間質細胞的旁分泌,而非瘤細胞的自分泌。然而多數研究者認為,盡管單核細胞、骨髓間質細胞、T細胞、內皮細胞、腎小球細胞、角化細胞均可分泌IL-6,但骨髓瘤細胞(包括不同株的RPMI 8226和U266)也可自行分泌IL-6。C反應蛋白(CRP)的水平受IL-6的調節,當IL-6水平升高時,CRP水平也隨之升高,故CRP水平可間接反映IL-6水平。MM患者的CRP水平常升高。根據多種淋巴因子,尤其是IL-6,是B細胞——漿細胞的生長因子和分化因子,進展性多發性骨髓瘤患者骨髓中IL-6水平異常升高,因而推測IL-6等淋巴因子分泌的調節異常可能與MM的發病有關。基于此點,有人試用IL-6抗體治療MM,療效尚待評估

溶骨性病變是多發性骨髓瘤的重要特征之一。目前認為,溶骨性病變主要并非由瘤細胞直接侵蝕骨質引起。而是由瘤細胞分泌一些因子激活破骨細胞所致,這些因子包括IL-1、淋巴細胞毒素、腫瘤壞死因子(TNF)以及破骨細胞激活因子(OAF),OAF的活性需經IL-1、淋巴細胞毒素、TNF介導。這些因子能夠激活破骨細胞,導致骨質疏松、骨質破壞。另有研究指出,6號染色體長臂缺失可促使TNF、OAF增多,加重溶骨性病變。干擾素γ腎上腺皮質激素則可抑制這些因子的產生。

多發性骨髓瘤的多種多樣的臨床表現是由于惡變克隆漿細胞無節制地增生、浸潤及其分泌的大量單克隆免疫球蛋白所引起:瘤細胞在原發部位骨髓的過度增生,導致骨髓造血功能抑制;瘤細胞廣泛浸潤可累及淋巴結脾臟肝臟、呼吸道及其他部位,引起受累組織器官的功能障礙:瘤細胞分泌的一些因子引起溶骨性病變及相關癥狀;瘤細胞分泌的大量單克隆免疫球蛋白出現于血中引起血液黏度增高及凝血因子功能障礙,而過量輕鏈自腎臟排泄引起腎臟損害,輕鏈沉積于組織器官造成淀粉樣變性損害,而同時正常多克隆漿細胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制,使機體免疫力減低,易招致繼發感染。

多發性骨髓瘤最常見侵犯骨骼,病變骨的骨小梁破壞,骨髓腔內為灰白色瘤組織所充塞。骨皮質變薄或被腐蝕破壞,骨質變得軟而脆,可用刀切開。瘤組織切面呈灰白色膠樣,若有出血則呈暗紅色。瘤組織可穿透骨皮質,浸潤骨膜及周圍組織。在顯微鏡下瘤細胞呈彌漫分布、間質量少,由纖細的纖維組織及薄壁血管組成。小部分腫瘤可有豐富的網狀纖維。瘤細胞是不同分化程度的漿細胞,分化好者酷似正常成熟漿細胞,分化差者類似組織細胞,胞體較大,外形不規則,胞質藍染,核旁空暈不明顯,核大且染色質細致,含1或2個核仁。可見雙核或多核瘤細胞。也有瘤細胞呈灶性分布者。骨髓外浸潤多見于肝、脾、淋巴結及其他網狀內皮組織,也見于腎、肺、心、甲狀腺睪丸卵巢消化道、子宮腎上腺及皮下組織。部分病例(8%~15%)的瘤組織及臟器有淀粉樣物質沉著,即免疫球蛋白輕鏈沉著,用剛果紅染色,在普通光學顯微鏡下和旋光顯微鏡下分別呈示特殊綠色和二色性。用免疫熒光法可鑒定其為輕鏈。在此種淀粉樣物質沉著周圍有異物巨細胞反應。常見受累器官為舌、肌肉、消化道、腎、心肌、血管、關節囊及皮膚。

12 多發性骨髓瘤的臨床表現

多發性骨髓瘤較少見。男多于女,大多發生在50~70歲。若因骨髓瘤細胞侵犯骨骼,腫瘤常發生于扁骨長骨,大多為多發性,可引起疼痛和壓痛或病理性骨折;異常漿細胞增生可導致高球蛋白血癥,引起血流滯緩,血管壁損傷,甚至凝血功能障礙,引起出血;同時由于干擾了正常免疫球蛋白的產生而容易感染,約半數病例以上反復肺部感染,約1/3病例有尿路感染。此外,淺表淋巴結特別是肝、脾常腫大。腫瘤也可發生于甲狀腺、子宮,卵巢、睪丸、腎臟、腎上腺、胃腸道心臟腦膜和皮膚。皮膚損害可分為:①特異性損害:大多為結節,由腫瘤直接蔓延引起,偶或為轉移性病灶的一部分。②非特異性損害:可表現為皮膚淀粉樣蛋白沉積(伴內臟淀粉樣蛋白沉積,見原發性系統性淀粉樣變性),見于10%~15%患者;或冷球蛋白紫癜,約見于5%患者;或彌漫性血脂正常性扁平黃瘤;也可表現為禿發、魚鱗病樣皮損、紅斑、色素沉著脂溢性皮炎樣等。此外,也可因骨髓瘤細胞累及內臟而引起繼發性皮損,如累及腎臟,可引起瘙癢、凹陷性水腫。波及肺臟,引起甲基半月嵴消失和杵狀指神經神經節受累可引起帶狀皰疹,甚至因汗腺萎縮而產生無汗癥。

12.1 骨痛

骨痛是本病的主要癥狀之一。疼痛程度輕重不一,早期常是輕度的、暫時的,隨著病程進展可以變為持續而嚴重。疼痛劇烈或突然加劇,常提示發生了病理性骨折。據北京協和醫院125例MM首發癥狀分析,80例(64.0%)以骨痛為主訴,骨痛部位以腰骶部最常見(28.0%),其次為胸肋骨(27.0%),四肢長骨較少(9.0%),少數患者有肩關節或四肢關節痛。絕大多數(90%~93%)患者在全病程中都會有不同程度的骨痛癥狀,但確有少數患者始終無骨痛。

除骨痛、病理骨折外,還可出現骨骼腫物,瘤細胞自骨髓向外浸潤,侵及骨皮質、骨膜及鄰近組織,形成腫塊。在多發性骨髓瘤,這種骨骼腫塊常為多發性,常見部位是胸肋骨、鎖骨頭顱骨鼻骨、下頜骨及其他部位。與孤立性漿細胞瘤不同的是,其病變不僅是多發的,而且骨髓早已受侵犯,并有大量單克隆免疫球蛋白的分泌。

12.2 貧血及出血傾向

貧血是本病另一常見臨床表現。據北京協和醫院125例分析,絕大多數(90%)患者都在病程中出現程度不一的貧血,其中部分(10.4%)患者是以貧血癥狀為主訴而就診。貧血程度不一,一般病程早期較輕、晚期較重,血紅蛋白可降到<50g/L。造成貧血的主要原因是骨髓中瘤細胞惡性增生、浸潤,排擠了造血組織,影響了造血功能。此外,腎功不全、反復感染、營養不良等因素也會造成或加重貧血。

出血傾向在本病也不少見。北京協和醫院125例中8例是以出血為首發癥狀而就醫,而在病程中出現出血傾向者可達10%~25%。出血程度一般不嚴重,多表現為黏膜滲血和皮膚紫癜,常見部位為鼻腔牙齦、皮膚,晚期可能發生內臟出血及顱內出血。導致出血的原因是血小板減少和凝血障礙。血小板減少是因骨髓造血功能受抑,凝血障礙則因大量單克隆免疫球蛋白覆蓋于血小板表面及凝血因子(纖維蛋白原凝血酶原,因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面,影響其功能,造成凝血障礙。免疫球蛋白異常增多使血液黏度增加,血流緩慢不暢,損害毛細血管,也可造成或加重出血。

12.3 反復感染

本病患者易發生感染,尤以肺炎球菌肺炎多見,其次是泌尿系感染敗血癥。病毒感染中以帶狀皰疹、周身性水痘為多見。北京協和醫院125例中以發熱、感染為主訴而就醫者18例(占14.4%),其中多數系肺部感染。部分患者因反復發生肺炎住院,進一步檢查方確診為MM并發肺炎。對晚期MM患者而言,感染是重要致死原因之一。本病易感染的原因是正常多克隆B細胞——漿細胞的增生、分化、成熟受到抑制,正常多克隆免疫球蛋白生成減少,而異常單克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性,致使機體免疫力減低,致病菌乘虛而入。此外,T細胞和B細胞數量及功能異常,以及化療藥物和腎上腺皮質激素的應用,也增加了發生感染的機會。

12.4 腎臟損害

腎臟病變是本病比較常見而又具特征性的臨床表現。由于異常單克隆免疫球蛋白過量生成和重鏈與輕鏈的合成失去平衡,過多的輕鏈生成,相對分子質量僅有23000的輕鏈可自腎小球濾過,被腎小管重吸收,過多的輕鏈重吸收造成腎小管損害。此外,高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯綜合征、淀粉樣變性及腫瘤細胞浸潤,均可造成腎臟損害。患者可有蛋白尿、本-周(Bence- Jones)蛋白尿、鏡下血尿,易被誤診為“腎炎”。最終發展為腎功能不全。腎功能衰竭是MM的致死原因之一。在大多數情況下,腎功能衰竭是慢性、漸進性的,但少數情況下可發生急性腎功能衰竭,主要誘因是高鈣血癥和脫水,若處理及時得當,這種急性腎功能衰竭還可逆轉。

12.5 高鈣血癥

血鈣升高是由于骨質破壞使血鈣逸向血中、腎小管對鈣外分泌減少及單克隆免疫球蛋白與鈣結合的結果。增多的血鈣主要是結合鈣而非離子鈣。血鈣>2.58mmol/L即為高鈣血癥。高鈣血癥的發生率報告不一,歐美國家MM患者在診斷時高鈣血癥的發生率為10%~30%,當病情進展時可達30%~60%。我國MM患者高鈣血癥的發生率約為16%,低于西方國家。高鈣血癥可引起頭痛嘔吐、多尿、便秘,重者可致心律失常昏迷甚至死亡。鈣沉積在腎臟造成腎臟損害,重者可引起急性腎功能衰竭,威脅生命,故需緊急處理。

12.6 高黏滯綜合征

血中單克隆免疫球蛋白異常增多,一則包裹紅細胞,減低紅細胞表面負電荷之間的排斥力而導致紅細胞發生聚集,二則使血液黏度尤其血清黏度增加,血流不暢,造成微循環障礙,引起一系列臨床表現稱為高黏滯綜合征。常見癥狀有頭暈、頭痛、眼花視力障礙、肢體麻木、腎功能不全,嚴重影響腦血流循環時可導致意識障礙癲癇樣發作,甚至昏迷。眼底檢查可見視網膜靜脈擴張呈結袋狀擴張似“香腸”,伴有滲血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面,影響其功能,加之血流滯緩損傷毛細血管壁,故常有出血傾向,尤以黏膜滲血(鼻腔、口腔、胃腸道黏膜)多見。在老年患者,血液黏度增加、貧血、血容量擴增可導致充血性心力衰竭發生。雷諾現象也可發生。

高黏滯綜合征的發生既與血中免疫球蛋白濃度有關,也與免疫球蛋白類型有關。當血液黏度(血漿或血清黏度)超過正常3倍以上、血中單克隆免疫球蛋白濃度超過30g/L時,易發生高黏滯綜合征。在各種免疫球蛋白類型中,IgM相對分子質量大、形狀不對稱,并有聚集傾向,故最易引起高黏滯綜合征。其次,IgA和IgG3易形成多聚體,故也較易引起高黏滯綜合征。

12.7 高尿酸血癥

血尿酸升高>327μmol/L者在MM常見。北京協和醫院MM 91例中,61例(67%)有高尿酸血癥。血尿酸升高是由于瘤細胞分解產生尿酸增多和腎臟排泄尿酸減少的結果。血尿酸升高雖然很少引起明顯臨床癥狀,但可造成腎臟損害,應予預防和處理。

12.8 神經系統損害

瘤細胞浸潤、瘤塊壓迫、高鈣血癥、高黏滯綜合征、淀粉樣變性以及病理性骨折造成的機械性壓迫,均可成為引起神經系統病變和癥狀的原因。神經系統癥狀多種多樣,既可表現為周圍神經病和神經根綜合征,也可表現為中樞神經系統癥狀。胸椎、腰椎的壓縮性病理性骨折可造成截癱。北京協和醫院125例中12例有神經系統病變,周圍神經病變3例、神經根損害3例、顱內損害2例、脊髓受壓而致截癱4例。

12.9 淀粉樣變性

免疫球蛋白的輕鏈與多糖的復合物沉淀于組織器官中即是本病的淀粉樣變性。受累的組織器官常較廣泛,舌、腮腺、皮膚、心肌、胃腸道、周圍神經、肝、脾、腎、腎上腺、肺等均可被累及,可引起舌肥大、腮腺腫大、皮膚腫塊或苔蘚病、心肌肥厚、心臟擴大、腹瀉或便秘、外周神經病、肝脾腫大、腎功能不全,等等。淀粉樣變性的診斷依賴組織活檢病理學檢查,包括形態學、剛果紅染色及免疫熒光檢查。歐美國家報告淀粉樣變性在MM的發生率為10%~15%,而我國的發生率為1.6%~5.6%。由淀粉樣變性損害正中神經引起的“腕管綜合征”(carpal tunnel syndrome)在西方國家多見,而國內尚未見有報告。

12.10 肝脾腫大及其他

瘤細胞浸潤、淀粉樣變性導致肝脾腫大。肝大見于半數以上患者,脾大見于約20%患者,一般為肝、脾輕度腫大。淋巴結一般不腫大。少數患者可有關節疼痛,甚至出現關節腫脹、類風濕樣結節,系骨關節發生淀粉樣變性的表現。皮膚損害如瘙癢、紅斑、壞疽樣膿皮病、多毛僅見于少數患者。個別患者有黃瘤病,據認為是單克隆免疫球蛋白與脂蛋白結合的結果。

13 多發性骨髓瘤的并發癥

13.1 骨折

病理性骨折,常見于顱骨、盆骨、肋骨、脊柱骨骨折等。

13.2 高鈣血癥

骨髓瘤合并高鈣血癥在歐美患者中的發生率可達30%~60%,臨床可表現為食欲不振、惡心、嘔吐、煩渴性多尿、昏迷。

13.3 腎臟損害

腎臟損害是多發性骨髓瘤常見和重要的并發癥,也是患者死亡的主要原因之一。

13.4 高黏滯綜合征

在多發性骨髓瘤患者中發生率為10%,常表現視力下降、意識障礙、中樞神經系統紊亂、心衰等。

13.5 血液系統并發癥

貧血、出血、血栓。

13.6 感染

多發性骨髓瘤在病程中可反復出現感染、發熱。如皮膚感染、肺部感染等。

13.7 淀粉樣變性

引起相應的臨床表現,包括舌肥大、腮腺腫大、心肌肥厚、心臟擴大、腹瀉、外周神經病、肝脾腫大等。

13.8 神經系統損害

多發性骨髓瘤合并神經系統損害的發病率28.6%~40%,包括脊髓壓迫、神經根脊髓壓迫等。

14 多發性骨髓瘤的診斷

多發性骨髓瘤的臨床表現多種多樣,且多變異型,易與其他疾病混淆,誤診及漏診發生率較高。因此,制定多發性骨髓瘤的診斷標準有重要的臨床意義。多發性骨髓瘤的診斷,需依據對患者的臨床癥狀、體征及有關實驗室檢查(重點是骨髓象、M成分和骨質病變檢查)的結果綜合分析。

由于本病患者早期可無骨痛、貧血或血常規、尿常規改變,診斷主要依據以下三方面實驗室檢查[1]

①骨髓:出現一定比例的異常漿細胞(骨髓瘤細胞主要為原始漿細胞或幼稚漿細胞)或組織活檢證實為骨髓瘤細胞[1]

血清中出現大量單克隆免疫球蛋白(單克隆免疫球蛋白可在血清蛋白電泳的γ區或β區或α2區出現一窄底高峰,又稱M蛋白)或尿單克隆免疫球蛋白輕鏈(即尿本周氏蛋白)[1]

③無其他原因的溶骨性病變或廣泛骨質疏松[1]

14.1 WHO診斷MM的標準

世界衛生組織(WHO)于2001年組織有關專家在審閱、參考已有的各家多發性骨髓瘤診斷標準之后,制定了多發性骨髓瘤(MM)的診斷標準。

(1)診斷MM要求具有至少1項主要標準和1項次要標準,或者具有至少3項次要標準而且其中必須包括①項和②項。病人應有與診斷標準相關的疾病進展性癥狀。

(2)主要標準:

①骨髓中漿細細胞增多(>30%)。

②組織活檢證實有漿細胞瘤。

③M成分:血清IgG>3.5g/dl或IgA>2.0g/d1,尿本-周蛋白>1g/24h。

(3)次要標準:

①骨髓中漿細細胞增多(10%~30%)。

②M成分存在但水平低于上述水平。

③有溶骨性病變。

④正常免疫球蛋白減少50%以上:IgG<600mg/dl,IgA<100mg/dl,IgM<50mg/dl。

14.2 我國國內MM的診斷標準

我國的血液學家根據國內臨床研究結果并參照國外診斷標準而制定。

(1)骨髓中漿細細胞>15%并有異常漿細胞(骨髓瘤細胞)或組織活檢證實為漿細胞瘤。

(2)血清中出現大量單克隆免疫球蛋白(M成分):IgG>35g/L,IgA>20g/L,IgD>2.0g/L,IgE>2.0g/L,IgM>15g/L,或尿中單克隆免疫球蛋白輕鏈(本-周蛋白)>10g/24h。少數病例可出現雙克隆或三克隆性免疫球蛋白。

(3)無其他原因的溶骨性病變或廣泛性骨質疏松。

符合上述3項或符合(1) (2)或(1) (3)項,即可診斷為MM。但是診斷IgM型MM時,除符合(1)項和(2)項外,尚需具備典型的MM臨床表現和多部位溶骨性病變。只具有(1)項和(3)項者屬不分泌型MM,需進一步鑒別屬不合成型抑或合成而不分泌型。對僅有(1)和(2)項者(尤其骨髓中無原漿、幼漿細胞者),須除外反應性漿細胞增增多和意義未明單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)。

綜觀國內、國外制定的MM診斷標準,可以歸納為3個方面:①骨髓中漿細細胞異常增生,必須強調不僅是漿細胞數量增多,而且必須有骨髓瘤細胞(原漿、幼漿細胞)出現。因為反應性漿細胞增增多增多癥骨髓中漿細細胞可能>10%而達到20%~30%,但不會出現骨髓瘤細胞。②血和尿中出現單克隆免疫球蛋白或其輕鏈且水平較高。③骨質改變,即彌漫性骨質疏松和多發性溶骨性病變。符合上述3方面的病變或符合第①+②項或第①+③項病變均可診斷為MM。

14.3 關于M蛋白

幾乎所有的診斷標準均把M蛋白的量作為MM診斷的重要指標之一,但許多醫師往往忽略了正常免疫球蛋白的量,在MM診斷標準中,均強調了正常的免疫球蛋白的減少在MM診斷中的價值,如果M蛋白的量沒有達到診斷標準,或沒有檢測到M蛋白,此時如果有正常免疫球蛋白的減少,同時骨髓漿細胞比例升高伴有形態異常,并有溶骨性損害,也應作出 MM的診斷。另外,某些慢性疾病,如風濕性疾病、感染、腎病,以及B細胞惡性疾病等均可能檢測到M蛋白,并且骨髓漿細胞比例可能升高,應該特別注意的是,盡管此時出現M蛋白,但是正常的免疫球蛋白一般是正常的,而且這些疾病的M蛋白水平也不像MM那么高,更重要的是沒有溶骨性損害,此種 M蛋白會隨著原發病治療的好轉而下降[1]

14.4 分型

應用血清蛋白電泳、免疫電泳、輕鏈定量方法,可確定骨髓瘤細胞是否分泌單克隆免疫球蛋白以及所分泌的單克隆免疫球蛋白的類型。根據骨髓瘤細胞是否分泌和分泌的單克隆免疫球蛋白類型的不同,可將多發性骨髓瘤分為下述8個類型:

14.4.1 (1)IgG型

其單克隆免疫球蛋白的重鏈是γ鏈,輕鏈是κ鏈或λ鏈。IgG型是最常見的MM亞型,約占MM的50%左右。此型具有MM的典型臨床表現。此外,正常免疫球蛋白減少在此型尤為顯著,繼發感染更為常見。

14.4.2 (2)IgA型

其單克隆免疫球蛋白的重鏈是α鏈,輕鏈是κ鏈或λ鏈。IgA型約占MM的15%~20%。除具有MM的一般表現外,尚有骨髓瘤細胞呈火焰狀、IgA易聚集成多聚體而引起高黏滯血癥、易有高鈣血癥和高膽固醇血癥等特點。在血清蛋白電泳上,單克隆IgA所形成的M成分常處于α2區而非γ區。

14.4.3 (3)輕鏈型

其單克隆免疫球蛋白是單克隆κ鏈或單克隆λ鏈,而重鏈缺如。此型約占MM的15%~20%。由于輕鏈的分子量僅23000,遠小于血清白蛋白(分子量69000),故在血清蛋白電泳上不出現M成分,必須應用免疫電泳和輕鏈定量測定,方可發現患者血和尿中存在大量單克隆輕鏈(尿本-周蛋白陽性)。此型瘤細胞常分化較差,增殖迅速,骨骼破壞多見,腎功能損害較重。

14.4.4 (4)IgD型

其單克隆免疫球蛋白的重鏈是δ鏈,輕鏈是κ鏈或λ鏈。國外報告此型僅占MM的1%~2%。但國內報告此型約占MM的8%~10%,并不少見。此型除具有MM的一般表現外。尚具有發病年齡相對較年輕、髓外浸潤、骨質硬化病變相對多見等特點。

14.4.5 (5)IgM型

其單克隆免疫球蛋白的重鏈是μ鏈,輕鏈是κ鏈或λ鏈。此型少見,僅占MM的1%左右。除具有MM的一般臨床表現外,因其分子量較大(分子量950000)且易形成五聚體而使血液黏滯性增高,故易發生高黏滯綜合征是其特點。

14.4.6 (6)IgE型

其單克隆免疫球蛋白的重鏈是δ鏈,輕鏈是κ鏈或λ鏈。此型罕見,至今國際上僅有數例報告,國內尚未見有報告。據國外報告,此型患者血清中單克隆IgE可高達45~60g/L,輕鏈多為λ鏈,溶骨性病變少見,但外周血中漿細細胞增多,可呈現漿細胞白血白血病的征象。

14.4.7 (7)雙克隆或多克隆型

此型少見,僅占MM的1%以下。雙克隆常為單克隆IgM聯合單克隆IgG,或單克隆IgM聯合單克隆IgA,雙克隆免疫球蛋白的輕鏈多屬于同一類型(κ或λ鏈),偶為兩種輕鏈即κ鏈和λ鏈。雙克隆輕鏈型MM(即單克隆κ鏈聯合單克隆λ鏈)雖有病例報告,但屬罕見。多克隆(三克隆或四克隆)型MM罕見。雙克隆免疫球蛋白既可來自單一克隆漿(瘤)細胞的分泌,也可來自兩個克隆漿(瘤)細胞的分泌。

14.4.8 (8)不分泌型

此型約占MM的1%。患者有骨髓中漿(瘤)細胞增生顯著、骨痛、骨質破壞、貧血、正常免疫球蛋白減少、易發生感染等MM的典型臨床表現。但血清中無M成分,尿中無單克隆輕鏈(尿本-周蛋白陰性),此型骨髓瘤可用免疫熒光法進一步分為不合成型和不分泌型,前者的瘤細胞不合成免疫球蛋白,后者的瘤細胞雖有單克隆免疫球蛋白合成,但卻不能分泌出來。

因為MM的分型既和MM的臨床診斷有關,也和MM的治療及預后有關,故當確定MM診斷后,也應明確其分型。

14.5 臨床分期

臨床分期反映病程的早晚,而MM病程的早晚主要取決于患者體內骨髓瘤細胞的總數量(瘤負荷)。當瘤細胞數量有限時不引起臨床癥狀,患者可無察覺,稱臨床前期。此期一般為1~2年,少數病例的臨床前期可長達4~5年或更長時間。當瘤細胞總數量≥1×1011時,開始出現臨床癥狀。隨著瘤細胞數量增加,病情逐漸加重。當瘤細胞數量增至相當大時將導致死亡。

瘤細胞數量的測定既可用直接測定法,也可用間接推算法。直接測定法是先用放射免疫法測出體內單克隆免疫球蛋白的合成率和分解率,再用組織培養法測出單個瘤細胞的免疫球蛋白合成率,即可推算出患者體內的瘤細胞總數。此法雖直接、準確,但很難應用于臨床實踐。間接推算法是根據患者體內瘤細胞總數量與血清單克隆免疫球蛋白的水平、尿中單克隆輕鏈水平、血紅蛋白水平、骨質破壞程度、血鈣水平密切相關,測定上述有關指標,即可間接推算出瘤細胞總數,判斷患者病期的早晚。此法簡單、易行,故廣泛應用于臨床實踐。Durie和Salmon。根據間接推算法原則。于1975年提出了多發性骨髓瘤的臨床分期標準,見表1。

臨床實踐證實,Durie和Salmon的分期標準有肯定的應用價值。據國外多中心對135名MM患者的研究結果,按Durie和Salmon分期標準劃分的Ⅰ期患者中位生存期為48個月,Ⅱ期為32個月,Ⅲ期為20個月。表明臨床分期與預后有關。

近年來的研究發現,血清β2-微球蛋白水平與瘤細胞量及預后有關。β2-微球蛋白是Ⅰ類(ClassⅠ)主要組織相容性抗原(MHC)輕鏈的組成部分,骨髓瘤細胞也分泌β2-微球蛋白,因此,β2-微球蛋白水平與骨髓瘤細胞總量有關。由于β2-微球蛋白分子量(12000)小,主要由腎臟排出和重吸收,故依據β2-微球蛋白水平判斷體內腫瘤量時,應排除腎功能不全等因素。此外,近年來研究還發現骨質破壞的有無和破壞程度與體內腫瘤量無顯著相關性,故Alexanian和Dimopoulos于1995年提出了新的多發性骨髓瘤腫瘤量分級標準(表2)。

此外,Bataille等根據β2-微球蛋白水平與體內腫瘤細胞量的關系密切,提出了以β2-微球蛋白和血清白蛋白水平作為腫瘤量分級的更為簡便的分期標準(表3)。

在上述分期標準中,Durie和Salmon分期標準在臨床實踐中應用最早、最廣,而且行之有效,故目前國內多采用Durie和Salmon分期標準,但應同時參考β2-微球蛋白水平作為分期標準。

14.6 診斷評析

(1)MM是原發于骨髓的惡性腫瘤,因此在骨髓中發現骨髓瘤細胞是診斷MM的基本必備條件。骨髓瘤細胞是惡變的漿細胞,在形態上不同于正常成熟的漿細胞,而與原始或幼稚漿細胞相似。骨髓中正常成熟漿細胞增多見于多種疾病(參見鑒別診斷),但出現骨髓瘤細胞則僅見于MM。因此,不能僅僅依據骨髓中漿細細胞增多作為診斷MM的依據,而必須找到骨髓瘤細胞方可作為診斷依據。

(2)單克隆免疫球蛋白或單克隆免疫球蛋白輕鏈的出現是MM的特點之一,但并非MM所特有,因為其他疾病(參見鑒別診斷)也可伴有單克隆免疫球蛋白或單克隆免疫球蛋白輕鏈。此外,MM的不分泌型在血清中不出現單克隆免疫球蛋白或其輕鏈。因此,單克隆免疫球蛋白或其輕鏈的出現是MM的重要特點和診斷依據,但不能僅僅依據此項確診或排除MM。

關于單克隆免疫球蛋白或單克隆免疫球蛋白輕鏈的檢測,僅僅依賴血清蛋白電泳是不夠的。因為輕鏈分子量遠小于白蛋白,在血清蛋白電泳上泳動速度快于白蛋白而逸出電泳膠外故不會出現“M”帶。IgD和IgE在血清中含量極少,即使血清中存在有增多的單克隆IgD或IgE,也難于在電泳膠上形成明顯的“M”帶。但若作血清免疫電泳以及血和尿輕鏈定量,就可檢測出血清中含量較少的單克隆IgD或IgE并可確定有無單克隆輕鏈的存在。此外,血清蛋白電泳不能鑒別單克隆免疫球蛋白的類型,而免疫電泳可以明確單克隆免疫球蛋白和其輕鏈的類型。因此,要確定有無單克隆免疫球蛋白或其輕鏈的存在,并明確其類型,必須同時進行血清蛋白電泳、免疫電泳、血和尿免疫球蛋白輕輕鏈定量3項檢查。應該指出,既往檢測尿中輕鏈的加熱法(尿本-周蛋白測定)因特異性和敏感性較差,已被尿輕鏈定量法取代。

(3)廣泛性骨質疏松和(或)溶骨性病變是MM的另一重要特征,其中以顱骨穿孔樣溶骨病變和胸腰椎壓縮性骨折最具代表性。但骨質疏松和骨質破壞也可見于其他疾病(參見鑒別診斷),而且MM患者并非都具有上述典型骨質改變。因此,不能僅僅根據有無廣泛性骨質疏松和(或)溶骨性病變肯定或排除MM的診斷,而需結合有無其他2項診斷標準作出判斷。

14.7 實驗室檢查

實驗室檢查對MM的診斷、分型、臨床分期及預后判斷都有重要意義。

14.7.1 外周血

貧血見于絕大多數患者,隨病情進展而加重。一般屬正細胞正色素性貧血,但可有大細胞性貧血伴骨髓幼紅細胞巨幼樣變,也可因有失血而表現小細胞低色素性貧血。紅細胞常呈緡錢狀排列,血沉也明顯加快,常達80~100mm/h以上,此因異常球蛋白包裹紅細胞表面使紅細胞表面負電荷之間排斥力下降而相互聚集的結果。紅細胞聚集現象可能給紅細胞計數血型檢查造成困難。

白細胞計數正常或減少。白細胞減少與骨髓造血功能受損及白細胞凝集素的存在有關。白細胞分類計數常顯示淋巴細胞相對增多至40%~55%。外周血涂片偶可見到個別瘤細胞,若出現大量瘤細胞,應考慮為漿細胞白血白血病。

血小板計數正常或減少。血小板減少的原因是骨髓造血功能受抑和血小板凝集素存在的緣故。當血小板表面被異常球蛋白覆蓋時,功能受到影響,可成為出血的原因之一。

14.7.2 骨髓象

骨髓瘤細胞的出現是MM的主要特征。瘤細胞數量多少不等,一般都占有核細胞5%以上,多者可達80%~95%以上。骨髓一般呈增生性骨髓象,各系統比例與瘤細胞數量有關,當瘤細胞所占比例較小時,粒細胞和紅細胞系比例可大致正常,巨核細胞數也可在正常范圍;當瘤細胞數量較多,所占比例較大時,粒細胞系、紅細胞系及巨核細胞均可明顯減少。值得提出的是,在部分患者,特別在病程早期,骨髓瘤細胞可呈灶性分布,單個部位骨髓穿刺不一定檢出骨髓瘤細胞,此時應作多部位骨髓穿刺或骨髓活檢,方可發現瘤細胞。瘤細胞易位于涂片尾部,應注意檢查涂片尾部。

骨髓瘤細胞形態呈多樣性。分化良好者與正常成熟漿細胞形態相似,分化不良者呈典型骨髓瘤細胞形態,而多數瘤細胞形態似幼漿細胞或漿母細胞形態。同一患者的骨髓中可出現形態不一的骨髓瘤細胞。典型骨髓瘤細胞較成熟漿細胞大,直徑為30~50μm細胞外形不規則,可有偽足,胞質藍染,核旁空暈消失或不明顯,胞質中可見泡壁含核糖核酸、泡內含中性核蛋白的空泡,也可見到含本-周蛋白的類棒狀小體,以及外層含免疫球蛋白,而內含糖蛋白的拉塞爾小體(Ruseu小體),核較大,核染色質細致,有一或兩個核仁。少數瘤細胞具有雙核或多核,但核分裂并不常見。IgA型骨髓瘤細胞胞質經瑞特染色可呈火焰狀,此因嗜堿性糖蛋白被嗜酸性糖蛋白取代的緣故。據觀察,瘤細胞形態近似成熟漿細胞者病程進展較慢,瘤細胞形態呈分化不良者病程進展較快。

在透射電子顯微鏡下,瘤細胞的顯著特征是內質網的增多和擴大,高爾基(Golgi)體極為發達。擴大的粗面內質網內含無定形物、橢圓形小體,這些物質與血清中M蛋白有關。發達的高爾基體內含致密小體和空泡。線粒體也增多、增大,嵴豐富。常可見到胞質內有空泡、拉塞爾小體、結晶體、包涵體。胞核大而圓,常偏于一側,核染色質較粗,核仁大而多形化,有時可見核內包涵體。胞核與胞質發育成熟程度不成比例是瘤細胞在透射電子顯微鏡下的重要特征。

應用抗免疫球蛋白的重鏈抗體和抗免疫球蛋白輕鏈抗體,進行免疫熒光法檢查,可發現骨髓瘤細胞呈陽性,但僅含有一種重鏈和一種輕鏈,與其血清中M蛋白(M protein)的重鏈、輕鏈類型一致。

14.7.3 血清異常單克隆免疫球蛋白

異常單克隆免疫球蛋白增多引起的高球蛋白血癥是本病的重要特征之一。血清清蛋白減少或正常,A/G比例常倒置。異常單克隆免疫球蛋白大量增多的同時,正常免疫球蛋白常明顯減少。檢測血清異常單克隆免疫球蛋白的方法有下述幾種:

14.7.3.1 (1)血清蛋白醋酸纖維薄膜電泳

異常增多的單克隆免疫球蛋白表現為一濃集的窄帶,經密度掃描儀繪出的圖像表現為一窄底高峰,其峰高度至少較峰底寬度大2倍以上,即M成分(或稱M蛋白)。這是由于單克隆免疫球蛋白的相對分子質量大小氨基酸組成、所帶電荷完全相同,因而在電場的泳動速度完全相同的緣故。M成分可出現在γ區(IgG,IgM)、β或α2區(IgA),這取決于單克隆免疫球蛋白的類型。當M成分顯著增多時,其他免疫球蛋白及血清清蛋白常明顯減少。

14.7.3.2 (2)免疫電泳

單克隆免疫球蛋白在免疫電泳上表現為異常沉淀弧,在出現一種異常重鏈沉淀弧和一種異常輕鏈沉淀弧的同時,另一種輕鏈和其他類型重鏈常明顯減少。根據免疫電泳結果可以確定單克隆免疫球蛋白類型,從而對多發性骨髓瘤進行分型,即IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、輕鏈型、雙克隆或多克隆型、不分泌型。

14.7.3.3 (3)聚合酶鏈反應PCR

近年來采用PCR技術檢測免疫球蛋白重鏈基因重排作為單克隆B細胞——漿細胞惡性增生的標記,用于本病的診斷及與良性反應性免疫球蛋白增多的鑒別診斷。用上述方法檢出單克隆免疫球蛋白后,尚需進行定量,目前多采用速率散射比濁法(rate nephelometry)確定免疫球蛋白濃度。

14.7.4 尿液

常規檢查常發現有蛋白尿、鏡下血尿,但管型少見,有時可見到漿(瘤)細胞。具有診斷意義的是尿中出現本周蛋白,又稱凝溶蛋白,該蛋白在酸化的尿液中加熱至50~60℃時發生凝固,但進一步加熱則又溶解。本-周蛋白就是自腎臟排出的免疫球蛋白輕鏈。在多發性骨髓瘤,瘤細胞不僅合成和分泌大量單克隆免疫球蛋白,而且重鏈與輕鏈的合成比例失調,往往有過多輕鏈生成,故血中輕鏈濃度明顯升高。輕鏈的相對分子質量僅23000,可通過腎小球基底膜而排出,故出現本-周蛋白尿。由于單克隆漿(瘤)細胞儀能合成一種輕鏈(κ或λ鏈),故本-周蛋白僅為一種輕鏈。應用免疫電泳可確定本-周蛋白為何種輕鏈。近年來采用速率散射比濁法定量測定尿中輕鏈含量,顯著提高了尿液輕鏈檢測的敏感度和精確度。既往用酸加熱法檢測本-周蛋白的陽性率為30%~60%,且有假陽性。而采用尿液輕鏈定量法的陽性率幾近100%,且不出現假陽性。正常人尿中有κ和λ兩種輕鏈,含量均低。尿中出現大量單一輕鏈,而另一種輕鏈含量減低甚至檢測不出,是MM的特征之一。

14.7.5 腎功能

腎功能常受損,尤多見于病程中期、晚期。血肌酐尿素氮內生肌酐清除率測定、酚紅排泄試排泄試驗、放射性核素腎圖等檢查可確定腎功能是否受損及受損程度。晚期可發生尿毒癥,成為死因之一。當患者有大量本-周蛋白尿時,應避免進行靜脈腎盂造影,因造影劑可能與本-周蛋白發生反應而導致急性腎功能衰竭。

14.7.6 血液生化異常

血鈣常升高,國外報告高鈣血癥在MM的發生率為30%~60%,國內報告發生率為15%~20%。血磷一般正常,腎功能不全時磷排出減少可引起血磷升高。膽固醇可正常、升高或降低,高膽固醇血癥多見于IgA型骨髓瘤,低膽固醇血癥多見于IgG型骨髓瘤。堿性磷酸酶可正常、降低或升高,既往曾認為本病有骨質破壞而無成骨過程,故堿性磷酸酶不升高,并以此作為本病與甲狀旁腺功能亢進、骨轉移癌的鑒別點之一,但近年來國內外均有研究證明并非所有MM患者均無成骨活動,部分患者的堿性磷酸酶水平可高于正常,故不可憑借堿性磷酸酶水平升高排除本病。高尿酸血癥在本病常見,可并發泌尿道結石

14.8 輔助檢查

14.8.1 X射線及其他影像學檢查

X射線檢查在本病診斷上具有重要意義。本病的X射線表現有下述4種:

①彌漫性骨質疏松:瘤細胞浸潤及瘤細胞分泌激活破骨細胞的因子(IL-1、淋巴細胞毒素、TNF、OAF)引起普遍性骨質疏松。脊椎骨、肋骨、盆骨、顱骨常表現明顯,也可見于四肢長骨。

②溶骨性病變:骨質疏松病變的進一步發展即造成溶骨性病變。多發性圓形或卵圓形、邊緣清晰銳利似穿鑿樣溶骨性病變是本病的典型X射線征象,常見于顱骨、盆骨、肋骨、脊椎骨,偶見于四肢骨骼。

③病理性骨折:骨折在骨質破壞的基礎上發生,最常見于下胸椎和上腰椎,多表現為壓縮性骨折。其次見于肋骨、鎖骨、盆骨,偶見于四肢骨骼。

④骨質硬化:此種病變少見,一般表現為局限性骨質硬化,出現在溶骨性病變周圍。彌漫性骨質硬化罕見。IgD型骨髓瘤較易并發骨質硬化。

γ-骨顯像是近年來用于檢查骨質異常的手段之一。在本病,溶骨性病變表現為病變部位有放射線濃集。此法可一次顯示周身骨骼,且較X射線敏感。X射線僅在骨骼脫鈣達30%以上時才能顯示出病變,而γ-骨顯像在病變早期即可出現放射線濃集征象。但值得指出的是,γ-骨顯像雖然敏感性較高,但特異性卻不高,任何原因引起的骨質代謝增高均可導致放射線濃集征象,故應注意鑒別。CT磁共振成像MRI)也用于本病的診斷性檢查,特別當骨髓瘤侵犯中樞神經系統或脊椎骨壓縮性骨折損傷脊髓、神經根時,CT及(或)MRI檢查可為診斷提供重要信息

14.8.2 B超

腎功能損害,泌尿結石、心肌肥厚者可提示。

14.8.3 放射性核素

腎圖檢查可確定腎功能損害程度。

15 需要與多發性骨髓瘤鑒別的疾病

多發性骨髓瘤是較易發生誤診的內科疾患之一。在臨床上常被誤診為“骨質疏松”、“骨轉移癌”、“腰椎結核”、“腎病”、“復發性肺炎”、“泌尿系感染”等病。在診斷時又需與反應性漿細胞增增多增多癥、意義未明單克隆免疫球蛋白血癥、原發性巨球蛋白血癥、原發性系統性淀粉樣變性、伴發于非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增多、骨轉移癌、原發于骨的腫瘤、原發性腎病、甲狀旁腺功能亢進等病鑒別。國內曾有報道2547例MM的臨床誤診率高達69%,可見MM的鑒別診斷是臨床醫師應該注意的重要問題。

15.1 反應性漿細胞增增多增多癥

因此,多種病原體(病毒、結核菌等)、抗原(藥物、腫瘤等)、機體免疫功能紊亂(舍格倫綜合征類風濕性關節炎等)均可引起反應性漿細胞增增多和免疫球蛋白水平增高,需與多發性骨髓瘤鑒別。鑒別要點如下:

(1)骨髓瘤中中漿細胞增多有限:一般≥3%但<10%且均為正常成熟漿細胞,而MM骨髓漿細胞常>15%且有幼稚漿細胞(骨髓瘤細胞)出現。

(2)反應性漿細胞增增多增多癥:所分泌的免疫球蛋白屬正常多克隆性且水平升高有限(如IgG<30g/L),而MM分泌的免疫球蛋白是單克隆性(即M成分)且水平升高顯著(如IgG>30g/L)。

(3)反應性漿細胞增增多增多癥本身不引起臨床癥狀:其臨床表現取決于原發病,故無貧血、骨痛、骨質破壞、低白蛋白血癥、正常免疫球蛋白減少、高鈣血癥、高黏滯綜合征等MM的相關臨床表現。

(4)反應性漿細胞增增多增多癥有其原發性疾病的臨床表現。

15.2 意義未明單克隆免疫球蛋白血癥MGUS

MGUS和MM同為老年性疾患,且都有單克隆免疫球蛋白增多,兩者有相似之處,易于混淆。但是,MGUS不需治療,僅需隨診觀察,而MM為惡性腫瘤,應接受治療,且預后不良,故需注意兩者的鑒別(表4)。

應當強調,在符合MGUS診斷標準的患者中,有相當部分患者最終會發展為MM或其他惡性漿細胞病或B淋巴細胞惡性疾病。Kyle等報告,1960~1999年在Mayo臨床醫學中心診斷MGUS 1384例,長期隨診10年后12%、隨診20年后20%、隨診30年后25%的MGUS將發展為MM或其他漿細胞疾病(巨球蛋白血癥、系統性淀粉樣變性)或B淋巴細胞惡性增殖性疾病(慢性淋巴細胞白血病非霍奇金淋巴瘤),即MGUS以每年1%的速度轉化為惡性疾病,其中主要是轉化為MM。Cesana等報告1104例MGUS,隨診中位時間65個月(12~239個月),64例(5.8%)發展為MM,1例發展為髓外漿細胞瘤,12例發展為Waldenström巨球蛋白血癥,6例發展為非霍奇金淋巴瘤,1例發展為慢性淋巴細胞白血病。Gregerson等報告丹麥的North Jutland在1978~1993年共診斷MGSU 1324例。其中97例(9.3%)最終發展為MM或其他惡性漿細胞病。

MGUS轉化為MM或其他惡性漿細胞病的機制尚未闡明。Rasillo和Konigsherg等的研究提示,染色體13q-與MGUS轉化為MM有關,但Fouseca等的研究結果卻未發現13q-與MGUS轉化為MM有相關性。Loveras等認為染色體18單體(monosoml18)可能與MGUS轉化為MM有關,但尚未得到他人的研究證實。Ablaski等的研究表明,MGUS向MM轉化與HHV-8(human herpes virus-8)也無關系。

由于MGUS向MM轉化的機制未明,也沒有明確MGUS的預后因素,因此強調對MGUS患者的長期隨診,定期檢查有關指標。若患者的PCLI有所增長,M蛋白呈上升趨勢,骨髓中出現有核仁的漿細胞,或患者出現MM相關癥狀(貧血、骨痛等),則應警惕MGUS在向MM轉化。

15.3 腎病

腎臟損害是MM的重要臨床表現之一。MM患者常有蛋白尿、鏡下血尿、低蛋白血癥、水腫以及腎功能不全、貧血等表現,易與“慢性腎小球腎炎”、“腎病綜合征”混淆,而被誤診。

鑒別腎臟疾病(腎炎、腎病等)與MM并不困難,關鍵在于臨床醫師能否想到MM的可能性。如果臨床醫師想到MM是引起腎臟損害的疾病之一并保持警惕,尤其遇到老年患者有腎臟損害的同時還有骨骼疼痛或與腎功能不全并不平行的貧血(腎性貧血與腎功能不全程度平行)時,進行有關MM檢查如骨髓穿刺和(或)骨髓活檢、蛋白電泳和(或)免疫電泳、骨X線檢查等,即可發現有無骨髓瘤細胞、M成分、溶骨性損害,而確定或排除MM。一般而言,當出現腎臟損害時,MM已不處于疾病早期,進行上述檢查當可明確診斷而避免誤診。

15.4 原發性巨球蛋白血癥

此病的特點是血清中出現大量單克隆免疫球蛋白IgM,骨髓中有淋巴漿細胞樣細胞(lymphoplasmacytoid cell)增生、浸潤。與MM相似,均多發于老年人,血清中又都可有大量單克隆IgM,因此需與IgM型MM鑒別。對于是否存在IgM型MM,既往曾有爭論。目前認為的確存在IgM型MM,其與原發性巨球蛋白血癥的鑒別要點如下:

(1)原發性巨球蛋白血癥骨髓中是淋巴細胞樣漿細胞增生:該細胞形態類似淋巴細胞多于類似漿細胞,僅在少數情況下類似漿細胞多于類似淋巴細胞,但仍不同于幼稚漿細胞(骨髓瘤細胞)。MM骨髓中是漿細胞增生,且可見到骨髓瘤細胞(原始漿細胞、幼稚漿細胞、異型漿細胞)。

(2)多發性溶骨性病變常見于MM:原發性巨球蛋白血癥一般無溶骨性病變。

(3)高鈣血癥、腎功能不全多見于MM而少見于原發性巨球蛋白血癥。

15.5 原發性系統性淀粉樣變性

原發性系統性淀粉樣變性與MM同屬惡性漿細胞病范疇,MM可以伴發系統性淀粉樣變性,兩者在臨床表現上也有相似之處,但治療及預后卻有不同之處,故應鑒別。

但是,原發性系統性淀粉樣變性患者骨髓中無骨髓瘤細胞浸潤,骨骼無溶骨性病變。無高鈣血癥、高黏滯綜合征,是與輕鏈型MM的不同之處,進行骨髓穿刺、骨骼X線檢查、有關血液生化檢查即可鑒別。應當強調,MM常并發系統性淀粉樣變性。當確診為MM后,其系統性淀粉樣變性是繼發性,而非原發性系統性淀粉樣變性。

15.6 重鏈病

臨床表現和實驗室檢查所見均依重鏈類型不同而不同。重鏈病和MM的鑒別主要依賴免疫電泳發現血中僅有單克隆免疫球蛋白重鏈存在,而無單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。血和尿中免疫球蛋白輕鏈定量測定可幫助鑒別重鏈病和MM,前者血和尿中無而后者血和尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。

15.7 伴發于非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增多

單克隆免疫球蛋白增多雖然是惡性漿細胞病的重要特征,但也可見于非漿細胞疾病。如:慢性感染(結核病、骨髓炎巨細胞病毒感染丙型肝炎艾滋病)。自身免疫性疾病系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、舍格倫綜合征(干燥綜合征)、多發性肌炎硬皮病結節性動脈周圍炎天皰瘡),惡性血液病急性淋巴細胞白血病骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性疾患),非惡性血液病(血管性血友病純紅細胞再生障礙性貧性貧性貧血),非血液系統惡性腫瘤(膽管癌乳腺癌肝癌肺癌卵巢癌前列腺癌、子宮癌、黑色素瘤Kaposi肉瘤、少突神經膠質細胞瘤、血管肉瘤),神經系統疾病(周圍神經病、POEMS綜合征運動神經元病),皮膚病(盤狀狼瘡、苔蘚黏液性水腫、壞疽性膿皮病、彌散型盤狀黃瘤病、周期性系統性毛細血管滲漏綜合征),器官移植(腎移植肝移植)以及其他疾病(膽道疾病、急性卟啉病、戈謝病結節病、Paget骨炎等)。

鑒別要點如下:

(1)伴發于非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增高水平有限:通常IgG<35g/L、IgA>20g/L、IgM<10g/L,而MM的單克隆免疫球蛋白水平通常高于上述水平,且呈持續增高趨勢。

(2)伴發于非漿漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增多本身不引起任何臨床癥狀:其臨床表現完全取決于原發病。而MM則有由于單克隆免疫球蛋白增多引起的相關癥狀:高黏滯綜合征、腎臟損害、出血傾向等,骨痛、骨折、貧血、高鈣血癥、高尿酸血癥、繼發感染等。

(3)骨髓穿刺發現骨髓瘤細胞,X線檢查發現溶骨性病變,可資鑒別。

15.8 腰痛性疾病

多發性骨髓瘤常被誤診為“腰肌勞損”、“椎間盤突出”、“腰椎結核”、“骨質疏松”等疾病。因為腰痛是多發性骨髓瘤的主要癥狀之一,常是患者求醫的主訴之一,可能選擇普通外科、骨科就診。若臨診醫生對多發性骨髓瘤無警惕性或認知不足,特別是腰椎X線檢查未顯示有腰椎壓縮性骨折病變時,容易發生漏診或誤診。應當強調,當老年患者以腰痛為主訴就診時,尤其腰痛呈持續性和活動后加重、局部有壓痛、伴有貧血或血沉顯著增快時,盡管X線檢查未見溶骨性病變或壓縮性骨折,也應進行有關檢查(骨髓穿刺、蛋白電泳、免疫電泳等),排除或肯定多發性骨髓瘤的診斷。

15.9 骨轉移癌

肺癌、胃癌結腸癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤易發生骨轉移,引起骨痛、溶骨性病變、貧血等臨床表現,與多發性骨髓瘤有相似之處,需予以鑒別。

(1)多發性骨髓瘤血中有顯著增多的單克隆免疫球蛋白(M成分),而骨轉移癌一般血中無M成分。即使骨轉移癌偶伴發單克隆免疫球蛋白增多,其增高水平也有限。

(2)骨髓穿刺或活檢可見成堆轉移癌細胞:該細胞形態及分布與骨髓瘤細胞顯著不同。免疫表型檢查可幫助鑒別,骨髓瘤細胞、漿細胞CD38、CD138、CD56陽性,而轉移癌(多為腺癌類腫瘤,如上述)為AE1/AE3陽性。

(3)骨轉移癌患者有其原發腫瘤的臨床表現,不同于多發性骨髓瘤的臨床表現。

15.10 其他需與MM鑒別的疾病與其他侵犯骨骼疾病的鑒別

甲狀旁腺功能亢進有高鈣血癥、骨關節疼痛、骨質疏松、病理性骨折等與MM相似的臨床表現。鑒別要點:①甲狀旁腺功能亢進的骨質改變特點是廣泛脫鈣、纖維囊性骨炎和骨囊腫形成,與MM的穿鑿樣溶骨性病變不同;②甲狀旁腺功能亢進的血和尿中無單克隆免疫球蛋白或其輕鏈,骨髓中無骨髓瘤細胞。

16 多發性骨髓瘤的治療

無癥狀穩定期骨髓瘤無須治療,定期隨訪,血或尿中M蛋白進行性升高或出現臨床癥狀者,必須治療[1]

16.1 支持治療

支持治療在本病的治療上占有重要地位,不容忽視。

長期臥床患者容易發生骨骼脫鈣、高鈣血癥、腎功不全,鼓勵患者進行適當的經常性活動有助于改善上述狀況。若骨痛限制活動時,可予止痛劑或局部放射達到止痛效果。胸肋骨或胸腰椎有病變者,應配用輕便矯正性支架加以保護。既可減輕疼痛,又可防止病理性骨折。對已有嚴重胸和(或)腰椎壓縮性骨折并有可能損及脊髓而截癱患者,需限制活動。胸椎、腰椎有溶骨性病變患者應睡鋪有軟墊的木板硬床,防止脊柱彎曲過度引起骨折而損傷脊髓。

貧血應得到改善或糾正。輸紅細胞使血紅蛋白濃度維持在80g/L以上,以改善患者一般情況,使之能夠耐受化療。紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)皮下或靜脈注射有助于改善貧血。血小板減少引起出血時,可輸濃縮血小板懸液。當高黏滯綜合征嚴重時,可采用血漿交換法,迅速去除異常大量免疫球蛋白,降低血漿黏滯度,緩解癥狀。高鈣血癥用靜脈注射降鈣素(calcitonin)5~10U/(kg·d)、靜脈滴注帕米膦酸二二鈉(博寧阿可達)60~90mg/d,口服潑尼松(60mg/d)可有效降低血鈣。高尿酸血癥者口服別嘌醇(allopurinol)300~600mg/d可有效降低血尿酸水平。脫水是由尿鈣增多引起多尿、腎小管功能不全引起多尿以及高鈣血癥引起嘔吐等因素所造成,治療上一方面給予補液,使尿量達到1500~2000ml/d,另一方面及時處理高鈣血癥。對腎功能不全患者,按腎功能不全治療原則處理。

多發性骨髓瘤患者易并發感染,應注意預防感冒,保持口腔衛生。一旦發生感染,應針病原菌選用有效抗生素,力求早期控制感染。肌內注射人血丙種球蛋白難以達到有效預防感染作用。靜脈輸注大劑量人血丙種球蛋白在本病預防和治療感染的作用尚在研究之中。

16.2 化療

化療是多發性骨髓瘤的主要治療手段。新化療藥物的應用和用藥方法的改進是近年來本病療效提高的關鍵因素。

作為單藥治療,苯丙氨酸氮芥米爾法蘭左旋苯丙氨酸氮芥)、環磷酰胺氮甲甲酰溶肉瘤素N-甲)、丙卡巴肼甲基芐肼)、卡莫司汀雙氯乙亞硝脲卡氮芥,BCNU)、洛莫司汀(氯乙環己基亞硝脲、羅氮芥CCNU)、長春新堿多柔比星阿霉素)、依托泊苷足葉乙甙、VPl6)等均有療效。

傳統化療方案治療MM完全緩解率很低,新的靶向治療藥物組成的化療方案完全緩解率10%~40%[1]

16.2.1 傳統化療方案

常用以下化療方案:

①VAD方案:長春新堿每日0.4mg,靜滴,第1~4天;多柔比星每日10mg,靜滴,第1~4天;地塞米松每日40mg,靜滴,第1~4,9~12,17~20天。每4周一療程,在骨髓瘤治療中廣泛應用[1]

②M2方案:長春新堿1.2mg/m2,靜滴,第1天;卡莫司汀20mg/m2,靜滴,第1天(卡莫司汀250mg/m2相當于225mg/m2司奠司汀,約合50mg司莫司汀);環磷酰胺400mg/m2,靜滴,第1天;美法侖每日8mg/m2,口服,第1~4天;潑尼松每日20mg/m2,第1~14天。間歇5周重復1療程[1]

③MP方案:美法侖每日5mg/m2,口服,第1~7天;潑尼松每日40mg/m2,第1~7天[1]

聯合化療方案:應用最久、療效較好的是應用聯合化療。

①MP方案:苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭) 8mg/m2,口服,第l~4天(或4mg/m2,口服,第1~7天);潑尼松 60~80mg,口服,第1~7天,4周為1療程。MP的有效率約為50%,中數生存期24~30個月,80%患者在5年內死亡。

②M2方案:卡莫司汀(卡氮芥)0.5mg/kg,靜注,第1天;環磷酰胺10mg/kg,靜注,第1天;苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)0.25mg/kg,口服,第l~4天;潑尼松1mg/kg,口服,第1~7天,0.5mg/kg,口服,第8~14天;長春新堿0.03mg/kg,靜注,第21天,5周為1療程。

③VBMCP方案:長春新堿1.2mg/m2,靜注,第1天;卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2,靜注,第1天;苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)8mg/m2,口服,第l~4天;環磷酰胺400mg/m2,靜注,第1天;潑尼松40mg/m2,口服,第1~7天,20mg/m2,口服,第8~14天,5周為一療程。

④VMCP/VBAP方案:長春新堿1mg/m2,靜注,第1天,苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)6mg/m2,口服,第l~4天,環磷酰胺125mg/m2,口服,第l~4天,潑尼松60mg/m2,口服,第l~4天,3周為一療程;長春新堿1mg/m2,靜注,第1天;卡莫司汀(卡氮芥)30mg/m2,靜注,第1天;多柔比星(阿霉素)30mg/m2,靜注,第1天;潑尼松60mg/m2,口服,第l~4天,3周為1療程。兩個方案交替使用。

(2)目前對難治性病例多采用VAD方案或大劑量苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)(HDM)方案治療。

①VAD方案:長春新堿0.4mg/24h持續靜脈滴入4天,多柔比星(阿霉素)10mg/(m2· 24h)持續靜脈滴入4天,地塞米松40mg,口服,第1~4天、第9~12天、第17~20天,25天為1療程。此方案對難治性病例的有效率為45%~66%,中數生存期11~16個月,主要副作用是大劑量地塞米松招致的繼發性感染。對證實有多藥耐藥基因高表達的難治性病例,可在化療的同時加用MDR逆轉劑,即維拉帕米(異博定)40~80mg 口服,3次/d,或環孢素4mg/kg,靜注,2次/d ,第1~3天,2.5mg/kg 靜注,2次/d,第4~5天。也可1∶3服,環孢素(CsA) 5mg/(kg·d)。

②大劑量苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)方案:苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)50~100mg/m2,靜注,第1天。此方案的有效率約40%,主要副作用是骨髓抑制,需加以注意。

除上述VAD、VAD加MDR逆轉劑和HDM方案外,對難治性病例尚可選擇CBV(環磷酰胺、卡莫司汀(卡氮芥)、依托泊苷(足葉乙甙)方案或EDAP[依托泊苷(足葉乙甙)、地塞米松、多柔比星(阿霉素)、順鉑]方案。兩者的有效率均約40%。有報道大環內酯類抗生素克拉霉素(clarithromycin)500mg,2次/d對本病有效,甚至對化療耐藥的病例也可能奏效。口服沙利度胺反應停)由200mg/d逐漸增至400~800mg/d,用藥6周以上,有效率約為30%,副作用有嗜睡、便秘、乏力、周圍神經病等。

16.3 新的靶向治療藥物及方案

新的化療方案如下:TD(沙利度胺+地塞米松);BD(硼替佐米+地塞米松);BCD(硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松); PAD(硼替佐米+多柔比星+地塞米松);BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松);RD(來那度胺1+地塞米松);VRD(硼替佐米+來那度胺+地塞米松)等[1]

①沙利度胺(具有調節免疫和抗血管新生作用,用于本病治療單藥有效率為30%左右,劑量為每日100~200mg[1]

蛋白酶體抑制劑硼替佐米,1.3mg/m2,靜注或皮下注射,第1、4、8、11天[1]

③來那度胺:是繼沙利度胺后新一代調節免疫和抗血管新生作用藥物。為口服制劑,可用于MM的誘導、鞏固及門診維持治療。劑量為每日10~25mg[1]

16.4 維持治療

關于維持治療,在20世紀70年代末期和80年代曾采用MP或聯合用藥方案間歇治療作為化療取得完全緩解后的長期維持治療,但均未能取得明顯延長緩解期的肯定效果。這是由于殘留瘤細胞多系耐藥細胞,故化療難以奏效。近年來研究免疫治療,例如將患者瘤細胞與其樹突狀細胞(Dendritic cell)在體外融合,制成瘤苗,接種于緩解期患者,期望激活患者免疫效應細胞,殺傷殘留的MM細胞。

16.5 干擾素及其他生物反應調節劑

干擾素是具有抗病毒、影響(抑制或刺激)細胞生長、調節免疫等多種功能的細胞因子。干擾素對細胞(包括腫瘤細胞)生長的影響多表現為抑制作用,同時干擾素也有激活自然殺傷細胞、激活細胞毒性T細胞、刺激B細胞合成免疫球蛋白等調節免疫作用,因此被用于腫瘤包括本病的治療。應用干擾素α(3~5)×106U皮下注射,1周3次,至少6周以上,單藥治療本病初治患者的有效率為10%~20%,多為部分緩解。若與化療合并使用,是否優于單用化療尚有爭論,雖然較多報告肯定化療合并干擾素α可提高緩解率和延長緩解期,但部分報告認為加用干擾素α對療效并無影響。至于難治性病例,各家報告均認為干擾素α很難奏效。對于化療取得完全緩解后患者的維持治療,雖然部分研究報告持否定態度,但是多數研究肯定應用干擾素α[(3~5)×106U皮下注射,1周3次,長期注射]作為維持治療,可以獲得延長緩解期的效果。此一爭論尚待進一步研究澄清。

白介素6(IL-6)是誘導B細胞分化和刺激B細胞-漿細胞生長的重要細胞因子。人骨髓瘤細胞體外培養需要IL-6,骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也顯著升高,這些都提示IL-6在本病的發病機制中起著重要作用,因此有研究應用抗IL-6單克隆抗體治療本病,初步報告有一定療效,但有待進一步研究證實。

骨痛是本病的主要癥狀之一,帕米膦酸二二鈉(博寧、阿可達)通過抑制破骨細胞活性而減輕骨痛和溶骨性病變,用法為60~90mg,靜脈滴注,每月1次,可重復使用。新近報道應用OAF抑制劑(SD-7784,Statins)治療溶骨性病變,已進入臨床試驗。

有研究報告維A酸通過對IL-6受體的負調控,抑制骨髓瘤細胞生長,而取得一定療效。對血清IL-6水平升高患者口服維A酸治療的研究仍在進行之中。

16.6 放射治療

放射治療適用于不宜手術切除的孤立性骨漿細胞瘤和髓外漿細胞瘤的治療,同時也是減輕局部劇烈骨痛的有效治療手段。此外,對于化療無效的復發性或耐藥性患者采用半身放療或半身放療加聯合化療,有效率約為50%。放射劑量一般為上半身625cGy,或下半身850cGy。近年來由于骨髓移植的進展,周身放療多作為移植前預處理措施之一,而不再單獨使用。

16.7 手術治療

當胸椎或腰椎發生溶骨性病變使患者臥床不起并可能因發生壓縮性骨折而導致截癱時,可以進行病椎切除、人工椎體置換固定術。成功的手術將使患者避免發生截癱,在一定程度上恢復活動能力,提高生命質量。

16.8 造血干細胞移植

化療雖在本病取得了顯著療效,但未能治愈本病,故自20世紀80年代起試用骨髓移植配合超劑量化療和周身放射根治本病。同基因、異基因、自身骨髓(包括外周血干細胞)移植均已應用于本病的臨床治療。

65歲以下患者應積極進行自體造血干細胞移植,65~75歲應酌情處理,原則上應盡量進行造血干細胞移植,75歲以上不宜進行[1]。自體造血干細胞移植為多發性骨髓瘤治療的一大進步,無疾病進展時間較常規化療延長,但總體生存無差異[1]。雙次序貫自體外周血干細胞移植用于第一次移植后未獲得 VGPR以上療效的患者[1]。自體移植造血恢復快,已被廣泛采用[1]。異基因造血干細胞移植是根治本病的唯一方法,但相關死亡率高,主要用于有合適供者的高危年輕患者[1]

骨髓移植前的預處理目的在于清除患者體內的瘤細胞并抑制患者的免疫能力使骨髓容易植活。對于本病,多采用大劑量苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)140~200mg/m2(-2天)和周身放射(TBI)850cGy(-1天)作為預處理。也有采用卡莫司汀(卡氮芥)120mg/m2(-8天)、依托泊苷(足葉乙甙)250mg/m2(-8天、-6天)、苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)140mg/m2(-2天)和TBI 850cGy(-1天)作為預處理。近年來的總結性研究認為,單用苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)200mg/m2作為預處理效果相對較好。①同基因骨髓移植:美國西雅圖研究中心報告7例本病患者接受了同卵雙生兄弟的同基因骨髓移植,其中2例已分別無病生存8年和15年以上(1994)。瑞典報告6例同基因骨髓移植,其中3例已存活6年以上。表明骨髓移植可能治愈本病。②異基因骨髓移植:歐洲骨髓移植組織報告90例、美國西雅圖組報告50例、意大利報告27例、加拿大報告17例本病患者接受了異基因骨髓移植,結果相近:4年生存率約30%,10年生存率約20%,但移植相關病死率高達40%~50%。對異基因骨髓移植后復發患者輸注供者去CD8的T淋巴細胞,產生移植物抗腫瘤效應(GVL)可能使部分患者重獲緩解。目前一般認為,異基因骨髓移植對本病雖有肯定療效并有望治愈部分患者,但此療法有一定的危險性,特別是移植物抗宿主病(GVHD)的發生率和骨髓移植相關病死率較高,故應注意選擇合適病例進行異基因骨髓移植。多數學者主張對年齡55歲以下、有HLA相合血緣相關供髓者、預后較差的本病患者應爭取盡早進行骨髓移植,而對具有上述條件但預后較好的患者,則應推遲至第1次復發時再進行骨髓移植。③自體骨髓移植:由于目前采用的預處理方案難于保證徹底清除患者體內瘤細胞,同時又缺少有效的體外凈化骨髓的方法,因而進行自體骨髓移植后的復發率較高,療效有限。雖有研究報告肯定自體骨髓移植可提高緩解率,但對能否延長緩解期則無定論。自體骨髓移植對本病療效的提高有賴于預處理方案的改進和體外骨髓凈化研究的進展。④自體外周血干細胞移植:本病患者外周血中僅有少量瘤細胞是應用此法治療本病的有利之處。通常在化療后骨髓造血功能恢復早期,配合應用G-CSF等細胞因子動員骨髓造血干細胞逸入外周血收集并儲存外周血干細胞,待患者接受大劑量化療和TBI后,再回輸給患者。不同醫療中心報告的療效有所不同,一般認為,無論在緩解率抑或在無病生存期方面自體外周血干細胞移植可能優于單純化療,但最終難免復發。對此療法的研究,目前正在積極進行之中。

16.9 CD20單克隆抗體治療多發性骨髓瘤

利妥昔單昔單抗(美羅華)375mg/m2,1次/周×4周,共用4次為1個周期,間歇6個月進行第2個周期,總共6個周期,給利妥昔單昔單抗(美羅華)的第35天予苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)0.25mg/kg,口服,第1~4天,潑尼松100mg,口服,第1~4天,每4~6周重復1次。

16.10 療效判斷標準

判斷本病療效的重要指標是:血清M蛋白和(或)尿本-周蛋白減少50%以上,漿細胞瘤兩個最大直徑縮小50%以上及骨骼溶骨性損害改善。次要標準,骨髓中漿(瘤)細胞減少<5%,血紅蛋白增加20g/L,血鈣及尿素氮降至正常水平,凡經治療后,M蛋白消失,其他上述各項指標均可達到正常水平者為完全緩解達到至少1項,主要指標和至少2項次要指標者為部分緩解。完全緩解率和部分緩解率之和為總有效率。

16.11 轉診

診斷治療困難時轉三級綜合醫院或專科醫院治療[1]

17 多發性骨髓瘤的預后

多發性骨髓瘤的自然病程平均為6~12個月。化學治療后,生存期可延長至24~50個月,少數長達7年,中位生存期為3年。

與本病預后有關的因素有:臨床分期(包括腎功能)、免疫球蛋白分型、漿(瘤)細胞分化程度、血清β2-微球蛋白水平、血清乳酸脫氫酶水平以及漿細胞標記指數。臨床分期IA的中數生存期可達5年,而臨床分期ⅢB的中數生存期則短于2年。免疫球蛋白類型對預后也有影響。輕鏈型預后較差,IgA型預后也遜于IgG型。漿(瘤)細胞分化不良者預后劣于漿(瘤)細胞分化較好者。β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-M)系低相對分子質量(11800)蛋白,是HLA-A、B、C組織相容性抗原復合物的輕鏈部分,正常血清β2-M含量<2.7mg/L,幾乎全部由腎臟排出,近端腎小管以胞飲形式攝取,在腎小管細胞溶酶體降解為氨基酸。在本病由于瘤細胞增生、細胞周轉加速及腎功能損害而導致血、尿β2-M水平升高。目前公認β2-M是本病的重要預后因素,血清β2-M明顯升高為高危因素之一。血清乳酸脫氫酶(LDH)水平升高由組織壞死釋放引起,見于多種炎癥、組織或腫瘤壞死,雖不具特異性,但LDH明顯升高是本病的另一高危因素。漿細胞標記指數(plasma cell labelling index,PCL1)代表漿(瘤)細胞合成DNA狀況,反映骨髓瘤進展狀態,PCLI<1.0屬低危組,PCLI<3.0表示骨髓瘤處進展狀態,屬高危組。此外,對于C反應蛋白(CRP)和胸苷激酶(thymidine kinase,TK)是否為獨立的具有預后意義的因素,目前存在不同意見,尚無定論。

多發性骨髓瘤的病程在不同患者之間有很大差異。按上述預后因素分析,可將本病患者分為低危組、中危組和高危組。目前尚無公認的、統一的劃分標準,下述劃分標準僅作為參考。低危組在診斷時臨床分期為Ⅰ期,如β2-M<2.7mg/L、PCLI<1%,此組中數生存期>5年;中危組在診斷時臨床分期為Ⅱ期,β2-M≥2.7mg/L或PCLI≥1%,此組中數生存期約為3年;高危組在診斷時臨床分期為Ⅲ期,β2-M≥2.7mg/L,同時PCLI≥1%,此組中數生存期約為1年半。就本病總體而言,在目前的以化療為主要治療的條件下,本病患者的中數生存期為30~36個月。導致患者死亡的主要原因是感染、腎功能衰竭、骨髓瘤進展所致周身衰竭或多器官衰竭,少數患者因胃腸道或顱內出血而死亡。約有5%患者轉變為急性白血病,多為急性漿細胞白血白血病,但也可為急性單核細胞白血病、急性粒-單核細胞白細胞或急性粒細胞白血病。

18 多發性骨髓瘤的預防

避免或減少有害物質的接觸。

19 相關藥品

腫瘤壞死因子、干擾素、剛果紅、凝血酶、核糖核酸、醋酸尿素、降鈣素、帕米膦酸、帕米膦酸二鈉、潑尼松、別嘌醇、人血丙種球蛋白、苯丙氨酸氮芥、氮芥、環磷酰胺、氮甲、丙卡巴肼、卡莫司汀、洛莫司汀、長春新堿、阿霉素、依托泊苷、地塞米松、維拉帕米、環孢素、順鉑、克拉霉素、沙利度胺、維A酸、利妥昔單抗

20 相關檢查

漿細胞、C反應蛋白、干擾素、免疫球蛋白輕鏈、血紅蛋白、纖維蛋白原、血清黏度、紅細胞計數、白細胞計數、白細胞分類計數、血小板計數、棒狀小體、尿素氮、內生肌酐清除率、酚紅排泄試驗、血清蛋白電泳、血清白蛋白、尿免疫球蛋白、紅細胞生成素、降鈣素、尿鈣、丙氨酸、血清乳酸脫氫酶

21 參考資料

  1. ^ [1] 國家基本藥物臨床應用指南和處方集編委會主編.國家基本藥物臨床應用指南:2012年版[M].北京:人民衛生出版社,2013:162-164.

多發性骨髓瘤相關藥物


治療多發性骨髓瘤的穴位


治療多發性骨髓瘤的中成藥


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