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病毒性肝炎

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1 拼音

bìng dú xìng gān yán

2 英文參考

viral hepatitis[中醫藥學名詞審定委員會.中醫藥學名詞(2010)]

virus hepatitis[國家基本藥物臨床應用指南:2012年版.化學藥品和生物制品]

3 西醫

病毒性肝炎(virus hepatitis)是由一組嗜肝病毒引起,以肝臟損害為主的傳染病,歸屬于我國乙類傳染病,需要報告疫情[1]

按照病原學明確分類肝炎病毒包括甲型肝炎(hepatitis A)、乙型肝炎(hepatitis B)、丙型肝炎(hepatitis C)、丁型肝炎(hepatitis D)和戊型肝炎(hepatitis E)五型[1]

各型病毒性肝炎臨床表現相似,以疲乏、食欲減退、厭油、肝功能異常為主,部分病例出現黃疸,少數病例可表現為肝衰竭[1]

甲型和戊型主要表現為急性感染,一般不慢性化,經糞-口途徑傳播;乙型、丙型、丁型多呈慢性感染,少數病例可發展為肝硬化或肝細胞癌,主要經血液、體液等胃腸外途徑傳播[1]

病毒性肝炎臨床表現主要是食欲減退、疲乏無力,肝臟腫大及肝功能損害,部分病例出現發熱及黃疸;但多數為無癥狀感染者。乙型,尤以丙型肝炎易發展為慢性,少數患者可發展為肝硬化,極少數病例可呈重型肝炎的臨床過程。慢性乙肝炎病毒(HBV)感染及慢性丙型肝炎病毒(HVC)感染均與原發性肝細胞癌發生有密切關系。

3.1 病原學

3.1.1 甲型肝炎病毒HAV

甲型肝炎病毒(HAV)是一種RNA病毒,屬微小核核酸病毒科,是直徑約27nm的球形顆粒,由32個殼微粒組成對稱20面體核衣殼,內含線型單股RNA。HAV具有4個主要多肽,即VP1、VP2、VP3、VP4、其中VP1與VP3為構成病毒殼蛋白的主要抗原多肽,誘生中和抗體。HAV在體外抵抗力較強,在-20℃條件下保存數年,其傳染性不變,能耐受56℃30分鐘的溫度及PH3的酸度;加熱煮沸(100℃)5分鐘或干熱160℃20分鐘,紫外線照射1小時,氯1mg/L30分鐘或甲醛(1:4000)37℃72小時均可使之滅活。實驗動物中猴與黑猩猩均易感,且可傳代。體外細胞培養已成功,可在人及猴的某些細胞株生長,增殖和傳代。HAV僅有一個血清型,各病毒株在基因結構上雖略有差別,但無顯著不同,目前僅檢測到一種抗原抗體系統。HAV存在于患者的血液、糞便及肝胞漿中。感染后血清中抗-HAV1gM抗體很快出現,在2周左右達高峰。然后逐漸下降,在8周之內消失,是HAV近期感染的血清學證據;抗-HAVIgG抗體產生較晚,在恢復期達高峰,可持久存在,具有保護性。

3.1.2 乙型肝炎病毒(HBV)

乙型肝炎病毒(HBV)是一種DNA病毒,屬嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae),是直徑42nm的球形顆粒。又名Dane顆粒,有外殼和核心兩部分。外殼厚7-8nm,有表面抗原(HBsAg),核心直徑27nm,含有部分雙鏈,部分單鏈的環狀DNA,DNA聚合酶,核心抗原及e抗原。HBVDNA的基因組約含3200個鹼基對。長鏈的長度固定,有一缺口(nick)此處為DAN聚合酶;短鏈的長度不定。當HVB復制時,內源性DNA聚合酶修補短鏈,使之成為完整的雙鏈結構,然后進行轉錄。HBV DNA的長鏈有4個開放性讀框(ORF),即S區、C區、P區和X區。S區包括前S1前S2和S區基因,編碼前S1、前S2和S三種外殼蛋白;C區以包括前C區,C區基因編碼HBcAg蛋白,前C區編碼一個信號肽,在組裝和分泌病毒顆粒以及在HBeAg的分泌中起重要作用;P基因編碼DNA聚合酶;X基因的產物是X蛋白,其功能尚不清楚。HBVDNA的短鏈不含開放讀框,因此不能編碼蛋白。

乙型肝炎患者血清在顯微鏡的觀察下可查見3種顆粒:

①直徑22nm的小球形顆粒;

②管狀顆粒,長約100~700nm,寬約22nm;

③直徑為42nm的大球形顆粒。小球形顆粒。小球形顆粒及管狀顆粒均為過剩的病毒外殼,含表面抗原,大球形顆粒即病毒顆粒,有實心與空心兩種,空心顆粒缺乏核酸。

HBV在體外抵抗力很強,紫外線照射,加熱60℃4小時及一般濃度的化學消毒劑(如苯酚硫柳汞等)均不能使之滅活,在干燥或冰凍環境下能生存數月到數年,加熱60℃持續10小時,煮沸(100℃)20分鐘,高壓蒸汽122℃10分鐘或過氧乙酸(0.5%)7.5分鐘以上則可以滅活。

黑猩猩及恒河猴是對HBV易感的實驗動物。HBV的組織培養尚未成功。

HBV的抗原復雜,其外殼中有表面抗原,核心成分中有核心抗原和e抗原,感染后可引起機體的免疫反應,產生相應的抗體。

3.1.2.1 乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和表面抗體(抗—HBs)

HBsAg存在于病毒顆粒的外殼以及小球形顆粒和管狀顆粒。于感染后2-12周,丙氨酸轉氨酶ALT)升高前,即可由血內測到,一般持續4~12周,至恢復期消失,但感染持續者可長期存在。HBsAg無感染性而有抗原性,能刺激機體產生抗-HBs。在HBsAg自血中消失后不久或數星期或數月,可自血中測到抗—HBs,抗HBs出現后其滴度逐漸上升,并可持續存在多年。抗-HBs對同型感染具有保護作用。近期感染者所產生的抗-HBs屬IgM,而長期存在血中的為抗-HBsIgG。

HBsAg有“a”、“b”、“y”、“r”、“w”等多種抗原決定簇,其中“a”是共同的抗原決定簇,“d”、“y”和“r”、“w”為主要的亞型決定簇。HBsAg有8種亞型和2種混合亞型,以adr,adw,ayr,及ayw為主的4種亞型。各亞型的地理分布不同,adr亞型主要分布在亞洲及太平洋地區,adw亞型主要見于北歐,美洲及澳洲,ayw亞型主要在非洲,中東和印度,ayr亞型罕見。在我國的主要是adr亞型,但廣西的東北部則主要為adw亞型,西藏,新疆及內蒙則有ayw亞型為主。亞型的測定對流行病學調查,預防研究有一定意義。

乙型肝炎前S抗原及前S抗體

前S1及前S2蛋白具有與HBsAg不同的抗原性。完整的HBV顆粒含有S蛋白及前S2蛋白,而缺陷病毒顆粒則無前S2蛋白。血清中出現前S1、前S2抗原是HBV活動性復制的標志。前S2蛋白具有較S蛋白更強的免疫原性,含有前S2蛋白的HBsAg誘生的抗-HBs,其滴度明顯高于不含前S2蛋白的HBsAg所誘生者。前S2蛋白具有聚合人血清蛋白受體(PHSAR)的功能,能使HBV與聚合人血清蛋白結合,以致免疫系統不易識別,且可通過肝細胞膜上的PHSA-R而吸附于肝細胞膜上,從而侵入肝細胞。

3.1.2.2 乙型肝炎核心抗原(HBcAg)和核心抗體(抗-HBc

HBcAg主要存在于受染的肝細胞核內,復制后被釋至胞漿中,由胞漿中形成的HBsAg包裹,裝配成完整的病毒顆粒后釋放入血。血液中一般不能查到游離的HBcAg。血中的Dane顆粒經去垢劑處理后可以查到其核心部分的HBcAg和DNA聚合酶。

抗-HBc,在HBsAg出現后2-5周,臨床癥狀未出現肖,即可由血內測到。早期出現者主要是抗-HBcIgM,以19S五聚體IgM抗-HBc為主,其滴度迅速上升并保持高滴度,至HBsAg消失后,抗-HBcIgM滴度即迅速降低。抗-HBcIgM一般在血內維持6-8個月,是近期感染的重要標志;但在慢性活動型肝炎患者血中亦可測到,主要是7-8S單體IgM抗-HBc。抗-HBcIgG出現較遲,但可長期存在。抗-HBc對HBV感染無保護作用。血清中抗-HBcIgM陽性表明體內有HBV復制,且有肝細胞損害;若抗-HbcIgG陽性且滴度高,伴以抗-HBs陽性,則為乙型肝炎恢復期;若抗-HBcIgG呈低滴度,抗-HBcIgM陰性,而抗-HBs陽性,則是既往感染的標志。

HBVDNA聚合酶  存在于Dane顆粒核心內,是一種依賴于DNA的DNA聚合酶,其功能與修補及延伸雙鏈DNA的短鏈有關。患者血清中HBVDNA聚合酶活性增高常伴有HBV增殖。在急性乙肝的潛伏期內,血清ALT升高之前,血清DNA聚合酶活力即已升高,因此,DNA聚合酶活力測定具有早期診斷意義。急性肝炎患者在發病1個月后若HBVDNA聚合酶活力仍持續升高,是肝炎轉為慢性的征兆。

3.1.2.3 乙型肝炎e抗原(HBeAg)和e抗體-(HBe)

HBeAg是以隱蔽形式存在HBV核心中的一種可溶性蛋白,其編碼基因相互重疊,是HBcAg的亞成分。在感染HBV后,HBeAg可與HBsAg同時或稍后出現于血中,其消失則稍早于HBsAg。HBsAg僅存在于HBsAg陽性者的血液中,通常伴有肝內HBVDNA的復制,血中存在較多Dane顆粒和HBVDNA聚合酶活性增高,因此,HBeAg陽性是病毒活動性復制的重要指標,傳染性高。急性肝炎患者若HBeAg持續陽性10周以上,則易于轉為持續感染。

抗-Hbe在HBeAg消失后很短時間內即在血中出現,其出現表示病毒復制已減少,傳染降低。但抗-Hbe陽性者的血清中仍可查到少數Dane顆粒,且在患者肝細胞核內可檢出整合的HBVDNA片斷。抗–Hbe在臨床恢復后尚可持續存在1-2年。

3.1.3 丙型肝炎病毒(HDV

丙型肝炎病毒(HDV)是一種具有脂質外殼的RNA病毒,直徑50-60nm,其基因組為10kb單鏈RNA分子HCV的基因編碼區可分為結構區與非結構區兩部分,其非結構區易發生變異。HCV與HBV及HDV無同源性,可能是黃病毒屬中分化出來的一種新病毒。本病毒經加熱100℃10分鐘或60℃10小時或甲醛1:100037℃96小時可滅活。HCV細胞培養尚未成功,但HCV克隆已獲成功。HCV感染者血中的HCV濃度極低,抗體反應弱而晚,血清抗-HCV在感染后平均18周陽轉,至肝功能恢復正常時消退,而慢性患者抗-HCV可持續多年。

3.1.4 丁型肝炎病毒(HDV)

丁型肝炎病毒(HDV)是一種缺陷的嗜肝單鏈RNA病毒,需要HBV的輔助才能進行復制,因此HDV現HBV同時或重疊感染。HDV是直徑35-37nm的小園球狀顆粒,其外殼為HBsAg,內部由HDAg和一個1.7kb的RNA分子組成。HDAg具有較好的抗原特異性。感染HDV后,血液中可出現抗-HD。急性患者中抗-HDIgM一過性升高,以19S型占優勢,僅持續10-20天,無繼發性抗-HDIgG產生;而在慢性患者中抗–HDIgM升高多為持續性,以7-8型占優勢,并有高滴度的抗–HDIgG。急性患者若抗-HDIgM持續存在予示丁型肝炎的慢性化,且表明HDAg仍在肝內合成。前已知HDV只有一個血清型。HDV有高度的傳染性,及很強的致病力。HDV感染可直接造成肝細胞損害,實驗動物中黑猩猩和美洲旱獺可受染,我國已建立東方旱獺HDV感染實驗動物模型

3.1.5 戊型肝炎病毒(HEV)

戊型肝炎病毒(HEV)為直徑27-34nm的小RNA病毒。在氯化銫中不穩定,在蔗糖梯度中的沉降系數為183S。HDV對氯仿敏感,在4℃或—20℃下易被破壞,在鎂或錳離子存在下可保持其完整性,在鹼性環境中較穩定。HDV存在于替伏末期及發病初期的患者糞便中。實驗動物中恒河猴易感,國產獼猴感染已獲成功。

3.2 診斷

3.2.1 流行病學史

甲型肝炎主要發生在青少年,戊型肝炎以成人感染為主,病前可能有不潔飲食等;乙型肝炎常見家族聚集現象;丙型肝炎既往多有輸血制品、注射、針剌等病史[1]

3.2.2 典型臨床表現

病毒性肝炎臨床分型分為急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎(肝衰竭)、淤膽型肝炎、肝炎肝硬化[1]

(1)急性肝炎分為急性黃疸型和急性無黃疸型,各型肝炎病毒均可引起。急性黃疸型肝炎分為黃疸前期、黃疸期和恢復期;黃疸前期主要表現多有低熱、全身乏力尿色加深及消化道癥狀等;體征可不明顯;黃疸期查體可見皮膚鞏膜黃染,肝臟腫大、壓痛或叩擊痛等;恢復期患者精神食欲逐漸好轉、黃疸消退、肝臟回縮。急性無黃疸型肝炎除無黃疸外,其余臨床表現與黃疸型相似,但癥狀較輕。[1]

(2)慢性肝炎依據病情輕重可分為輕、中、重三度,乙肝病毒感染者依據 HBeAg陽性與否還可分為HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎[1]

(3)重型肝炎(肝衰竭)根據病理組織學特征和病情發展速度可分為四類:急性重型肝炎(急性肝衰竭)、亞急性重型肝炎(亞急性肝衰竭)、慢性重型肝炎(慢加急/亞急性肝衰竭)、慢性肝衰竭。除慢性肝衰竭外,重型肝炎患者均會有明顯的消化道癥狀、出血傾向、凝血酶原活動度≤40%等。[1]

(4)淤膽型肝炎又稱為毛細膽管炎型肝炎,急性淤膽型肝炎起病類似急性黃疸型肝炎,大多數患者可恢復。在慢性肝炎或肝硬化基礎上發生上述表現者,為慢性淤膽型肝炎,臨床表現類似于梗阻性黃疸:皮膚瘙癢明顯,糞便顏色變淺,肝大,消化道癥狀輕。[1]

(5)肝炎肝硬化根據肝組織病理及臨床表現分為代償性(早期)肝硬化和失代償性(中晚期)肝硬化。代償性肝硬化屬Child-Pugh A級;失代償性肝硬化屬Child-Pugh B、C級,臨床常見并發癥有腹水肝性腦病門靜脈高壓引起的食管、胃底靜脈明顯曲張或破裂出血。[1]

3.2.3 肝功能檢查

急性期多以血清轉氨酶增高為主,黃疸患者血清膽紅素升高,有膽汁淤積者直接膽紅素總膽紅素比例明顯升高;肝衰竭者除急性肝衰竭外,總膽紅素≥171μmol/L;慢性肝炎、肝硬化及肝衰竭患者常有蛋白質代謝異常,如血清白蛋白降低,球蛋白升高等;肝衰竭者常有凝血功能異常,凝血酶原活動度≤40%。[1]

3.2.4 病原學檢查

甲型肝炎與戊型肝炎感染后早期產生IgM型抗體,是近期感染的標志,IgG型抗體則是既往感染的標志,戊型肝炎IgG型抗體產生后約1年消失;乙型肝炎可查抗原抗體系統(乙肝兩對半),抗病毒治療者需要動態監測乙肝病毒核糖核酸(HBV DNA)載量;丙型肝炎可查抗體,丙肝病毒脫氧核糖核酸(HCV RNA)定量用于判定病毒活動及治療評估;丁型肝炎急性期 IgM型抗體陽性及丁肝抗原陽性,慢性患者IgG及IgM同時陽性。[1]

3.3 治療

病毒性肝炎治療主要包括對癥、保肝治療與抗病毒治療,基本藥物有部分保肝治療藥物[1]

3.3.1 一般處理

病毒性肝炎患者多需要適當休息,急性期和癥狀明顯者需要臥床休息;避免飲酒和使用對肝臟有害的藥物[1]

3.3.2 保肝治療

患者食欲不振,一般可采用靜脈輸注葡萄糖維生素C維生素B族;口服藥物有維生素C、聯苯雙酯等,具有降酶效果。有淤膽者可用熊去氧膽酸治療。[1]

3.3.3 肝衰竭治療

肝衰竭治療主要包括對癥綜合治療,包括營養支持、糾正低蛋白血癥、促進黃疸排泄、改善出凝血功能、應用免疫調節劑等,部分患者可采用人工肝治療。病情危重適宜時機可行肝移植

3.3.4 隔離措施

甲型、戊型肝炎需要采取適當隔離措施;體液傳播的病毒性肝炎,病毒陽性時可采取生活隔離,無需單獨飲食,也不是從事飲食行業的禁忌;乙肝疫苗注射是對易感人群高危人群(配偶、醫務工作者等)有效的預防措施。

3.3.5 慢性肝炎抗病毒治療

[2]

以下摘自《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)

3.3.5.1 治療的總體目標

慢性乙型肝炎治療的總體目標是:最大限度地長期抑制HBV,減輕肝細胞炎性壞死肝纖維化,延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生,從而改善生活質量和延長存活時間

慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗感染和抗氧化、抗纖維化和對癥治療,其中抗病毒治療是關鍵,只要有適應證且條件允許,就應進行規范的抗病毒治療。

3.3.5.2 抗病毒治療的一般適應證

一般適應證包括:①HBeAg陽性者,HBV DNA≥105拷貝/ml(相當于20000IU/ml); HBeAg陰性者,HBV DNA≥104拷貝/ml(相當于2000IU/ml);②ALT≥2×ULN;如用IFN治療,ALT應≤10×ULN,血清總膽紅素應<2×ULN;③ALT<2×ULN,但肝組織學顯示Knodell  HAI≥4,或炎性壞死≥G2,或纖維化≥S2

對持續HBV DNA陽性、達不到上述治療標準,但有以下情形之一者,亦應考慮給予抗病毒治療:①對ALT大于ULN且年齡>40歲者,也應考慮抗病毒治療(Ⅲ);②對ALT持續正常但年齡較大者(>40歲),應密切隨訪,最好進行肝組織活檢;如果肝組織學顯示Knodell HAI≥4,或炎性壞死≥G2,或纖維化≥S2.應積極給予抗病毒治療(Ⅱ);③動態觀察發現有疾病進展的證據(如脾臟增大)者,建議行肝組織學檢查,必要時給予抗病毒治療(Ⅲ)。

在開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯苯結構衍生物類藥物者,其AST水平可高于ALT,此時可將AST水平作為主要指標。

3.3.5.3 IFNα治療

我國已批準普通IFNα (2a、2b和1b)和聚乙二醇干擾素α(2a和2b)[PegIFNα (2a和2b)]用于治療慢性乙型肝炎。

薈萃分析結果表明,普通IFN治療慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清學轉換率、HBsAg消失率、肝硬化發生率、HCC發生率均優于未經IFN治療者。有關HBeAg陰性患者的臨床試驗結果表明,普通IFNα療程至少1年才能獲得較好的療效(Ⅱ)。

國際多中心隨機對照臨床試驗結果顯示,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者(87%為亞洲人),PegIFNα-2a治療48周:停藥隨訪24同時HBeAg血清學轉換率為32%;停藥隨訪48周時HBeAg血清學轉換率可達43%。國外研究結果顯示,對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者,應用PegIFNα-2b也可取得類似的HBV DNA抑制率、HBeAg血清學轉換率和HBsAg消失率。

對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者(60%為亞洲人),用PegIFNα-2a治療48周,停藥后隨訪24周時HBV DNA<104拷貝/ml(相當于2000 IU/ml)的患者為43%,停藥后隨訪48周時為42%; HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3%,停藥隨訪至3年時增加至8%。

3.3.5.3.1 IFN抗病毒療效的預測因素

有下列因素者常可取得較好的療效:①治療前ALT水平較高;②HBV DNA<2×108拷貝/ml(相當于4×107IU/ml);③女性;④病程短;⑤非母嬰傳播;⑥肝組織炎性壞死較重,纖維化程度輕;⑦對治療的依從性好;⑧無HCV、HDV或HIV合并感染;⑨HBV基因A型;⑩治療12周或24周時,血清HBV DNA不能檢出(Ⅱ)。其中治療前ALT、 HBV DNA水平和HBV基因型,是預測療效的重要因素。

有研究結果表明,在PegIFNα-2a治療過程中,定量檢測HBsAg水平或 HBeAg水平對治療應答有較好的預測價值。

3.3.5.3.2 IFN治療的監測和隨訪

治療前應檢查:①生物化學指標,包括ALT、 AST、膽紅素、白蛋白及腎功能;②血常規、尿常規、血糖甲狀腺功能;③病毒學標志物,包括HBsAg、HBeAg.抗-HBe和HBV DNA的基線狀態或水平;④對于中年以上患者,應作心電圖檢查和測血壓;⑤排除自身免疫性疾病;⑥尿人絨毛膜促性腺激素檢測以排除妊娠

治療過程中應檢查:①血常規:開始治療后的第1個月,應每1~2周檢測1次血常規,以后每個月檢測1次,直至治療結束;②生物化學指標:包括ALT和AST等,治療開始后每月檢測1次,連續3次,以后隨病情改善可每3個月檢測1次;③病毒學標志物:治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;④其他:每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規等指標;如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病者,應先用藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病,然后再開始IFN治療,同時應每月檢查甲狀腺功能和血糖水平;⑤應定期評估精神狀態:對出現明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者,應立即停藥并密切監護。

3.3.5.3.3 IFN的不良反應及其處理

(1)流感樣癥候群:表現為發熱、寒戰頭痛肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFNα,或在注射IFN的同時服用解熱鎮痛藥

(2)一過性外周血細胞減少:主要表現為外周血白細胞中性粒細胞)和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數≤0.75×109/L和(或)血小板<50×109/L,應降低IFNα劑量;1~2周后復查,如恢復,則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數≤0.5×109/L和(或)血小板<30×109/L,則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者,可試用粒細胞集落刺激因子(C-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子GM-CSF)治療(Ⅲ)。

(3)精神異常:可表現為抑郁、妄想、重度焦慮精神疾病癥狀。對癥狀嚴重者,應及時停用IFNα,必要時會同神經精神科醫師迸一步診治。

(4)自身免疫性疾病:一些患者可出現自身抗體,僅少部分患者出現甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病白斑類風濕關節炎系統性紅斑狼瘡綜合征等,應請相關科室醫師會診共同診治,嚴重者應停藥。

(5)其他少見的不良反應:包括腎臟損害(間質性腎炎腎病綜合征急性腎衰竭等)、心血管并發癥(心律失常缺血性心臟病心肌病等)、視網膜病變聽力下降和間質性肺炎等,應停止IFN治療。

3.3.5.3.4 IFN治療的禁忌證

IFN治療的絕對禁忌證包括:妊娠、精神病史(如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒掉的酗酒或吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。

IFN治療的相對禁忌證包括:甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥史,未控制的糖尿病、高血壓,治療前中性粒細胞計數<1.0×109/L和(或)血小板計數<50×109/L,總膽紅素>51μmol/L(特別是以間接膽紅素為主者)。

3.3.5.4 核苷(酸)類藥物治療
3.3.5.4.1 核苷(酸)類藥

物目前已應用于臨床的抗HBV核苷(酸)類藥物有5種,我國已上市4種。

(1)拉米夫定(lamivudine):國內外隨機對照臨床試驗結果表明,每日1次口服100mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平;HBeAg血清學轉換率隨治療時間延長而提高,治療1年、2年、3年、4年和5年時分別為16%、17%、23%、28%和35%;治療前ALT水平較高者,其HBeAg血清學轉換率較高。隨機雙盲臨床試驗結果表明,慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經拉米夫定治療3年可延緩疾病進展、降低肝功能失代償及HCC的發生率。失代償期肝硬化患者經拉米夫定治療后也能改善肝功能,延長生存期。國外研究結果顯示,拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似,安全性良好。我國臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性。

拉米夫定不良反應發生率低,安全性類似安慰劑。隨治療時間延長,病毒耐藥突變的發生率增高(第1年、2年、3年、4年分別為14%、38%、49%、66%)。

(2)阿德福韋酯(adefovir dipivoxil):國內外隨機雙盲臨床試驗結果表明, HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復制、促進ALT復常、改善肝組織炎性壞死和纖維化。對HBeAg陽性患者治療1年、2年、3年時,HBWDNA<1000拷貝/ml者分別為28%、45%、56%,HBeAg血清學轉換率分別為12%、29%、43%,耐藥率分別為0、1.6%、3.1%。對HBeAg陰性患者治療5年,HBV DNA<1000拷貝/ml者為67%、ALT復常率為69%;治療4年和5年時,有肝臟炎性壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%;治療5年時患者的累積耐藥基因突變發生率為29%、病毒學耐藥發生率為20%、臨床耐藥發生率為11%;輕度肌酐升高者為3%。

阿德福韋酯聯合拉米夫定,對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促進ALT復常,且聯合用藥者對阿德福韋酯的耐藥發生率更低。多項研究結果顯示,對發生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者,聯合阿德福韋酯治療均有效。

(3)恩替卡韋(entecavir):一項隨機雙盲對照臨床試驗結果表明,對于 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,恩替卡韋治療48周時HBV DNA下降至300拷貝/ml以下者為67%、ALT復常者為68%、有肝組織學改善者為72%,均優于接受拉米夫定治療者;但兩組HBeAg血清學轉換率相似(21%和18%)。對于HBeAg陰性患者,恩替卡韋治療48周時HBV DNA下降至PCR檢測水平以下者為90%、ALT復常率為78%、肝組織學改善率為70%。

長期隨訪研究結果表明,對達到病毒學應答者,繼續治療可保持較高的持續HBV DNA抑制效果。日本一項研究結果顯示,每日1次口服0.01mg、0.10mg或0.50mg恩替卡韋治療24周后的167例患者,繼續服用0.50mg,治療到3年時,其總體累積耐藥率為3.3%,其中一開始就服用0.50mg患者的3年累積耐藥率為1.7%。研究結果還提示,拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生物化學指標,但療效較初治者降低,且病毒學突破發生率明顯增高。我國的臨床試驗結果與以上報道基本相似。

(4)替比夫定(telbivudine): 一項為期2年的全球多中心臨床試驗結果表明,HBeAg陽性患者治療52周時,替比夫定組HBV DNA下降至PCR法檢測水平以下者為60.0%,ALT復常率為77.2%,耐藥發生率為5.0%,肝組織學應答率為64.7%,均優于拉米夫定治療組,但其HBeAg血清學轉換率(22.5%)與后者相似;HBeAg陰性患者治療52周時,其HBV DNA抑制率、ALT復常率及耐藥發生率亦優于拉米夫定組。治療2年時,其總體療效(除HBeAg消失及血清學轉換率外)和耐藥發生率亦優于拉米夫定組。我國的多中心臨床試驗結果也表明,其抗病毒活性和耐藥發生率均優于拉米夫定。國內外臨床研究結果提示,基線HBV DNA<109拷貝/ml及ALT≥2×ULN的HBeAg陽性患者,或HBV DNA<107拷貝/ml的HBeAg陰性患者,經替比夫定治療24周時如達到HBV DNA<300拷貝/ml,治療到1年及2年時有更好的療效和較低的耐藥發生率。

替比夫定的總體不良事件發生率和拉米夫定相似,但治療52周和104周時發生3~4級肌酸激酶CK)升高者分別為7.5%和12.9%,高于拉米夫定組的3.1%和4.1%。

(5)替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate):替諾福韋酯與阿德福韋酯結構相似,但腎毒性較小,治療劑量為每日300mg。本藥在我國尚未被批準上市。在一項隨機雙盲對照臨床試驗中,替諾福韋酯或阿德福韋酯治療48周時,HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者HBV DNA<400拷貝/ml者分別為76%和13%,ALT復常率分別為68%和54%;HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者治療48同時.HBV DNA<400拷貝/ml者分別為93%和63%;該研究結果顯示其抑制 HBV的作用優于阿德福韋酯,且未發現與替諾福韋酯有關的耐藥突變。持續應用替諾福韋酯治療3年時,72%的HBeAg陽性患者和87%的HBeAg陰性患者血清HBV DNA<400拷貝/ml,亦未發現耐藥變異。

3.3.5.4.2 核苷(酸)類藥物治療的相關問題

(1)治療前相關指標基線檢測:①生物化學指標:主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等;②病毒學標志物:主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;③根據病情需要,檢測血常規、血清肌酐和CK等。如條件允許,治療前后最好行肝組織病理學檢查。

(2)治療過程中相關指標定期監測:①生物化學指標:治療開始后每個月1次、連續3次,以后隨病情改善可每3個月1次;②病毒學標志物:主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治療開始后1~3個月檢測1次,以后每3~6個月檢測1次;③根據病情需要,定期檢測血常規、血清肌酐和CK等指標。

(3)預測療效和優化治療:有研究結果表明,除基線因素外,治療早期病毒學應答情況可預測其長期療效和耐藥發生率。國外據此提出了核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念,強調治療早期病毒學應答的重要性,并提倡根據HBV DNA監測結果給予優化治療。但是,各個藥物的最佳監測時間點和判斷界值可能有所不同。而且,對于應答不充分者,采用何種治療策略和方法更有效,尚需前瞻性臨床研究來驗證

(4)密切關注患者治療依從性問題:包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況,確保患者已經了解隨意停藥可能導致的風險,提高患者依從性。

(5)少見、罕見不良反應的預防和處理:核苷(酸)類藥物總體安全性和耐受性良好,但在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應的發生,如腎功能不全、肌炎、橫紋溶解乳酸酸中毒等,應引起關注。建議治療前仔細詢問相關病史,以減少風險。對治療中出現血清肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高,并伴相應臨床表現如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥狀的患者,應密切觀察,一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等,應及時停藥或改用其他藥物,并給予積極的相應治療干預。

3.3.6 原發性肝癌的處理

慢性肝炎患者在不同的疾病階段都有發生原發性肝癌的可能,原發性肝癌患者除手術、介入及放化療外,還需內科積極保肝和抗病毒治療,依據病原不同選用適宜的抗病毒藥物。

3.4 免疫接種

我國已經實施甲型、乙型肝炎計劃免疫,新生兒、兒童都需要進行疫苗接種預防感染。

4 中醫

病毒性肝炎(viral hepatitis[3])為病癥名[4]。是指由肝炎病毒所致的全身性傳染病[3]。按病毒種類的不同,可分為甲型、乙型、非甲非乙等[3]。屬祖國醫學“黃疸”“脅痛”等范疇[4]

4.1 病毒性肝炎的病因病機

由肝炎病毒引起的急性消化道傳染病[4]。主要通過消化道或由注射接種的途徑而傳染[4]。主要病變為彌漫性肝細胞損害[4]。臨床主要分為急性肝炎和慢性肝炎兩類[4]

4.2 急性肝炎診斷要點

急性肝炎診斷要點:

①與肝炎病人有密切接觸史;或接受輸血,血制品及消毒不嚴格的注射和針刺史[4]

②臨床有明顯的消化道癥狀,如其他原因解釋不了的食欲不振、惡心腹脹、全身無力、肝區疼痛[4]

肝腫大,有壓痛和叩擊痛;部分患者脾腫大,或有黃疸[4]

④肝功能檢查可以協助診斷[4]

4.3 慢性肝炎診斷要點

慢性肝炎診斷要點:有確診或可疑急性肝炎的病史(有時不明確)病程超過6個月尚未痊愈,或伴有明顯的肝炎癥狀及體征,或伴有肝功能持續異常[4]

4.4 針灸治療

針灸治療:急性肝炎,多以中封后溪合谷足三里主穴,用瀉法或強刺激手法,每日1次,6次為1個療程[4]

慢性肝炎:主穴分兩組,第一組為至陽,足三里;第二組為肝俞膽俞脾俞胃俞[4]配穴中都、中封、太沖期門章門[4]。兩組穴位可隔次交替使用,主穴配穴各取一穴,采用肌苷酸納進行穴位注射,隔日1次,并可配合口服維生素類藥物[4]

5 參考資料

  1. ^ [1] 國家基本藥物臨床應用指南和處方集編委會主編.國家基本藥物臨床應用指南:2012年版[M].北京:人民衛生出版社,2013:45-46.
  2. ^ [2] 國家基本藥物臨床應用指南和處方集編委會主編.國家基本藥物臨床應用指南:2012年版[M].北京:人民衛生出版社,2013:381-386.
  3. ^ [3] 中醫藥學名詞審定委員會.中醫藥學名詞(2010)[M].北京:科學出版社,2011.
  4. ^ [4] 高忻洙,胡玲主編.中國針灸學詞典[M].南京:江蘇科學技術出版社,2010:594.

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  • 評論總管
    2019/7/20 17:25:39 | #0
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