3 地爾硫卓說明書
3.1 藥品名稱
地爾硫卓
3.2 英文名稱
Diltiazem
3.3 地爾硫卓的別名
地爾硫;地爾硫卓䓬[1][質疑]地爾硫卓的別稱;硫氮卓酮;硫氮䓬酮[1][質疑]地爾硫卓的別稱;乎爾興;蒂爾丁;恬爾心;合貝爽;合心爽;哈氮卓;哈氮䓬[1][質疑]地爾硫卓的別稱;泌爾康;Herbesser;Dilthiazem;Cardizem;CRD-401
3.4 分類
3.5 劑型
1.(合心爽)30mg,(恬爾心)30mg。
2.緩釋片劑:(蒂爾丁)200mg。
3.膠囊:(合貝爽)90mg。
3.6 地爾硫卓的藥理作用
地爾硫卓為苯噻氮(苯噻嗪)類鈣拮抗劑,作用與維拉帕米相似,通過抑制鈣內流使4相自動除極斜率下降,抑制竇房結及房室結自律性,抑制房室結傳導性,但對房室旁路無明顯抑制作用。此外,尚有擴血管作用及輕度負性肌力作用。
3.7 地爾硫卓的藥代動力學
口服吸收迅速且完全,長期給藥后吸收率可大于90%,但由于肝臟的首過效應,生物利用度僅45%左右。口服后10~15min開始起效,Cmax為1~2h,蛋白結合率為80%,主要分布在心、肝、腎等各種器官和組織。靜脈注射后,藥物迅速出現在膽汁和胃腸道中,說明其存在著肝腸循環過程。半衰期為4~6h,96%~99%在肝臟代謝,其代謝產物也有活性,代謝產物60%經糞便排泄,40%經尿排出。
3.8 地爾硫卓的適應證
1.心絞痛,包括由冠狀動脈痙攣或狹窄所致的心絞痛,如靜息性心絞痛、變異型心絞痛或勞力性心絞痛。
3.室上性快速心律失常。注射劑可用于轉復陣發性室上性心動過速、控制心房顫動或心房撲動的心室率。
4.肥厚性心肌病。
3.9 地爾硫卓的禁忌證
1.對地爾硫卓或其他鈣通道阻滯藥過敏。
2.病竇綜合綜合征、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯引起心動過緩并缺乏有效的人工心臟起搏。
5.存在房室旁道(如WPW綜合征、LGL綜合征)或短PR綜合征的心房顫動或心房撲動時禁止靜脈給藥。
6.室性心動過速禁止靜脈給藥。
8.孕婦禁用注射劑。
3.10 注意事項
1.(1)充血性心力衰竭。(2)左心功能不全在使用β-受體阻滯藥的患者。(3)低血壓。(4)肝功能或腎功能損害者。(5)陣發性室上性心動過速轉律慎用靜脈制劑。(6)Ⅰ度房室傳導阻滯慎用靜脈制劑。(7)胃腸運動增高或胃腸梗阻時慎用緩釋劑。
2.藥物對老人的影響:高齡患者用藥時應從低劑量開始。
3.藥物對哺乳的影響:地爾硫卓對母乳喂養的影響尚存在爭議,但地爾硫卓可從乳汁排出,且在乳汁中的濃度接近于血藥濃度,因而在哺乳期間不推薦使用地爾硫卓。如哺乳婦女確有必要使用地爾硫卓,須停止母乳喂養。
4.地爾硫卓在肝內代謝由腎和膽汁排泄,長期給藥應定期監測肝、腎功能。使用注射劑時應持續心電監護、頻繁測量血壓,并應配置心臟復律除顫器等急救復蘇設備。
5.劑量應個體化。一天分數次口服時,可在餐前或臨睡時服,劑量每1~2天逐漸增加,直到獲得適合的效應。停藥時應逐漸減量,不能突然停藥,以免出現高血壓反跳或心絞痛。
7.注射劑在臨用前溶解于5ml注射用水,溶解后呈無色澄明液體。如與其他藥劑混合后pH越過8,可能析出結晶。
8.在使用注射劑治療寬QRS波心動過速前,必須仔細鑒別是室性心動過速還是寬QRS波的室上性心動過速。
9.地爾硫卓應避免與β-受體阻滯藥同時靜脈給藥。靜脈給予地爾硫卓后至少應間隔數小時以上方可使用β-受體阻滯藥注射劑。
10.皮膚反應可為暫時的,繼續用藥可以消失,但皮疹可發展到多形紅斑和(或)剝脫性皮炎,如皮膚反應持續不退應停藥。
11.地爾硫卓過量時可引起心動過緩、低血壓、傳導阻滯和心力衰竭。過量反應加重除應用胃腸道方法(如洗胃、藥用炭吸附)去除外,基于地爾硫卓藥理作用和臨床經驗,可考慮采用以下方法:(1)心動過緩:給予阿托品0.6~1mg,如無迷走阻滯反應,可謹慎應用異丙腎上腺上腺上腺素。(2)高度房室傳導阻滯:安置起搏器。(3)心力衰竭:給予正性肌力藥物(如異丙腎上腺上腺上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺)和利尿藥。(4)低血壓:給予升壓藥,如多巴胺或去甲腎上腺上腺上腺素。
3.11 地爾硫卓的不良反應
較少,可有頭暈、頭痛、水腫、面紅、失眠,亦可有胃腸道不適、惡心、腹瀉、便秘、皮疹、脈緩,有時可引起房室傳導阻滯、直立性低血壓,偶見肝損害(GOT、GPT升高)及過敏反應。大劑量靜脈注射給藥時,可引起竇性心動過緩、竇性停搏、重度房室傳導阻滯及低血壓等類似維拉帕米的不良反應。
3.12 地爾硫卓的用法用量
合心爽,每次半片至2片,每天3次;合貝爽,每次9mg,每天2次;蒂爾丁,每次1粒,每天1次。
3.13 藥物相互作用
與對心臟收縮和(或)傳導有影響藥物聯用時,可能存在協同作用,應用地爾硫卓須仔細確定所用劑量。地爾硫卓在體內由細胞色素P450氧化酶生物轉化,與經過同一生物轉化途徑的其他藥物聯用可導致代謝的競爭抑制,故多種藥物治療時應謹慎。在開始加用或停用地爾硫卓時,其他具有相同代謝途徑的藥物特別是治療指數低的藥物,需調整劑量以維持合理的血藥濃度。
1.地爾硫卓可增強β-受體阻滯藥的作用,對心功能正常的個體有益。但也可能導致低血壓、左心衰竭及房室傳導阻滯。老年、左心功能不全、主動脈狹窄患者尤其容易出現。地爾硫卓還可增加經肝酶代謝的β-受體阻滯藥的血漿濃度約30%~40%。如果合用,應仔細監測患者的心功能,調整用藥劑量。
2.與抗心律失常藥有協同作用,如鹽酸胺碘酮,鹽酸美西律等。聯用后可進一步減慢竇性心率,加重房室傳導阻滯。與奎尼丁合用時還可能增強奎尼丁毒性。故應監測心電圖及患者反應,如有異常應減量或停藥。
3.麻醉藥對心肌收縮、傳導、自律性都有抑制并有血管擴張作用,與鈣通道阻滯藥有協同作用,因此同用時需仔細確定劑量。
4.硝酸鹽類有增強降壓的作用,聯用時應測量血壓,適當調整用量。
5.西咪替丁能抑制細胞色素P450,使地爾硫卓血藥濃度及曲線下面積增加,因而需調整地爾硫卓的劑量。雷尼替丁雖也可使地爾硫卓血藥濃度升高,但不明顯。
6.鹽酸阿普林定與地爾硫卓可互相影響共同的代謝酶,使血藥濃度上升,聯用時應減量或停用。
7.HIV蛋白酶抑制藥,如利托那韋,沙奎那韋等,可抑制地爾硫卓代謝,使地爾硫卓血藥濃度升高。同時應用時,應減少地爾硫卓用量或停藥。
8.地爾硫卓可明顯增加阿夫唑嗪的血藥濃度峰值,增強降壓效應。鈣通道阻滯藥應盡量避免與阿夫唑嗪聯用。
9.地爾硫卓可阻礙二氫吡啶類鈣通道阻滯藥如硝苯地平的代謝酶,使二氫吡啶類鈣通道阻滯藥的血藥濃度上升,因此同時使用時應觀察臨床癥狀,減少用量或停藥。
10.地爾硫卓可抑制茶堿的代謝酶,延緩茶堿代謝,使茶堿的作用增強。臨床應用時,應定期觀察臨床癥狀,發現異常時應減少茶堿用量或停藥。
11.地爾硫卓可抑制免疫抑制藥如他克莫司的代謝酶,使血藥濃度上升。聯用時,如發現異常應減少免疫抑制藥的用量或停藥。
12.地爾硫卓可抑制卡馬西平的代謝,使卡馬西平血藥濃度上升。聯用時應注意卡馬西平中毒的表現,如困倦、惡心、嘔吐、眩暈等,并應定期檢測卡馬西平的血藥濃度,發現異常時,應減量或停藥。
13.地爾硫卓可抑制苯妥英鈉代謝,使苯妥英鈉血藥濃度上升,引起運動失調、眩暈等癥狀。聯用時應注意觀察臨床癥狀,發現異常時需減量或停藥。
14.地爾硫卓可抑制三唑侖、咪達唑侖代謝,使其血藥濃度上升,作用增強。因此如聯用,三唑侖或咪達唑侖應從小劑量開始,并定期觀察臨床癥狀,發現異常時需減量或停藥。
15.地爾硫卓可增強肌肉松弛藥的作用,聯用時,應減少用量或停藥。
16.地爾硫卓可增強辛伐他汀降低膽固醇的作用,但發生肌病和橫紋肌溶解的危險性增加。如合用,應密切觀察患者有無出現肌痛或軟弱癥狀,并定期檢查血清肌酸激酶(CK)值,一旦CK值出現明顯增高,懷疑或確診為肌病或橫紋肌溶解時應停藥。
17.阿芬太尼由細胞色素P450代謝,地爾硫卓可延長阿芬太尼半衰期,如合用應監測阿芬太尼毒性。
18.地爾硫卓與阿司匹林合用可進一步抑制ADP誘發的血小板聚集,延長出血時間。
19.與非甾體類抗炎藥或口服抗凝藥合用有增加消化道出血的危險。
20.利福平可誘導地爾硫卓的代謝酶,使地爾硫卓的血藥濃度下降。同時應用時應觀察臨床癥狀,必要時增加地爾硫卓劑量。
21.麻黃含有麻黃堿和偽麻黃堿,可降低抗高血壓藥療效。使用地爾硫卓治療的高血壓患者應避免同時服用麻黃制劑。
22.地爾硫卓可使地高辛血藥濃度增高20%,但也有并不影響的報道,雖然結果矛盾,但在開始使用地爾硫卓、調整用量期間或停用時,均應監測地高辛血藥濃度,以免洋地黃過量或不足。
3.14 專家點評
實驗證明,地爾硫卓增加心內膜下心肌灌注大于心外膜下心肌灌注。因此,近年來有報道在無Q波型心肌梗死后24~72h內用地爾硫卓,有助于防止早期再梗死,但其僅對心梗后左室功能正常者有益,相反有害。
4 地爾硫卓中毒
地爾硫卓(地爾硫、硫氮卓酮、恬爾心、哈氮卓、CRD401)為新型鈣拮抗劑。與維拉帕米作用類似,可用于治療室上性律失常、心絞痛及老年人高血壓等。口服每次30~60mg,3~4/d,治療心律失常、心絞痛;120~240mg/d,分3~4次口服,治療高血壓病人。口服吸收完全,服后15min發生作用,1~2h血藥濃度達峰值,半衰期為4~5h,主要經肝臟代謝,部分由胃腸道排出,剩余由腎臟排出,長期用藥可發生蓄積,人中毒最小劑量成人420mg,兒童平均為5.7mg/kg,小鼠經口LD50為335.5mg/kg,經靜脈注射LD50為34.3/kg。本藥主要損害消化系統(肝臟),心臟等。[1]
4.1 臨床表現
1.不良反應
頭痛、頭暈、疲勞感、心動過緩、胃部不適、食欲缺乏、腹瀉、便秘、腹脹皮疹。
2.中毒表現
(1)心動過緩,心率<40次/min,竇性停搏,Ⅲ度房室傳導阻滯。
(2)加重或誘發心功能不全,心衰、肺水腫可致死。
(5)白細胞減少、血小板減少。
(6)剝脫性皮炎、膿瘡性皮炎。
4.2 治療
地爾硫卓中毒的治療要點為[2]:
1.大量誤服時,立即催吐,洗胃,導瀉。
2. 10%氯化鈣10ml葡萄糖液20ml內,緩慢靜注,隨后每小時應給20~50mg/kg持續靜滴,在用藥后30min及以后每2h測1次血鈣,使血鈣濃度維持在2mmol/L。
3.心動過緩或高度房室傳導阻滯時,應用阿托品、異丙腎上腺素,必要時可安裝臨時心臟起搏器。
4.心功能不全者,應限制輸液速度,可應用異丙腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺和利尿劑等。
5.低血壓,可給予多巴胺或去甲腎上腺素等。
6.其他對癥治療。