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單純皰疹性角膜炎

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1 拼音

dān chún pào zhěn xìng jiǎo mó yán

2 概述

單純皰疹病毒(Herpes simplex virus,HSV)是自然界廣泛存在感染人類的傳染性病毒。單純皰疹病毒感染引起的角膜炎癥稱為單純皰疹性角膜炎(Herpes simplex keratitis,HSK)。眼部HSV感染主要由HSV-1引起。HSV-1角膜炎是常見、嚴重的角膜病,居角膜病發病率和致盲原因的首位。它是由病毒感染、免疫炎癥反應參與、損傷角膜及眼表組織結構的復雜性眼病,也是當今危害嚴重的感染性眼病之一。我國目前尚無精確的統計,美國約有50萬患者。此病的特點是多類型、易復發、發病與被感染的HSV株以及機體的免疫狀態有關。由于抗生素皮質類固醇的廣泛應用,其發病率有上升趨勢。往往因反復發作而嚴重危害視功能,臨床尚無有效控制復發的藥物,因而成為一種世界性的重要致盲原因。

3 疾病名稱

單純皰疹性角膜炎

4 英文名稱

herpes simplex keratitis

5 縮寫

HSK

6 單純皰疹性角膜炎的別名

單純皰疹病毒性角膜炎

7 分類

眼科 > 角膜病 > 感染性角膜病 > 病毒性角膜炎

8 ICD

H16.1

9 流行病學

新生兒6個月以內由于體內存在來自母體抗體,很少發生感染,6個月~5歲兒童多為原發感染,5歲以后多為復發感染。

原發感染主要通過直接接觸途徑如口唇接觸、唾液飛沫等。原發感染中只有1%~6%的人有癥狀,多為低燒、乏力。少數有免疫缺陷者,感染可擴散至全身甚至危及生命。6個月以內的嬰兒血液中抗體滴度較高,因而6個月內少見HSV感染。原發感染的潛伏期為3~9天,多為局限性的,很少引起嚴重并發癥。但在部分病人出現潛伏期逆轉,病毒復制沿著三叉神經軸索到達靶器官,引起復發感染。

復發是HSV感染的主要特征。有人對141例HSV角膜炎患者的流行病學研究發現,80%為40歲以上的男性,其中有1次以上復發的病人占65例,34%的病人每年有1次或1次以上的復發,68%的病人2年內有1次以上的復發。在57例復發病人中有27例發生在冬季,11月至2月占46%,推測可能與上呼吸道感染有關。HSV無季節發病傾向。流行病學調查10萬人中有149人患有眼部皰疹,54%為瞼緣炎結膜炎,63%為上皮型角膜炎,6%為基質炎,4%為虹膜炎。在初次感染后,1年內復發率為9.6%,2年內為2.9%,10年內積累的復發率為49.5%。復發的次數越多,復發的頻率越大。在第2次復發后,則第3次復發發生在1年內為22.6%,10年以內為71.6%。在第3次復發以后1年的復發率為27.3%。初次感染后,發生第1次復發的時間平均為3年,若復發次數愈多,復發間隔時間愈短。

生殖器及口唇部位的皰疹感染較眼部感染更易復發。研究顯示生殖器HSV感染的1年內復發率為89%,口唇HSV感染的復發率為42%,而眼部5年的復發率為40%。由于病例數目統計來源及地區差異,各家統計略有不同。目前的研究也未證實復發與年齡及性別相關

10 病因

皰疹病毒包括單純皰疹病毒、水痘帶狀皰帶狀皰疹病毒、EB病毒巨細胞病毒。單純皰疹病毒的結構復雜,其中心是1個由雙鏈DNA和病毒染色質磷蛋白所組成的核,核被直徑100nm的20面體核殼所包圍,核殼被糖蛋白、碳水化合物及脂質所構成的包膜包繞。包膜的所有蛋白質由病毒自身合成或者由宿主的蛋白質轉化而來,脂質則主要來自于宿主細胞核膜的磷酸脂質。包膜包繞后的病毒直徑約為180nm。成熟的病毒顆粒含有70%的蛋白質、22%的脂質、7%的核酸、2%的碳水化合物。

根據病毒特異性抗原的不同,可以將HSV分為兩大類型:Ⅰ型病毒和Ⅱ型病毒。Ⅰ型病毒通常引起腰以上部位的感染,而Ⅱ型病毒引起腰以下部位的感染。但這并不是絕對的。HSV分為兩個血清型:Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型的感染部位是頭頸部,大多數眼部皰疹感染是由此型病毒引起;Ⅱ型的感染部位是生殖器,偶或也引起眼部感染。人是HSV惟一的自然宿主。單孢病毒對人的傳染性很強,人群中的絕大多數均被它感染過,血清抗體陽性率約為90%,用分子生物學方法在55%~94%的人三叉神經節可發現病毒的潛伏。Ⅰ型的常見傳播途徑是帶毒成人親吻子女或與子女密切接觸,青少年或成人間的接吻,偶可因性交而致生殖器感染。Ⅱ型則以性接觸為主,同樣也可因性交而致眼部感染,新生兒可經產道感染。新生兒的Ⅱ型感染除累及眼部還可波及皮膚、血液、內臟中樞神經系統,并可致命。兩型病毒感染的潛伏期相似,為2~12天,通常為3~9天。

11 病機

20歲以上的成年人中,血清抗體陽性率達90%,而出現臨床臨床者只占1~10%。原發感染是指病毒第1次侵犯人體,僅見于對本病無免疫力的兒童,多為6個月~5歲的小兒。在此之后,病毒終身潛伏在三叉神經節(trigeminal ganglion,TG)的感覺神經原內,在一些非特異刺激感冒發熱瘧疾、感情刺激、月經、日曬、應用皮質類固醇、退翳治療及外傷等)下誘發。

近年的研究發現,當角膜病變靜止后,單純皰疹病毒既可潛伏在三叉神經節的感覺神經原內,也可潛伏在角膜內。HSK復發的詳細機制尚不清楚。復發時,HSV可能來源于潛伏在神經節細胞內的病毒再活化,通過軸漿運輸到達角膜,或是潛伏在角膜內的病毒再活化。

HSK的發生、復發以及疾病在臨床的表現類型主要與感染機體的HSV株有關,同時與機體的免疫狀態也有一定的關系,因而HSK的復發常與機體的免疫功能狀態發生變化有關。

淺層型的發病是HSV直接感染角膜上皮細胞,在細胞內增殖導致細胞變性壞死,脫落形成上皮缺損,形成典型的樹枝狀角膜炎(dendritic keratitis),如進一步擴大加深,則可形成地圖狀角膜炎(geographic keratitis)。

深層型的發病并非病毒的持續增殖,而主要是一種宿主對單孢病毒抗原的免疫反應,是以細胞免疫為主的遲發性超敏反應。HSV由上皮或內皮進入角膜實質后,炎癥細胞、抗原抗體復合物或角膜實質內不斷復制的病毒,致膠原板層溶解,產生不同類型的深層炎癥,主要有免疫型和基質壞死性角膜炎。

11.1 發病情況

按照Nesbarn和Green等的意見本病的發病情況大致如下:

1.顯性隱性感染 HSV從淚液中擴散至角膜、結膜、眼深部組織及附屬器。

2.神經潛伏感染 HSV從三叉神經末梢沿神經索行至三叉神經節細胞核內,并在此潛伏。病毒從周圍組織中消失。

3.神經元內HSV的活化 在各種挑撥動因的作用下,破壞了病人全身穩定狀態,處于潛伏感染過程的病毒發生活化,并沿神經軸索回到周圍組織。

4.在周圍組織繁殖 病毒在周圍組織內繁殖,并擴散到淚液中。

5.角膜炎復發。

6.再次潛伏于神經元。

11.2 復發機理

關于其復發機理還不十分清楚,除了和HSV本身的因素(型和株)及潛伏感染有關外,宿主方面至少還和下列因素有關。

11.2.1 細胞免疫

近來較多的資料表明,基質型患者在復發過程中,體液免疫似乎不起什么作用,因為全身體液滴度IgMIgG無明顯改變;而細胞免疫卻低于正常水平。Easty報道基質型患者的淋巴細胞轉化試驗明顯低于上皮型患者和正常人群。Centifan報道復發患者的白細胞移動抑制試驗也較正常人群低下。加藤富子(1979)采用五種非特異性抗原作皮下注射,觀察遲發性皮內反應來判斷細胞免疫狀態,結果三種以上抗原陽性者,正常人群為98%,基質型患者為71%,二者有顯著差異。此外,臨床上還常見到長期應用皮質激素免疫抑制劑的患者或淋巴細胞白血病多發性骨髓瘤患者容易發生嚴重的HSV性角膜炎,從另一個側面證實細胞免疫功能低下,是導致本病復發的一個主要因素。

11.2.2 組織相容性抗原(HLA

最近研究表明本病與HLA抗原存在癥一定的關系。Zimmermann等發現復發患者的群體中HLA-B4的出現頻率較正常人顯著升高。是孤寡國際皰討論會指出基質型的群體中DRW3出現率為48%,而對照群體為24%,二者有顯著差異。Foster的報道指出頻率復發的患者HLA-A3顯著增多,B8、B27輕度增多,而非復發者80%為HLA-A2。因此認為A3、B8、B27可能是一病復發的一個因素,而A2是抵抗復發的因素。總之關于這方面的研究還僅僅是開始,病例尚少,有待進一步證明。

11.2.3 特應性

特應性是一種與家族血統及反應素(主要是IgE)有關的變態反應。Blndi、Michel、Denis等的統計表明患者中37%具有特應性,而正常人僅有10~15%具有特應性,兩者有顯著差異。患者采用屋尖、壁虱等提取物進行脫敏療法,經過1~5年觀察,結果臨床癥狀和復發均有所減輕。

12 單純皰疹性角膜炎的臨床表現

單純皰疹性角膜炎臨床表現復雜,除了典型的樹枝、地圖及盤狀角膜病灶形態外,還有一些不典型的臨床改變,因此給診斷和治療帶來很大困難。各型不僅具有獨特的臨床特征,而其發病機理及治療原則也不盡相同,染色各型之間是可以相互轉化的。決定這種轉化的因素非常復雜,除了與HSV的型和毒株及宿主的免疫功能(主要是細胞免疫)有關外,還與治療方法有關(特別是皮質固醇的應用)。

12.1 原發感染

HSK的原發感染主要表現為角膜上皮型,常有全身發熱和耳前淋巴結腫痛。眼部主要表現為濾泡性或假膜性結膜炎,眼瞼皮膚的水皰膿皰,點狀或樹枝狀角膜炎,其特點為樹枝短、出現晚、存在時間短(1~3天),偶也可導致盤狀角膜炎。

12.2 復發感染

根據炎癥的部位可分為淺層型和深層型。淺層型包括點狀、樹枝狀、地圖狀及邊緣性角膜炎;深層型包括角膜基質炎及角膜內皮炎。復發感染的特點是不侵犯全身,無全身癥狀。

12.2.1 (1)點狀、樹枝狀和地圖狀角膜炎

在誘因之后的數天內,眼部出現刺激癥狀,根據病變的部位可影響視力或對視力影響較少。角膜上皮層出現灰白色、近乎透明、稍隆起的針尖樣小皰,可表現為點狀或排列成行或聚集成簇,是為角膜皰疹。此期為時甚短,一般僅數小時至數十小時,因此常被忽略,有些患者在就診時已改變。有時誤診為“結膜炎”。如及時發現和處理,痊愈后幾乎不留痕跡。排列成行的皰疹,不久即擴大融合,中央上皮脫落,形成條狀潰瘍,并伸出分枝,末端每有分叉,形成典型的樹枝狀潰瘍。在潰瘍的邊緣,水腫的角膜上皮細胞內有活的病毒存在。炎癥繼續發展,亦可形成邊緣蜿蜒迂曲的地圖樣或星芒狀潰瘍。有時潰瘍可有多個,排列成島嶼狀。但不論形態如何,一般只作面的擴展,位于淺層。熒光素染色可清楚看到角膜潰瘍上皮缺損處染成深綠色,而周圍則被淡綠色滲透邊緣所包圍,說明這部分的上皮存在水腫、疏松現象,是為本病的特征。角膜感覺減退是皰疹性角膜炎的一個典型體征。感覺減退的分布取決于角膜病損的范圍、病程和嚴重程度。病變部的角膜感覺常減低或消失,但其周圍角膜的敏感性卻相對增加,故主覺上有顯著疼痛、摩擦感和流淚等刺激癥狀。多數淺層潰瘍病例經積極治療后,可在1~2周內愈合,但淺層實質的浸潤需歷時數周及至數月才能吸收,留下極薄的云翳,一般對影響視力較小。

樹枝狀或地圖狀潰瘍愈合后,有時可見不透明的上皮細胞呈線條樣或分枝狀堆積。這種假樹枝是在愈合過程中,更多的上皮細胞先后從不同方向向病損區伸延并最終匯合的結果,此處的角膜上皮輕度隆起,但熒光素染色一般為陰性。隨著時間推移,假樹枝可變光滑并消失。不要誤認為感染而繼續應用抗病毒藥物,因為藥物的毒性可使之加重。事實上,長期抗病毒藥物的應用本身就可產生假樹枝和角膜炎。

少數未經控制的病例,病變可繼續向深部發展,導致角膜實質層發生混濁。混濁主要是角膜實質的水腫和浸潤,一般從潰瘍底部開始,逐漸向深部蔓延,直至后彈力層。其色灰白,半透明,有時略帶灰黃色調。由于水腫和細胞浸潤,角膜可明顯增厚。后彈力層及內皮層可腫脹粗糙或出現條狀皺紋。常伴有虹膜炎反應,由于角膜、房水混濁和KP,常不能滿意觀察到。少數病例尚伴有前房積膿,此時瞳孔必須充分散大,防止后粘連。潰瘍波及深部的病例,雖經積極治療,潰瘍愈合仍需2~4周時間。至于實質水腫及浸潤的吸收,可長達數月。角膜長期處于炎癥狀態,可逐漸變薄,甚至潰瘍穿孔。在潰瘍階段,極少數病例尚可繼發細菌真菌感染,應該引起注意

由HSV感染引起的邊緣上皮性角膜炎(marginal epithelial keratitis)的潰瘍灶與樹枝狀角膜潰瘍相似,只是病灶位于角膜邊緣,表現為相應處角膜緣充血,角膜基質浸潤,并可有新生血管形成。病人的癥狀較重且對治療的反應不理想

12.2.2 (2)神經營養性角膜炎

神經營養性角膜炎可能由感染病毒或免疫反應引起,此種類型患者常伴有角膜的神經功能障礙或淚膜異常,一般不是病毒感染的活動期。有些患者表現為無菌性潰瘍(indolent ulcer)。病灶可局限于角膜上皮表面及基質淺層,也可向基質深層發展。潰瘍一般呈圓形,有光滑的卷邊,長時間變化不大。處理不正確可能會引起角膜穿孔。它的形成是多因素的,包括基底膜損傷、基質內活動性炎癥、淚液功能紊亂及神經營養的影響。抗病毒藥物的毒性作用常是此種潰瘍持續存在的原因。無菌性潰瘍難以愈合,它的治療首先是保護角膜上皮,最簡單的方法是包扎患眼(或用治療性軟鏡),停用所有藥物,包括含有毒性防腐劑的各種人工淚液。必要時需要手術治療。

12.2.3 (3)角膜基質炎

角膜基質炎雖然只占HSK初發病例的2%,但占復發病例的20%~48%。角膜基質可被多種因素影響,角膜上皮及內皮的病毒感染均會影響到角膜基質,引起角膜基質的水腫。對由于角膜上皮及內皮引起的角膜基質改變,其治療主要是針對角膜上皮及內皮。角膜基質炎在臨床的表現主要有兩種類型,一種是由于病毒的直接感染引起的基質壞死性角膜炎(necrotizing interstitial keratitis),另一種主要為基質內的免疫反應(有些患者可能合并病毒的作用)引起的免疫性角膜基質炎(immune stromal keratitis)。

基質壞死性角膜炎常見于那些先前多次復發的樹枝狀角膜炎以及正在局部應用皮質類固醇治療的盤狀角膜炎。角膜表現為嚴重的基質炎癥,伴有炎性細胞浸潤、壞死、新生血管、瘢痕,偶爾變薄和穿孔。同時發生虹膜睫狀體炎,偶爾出現繼發性青光眼。它的自然病程是2~12個月,病情重,目前尚無有效治療方案,預后極差。

免疫性角膜基質炎的臨床表現多種多樣,主要表現為角膜基質的浸潤及水腫,一般角膜上皮完整,可伴有免疫環,免疫環是抗原抗體復合物的沉積,對于反復復發病例會出現新生血管。由于一些病例的角膜基質病變表現為圓盤形,所以許多作者將此型稱為盤狀角膜炎(disciform keratitis)。根據其病理生理機制,盤狀角膜炎主要是由于角膜內皮的病變導致的角膜基質水腫。

12.2.4 (4)角膜內皮炎

角膜內皮炎(endothelitis)主要表現為視力下降、畏光、疼痛,檢查可見結膜充血、角膜后KP、角膜基質及上皮水腫及虹膜炎,角膜內皮炎患者一般不伴有角膜基質的浸潤,此是與角膜基質炎相鑒別的重要體征。同時此類患者也很少有角膜新生血管形成,只有病程較長、反復發作的患者才會出現角膜的新生血管。根據角膜后KP的分布及角膜基質、上皮水腫的形態可將角膜內皮炎分為盤狀、彌散形及線形3種類型。

盤狀角膜炎:盤狀角膜炎絕大多數是由HSV的直接侵犯和局部的免疫反應所引起,也可見于帶狀皰疹、水痘、牛痘流行性腮腺炎或化學損傷性角膜炎。患者大多以往有過復發的病史,初次發作者較少。充血及刺激一般較潰瘍型為輕,甚至可以毫無癥狀。患者就診時常主訴視力模糊,眼部略有發脹感。

盤狀角膜炎是位于角膜中央或近中央處的圓形水腫,直徑為5~8mm,通常以6~7mm者居多。灰白色,略帶半透明,中央部位較淡,而邊緣處較濃密,猶如“錢幣”狀。偶爾也可見到免疫環(immune or Wessely ring),是由中性粒細胞環繞盤狀水腫的邊緣形成。裂隙燈檢查水腫以角膜實質深層為主,角膜增厚可達角膜厚度的1/4乃至1倍以上,伴有后彈力層皺褶及內皮粗糙增厚現象。大小不等的KP黏附于角膜內皮,少數病例尚有房水混濁或前房積膿。角膜上皮一般正常,熒光素不著色。但有些炎癥嚴重的病例,角膜上皮呈現毛玻璃樣水腫。滴熒光素后在裂隙燈下呈現細點狀著色。除盤狀混濁外,也可表現為腎形、彌漫性、局限性、環形、馬蹄形等。形狀雖有不同,但病理改變基本一致。

盤狀角膜炎病程較長,通常為2~6個月。在炎癥階段,視力高度減退,但通過合理的使用抗病毒類藥物與激素類藥物,水腫大部分可以吸收,留下較淡的瘢痕,多數病例仍能保持有效視力。另一種情況是在盤狀角膜混濁的基礎上,角膜表面可以出現樹枝狀或地圖狀潰瘍,與深部炎癥同時存在。有時尚可并發單孢性葡萄膜炎,出現繼發性青光眼。長期炎癥的存在,又可促使新生血管長入。

彌散形及線形角膜炎的臨床表現與盤狀角膜炎基本相同,只是角膜后KP呈彌散分布或呈線形分布。

總之,HSK的危害性在于炎癥的反復發作和長期不愈。造成角膜細胞的嚴重破壞,最后為瘢痕組織所替代。大量的新生血管也是影響視力的主要因素。不恰當使用激素亦是促使病情惡化的另一原因。

13 單純皰疹性角膜炎的并發癥

局限性大泡性角膜病變,虹膜睫狀體炎及繼發性青光眼、繼發細菌或真菌感染等。

14 實驗室檢查

14.1 血清學診斷

血清學檢查作為回顧性診斷,雖可用于臨床,但因病毒抗原具有多種不同的抗原決定簇,致使血清中多種抗體混合存在,檢測時非特異性增強,常易存在假陽性結果。且中和抗體及補體結合試驗,往往不適合復發病例,因90%的成年人血清中均有一定水平的抗HSV抗體。即使在復發感染階段,其抗體水平也未必升高,故實用意義不大。

14.2 檢測包涵體及多核巨細胞

病灶刮片和組織切片用普通染色法檢測嗜酸性核內包涵體和多核巨細胞。如陽性則對臨床診斷有很大支持。此法僅能證實病毒感染而不能區分是否HSV感染。電鏡技術雖然可以更好地看到病毒顆粒的存在,但其取材繁瑣,對病毒顆粒濃度要求高,常需106~107顆粒/ml,而且電鏡設備昂貴,需一定經驗、特殊培養的人員,診斷價值較低,不宜廣泛采用。

14.3 病毒培養

刮取角膜潰瘍邊緣組織,進行小白鼠接種或雞胚囊膜培養或組織培養,不但可分離出病毒,而且還可鑒定出病毒類型。但病毒培養并非易事,且僅適用于上皮型HSK,對于基質型、內皮型HSK都很難培養出病毒。

①小鼠腦內接種  最常用:最敏感。小白鼠在2~3天內患皰疹性腦炎死亡。

②雞胚絨毛尿囊膜接種、Hela、VERO、FL、Hepz等各種傳代細胞培養,均適于皰疹病毒繁殖,24~48小時發生細胞病變,出現明顯的腫脹圓細胞灶。

刮取物接種兔角膜,有一定診斷價值,但經濟代價較高。

14.4 免疫技術

(1)免疫熒光法:又稱熒光素抗體抗體法,是一種抗原抗體結合反應與形態學相結合的方法。即把抗體標記上熒光素,使與相應的抗原相結合,然后熒光顯微鏡下觀察顯示熒光的抗原-抗體復合物。此法能快速地將組織或細胞內的病原體或其他抗原成分加以鑒別和定位。

(2)免疫酶染色法(immunoenzymatic staining):其基本原理和過程與免疫熒光法基本相似,不同之處是用酶來標記抗體球蛋白。常用的是辣根過氧化物酶,分子量40000Da,為一種酶蛋白,與底物發生組織化學反應后,可產生有顏色的沉淀物質。由于其是電子致密物質,用其代替熒光素來標記抗體球蛋白,不僅能在普通光學顯微鏡下觀察,也可用電子顯微鏡進行分子水平的觀察。此法簡單,從刮片到觀察結果僅需3h左右,普通光學顯微鏡即可檢測,因此具有迅速、簡便易行的優點。

(3)放射免疫測定法:是一發展迅速的免疫學檢查方法,又稱核素標記法。其原理是用放射性核素(如125I或131I)標記抗體(或抗原),再使抗體抗原相結合,以達檢測抗原(或抗體)的目的。

14.5 聚合酶鏈反應PCR

是一種在體外將特異性DNA序列進行高效擴增的方法。應用PCR法檢測生物標本中病毒的特點有:

(1)可以從極少拷貝數的病毒DNA序列擴增需要的片段,從而大大提高檢測的靈敏度

(2)整合入細胞內的病毒基因,往往處于潛伏期,它并不表達,因此不能用免疫方法查到,但PCR可以使這一基因片段中的特定部分擴增到易于檢測的程度。

PCR技術具有特異性強、靈敏度高、自動化操作等優點,因此在臨床疾病的病因診斷方面顯示出極大的優勢,對HSK檢測HSV DNA有良好的應用前景。

14.6 免疫組織化學檢查

使用HSV-1的單克隆抗體診斷藥盒,進行包括免疫熒光染色和酶免疫測定,能在少于4h內對上皮刮片作病原學快速診斷,結果極為可靠。

15 診斷

目前HSK的診斷多依靠病史和角膜病變的形態做臨床診斷,反復發作史是重要的診斷依據。實驗室診斷不是必需的臨床診斷條件。

15.1 原發感染的診斷依據

多發生于幼兒時期,成人較少見。出現眼部癥狀者僅占1%左右。主要表現為皰疹性水泡,急性濾泡性結膜炎及點狀角膜炎。愈后不留疤痕,偶見樹枝狀角膜炎。其診斷主要依靠血清學檢查。

15.2 復發感染的診斷依據

①典型的角膜病灶形態(樹枝、地圖及盤狀)。

②多次復發的病史。

③病程緩慢,抗生素治療無效,皮質激素使病情惡化。

④角膜感覺遲鈍或消失。

口角、眼瞼、鼻翼部出現皮膚皰疹。

⑥特定的復發誘因。

16 鑒別診斷

樹枝狀角膜炎是HSK所具有的特征性改變,一經發現即可確定診斷。但臨床需與下列假性樹枝狀角膜炎(pseudodendritic keratitis)相鑒別。

16.1 水痘-帶狀皰疹病毒所引起的假性樹枝狀角膜炎

病灶細小,分叉或末端無結節樣膨大。

16.2 棘阿米巴引起的假性樹枝狀角膜炎

睫狀充血及眼疼較劇,由角膜中央沿神經分布向角膜周邊部呈放射狀細胞浸潤,稱為放射狀角膜神經炎(radial keratoneuritis)。

16.3 復發性角膜糜爛

具有復發傾向,早晨起床時發生,眼病加重,下午和晚上緩解,病灶周圍無灰白色隆起的上皮浸潤緣。

16.4 配戴角膜接觸鏡所引起的假性樹枝狀角膜炎

雙眼發生,上皮缺損病灶多位于角膜周邊部鏡片緣與角膜交叉接觸的部位。

17 單純皰疹性角膜炎的治療

不同的病變階段,采用不同的治療方法。在角膜皰疹或淺層炎癥早期階段,應迅速控制炎癥,防止病變擴展到實質深層,深層炎癥可用抗病毒藥物聯合激素。對單純依靠藥物和保守療法難以奏效者,可據病情選用不同的手術治療方法。

17.1 藥物

17.1.1 抗病毒藥物

目前對HSK的治療主要還是以抗病毒藥物為主,常用的有:

17.1.1.1 碘苷

又名皰疹凈(idoxuridine,簡稱IDU。國產商品名“皰疹凈”)。僅抑制DNA病毒,對RNA病毒無作用。1962年首先應用于臨床,只對淺層病變有效。該藥毒性大、滲透性差,易產生耐藥性,主要適用于初次發作病例。近年來新的抗病毒藥物的出現使此藥的應用減少。對多次復發病例,選用效果更好的藥物為宜。眼藥水為0.1%,眼膏0.5%。

自Kautman(1962)首先使用碘苷治療本病獲得滿意療效以來,國內外已有較多的報道,對其療效評價可概括如下:①碘苷對上皮型樹枝狀角膜炎90%有效,10%無反應或復發。②平均治愈時間為6~8天,治愈后1~2周原病灶處上皮下殘留一層薄而暫時的“毛玻璃樣幻影”。③單獨使用對單純型盤狀角膜炎效果差,聯合皮質激素使用有效。但如有皮損傷則不應使用皮質激素。④對變性皰疹、深部潰瘍、基質壞死性角膜炎及角膜葡萄膜炎無論是單獨或與皮質激素聯合應用均無效。

碘苷的主要缺點有:①容易產生耐藥性(約有16~32%耐藥),臨床使用若超過10天無效,即應考慮改換其它藥物。②溶解度及角膜透性差。故需用0.1%溶液頻繁點眼才能使組織達到有效濃度(50~100微克/毫升);目前推薦的方法是白天每小時點眼一次,睡前加0.1%眼膏一次或0.1眼膏每天5次點眼。③局部滴用對眼組織有一定毒性,表現為眼瞼過敏反應,上皮性點狀角膜炎、急性濾泡性結膜炎、上瞼下垂淚點狹窄。④在組織內不穩定,迅即脫鹵化基而失效,并能抑制角膜多種酶的活性及蛋白合成,影響角膜上皮修復及延遲潰瘍愈合。⑤0.1%溶液點眼可引起孕兔產生畸胎,人類雖尚未見有報告,值得警惕。

17.1.1.2 氟尿苷

又名三氟胸腺嘧啶核苷(trifluridine,F3T),抗病毒作用比阿糖胞苷及碘苷強,可用于治療淺層及深層HSK,眼內通透性好,全身應用毒性較大,僅局部應用,1%氟苷局部應用可引起角膜上皮病變。

17.1.1.3 阿糖腺苷(adenine arabinoside,簡稱Ara-A)

Ara-A是一種抗癌藥物,其后發現有廣譜抗DNA病毒作用。能有效地拮抗HSV、水痘病毒、巨細胞病毒、牛痘病毒、腺病毒等。它的代謝物三磷酸鹽阻斷3~3.3%Ara-A眼膏每天5次點眼治療淺層HSV角膜炎、療效與0.5%IDU眼膏每天5次點眼相當。Abel報告靜脈滴注(20毫克/公斤/日)對合并色素膜炎的基質型病例505有效。

綜合國外文獻,對其療效評價有:①對碘苷耐藥的無效病例,地碘苷過敏或因霉性不能耐受者,應用Ara-A可能有效。反這亦然。②局部應用毒性低,免疫抑制作用少。③因使用皮質炎固醇加重的病例,碘苷治療無效,改用Ara-A仍然有效。④對深層基質型和角膜葡萄膜炎病例,靜洋(20毫克/公斤/日)有效,療程1~3個月。Ara-A的缺點主要是溶解度低(最大溶解度0.5毫克/毫升)。局部僅能配成眼膏或混懸劑應用。全身注射用藥液體負荷量大,混懸液作肌注或結膜下注射、刺激性大,易產生肉芽腫,口服無效。因此,臨床應用受到很大限制。

17.1.1.4 三氟胸腺嘧啶核苷(trifluorothymidine,簡稱F3T)

三氟胸腺嘧啶核苷是一種新的抗病毒藥物,其結構與作用機理與碘苷近似。不但對淺層病例前效,對深層及角膜葡萄膜炎病例也有一定效果。Wellings與Pavan-Langston報道采用F3T治療淺層病例療效優于碘苷。Jones報道治療地圖狀角膜潰瘍療效優于Ara-A,被認為是目前治療本病最好的藥物。

目前對該藥的評價是:①溶液治療淺層病例與0.1%碘苷溶液和3%Ara-A眼膏相比,具有療效快、治愈率高的優點。②局部點眼無角膜毒性、局部過敏等不良反應。③對碘苷耐藥或無效的病例仍然有效。④溶解度大,角膜透過性好,是目前治療深層及角膜葡萄膜炎最有希望的局部用藥之一。

17.1.1.5 阿昔洛韋

又名無環鳥苷(acyclovir,ACV),為比較有效的選擇性抗病毒藥物,特別是對于皰疹病毒有明顯的抑制作用。1979年起應用于臨床,不但療效好,且副作用小。常用劑型為3%眼膏和0.1%阿昔洛韋眼水。口服ACV是近年來研究較多的一種治療方法,此方法不僅具有治療HSK的作用,同時具有預防HSK復發的作用。一些作者在HSK患者行角膜移植手術后采用口服ACV一年以預防HSK的復發。對于基質型HSK,長時間口服ACV也能預防其復發。

17.1.1.6 丙氧鳥鳥苷

丙氧鳥鳥苷又名更昔洛韋(ganciclor,GCV),對HSV的抑制作用與ACV相當,對于HSK具有較好的療效,且對多種抗HSV藥物產生耐藥性病例也有治療效果。眼藥水的濃度是0.1%~3%。

17.1.1.7 環胞苷(cyclocytidine,簡稱CC

環胞苷屬胞嘧啶類抗代謝藥物。環胞苷進入體內轉變為阿糖胞苷才起作用。我所1972年最早發現其細胞培養管內有良好抑制HSV作用。隨后經臨床觀察采用         0.05%溶液和眼膏治療各型病例217例,取得較好效果。其中淺層型58例,與碘苷治療組無明顯區別,深層型159例明顯優于碘苷治療組。本劑與碘苷相比具有溶解度高、毒性小、滲透性好、在組織中能低抗脫氨酶的分離、療效穩定等優點,是目前國內應用最廣泛的抗病毒藥物之一。雖然臨床上也遇到耐藥無效的情況,但其中一些病例增加點眼次數或采用結膜下注射(1~5毫克/0.1~0.5毫升/日)而趨于好轉治愈,這和我所在實驗室所見耐CC毒株在加大藥物濃度時仍能產生顯著換毒作用的結果相符。

17.1.1.8 無環鳥苷(acycloguanosine,簡稱ACG)

ACG系英美最新共同研究制成的含嘌呤核的抗病毒藥物。組織培養中證明對HSV(Ⅰ、Ⅱ型)具有明顯的抑制作用,此外對帶狀皰疹、EB病毒和巨細胞病毒均有抑制作用,對腺病毒、牛痘病毒無效。其對HSV的作用強于其它抗病毒制劑,約為CC的2倍,IDU的10倍,Ara-A的160倍,F3T的15倍。其作用機理還不十分清楚,但據初步研究可概述如下:ACG作用被HSV感染的細胞后,被病毒特異性胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化,變成一磷酸ACG,更進一步變為三磷酸ACG,從而被壞病DNA多聚酶,抑制病毒復制,它對病毒DNA多聚酶抑制作用很強,約為對正常細胞DNA多聚酶的10~30倍,故是一種能選擇性地抑制病毒DNA的合成,而毒性又小的抗病毒藥物。

自Tones等首次報道用3%ACG眼膏治療24例樹枝狀角膜炎取得顯著療效以來,Wilhelmus、日隈等(1981年)相繼也有報道,他們采用3%ACG眼膏治療樹枝狀角膜炎,不但療效卓著,平均治愈天數短,而且停藥后復發率也較其它抗病毒藥物低。孫秉基等(1983年)采用不同濃度,不同劑型的ACG治療71例各型病例,其中淺層型42例,即使采用低濃度的眼液(0.1%)其療效也與IDU、CC相仿,并認為通過增加藥物的濃度或到目前為止,ACG治療本病的結果令人鼓舞的,這具有對感染細胞高度的選擇性,對角膜無明顯毒性,停藥后復發率低,和與其它抗病毒藥物無交叉耐藥現象優點,為臨床治療本病提供了一種高效、低毒、既能局部使用又能全身應用的新藥物。

17.1.1.9 利巴韋林

又名病毒唑(virazole,ribavirin),為廣譜抗病毒藥,療效較好,且對正常細胞毒性頗低。眼水為0.1%及0.5%,眼膏為0.5%。

17.1.1.10 嗎啉胍(moroxydinum,ABOB)

多數眼科醫生認為療效不佳。

17.1.2 腎上腺皮質激素

因它有抑制角膜免疫反應和抗炎作用,常用于HSK的治療,但應掌握如下原則:

①感染上皮性角膜炎(此型包括點狀泡狀角膜病變、樹枝狀角膜炎、地圖狀角膜炎及邊緣性角膜炎)及神經營養性角膜炎禁用皮質激素:因其能激活病毒和膠原酶活性,促進病毒繁殖,使病變向深層發展。它還能抑制上皮再生,甚至造成潰瘍穿孔。

②角膜基質炎包括壞死性或免疫性角膜基質炎:對于壞死性角膜基質炎應根據情況選擇是否應用激素,如伴有免疫反應者可應用激素,但以病毒感染引起者不應使用激素,如對此類患者使用激素可能會引起病情惡化。對于因免疫反應而導致的免疫性角膜基質炎患者,局部應用激素有治療的意義。角膜內皮炎包括盤狀、彌散或線狀角膜內皮炎,此種類型HSK與免疫功能異常明確相關,可應用激素。但應用激素時應同時應用抗病毒藥物。應用激素次數應根據病情的嚴重程度而確定。在發病的早期,抗病毒藥及激素局部應用為4~5次/d。當病情控制后,通常為7~10天,再將抗病毒藥及激素用藥的次數改為3次/d,用1周后改為2次,再1周后改為1~2次維持約3個月。應用皮質激素期間,最好1~2天用熒光素著色1次,如有潰瘍出現,立即停用,按潰瘍處理。當炎癥完全消退后,抗病毒藥物和皮質激素的次數需逐步減少,最后完全停用。過量的使用抗病毒藥,不但無助于預防炎癥的復發,而且會產生耐藥性,影響復發時用藥的療效,同時抗病毒藥物還會對眼表產生毒性;過量的使用激素也會導致眼表上皮細胞的毒性,有時會出現淺層HSK。

局部應用的皮質激素有:1%地塞米松眼水、眼膏,均可2~4次/d。

17.1.2.1 皮質類固醇對本病的有害作用

①損害機體的免疫機制

⒈抑制B淋巴細胞從區域淋巴結釋放到靶器官,抑制或阻斷小或中淋巴細胞內RNA和NDA或蛋白的合成,使抗體形成減少。⒉抑制巨噬細胞的吞噬功能,使巨噬細胞對HSV抗原的處理能力減弱,HSV能繼續繁殖。⒊毒害未成熟的T淋巴并封閉成熟T淋巴再循環,使血液中成熟T淋巴細胞大為減少,造成對HSV角膜炎治療具有決定意義的細胞免疫更大損害,解除了各種淋巴因子(包括巨噬噬細胞抑制因子、淋巴毒、干擾素等)對細胞內外病毒的坆擊能力,使HSV得以擴散繁殖,加重病情。⒋因局部免疫機制銷蝕可引起真菌或細菌的雙重感染。

②損害角膜組織

⒈局部點眼可使角膜膠原酶的活性增強4~5倍,故加快基質溶解,促使潰瘍向縱深擴大。⒉抑制角膜基質中纖維母細胞的再生,抑制膠原纖維及粘多糖的合成,因而妨礙潰瘍的修復。⒊長期局部應用還會成癮。角膜淺層損害后,基質性角膜炎、葡萄膜炎發生機會增多,甚至引起角膜軟化和穿孔。

17.1.2.2 皮質類固醇對本病的有利作用

①由于抑制了組織胺和毒性溶液酶的釋放,因而減輕一系列炎癥反應及組織損害,也減少了角膜疤痕形成和血管新生,為角膜透明度的恢復創造有利條件。②由于抑制了基質層的抗原體反應,減輕基質水腫與浸潤,使基質炎癥反應過程明顯萎縮

由此可見,皮質類固醇對本病具有明顯的兩面性,其應用必須嚴格堅持下述原則。

1)有上皮損害或潰瘍的病例禁用。

2)診斷不清的角膜疾病暫時不用

3)必須同時配合抗病毒藥物應用。

4)以能控制炎癥的最低濃度、最少滴眼次數為原則。

5)治療中不能驟然停藥而是在炎癥控制后逐漸減量。

6)要隨時警惕因局部免疫機制銷蝕引起的真菌或細菌的雙重感染,酌情配合適當的抗生素及抗霉菌藥物點眼。

17.1.3 免疫調節藥

利用它可以試圖調節機體的免疫功能或增強抵抗力,可用于治療HSK。常用藥物有左旋咪唑、干擾素、轉移因子等。應用免疫促進劑治療本病,是近幾年逐步發展起來的一種新的治療方法,目前尚處于試用階段。文獻報道應用的藥物左旋咪唑、擔子菌類多糖、干擾素及其誘生劑等。

17.1.3.1 左旋咪唑(levamisole)

左旋咪唑是四咪唑(tetramisole)的左旋光學異構體,系一種廣譜驅蟲藥,現經證明對細胞免疫有調節作用,其特點是:①能使受抑制的T淋廠細胞和吞噬細胞的的功能恢復至正常水平,但不會使之高于正常水平。②能使低下的細胞免疫指標上升。③恢復和增強遲緩型皮膚超敏反應。④促進多核白細胞單核細胞的游走能力。左旋咪唑對抗體的影響很小或無影響。

實驗和臨床均證明對于上皮病例無效,而對慢性基質型的患者,確有較好的療效。加藤富子等采用間歇口服療法(一療程共6個月,前3個月內每周連服3天,每天150毫克,分3次服;后3個月隔周連服3天,用量同上)。治療27例基質型病例(治療前通過遲發型皮膚試驗,證明細胞免疫狀態明顯低于正常人)。服藥一療程后檢查,不但細胞免疫狀態有了顯著提高,而且臨床上有67%的患者視力提高。92%的患者角膜水腫得到改善,一年內復發率下降至17%(一般為30%左右)。我所自1979年以來,也采用上述方法治療基質患者,發現療效并不理想,一些病例在治療過程中仍有加重或復發現象。其原因可能與下面因素有關:①病例選擇。②其它藥物的干擾,如皮質類固醇及CC點眼都有進一步使局部細胞免疫狀態下降的可能。③治療不正規,未堅持按時服藥,或進一步尋找合理的用藥方法和劑量,是提高療法的關鍵。長期服用本劑,除少數病例在最初服用期間出現蕁麻疹樣皮疹、低熱或偶見白細胞減少外,無其它合并平。

17.1.3.2 擔子菌類多糖

從擔子菌類提取出來的多糖和左旋咪唑一樣,具有活化T細胞,激活免疫功能的效能。加藤富子等用云芝之糖(polysaccharoidk)治療13例基質型患者,方法是每日3克,分3次口服,連服3~14個月,治療3個月后,不但細胞免疫功能有明顯提高,而且有83.3%的患者視力得到改善,87.5%的患者角膜水腫得到改善,1年內的復發率下降到9%,其結果和左旋咪唑相近。近來該氏又采用香菇多糖(lentinan)治療實驗性家兔HSV性角膜基質炎,已收到較好的治療效果。

17.1.3.3 干擾素及其誘生劑

干擾素是一種蛋白質,是細胞受到病毒或其它微生物或非微生物的刺激后所產生的。國外采用干擾素治療本病已取得較好效果。Fadeeva等用雞胚尿囊干擾素和人白細胞干擾素局部點眼治療126例,結合取得12例治愈的好結果。Furer等用人白細胞干擾素局部點眼治療37例,也取得34例治愈的效果。特別值得注意的IDU治療無效的病人,改用干擾素仍然有效。近來研究干擾素與抗病毒藥物聯合應用取得了更高療效。De Koning采用人白細胞干擾素聯合F3T治療樹枝狀角膜炎,平均治療治愈天數為6.6天,而安慰劑聯合F3T治療組平均為11.3天,二者有顯著性差異。對于干擾素而短暫,加之毒性大,因此預防和治療本病的希望很少,但也有人(Guevra等)采用0.1%聚肌胞點眼治療本病獲得滿意療效的報告。

17.2 手術

對于HSK的手術治療主要分兩種情況,一是藥物治療效果不明顯、長時間不愈合或患者出現角膜明顯變薄或穿孔,要進行治療性角膜移植手術或用相應的手術方法促進愈合;二是角膜炎癥已完全愈合,遺留角膜瘢痕影響視力,應進行光學性角膜移植手術恢復視力。

第1種情況可根據患者的病情及當地的醫療條件進行選擇:

17.2.1 病灶清創術

其原理是通過物理或化學的方法來清除感染細胞和病毒。目前常采用的是機械清創,但注意盡量不要損傷Bowman膜,以減少瘢痕形成。化學清創目前已不提倡應用,因為它會損傷角膜基質,增加瘢痕組織以及延緩上皮愈合和導致內皮變性。清創后,一般對患眼行加壓包扎,這有利促進上皮愈合和減輕癥狀。此外,包扎升高了眼球表面溫度還能抑制病毒繁殖。

17.2.2 結膜瓣遮蓋術

主要適用于長時間不愈合且潰瘍灶位于光學區以外的患者,可很快使病情穩定。本法不但對即將穿孔的病例直到預防和治療作用,而且對頑固的深部潰瘍也有一定的極積治療價值。遮蓋的結膜瓣作為一個良性的生物源刺激,不僅有利于創面的修復,還減少了創面與眼瞼的磨擦及外界的刺激。遮蓋的球結膜以越薄越好(不破裂為度),固定要牢靠。對已穿孔前房消失者,術后尚應加壓包括。術后病例對爾后角膜移植不利,故對有條件角膜移植術者應盡量不作結膜瓣遮蓋。

17.2.3 羊膜覆蓋手術

適用于病灶位于角膜中央及旁中央的長時間不愈合患者,羊膜覆蓋手術能促進此類患者盡快愈合,但對于伴有細菌或真菌感染者不能用此方法。

17.2.4 治療性角膜移植手術

當角膜已穿孔或將要穿孔時,應選用治療性角膜移植手術,一般采用穿透性角膜移植,板層角膜移植只適合于周邊極小穿孔患者。 用角膜移植治療本病,從50年代起相繼有所報道,對其治療價值評價頗高,甚至認為是治療重癥病例的最好辦法。如Hogan先后報道27眼有25眼獲得治愈,只有4眼復發。Ormsby報道25眼均獲成功,無一例復發。Fine報告38眼有30眼能控制炎癥,只8眼復發。國內杜念祖等報告108眼,總成功率達到76.8%,其中重癥或穿孔者27眼,也有59.3%成功。我們近幾年來采用角膜移植的方法也挽救了不少業已陷入失明或處在十分危險情況的眼睛。

17.2.5 前房穿刺

本法僅適用于深基質型及角膜葡萄膜炎的患者,可清除房水中大量毒性物質和病毒顆粒,利于新的房水形成,賦與更大防御能力。方法:用Amsler針吸出房水0.2~0.5毫升,然后注入消毒空氣。宜間隔數天反復穿刺。術后數天即可見角膜基質水腫減輕,透明度增加,角膜內皮及基質壞死灶縮小。

第2種情況可以采用光學性角膜移植手術恢復患者的視力,一般采用穿透性角膜移植,因為板層角膜移植不能完全清除角膜中的病毒。手術的時機一般在HSK病情穩定后進行,以炎癥消退后3個月或以上較為穩妥。

不論是第1種情況還是第2種情況下進行手術,在手術前后均應全身應用抗病毒藥物,如口服阿昔洛韋,以減少炎癥及預防HSK復發。

17.3 其它治療方法

17.3.1 親水軟性接觸鏡

親水軟性接觸鏡主要用于營養障礙性角膜潰瘍和即易將穿孔的病例。可保護潰瘍創面,減少刺激,利于上皮再生。對于早期穿孔的病例,尚具有閉塞傷口與夾板的作用。若同時進行抗病毒藥物點眼,由于它能吸收藥物,又提供了一種新的給藥方法。

17.3.2 膠原酶抑制劑

局部膠原酶抑制劑滴肯,雖不能對病毒直接起作用,但由于抑制了膠原酶的活性,可減少或防止潰瘍的發生或發展。常用的藥物有2%乙酰半胱氨酸、2%依地酸鈉

17.3.3 合劑

對于進行性溶解和可能發生穿孔的病例,早期局部應用粘合劑,可以有效阻止潰瘍的進行,防止穿孔的發生。方法是局麻下清潔潰瘍基底,除去壞死組織后涂上一層薄的粘合劑,待干燥后,涂抗生素眼膏包扎或戴親水性軟性接觸鏡。粘合劑最好保留6~8周,待角膜愈合后再將其除去。

18 預后

單純皰疹性角膜炎連續復發可以造成角膜瘢痕形成,影響視力。抗病毒藥物長期點眼并不能防止復發。

19 單純皰疹性角膜炎的預防

注意幼兒防護,防止原發性感染。注意提高自身免疫力。

20 相關藥品

膠原、人工淚液、氧、碘苷、氟尿苷、阿糖胞苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、利巴韋林、阿糖腺苷、腺苷、嗎啉胍、膠原酶、地塞米松、左旋咪唑、干擾素、轉移因子

21 相關檢查

補體結合試驗、干擾素

治療單純皰疹性角膜炎的穴位


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    2019/10/19 9:57:59 | #0
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