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閉經 2008年12月27日修訂版

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閉經是婦科疾病中常見癥狀。通常將閉經分為原發性繼發性兩類,近一個世紀來,月經初潮的平均年齡已由15歲提前到13歲,一般在初潮前2年開始出現第二性征,故原發性閉經的定義有所修正。原發性閉經系指年齡超過16歲(有地域性差異),第二性征已發育,或年齡超過14歲,第二性征尚未發育,且無月經來潮者;繼發性閉經則指以往曾建立正常月經,但此后因某種病理性原因而月經停止6個月,或按自身原來月經周期計算停經3個周期以上者。根據其發生原因,閉經又可分為生理性和病理性,青春期前、妊娠期哺乳期以及絕經期后的月經不來潮均屬生理現象,不屬本章討論范疇。 

 

1 【病因及分類】

   

月經是指子宮內膜周期性變化隨之出現的周期性子宮出血。正常月經的建立和維持有賴于下丘腦-垂體-卵巢軸的神經內分泌調節,以及靶器官子宮內膜性激素的周期性反應,其中任何一個環節發生障礙就會出現月經失調,甚至導致閉經。   

1.1 1.原發性閉經

較為少見,往往由于遺傳學原因或先天發育缺陷引起。   

(1)米勒管發育不全綜合征:約20%的青春期原發性閉經伴有子陰道發育不全。表現為始基子宮無子宮、無陰道,而外生殖器輸卵管、卵巢發育正常,女性第二性征正常,30%患者伴腎畸形及12%患者伴骨骼畸形。這是由于副中腎管發育障礙引起的先天性畸形,可能系基因突變所致。   

(2)性腺發育不全:占原發性閉經的35%。分為染色體正常或異常兩類。   

1) 特納綜合征:因性染色體異常引起,缺少一個X染色體或其分化不完全。核型為X染色體單體(45,X0)或嵌合體(45,X0/46XX或45,X0/47,XXX)。表現為卵巢不發育,原發性閉經及第二性征發育不良。患者身材矮小,常有蹼頸、盾胸、后發際低、肘外翻、胯高耳低、魚樣嘴等臨床特征,可伴主動脈縮窄及腎、骨骼畸形。    

2) 單純性腺發育不全   

①46,XX條索狀性腺:體格發育無異常,卵巢呈條索狀無功能實體,內無生殖細胞卵泡子宮發育不良,外生殖器女型,第二性征發育差,人工周期治療可有撤藥性出血。   

②46,XY 條索狀性腺:又稱Swyer綜合征。體格發育無異常,主要表現為條索狀性腺及原發性閉經。由于Y染色體存在,患者在10-20歲時發生性腺母細胞瘤或無性細胞瘤的危險增高,診斷確定后應切除條索狀性腺。   

(3)對抗性卵巢綜合征:由于卵巢的胞膜受體缺陷,不能對促性腺激素產生反應,于是不能分泌激素,不能負反饋抑制垂體。臨床特征是卵巢形態飽滿,內有多數始基卵泡及少數初級卵泡,第二性征不發育,出現閉經及促性腺激素升高。   

(4)雄激素敏感綜合征:又稱睪丸女性化完全型。為男性假兩性畸形,染色體核型為46,XY,性腺為睪丸,但未下降而位于腹腔內或腹股溝睪酮水平雖在男性范圍,由于胞漿缺乏睪酮受體,故睪酮不發揮生物學效應,但睪酮仍能通過芳香化酶轉化為雌激素,故表型為女型,至青春期雖乳房隆起豐滿,但乳頭發育不良,乳暈蒼白,陰毛、腋毛稀少。睪丸又能分泌米勒管抑制因子,故陰道呈凹陷狀,子宮及輸卵管缺如。   

(5)低促性腺素性腺功能減退:其中最常見者是Kallmann綜合征。是由于下丘腦GnRH分泌缺乏或不足引起。臨床以低促性腺激素、低性激素為特征,主要表現為青春期延遲,無月經來潮,無性征發育,而女性內生殖器分化正常。常伴有嗅覺障礙先天性耳聾

   

1.2 2.繼發性閉經

發生率較原發性閉經至少高10倍。其病因復雜,根據控制正常月經周期的4個主要環節,以下丘腦性閉經最常見,依次為垂體、卵巢及子宮性閉經,分別占繼發性閉經的55%、20%、20%及5%。   

(1)下丘腦性閉經:是最常見的一類閉經,以功能性原因為主。下丘腦弓狀核含有傳導神經內分泌的神經元,接受多處腦區的神經沖動,匯合成信號促使脈沖式釋放GnRH在卵泡期為維持正常卵泡功能,約每90分鐘有一次GnRH脈沖頻率,若脈沖式分泌模式異常,包括頻率、幅度及量的變化,將導致卵泡發育障礙而閉經。   

1)緊張應激:精神創傷環境變化等因素均可使機體處于緊張的應激狀態,擾亂中樞神經與下丘腦之間的聯系,從而影響下丘腦-垂體-卵巢軸而閉經。多見于年輕未婚婦女,從事緊張腦力勞動者。盼子心切或畏懼妊娠等強烈的精神因素也可干擾內分泌功能而發生假孕性閉經。閉經多為一時性,通常很快自行恢復,也有持續時間較長者。發病機理可能是由于應激狀態時,下丘腦分泌的促腎上腺皮質激素釋放因子CRF)長期上升,而CRF濃度上升抑制了GnRH的脈沖式釋放。另外,下丘腦分泌的內啡肽還可能介導CRF減少GnRH脈沖頻率而閉經。   

2)體重下降和營養缺乏:中樞神經對體重急劇下降極為敏感,而體重又與月經聯系緊密,不論單純性體重下降或真正的神經性厭食均可誘發閉經。單純性體重下降系指體重減輕標準體重的15%-25%。神經性厭食通常由于內在情感的劇烈矛盾或為保持體型而強迫節食引起的下丘腦功能失調。特征性表現為精神性厭食、嚴重消瘦和閉經。GnRH 濃度降至青春期前水平,以致促性腺激素和雌激素水平低下而發生閉經。   

3)過劇運動:劇烈運動如長跑易致閉經,原因是多方面的。初潮發生和月經的維持有賴于一定比例(17%-20%)的機體脂肪,若運動員肌肉/脂肪比率增加或總體脂肪減少可使月經異常。另外,運動劇增后GnRH 的釋放受到抑制而引起閉經。   

4)藥物:除垂體腺瘤可引起閉經溢乳綜合征外,長期應用某些藥物如吩噻嗪衍生物(奮乃靜氯丙嗪)、利血平以及甾體類避孕藥,偶爾也可出現閉經和異常乳汁分泌。其機理是通過下丘腦抑制催乳激素抑制因子(PIF)或多巴胺的釋放,使催乳激素(PRL)升高而導致溢乳。而GnRH 分泌不足或FSHLH對GnRH反應遲鈍,則引起閉經。此種藥物性抑制常是可逆的,一般在停藥后3-6個月月經自然恢復。   

5)顱咽管瘤:位于蝶鞍上的垂體柄漏斗部前方可發生顱咽管瘤,由先天性殘余細胞發展形成。是垂體、下丘腦性閉經的罕見原因,瘤體增大壓迫下丘腦和垂體柄時,可引起閉經、生殖器官萎縮肥胖、顱壓增高、視力障礙等癥狀,稱肥胖生殖無能營養不良癥。   

(2)垂體性閉經:主要病變在垂體。腺垂體器質性病變或功能失調可影響促性腺激素的分泌,繼而影響卵巢功能而引起閉經。   

1)垂體梗死:常見的為Sheehan綜合征。由于產后大出血休克,使垂體缺血壞死,尤以腺垂體為敏感,促性腺激素分泌細胞發生壞死,也可累及促甲狀腺激素促腎上腺皮質激素分泌細胞。于是出現閉經、無乳、性欲減退毛發脫落等癥狀,第二性征衰退,生殖器官萎縮,還可出現畏寒嗜睡低血壓基礎代謝率降低。    

2)垂體腫瘤:位于蝶鞍內的腺垂體各種腺細胞可發生催乳激素腺瘤生長激素腺瘤、促甲狀腺激素腺瘤、促腎上腺皮質激素腺瘤以及無功能的垂體腺瘤。不同類型的腫瘤可出現不同癥狀,但都有閉經表現,這是因為腫瘤壓迫分泌細胞,使促性腺激素分泌減少所致。常見的催乳激素細胞腫瘤可引起閉經溢乳綜合征。   

3)空蝶鞍綜合征:因鞍隔不全或某種病變,蝶鞍內出現空隙,腦脊液流向蝶鞍的垂體窩,垂體受壓縮小,而蝶鞍擴大。因壓迫垂體發生高催乳激素血癥,常見癥狀為閉經,有時泌乳。X線檢查僅見蝶鞍稍增大;CTMRI檢查則精確顯示,在擴大的垂體窩中,可見萎縮的垂體和低密度的腦脊液。   

(3)卵巢性閉經 閉經的原因在卵巢。卵巢分泌的性激素水平低下,子宮內膜不發生周期性變化而導致閉經。   

1)卵巢早衰:40歲前絕經者稱卵巢早衰。表現為繼發閉經,常伴更年期癥狀,具低雌激素及高促性腺激素特征。卵巢內無卵母細胞或雖有原始卵泡,但對促性腺激素無反應。病因以特發性即無明確誘因的卵巢萎縮及過早絕經最常見,另外,自體免疫病亦可引起本病,循環中存在多種器官特異性自身免疫抗體,卵巢活檢見有淋巴細胞浸潤。   

2)卵巢切除或組織破壞:雙側卵巢已手術切除或經放療破壞卵巢組織,導致閉經。嚴重的卵巢炎也可破壞卵巢組織而閉經。   

3)卵巢功能性腫瘤:產生雄激素的睪丸母細胞瘤、卵巢門細胞瘤等,由于過量的雄激素抑制下丘腦-垂體-卵巢軸功能而閉經。分泌雌激素的顆粒-卵泡膜細胞瘤,因持續分泌雌激素抑制了排卵,使子宮內膜增生過長而短暫閉經。   

4)多囊卵巢綜合征:由于LH/FSH比率高于正常;雄激素產生過多,主要為雄烯二酮和睪酮;雌激素主要是雌酮增加所致,表現為閉經、不孕、多毛和肥胖,且雙側卵巢增大,持續無排卵。   

(4)子宮性閉經:閉經的原因在子宮。此時月經調節功能正常,第二性征發育也往往正常,但子宮內膜受到破壞或對卵巢激素不能產生正常的反應,從而引起閉經。   

1)Asherman綜合征:是子宮性閉經最常見的原因。因人工流產刮宮過度或產后、流產后出血刮宮損傷引起,尤其當伴有子宮內膜炎時,更易導致宮腔粘連或閉鎖而閉經。頸管粘連者有月經產生,但不能流出;宮腔完全粘連者則無月經。    2)子宮內膜炎:結核性子宮內膜炎時,子宮內膜遭受破壞易致閉經。流產或產后感染所致的子宮內膜炎,嚴重時也可造成閉經。   

3)子宮切除后或宮腔放射治療后:手術切除子宮或放療破壞子宮內膜而閉經。   

(5)其它內分泌功能異常:甲狀腺腎上腺胰腺等功能紊亂也可引起閉經,常見的疾病為甲狀腺功能減退或亢進、腎上腺皮質功能亢進腎上腺皮質腫瘤等。

 

2 【診斷】

  

閉經只是一種癥狀,診斷時首先必須尋找引起閉經的原因,即下丘腦-垂體-卵巢軸的調節失常發生在哪一環節,然后再確定是何種疾病所引起。   

2.1 1.詢問病史

了解其自幼生長發育過程,有無失天性缺陷或其他疾病以及家族史。詳細詢問月經史,包括初潮年齡、第二性征發育情況、月經周期、經期經量等。已婚婦女則需注意其生育史及產后并發癥。還應詢問閉經期限及伴隨癥狀,發病前有無任何導致閉經的誘因如精神因素、環境改變、體重增減、劇烈運動、各種疾病及用藥影響等。

   

2.2 2.體格檢查

檢查全身發育狀況,有無畸形;測量體重、身高四肢與軀干比例,五官生長特征;觀察精神狀態、智力發育、營養和健康情況。婦科檢查應注意內、外生殖器的發育,有無先天性缺陷、畸形,腹股溝區有無腫塊,第二性征如毛發分布、乳房發育是否正常,乳房有無乳汁分泌等。

   

2.3 3.輔助診斷方法

(1)藥物撤退試驗   

1)孕激素試驗:為評估內源性雌激素水平的簡單、快速方法。用黃體酮注射液,每日肌注20mg ,連續5日;或口服甲羥孕酮,每日10-20mg,連用5日。停藥后3-7日出現撤藥出血(陽性反應),提示子宮內膜己受一定水平的雌激素影響(E2>146.8pmol/L),但無排卵,外源性孕激素使其發生分泌期變化,停藥后內膜剝脫而出血。若孕激素試驗無撤藥出血(陰性反應),說明患者體內雌激素水平低下,以致對孕激素無反應,應進一步作雌、孕激素序貫試驗。    

2)雌、孕激素序貫試驗:囑患者每晚睡前服己烯雌酚1mg或妊馬雌酮1.25mg,連續20日。為使停藥后子宮內膜脫落完全,最后5日加用甲羥孕酮,每日口服10mg,停藥后3-7日發生撤藥出血為陽性,提示子宮內膜功能正常,對甾體激素有反應,閉經是由于患者體內雌激素水平低落所致,應進一步尋找原因。無撤藥出血為陰性,則應重復一次試驗,若仍無出血,提示子宮內膜有缺陷或被破壞,可診斷為子宮性閉經。

    

(2)子宮功能檢查:主要了解子宮、子宮內膜狀態及功能。   

1)診斷性刮宮:適用于已婚婦女,用以了解宮腔深度和寬度,宮頸管或宮腔有無粘連。刮取子宮內膜作病理學檢查,可了解子宮內膜對卵巢激素的反應,還可確定子宮內膜結核的診斷,刮出物同時作結核菌培養。在子宮鏡直視下觀察子宮腔及內膜,更可準確診斷有無宮腔粘連、可疑結核病變,應常規取材送病理學檢查。   

2)子宮輸卵管碘油造影:了解子宮腔形態、大小及輸卵管情況,用以診斷生殖系統發育不良、畸形、結核及宮腔粘連等病變。

   

(3)卵巢功能檢查   

1)基礎體溫測定:孕酮通過體溫調節中樞使體溫輕度升高,致使基礎體溫在正常月經周期中顯示為雙相型,即月經周期后半期的基礎體溫較前半期上升0.3-0.6℃,提示卵巢有排卵或黃體形成。    

2)B型超聲監測:從周期第10日開始用B型超聲動態監測卵泡發育及排卵情況最簡便可靠。卵泡直徑達18~2Omm時為成熟卵泡,估計約在72小時內排卵。確定排卵的聲象特征為:

①卵泡突然消失或明顯縮小;

②卵泡邊緣模糊,卵泡內呈稀疏光點;

直腸子宮陷凹可能出現游離液體。    

3)宮頸粘液結晶檢查:雌激素使宮頸粘液稀薄,拉絲度延長,并出現羊齒植物葉狀結晶,羊齒植物葉狀結晶越明顯、越粗,提示雌激素作用越顯著。若涂片上見成排的橢圓體,提示在雌激素作用的基礎上己受孕激素影響。    

4)陰道脫落細胞檢查:觀察表、中、底層細胞的百分比,表層細胞的百分率越高反映雌激素水平也越高。卵巢早衰者的涂片出現不同程度的雌激素低落或持續雌激素輕度影響。   

5)血甾體激素測定:作雌二醇、孕酮及睪酮的放射免疫測定。血孕酮≥15.9mol/L,或尿孕二醇≥6.24μmol/24h為排卵標志。若雌、孕激素濃度低,提示卵巢功能不正常或衰竭;若睪酮值高,提示有多囊卵巢綜合征、卵巢男性化腫瘤或睪丸女性化等疾病可能。    

6)卵巢興奮試驗:又稱尿促性素(HMG)刺激試驗。用HMG75-15OU/d肌注,連用4日。自開始注射第6日起,用上述方法了解卵巢能否產生雌激素。若卵巢對垂體激素無反應,提示病變在卵巢;若卵巢有反應,則病變在垂體或垂體以上。

   

(4)垂體功能檢查:雌、孕激素序貫試驗陽性提示患者體內雌激素水平低落,為確定原發病因在卵巢、垂體或下丘腦,需作以下檢查:    

1)血PRL、FSH、LH放射免疫測定:PRL正常值為0~20μg/L,PRL>25μg/L時稱高催乳激素血癥。PRL升高時應進一步作頭顱X線攝片或CT檢查,排除垂體腫瘤。月經周期中FSH正常值為5-2OU/L,LH為5-25U/L。若FSH>40U/L,提示卵巢功能衰竭;若LH>25U/L,高度懷疑為多囊卵巢;若FSH、LH<5U/L,提示垂體功能減退,病變可能在垂體或下丘腦。必要時測定促甲狀腺激素、促腎上腺皮質激素水平。   

2)垂體興奮試驗:又稱GnRH刺激試驗。用以了解垂體功能減退起因于垂體或下丘腦。   

①典型方法:將LHRH100μg溶于生理鹽水5ml中,30秒鐘內靜脈注射完畢。注射前及注射后15、30、60、120分鐘分別采取2ml靜脈血,用放射免疫法測定LH含量。若注射后15~60分鐘LH值較注射前高2-4倍以上,說明垂體功能正常,對LHRH反應良好,病變在下丘腦;若經多次重復試驗,LH值仍無升高或增高不顯著,提示病變在垂體。   

②Combes方法:將LHRH100μg靜脈滴注4小時,正常情況在滴注后30-45分鐘LH上升,60~90分鐘時下降,2-4小時內LH第二次上升。雙相型分泌可用垂體促性腺激素存在兩個功能池的理論來解釋:即分泌池在LHRH刺激下立即釋放LH;合成、貯存池則在LHRH大量或長期刺激下釋放已貯存與新合成的LH。此法的優點在于可準確區別下丘腦或垂體病變。若病因在下丘腦而引起垂體惰性,則LHRH推注試驗可能陰性,而滴注試驗可在2小時左右出現延遲反應。若垂體功能有缺陷,LH雖有第一次上升,但不能維持,且不出現第二次上升,提示垂體合成LH的功能受限。   

3)影像學檢查:疑有垂體腫瘤時應作蝶鞍X線攝片,腫瘤較大者頭顱側位平片即可辨認,陰性時需再作CT或MRI檢查,以早期發現垂體微腺瘤(直徑< lcm)。疑有子宮畸形、多囊卵巢、腎上腺皮質增生或腫瘤時可作B超檢查。   

4)其他檢查:疑有先天性畸形者,應進行染色體核型分析及分帶檢查。考慮閉經與甲狀腺功能異常有關時測定血T3T4TSH。閉經與腎上腺功能有關時可作尿17-酮、17-羥類固醇或血皮質醇測定。

   

4.閉經的診斷步驟 詳細詢問病史及體格檢查,初步除外器質性病變,然后按圖所示的診斷步驟進行,其中血HCG、PRL測定應作為最先檢查的項目。   

 

3 【治療】

   

3.1 1.全身治療

女性生殖器官是整體的一部分,閉經的發生與神經內分泌的調控有關,因此,全身體質性治療和心理學治療在閉經中占重要地位。若閉經由于潛在的疾病或營養缺乏引起,應積極治療全身性疾病,提高機體體質,供給足夠的營養,保持標準體重。若閉經受應激或精神因素影響,則應進行耐心的心理治療,消除精神緊張和焦慮。    

3.2 2.病因治療

閉經若由器質性病變引起,應針對病因治療。先天性畸形如處女膜閉鎖陰道橫隔陰道閉鎖均可手術切開或成形術,使經血暢流。診斷為結核性子宮內膜炎者,應積極抗結核治療。卵巢或垂體腫瘤患者診斷明確后,應根據腫瘤的部位、大小和性質制定治療方案。

   

3.3 3.激素治療

通過對閉經患者的檢查診斷步驟,即可確定為正常、高或低促性腺激素性閉經,據此給予不同的治療方案。   

(1)正常促性腺激素性閉經:

Asherman綜合征的治療:

①子宮鏡下分離粘連,插人小兒Foley導尿管持續7日,保持通暢。②大劑量雌激素和孕激素序貫治療,即妊馬雌酮2.5mg/d,共用21日,甲羥孕酮10mg/d,共用7日(最后7日),共用6個月,以重建子宮內膜。   

(2)高促性腺激素性閉經   

1)雌激素替代治療:適用于無子宮者。妊馬雌酮0.625~1.25mg(自小劑量開始),連服21日,停藥1周后重復用藥。   

2)雌、孕激素序貫治療: 妊馬雌酮0.625mg/d,自出血第5日起,連服20-22日;后10日配伍甲羥孕酮8~10mg/d。   

以上兩種療法目的是:

①促進第二性征發育,緩解低雌激素癥狀。

②負反饋抑制FSH、LH,停藥后月經或能恢復,也可作為試用促排卵藥的準備治療。

③防止骨質疏松心血管疾病。    

(3)低促性腺激素性閉經   

1)無生育要求病例: 采用周期性孕激素療法,即甲羥孕酮10mg/d,連續口服5日,每8周一次。   

2)要求生育病例: 以下各種促排卵藥物可單用或聯合應用。治療期間加強監測,警惕可能并發卵巢過度刺激綜合征。   

 ①氯米芬(CC):50~200mg/d,口服,連續5日,自撤藥性出血第5日開始。用藥劑量從小量開始,若無效,下一周期可逐步加量。   

②尿促性素(HMG):自撤藥出血第5日起,每日肌注HMG1支,連續7日,無反應時加至每日2支,至宮頸粘液評分≥8分,B型超聲測定卵泡直徑≥18mm時,停用HMG,加用HCGl0000U肌注,以誘發排卵。   

促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa):于撤藥性出血第5日開始,每日皮下注射GnRHa50~100μg,連續7-10日;待卵泡近成熟時改為每日兩次,共2日。也可加用HCG誘發排卵。   

3)溴隱亭:適用于高催乳激素血癥伴正常垂體或垂體微腺瘤者。根據血PRL水平每日口服溴隱亭2.5-7.5mg,從小劑量開始。   

4)甲狀腺粉:適用于甲狀腺功能低下引起的閉經。用法30~40mg,口服,每日1-3次,連續服用,根據患者癥狀及基礎代謝率調整劑量。   

5)腎上腺皮質激素:適用于先天性腎上腺皮質功能亢進所致閉經,一般用潑尼松地塞米松。   

6)有時需要手術治療:用于中樞神經系統腫瘤患者。

$$$【病因及分類】(包括:原發性閉經、繼發性閉經)、【診斷】(包括:詢問病史、體格檢查、輔助診斷方法)、【治療】(包括:全身治療、病因治療、激素治療)
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