端粒酶

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    目錄
    1. 拼音
    2. 端粒酶的定義
    3. 端粒酶的應用
    4. 端粒DNA功能和端粒酶功能及生物特性
    5. 衰老機制與端粒酶問題
      1. 關于細胞衰老分子機制的主流假說
      2. 端粒與抗衰老
      3. 尋找衰老鐘的故事
      4. 充滿希望的抗老之路
    6. 諾貝爾獎
    7. 化驗
      1. 正常值
      2. 化驗結果意義
      3. 化驗取材
      4. 化驗方法
      5. 化驗類別
      6. 參考資料

    拼音

    duān lì méi

    端粒酶的定義

    端粒酶(Telomerase),是基本的核蛋白逆轉錄酶,可將端粒DNA加至真核細胞染色體末端。端粒在不同物種細胞中對于保持染色體穩定性和細胞活性有重要作用,端 粒酶能延長縮短的端粒(縮短的端粒其細胞復制能力受限),從而增強體外細胞的增殖能力。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制,在腫瘤中被重新激活,端粒酶可能參與惡性轉化。端粒酶在保持端粒穩定、基因組完整、細胞長期的活性和潛在的繼續增殖能力等方面有重要作用。

    細胞中有種酵素負責端粒的延長,其名為端粒酶。端粒酶的存在,算是把 DNA 克隆機制的缺陷填補起來,藉由把端粒修復延長,可以讓端粒不會因細胞分裂而有所損耗,使得細胞分裂克隆的次數增加。

    但是,在正常人體細胞中,端粒酶的活性受到相當嚴密的調控,只有在造血細胞干細胞生殖細胞,這些必須不斷分裂克隆的細胞之中,才可以偵測到具有活性的端粒酶。當細胞分化成熟后,必須負責身體中各種不同組織的需求,各司其職,于是,端粒酶的活性就會漸漸的消失對細胞來說,本身是否能持續分裂克隆下去并不重要,而是分化成熟的細胞將背負更重大的使命,就是讓組織器官運作,使生命延續,但不是永續,這種世代交替的輪回即是造物者對于生命設計的巧思。

    端粒酶的應用

    一般認為,端粒酶活性的再活化,可以維持端粒的長度,而延緩細胞進入克隆性的老化,是細胞朝向不老的關鍵步驟。在表皮纖維母細胞中恢復端粒酶的活性確實可以延長細胞分裂的壽命,使細胞年輕的周期延長。

    此外,在醫療方面的運用,以血管內皮細胞為例,血管的內皮細胞在血流不斷沖刷流動下,損傷極快,個體年輕時周圍組織可以不斷提供新的細胞來修補血管管壁的損傷,一旦個體年老以后,損傷周圍無法提供新的細胞來修補,動脈也就逐漸走向硬化的病征。若是周圍組織中細胞的端粒酶被活化,端粒因此而延長,細胞分裂次數的增加,使得周圍組織不斷提供新的細胞來填補血管的損傷,因而能夠延緩因血管硬化所造成的衰老表征。就如同尋找端粒酶抑制劑的基本理論,科學家也正積極地利用相同的策略,同時找尋端粒酶的活化劑。

    整體來說,老化和癌癥的發生機制要比我們想象中的復雜,由于它們屬于多重因子所造成的疾病,單一方向的預防和治療并不足以涵蓋全部的病因,端粒和端粒酶的研究只是探討老化機制中的一環而已。

    端粒酶讓人類看到長生不老的曙光

    端粒DNA功能和端粒酶功能及生物特性

    端粒(Telomere)是真核細胞染色體末端的特殊結構.人端粒是由6個堿基重復序列(TTAGGG)和結合蛋白組成。端粒有重要的生物學功能,可穩定染色體的功能,防止染色體DNA降解、末端融合,保護染色體結構基因,調節正常細胞生長。正常細胞由于線性DNA復制5'末端消失,隨體細胞不斷增殖,端粒逐漸縮短,當細胞端粒縮至一定程度,細胞停止分裂,處于靜止狀態.故有人稱端粒為正常細胞的“分裂鐘” (Mistosis clock) ,端粒長短和穩定性決定了細胞壽命,并與細胞衰老和癌變密切相關。端粒酶(Telomerase)是使端粒延伸的反轉錄DNA合成酶。是個由RNA和蛋白質組成的核糖核酸-蛋白復合物。其RNA組分為模板,蛋白組分具有催化活性,以端粒3'末端為引物,合成端粒重復序列。端粒酶的活性在真核細胞中可檢測到,其功能是合成染色體末端的端粒,使因每次細胞分裂而逐漸縮短的端粒長度得以補償,進而穩定端粒長度。主要特征是用它自身攜帶的RNA作模板,通過逆轉錄合成DNA。

    端粒酶在細胞中的主要生物學功能是通過其逆轉錄酶活性復制和延長端粒DNA來穩定染色體端粒DNA的長度.近年有關端粒酶與腫瘤關系的研究進展表明,在腫瘤細胞中端粒酶還參與了對腫瘤細胞的凋亡和基因組穩定的調控過程.與端粒酶的多重生物學活性相對應,腫瘤細胞中也存在復雜的端粒酶調控網絡.通過蛋白質-蛋白質相互作用翻譯后水平對端粒酶活性及功能進行調控,則是目前研究端粒酶調控機制的熱點之一.

    端粒的存在是為了維持染色體的穩定.沒有端粒,則末端暴露,易被外切酶水解。

    端粒不是用DNA聚合酶來合成的,是用端粒酶來合成的.端粒酶中含有RNA模板,用來合成端粒.

    衰老機制與端粒酶問題

    衰老機制(鏈接)首先要明確的問題就是人為什么會死亡,只有對這個過程的機制了解的足夠透徹,做到永生并非不可能。

    關于人衰老和死亡的機制,我知道的有幾種,比如體內自由基清除與生成機制失衡,導致有害自由基日積月累,并進而破壞細胞器線粒體已被證實參與了這一過程。

    你所提出的端粒酶也是其中一種解釋。由于正常人細胞沒有端粒酶,無法修復dna復制所造成的DNA縮短的問題,因此隨著細胞復制次數的增多,DNA短到一定程度,可能就觸發了死亡機制,或者死亡是一個漸近的過程。

    關于細胞衰老分子機制的主流假說

    1、氧化性損傷。來自自由基的積累。

    2、rDNA。染色體復制時可能出現錯配膨起染色體外rDNA環,叫ERC。它的積累導致細胞衰老,并伴隨核仁裂解

    3、沉默信息調節蛋白復合物。它可以阻止它所在位點的DNA轉錄。

    4、SGS1基因和WRN基因。這是兩個同源的基因,對于保證細胞正常生命周期是必須的,但是容易突變導致早老癥。

    5、發育程序

    6、線粒體DNA。隨著時間的推移,線粒體DNA的突變是相當顯著的。

    生命是最最神奇的魔法。細胞里的行動是復雜而精確的,往往是外來刺激導致蛋白質磷酸化,一級一級地傳遞,激活一定基因,開始轉錄翻譯出平時不存在的蛋白質,這蛋白質再引起接下來的一系列級聯反應。要推翻自然的規律,解決一個酶的問題,無異于杯水車薪。

    可是即使假設人體具有了端粒酶,長生也是個值得打上問號的問題。因為端粒酶僅僅解決了復制長度的問題,并不能解決DNA復制時的變異問題,當然這有專門的機構來負責。可是這也說明,長生并非如想像中那么簡單,不單單一個端粒酶就能解決。

    端粒與抗衰老

    端粒是什么?

    端粒是染色體末端的一段DNA片段。

    排在線上的DNA決定人體性狀,它們決定人頭發的直與曲,眼睛的藍與黑,人的高與矮等等,甚至性格的暴躁和溫和。

    其實端粒也是DNA,只不過端粒是染色體頭部和尾部重復的DNA。我把端粒當作一件絨線衫,袖口脫落的線段,絨線衫像是結構嚴密的DNA。細胞學家從來不對染色體棒尾巴拖出的DNA感興趣。他們把注意力聚集在46條染色的基因圖上面,而且把繪制的人類基因組草圖的事大聲喧嘩。

    1990年起Calvin Harley把端粒與人體衰老掛上了鉤。他講了三點,我將它記錄如下: 第一、細胞愈老,其端粒長度愈短;細胞愈年輕,端粒愈長,端粒與細胞老化有關系。

    衰老細胞中的一些端粒丟失了大部分端粒重復序列。當細胞端粒的功能受損時,出現衰老而當端粒縮短至關鍵長度后,衰老加速,臨近死亡。

    第二、正常細胞端粒較短。細胞分裂會使端粒變短,分裂一次,縮短一點,就像磨損鐵桿一樣,如果磨損得只剩下一個殘根時,細胞就接近衰老。細胞分裂一次其端粒的DNA丟失約30-200bp(堿基對),鼠和人的一些細胞一般有大約10000bp。

    第三、研究發現,細胞中存在一種酶,它合成端粒。端粒的長短,是由酶決定的。細胞內酶多酶少可預測端粒的長短。正常人體細胞中檢測不到端粒酶。一些良性病變細胞,體外培養的成纖維細胞中也測不到端粒酶活性。但在生殖細胞睪丸卵巢胎盤胎兒細胞中此酶為陽性。令人注目的發現是,惡性腫瘤細胞具有高活性的端粒酶,端粒酶陽性的腫瘤有卵巢癌淋巴瘤急性白血病乳腺癌結腸癌肺癌等等。人類腫瘤中廣泛地存在著較高的端粒酶活性。這樣一來,我們又發現了一種腫瘤細胞的特異物質。

    尋找衰老鐘的故事

    人體是由細胞組成的,人有衰老,細胞是否也有衰老呢?這就像一座大廈,它的壽命很大程度上與組成它的磚塊有關。細胞是有壽命的,這是細胞學家海弗列克(Hayflick)在四十年前發現的,他培養人體的成纖維細胞,一代又一代。但是在營養充分供給的情況下,細胞分裂到50年代左右就停止活動了,真正地進入衰老期,這一發現似乎告訴人們在細胞內有一口衰老鐘,這限定了細胞分裂的次數,也就限定了生物的壽命。因為高壽生物是由一個受精卵細胞分裂而形成的,它一分為二、二分為四、以此類推的增殖,組成胎兒,再分裂而成青年。如果細胞不能再分裂了,那么個體就出現衰老現象。

    充滿希望的抗老之路

    直至今日,我還不敢講,科學家已經找準了衰老的真正起因,然而端粒功能的發現的確是為我們開拓了一條新的抗衰之路。

    端粒的縮短,引起衰老。如果端粒長度得不到維持,細胞停止分裂或者死亡。在某種情況下,瀕臨衰亡的細胞愈變成永生細胞,即癌細胞

    端粒酶的發現使正常細胞,衰老和癌化這些苦惱千年的難題有了一個符合邏輯的解釋。簡單地說,把端粒酶注入衰老細胞中,延長端粒長度,使細胞年輕化,這是可能的,科學家們對此寄托了厚望。將來醫生給老人注射類似端粒酶的制劑,延長老者的端粒長度,達到返老還童的目的。

    有學者提出,端粒酶的抑制劑可作為治療癌癥的藥物。因為只有在癌細胞中存在端粒酶,如果將該酶排光那么癌細胞似乎不會繁殖了。當然其中有不少需克服的困難。

    早在三十年代,遺傳學家Mullert發現染色體末端結構對保持染色體的穩定十分重要,并定名為(telonereTLM).1978年Blackburn和Gall首先在四膜蟲中發現并證實了端粒結構.端粒是由端粒DNA和端粒蛋白質組成。他們發現這種rDNA每條鏈的末端均含有大量的重復片段.后來發現真核生物絕大多數DNA末端都是由特定的基本序列單元即端粒序列大量重復而構成的.對于一個給定的真核生物物種,它一定具有特征性的端粒DNA序列.

    端粒是染色體末端的一種特殊結構,它是由許多簡單短重復序列和端粒結合蛋白(telomere end -binding protein ,TEBP) 組成.在正常人體細胞中,可隨著細胞分裂而逐漸縮短.端粒是細胞必需的遺傳組分,因為它能夠保護和補償染色體末端遺傳信息的丟失,保護它不會被核酸酶識別而免遭降解.但是在復制過程中,端粒也因為復制機制的缺欠或者其他原因會緩慢地丟失.在新細胞中,細胞每分裂一次,染色體頂端的端粒就縮短一次(細胞分裂一次其端粒的DNA丟失約30~200bp),當端粒不能再縮短時,細胞就無法繼續分裂了.進一步的研究表明,衰老細胞中的一些端粒丟失了大部分端粒重復序列,1990年凱文.哈里(Calvin Harley)發現不同年齡的人的體細胞的壽命明顯不同,其端粒的長度也不相同。是隨著年齡的增長而縮短.細胞愈老,其端粒長度愈短;細胞愈年輕,端粒愈長,端粒與細胞老化有關系,因此原因用端粒闡述了新的人體衰老機制.另外,端粒的丟失還與很多病因有關.Maria Blasco and PieroAnversa的研究探討了端粒在一些心血管病理狀態中端粒功能失調的影響.Maria Blasco and Piero Anversa構建了在第二代G2和第5代G5端粒RNA缺失的轉基因小鼠(Terc-/-)。研究者對G5(Terc-/-)小鼠的心肌細胞進行原位定量熒光雜交分析,發現這些細胞具有比G2(Terc-/-)小鼠更短的端粒,G2(Terc-/-)小鼠心肌細胞的端粒也比野生型細胞的端粒要短。在1996年3月15日的《歐洲分子生物學組織雜志》上,達拉斯UT西南醫學中心Shay博士和Wright博士[6]報道了通過控制端粒長度而改變人類細胞壽命的研究結果。他們發現通過增加端粒長度,能夠延長細胞雜交系的壽命.

    但是,要提的是,端粒的減少是否導致動脈粥樣硬化這個問題也待進一步的研究.

    研究發現,細胞中存在一種酶,它合成端粒。端粒的復制不能由經典的DNA聚合酶催化進行,而是由一種特殊的逆轉錄酶——端粒酶完成。端粒酶是以RNA 為模板合成DNA 的酶端粒酶是一種核糖核蛋白, 由RNA 和蛋白質構成。其RNA 組分是端粒序列合成的模板。不同生物的端粒酶, 其RNA 模板不同, 其合成的端粒序列也不同。對端粒酶的RNA 進行誘變; 可在體內合成出與突變RNA 序列相對應的新端粒序列, 證明了RNA 的模板功能。端粒酶合成端粒的DNA片段TTAGGG,其基因定位于人類染色體的3q .26.3上.正常人體細胞中檢測不到端粒酶。一些良性病變細胞,體外培養的成纖維細胞中也測不到端粒酶活性。但在生殖細胞、睪丸、卵巢、胎盤及胎兒細胞中此酶為陽性,研究表明這也是科學家由此又開始研究精子和癌細胞內的染色體端粒是如何長時間不被縮短的原因.

    值得注意的是,惡性腫瘤細胞具有高活性的端粒酶(它能維持癌細胞端粒的長度,使其無限制擴增.關于癌細胞如何獲得永生,1991年Ha rley提出端粒-端粒酶假說.認為正常細胞衰亡要經過第一致死期M1期(MortalityStage1)和第二期M2期(MortalityStage2)兩個階段。即在細胞有絲分裂的過程中端粒DNA不斷丟失而使端粒縮短,當端粒縮短到一定長度(2kb~4kb)時,染色體的穩定性遭到破壞,細胞出現衰老的表現,細胞進入第一致死期M1期。此時細胞不再分裂,而是退出細胞周期而老化并死亡。如果此時細胞已被病毒轉染(SV40,HPV),癌基因激活或抑癌基因(P53,Rb)失活,細胞便可越過M1期,繼續分裂20-30次,端粒繼續短縮,最終進入第二致死期M2期。多數細胞由于端粒太短而失去功能并死亡,只有少數細胞的端粒細胞的端粒酶被激活,修復和維持端粒的長度,使細胞逃避M2期,而獲得永生.),這也是當代科研領域的熱門研究話題.1995年Hiyama等人[8]在對100例成纖維神經細胞瘤的研究中證實,有端粒酶活性表達的腫瘤組織占94%,端粒酶活性越高的組織越容易伴有其它遺傳學變化,并且預后不良;而低端粒酶活性的腫瘤組織中未見有相應的變化且都預后良好,甚至有3處于IVS階段的無端粒酶活性的病例竟出現了腫瘤消退的現象。這似乎說明端粒酶同癌癥之間存在著相關性,但是否因果關系,還很難定論.

    端粒DNA包括非特異性DNA和由高度重復序列組成的特異DNA序列.通常是由富含鳥嘌呤核苷酸(G)的短的串聯重復序列組成,伸展到染色體的3'端.人工合成四膜蟲端粒的重復DNA片段(TTGGGG)4.人和小鼠的端粒DNA重序列為TTGGG.人類端粒的長度約為15Kb堿基。由于dsDNA存在末端復制問題,故 細胞 每分裂一次約丟失一個崗崎片斷長度的DNA,即25~100對堿基.端粒酶將自身RNA模板合成的DNA重復序列加在后隨鏈親鏈的3’端,然后再以延長了的親鏈為模板,由DNA聚合酶合成子鏈,但是由于復制機制的不完整性(或者這不完整性是進化保留的?由此機制來保證細胞的定期衰老和死亡?).端粒還是以一定的速度丟失.端粒酶是一種核蛋白(RNP)主要由RNA和蛋白質組成。端粒酶是端粒復制所必須的一種特殊的DNA聚合酶.目前不少生物的端粒酶RNA已被克隆,但不同種屬之間的核苷酸序列差別很大。四膜蟲的端粒酶RNA模式板長160~200個核苷酸,編碼1.5拷貝的端粒重復序列。其43~51位序列為CAACCCCAA剛好編碼一個GGGGTT。鼠同人的端粒酶RNA基因有65%的相同,模板為 8-9個核苷酸序列,人的端粒酶RNA(hTR)由450個核苷酸組。模板區為CUAACCCUAAC(5’-3’向.Shippen-Lentz(1990年)克隆了游仆蟲屬的端粒酶RNA序列,其中包括5`-CAAAACCCCAAA-3`模板序列。該模板亦與基端粒重復序列(TTTTGGGG)n以堿基互補方式合成RNA序列。研究還認為,端粒酶RNA中的模板每次與1.5(TTTTGGGG)重復序列互補,然后通過模板的滑動,再進行下一次合成。

    在端粒結合蛋白質方面,早在1986年Gottschling等即已鑒定了尖毛蟲屬(Oxytricha)的相對分子質量為55000和26000的端粒結事蛋白質,該蛋白質特異識識和結合尖毛蟲屬的大核白質PAP1(repressor activator protein1)是參與端粒長度調節的一個必須因子,一個RAP1分子平均與18個端粒DNA序列結全,負反饋調節端粒長度。在克隆鑒定了酵母等的端粒酶蛋白質部分的催化亞基的編碼基因后,人端粒酶蛋白質部分的催化亞基編碼基因也已經被克隆鑒定,命名為hTERT(human Telomerase Reverse Transcriptase)基因。該基因含有一個端粒酶特異基序(telomerase-specific motif),翻譯48個氨基酸的蛋白質序列。hTR和hTERT基因的對照表達研究顯示,hTR基因可在增殖力強制胎兒細胞---非永生化的(mortal)細胞中表達,而hTERT基因僅在腫瘤細胞---永生化的(immortal)細胞中表達。因此,hTERT基因更顯示出腫瘤特異的診斷和治療潛在應用價值。

    另外,人乳頭狀病毒( HPV) 能引發人的子宮頸癌。HPV 病毒基因組中的癌基因E6 , 在腫瘤發生中起重要作用,它是第一個被發現可以激活端粒酶的癌基因。該基因的表達產物,能在轉錄后水平調節MYC 的表達,隨后再由MYC 激活端粒酶。最近又發現人體內的雌激素(estrogen) ,能與TERT 基因啟動子區-2677 位的一個不完全回文結構結合,直接調節TERT 基因活性。另外雌二醇也可通過激活myc 基因的表達,間接促進TERT 基因的表達,提高端粒酶的活性。

    最近的比較研究發現很多端粒蛋白結構很相似,功能也很接近.總而言之,隨著研究的不斷深入,端粒結合蛋白結構與端粒序列結合的特性和功能將逐漸被發現闡明。

    諾貝爾獎

    據諾貝爾基金會官方網站報道,諾貝爾瑞典卡羅林斯卡醫學院宣布,將2009年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國加利福尼亞舊金山大學的伊麗莎白·海倫·布萊克本(Elizabeth (Liz) Helen Blackburn)、美國巴爾的摩約翰·霍普金斯醫學院的卡羅爾·格雷德(Carol Greider)、美國哈佛醫學院的杰克·紹斯塔克(Jack Szostak)。他們發現了由染色體根冠制造的端粒酶 (telomerase),這種染色體的自然脫落物將引發衰老和癌癥。

    化驗

    正常值

    斑點印跡法:無。

    化驗結果意義

    升高:肝癌(93.88OD/30μg蛋白質)、癌周圍組織(24.09OD/30μg蛋白質)。

    化驗取材

    血液

    化驗方法

    腫瘤免疫檢測

    化驗類別

    血清學檢查、腫瘤免疫檢測

    參考資料

    《新編臨床檢驗與檢查手冊》、《新編化驗員工作手冊》

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    詞條端粒酶banlang創建
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    參與討論
    • 美美
      2014-4-4 11:08:27 | #2
      端粒梅對身體有什麼負做用,經常吃對腎功能有負擔嗎?端粒梅屬於水溶性還是積溶性?



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    本頁最后修訂于 2009年10月7日 星期三 19:24:37 (GMT+08:00)
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