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半乳糖血癥

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1 拼音

bàn rǔ táng xuè zhèng

2 英文參考

galactosemia

3 概述

半乳糖血癥(galactosemia)為血半乳糖增高的中毒性臨床代謝綜合征。半乳糖主要來源于乳糖,后者來源于乳液,經乳糖酶水解后成為半乳糖和葡萄糖再經腸道吸收入血循環。半乳糖需通過Leloir代謝途徑轉變為葡萄糖后才能加以利用,其相關酶的缺乏則導致半乳糖代謝障礙。半乳糖代謝中有3種相關酶中的任何一種酶先天性缺陷均可致半乳糖血癥:①半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶(Gal-1-PUT)缺陷:此為經典的半乳糖血癥,較為常見;②半乳糖激酶缺陷:較為罕見;③尿-苷二磷酸半乳糖-4-表異構酶(UDP-Gal-4-E)缺陷:罕見。

半乳糖血癥均為常染色體隱性遺傳的先天性代謝性疾病,雜合子者,上述半乳糖代謝的3種相關酶活性約為正常人的1/2,而純合子者酶活性則顯著降低。控制上述3種酶的基因位點現已弄清,尿苷酰轉移酶在第9號染色體短臂,半乳糖激酶在第17號染色體長臂,半乳糖-表異構酶在第1號染色體。

半乳糖血癥的主要癥狀營養障礙、白內障智力低下和肝脾腫大等。該癥發生于先天性缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶的人。食物中無半乳糖時,癥狀可好轉。成人后能產生尿苷二磷酸-半乳糖焦磷酸化酶(UDP-galacto-se pyrophosphorylase),能將半乳糖-1-磷酸轉化為UDP半乳糖,使半乳糖不會蓄積

治療應立即停止乳類,可靜脈輸給葡萄糖、新鮮血漿注意補充電解質,對合并敗血癥的患兒應采用適當的抗生素。患兒的預后取決于能否得到早期診斷和治療。未經正確治療者大都新生兒期死亡,平均壽命約為6周,即便幸免,日后亦遺留智能發育障礙。獲得早期確診的患兒生長發育大多正常,但多數在成年后可有學習障礙、語言困難或行為異常等問題。女性患兒在年長后幾乎都發生性腺功能不足,原因尚不甚清楚。

4 疾病名稱

半乳糖血癥

5 英文名稱

galactosemia

6 半乳糖血癥的別名

galactosemis;半乳糖血

7 分類

代謝科 > 代謝性疾病

8 ICD

E74.2

9 流行病學

半乳糖血癥臨床上較為少見,不同地區的發病率存在一定的差異。沙特阿拉伯東部地區的發病率為12/10萬,愛爾蘭永久居民的發病率為1/3萬,美國的發病率約為1/5.9萬。據報道,我國香港地區的發病率為0.25/10萬。

10 病因

經典型半乳糖血癥(galactosemia)發生于半乳糖代謝的第2步,即1-磷酸-半乳糖尿苷轉移酶缺乏,導致其前體1-磷酸-半乳糖堆積而引起的一種常染色體隱性遺傳疾病。肝、腎、晶體及腦組織是主要受累器官

11 病機

半乳糖代謝過程中所需的任何一種酶發生缺陷,均可導致半乳糖的代謝障礙,直接引起血中半乳糖及半乳糖-1-磷酸濃度的升高。其中,以半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶(GALT)缺乏所致的半乳糖血癥最為常見。

半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶缺乏是由于基因突變所致,呈常染色體隱性遺傳。半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶的基因位于第9號染色體短臂p13區,人群中的基因頻率為1/150。患者均為純合子,雜合子一般不發病。患者的父母可為純合子或雜合子,雜合子父母為致病基因的攜帶者,其半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶活性僅為正常人的50%。體內的半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶缺陷,主要由GALT的點突變所致。目前已發現數十種突變位點,由于酶的活性降低,導致血中半乳糖-1-磷酸濃度顯著升高。過多的半乳糖-1-磷酸堆積于腦、肝、腎小管等組織中,可干擾正常的代謝而引起器官的損害。此外,半乳糖-1-磷酸還可抑制磷酸葡萄糖變位酶、葡萄糖-6-磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫-6-磷酸脫氫酶等的活性,阻止糖原分解為葡萄糖,引起低血糖的發生。半乳糖-1-磷酸增多繼而導致半乳糖的正常代謝受阻,引起血中半乳糖濃度升高。半乳糖旁路代謝代償性增強,使半乳糖醇的產生也同時增多。半乳糖醇沉積在晶體內引起白內障的發生。

半乳糖-1-磷酸轉尿苷酰酶(galactose-1-phosphate uridyl transferase,G-l-PUT)作用大致如下:

除了半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶缺乏外,半乳糖激酶和二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏,亦可引起半乳糖血癥。二者均是由于基因的缺陷所致,呈常染色體隱性遺傳。半乳糖激酶的基因位于染色體17q21-22,國外的調查資料顯示,新生兒雜合子的頻率為1/107,純合子頻率為1/4萬。半乳糖激酶缺乏直接引起體內半乳糖的增多,導致半乳糖旁路代謝增強和半乳糖醇產生增多。二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶的基因位于染色體1p35-36。二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏主要是通過影響半乳糖-1-磷酸的代謝而導致體內半乳糖和半乳糖醇的增多。

12 病理改變

半乳糖-1-磷酸的蓄積可引起顯著的肝臟病變,早期患兒在出生后數周內即可有彌漫性肝細胞脂肪變性膽汁淤積,隨著病情進展,數周后肝細胞呈腺泡樣排列,匯管區膽小管增殖,4~6 個月后即出現纖維化和肝硬化改變。高濃度的半乳糖在晶體內轉化成半乳糖醇導致晶體白內障形成;半乳糖-1-磷酸在發育中的腦及腎小管蓄積,可分別導致智能發育障礙和腎小管再吸收功能不良,腦、腎等其他組織病理改變較輕。

13 半乳糖血癥的臨床表現

半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶的地區變異型甚多,該酶活性受累程度不一,酶蛋白分子電泳中顯示不同的泳行速度,此有助于類型的鑒別。目前已知的變異型有:①Duarte變異型;②黑人變異型;③Indiana變異型;④Rennes變異型;⑤Bern變異型;⑥Chicago變異型;⑦Los Angel變異型等。

半乳糖激酶的變異型較少,有:①Philadelphia變異型;②Urbino變異型;③部分性一過性半乳糖激酶缺陷。尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構酶極為罕見。半乳糖血癥的臨床表現視病型及病程有較大差異,輕者可無臨床癥狀,最嚴重者呈暴發型。

13.1 性病

多數患兒在出生后數天,因哺乳或人工喂養牛乳中含有半乳糖,出現拒乳、嘔吐惡心腹瀉體重不增加、肝大黃疸腹脹、低血糖、蛋白尿等,有上述表現者應考慮有半乳糖血癥可能,需即施行有關實驗室檢查,若能及時檢出及采取相應措施,否則可迅速出現白內障及精神發育障礙。

13.2 輕型病程

多無急性癥狀,但隨年齡增長逐漸出現發音障礙、白內障、智力障礙及肝硬化等。

13.3 其他

如假大腦腫瘤,為一少見表現,此系半乳糖在腦內積蓄,繼之轉變為半乳糖醇遂致腦水腫及顱壓增高。

14 半乳糖血癥的并發癥

兒童期可有神經耳聾。少數患者可發生視網膜玻璃體出血、黃疸和肝臟腫大、肝硬化,發生腹水,肝功能衰竭,出血,并發大腸埃希桿菌敗血癥,生長遲緩、智能發育落后等。

15 實驗室檢查

15.1 尿液半乳糖檢查

尿糖陽性葡萄糖氧化酶法尿糖陰性,紙層析可鑒別出其為半乳糖。

15.2 新生兒篩查半乳糖血癥

用Beutler法過篩缺陷酶,觀察有無熒光的產生,以此作為最后評定的依據,本病無熒光產生。酶活性的缺陷也可從肝、腸黏膜、成纖維細胞白細胞中得到反映。

(1)Beutler 試驗:用于檢測血滴紙片的半乳糖-1-磷酸尿酰轉移酶活性,其缺點是假陽性率過高。

(2)Paigen 試驗:是用于檢測血滴紙片半乳糖和半乳糖-1-磷酸的半定量方法,優點是很少假陽性,并且3 種酶缺陷都可被檢出。應用雙質譜聯用儀(tandem MS)進行篩查尤為便捷、正確。

15.3 血半乳糖濃度測定

正常濃度為110~194μmol/L(應用半乳糖氧化酶或半乳糖脫氫酶法),患者其血濃度升高。

15.4 尿半乳糖和半乳糖醇濃度測定

可用酶法測定。

15.5 紅細胞1-磷酸半乳糖測定

15.6 半乳糖代謝相關酶測定

此為確診本病的重要依據。外周血紅、白細胞、皮膚成纖維細胞,或肝活檢組織等均可供測定酶活性之用,以紅細胞最為方便。本病純合子患兒的酶活性缺如或甚低;雜合子攜帶者的酶活性則為正常人的50%。近年來通過對酶缺陷特征的研究,發現了本病的各種變異型。其中,以Duarte 型最為多見。純合的Duarte型酶活性為正常的50%,雜合的Duarte 型則達75%,由于臨床上都不呈現癥狀,故僅可通過群體篩查始能發現。“Negro”型的紅細胞缺乏轉移酶活性,但其肝、腸等組織仍有部分酶活性存在,因此臨床亦無癥狀。

15.7 特異性生化指標測定

諸如蛋白尿、葡萄糖尿等。

15.8 其他

必要時應檢測肝功能、凝血機制、血糖、血電解質和血、尿培養等項目以利診斷。

16 輔助檢查

常規做X 線、B 超等檢查,可發現肝臟腫大、肝硬化、脾大、腹水等。裂隙燈檢查,可發現白內障,尚可發現眼底病變,如視網膜剝離、眼球內出血等。腦電圖檢查可發現異常波形。

1.依據臨床表現選做B超

2.通過胎兒鏡采取胎血進行酶活性測定,測定羊水中半乳糖醇的含量及羊水細胞中酶的活性等。做酶基因的突變分析,可對胎兒進行產前診斷

3.半乳糖呼吸試驗可對13C-半乳糖轉化為13CO2進行定量測定,以了解機體對半乳糖的氧化能力。Berry等報道37例半乳糖血癥(GALT缺陷)的試驗結果,如紅細胞GALT活性很低(8.47%,正常為28.23%)說明酶的缺陷嚴重。

17 診斷

診斷主要根據臨床癥狀及相關酶活性測定確診。尿中葡萄糖水平正常而班氏試驗陽性者應疑為半乳糖血癥,結合紅細胞內半乳糖代謝酶缺乏通常可確診。如果產前懷疑胎兒可能有半乳糖血癥,可通過羊膜穿刺術進行產前診斷,或出生時取臍帶血檢查紅細胞內的酶活性。值得注意的是,通過羊膜穿刺術并不能了解胎兒的大腦發育是否已經受到損害。出生后2個月內的新生兒,進行半乳糖血癥診斷時應排除新生兒暫時性半乳糖血癥(transient neonatal galactosemia)可能,這是因為肝臟功能尚未完全成熟所致,其特點是血中半乳糖輕度升高、血α-胎兒蛋白(AFP)升高,數月后可自動恢復正常,患兒尿中無半乳糖醇和半乳糖酸,可與半乳糖血癥相鑒別。

如果孕婦血半乳糖濃度升高,無論是否存在半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶缺乏,均可對胎兒造成損害,包括永久性智力障礙。

18 鑒別診斷

因常見黃疸,且出現可極早,應注意與新生兒溶血病相鑒別。

19 半乳糖血癥的治療

19.1 限制乳類

立刻停用乳類,改用豆漿、米粉等,并輔以維生素、脂肪等營養必需物質。豆漿中雖含有能分解出半乳糖的蜜三糖(raffinose)和水蘇糖(stachyose),但不能被人體腸道吸收,故無礙于治療。通常在限制乳類3~4天后即可見臨床癥狀改善,肝功能在1周后好轉。

在患兒開始攝食輔助食物以后,必須避免一切可能含有奶類的食品和某些含有乳糖的水果、蔬菜如西瓜西紅柿等。

19.2 支持治療

靜脈輸給葡萄糖、新鮮血漿,注意補充電解質。

19.3 抗生素

對合并敗血癥的患兒應采用適當的抗生素,并給予積極支持治療。

20 預后

患兒的預后取決于能否得到早期診斷和治療。未經正確治療者大都在新生兒期死亡,平均壽命約為6周,即便幸免,日后亦遺留智能發育障礙。獲得早期確診的患兒生長發育大多正常,但多數在成年后可有學習障礙、語言困難或行為異常等問題。女性患兒在年長后幾乎都發生性腺功能不足,原因尚不甚清楚。

開始控制飲食的時間越早,則患兒的預后越好。盡管患兒的智商可在正常范圍之內,但學習成績仍比不上正常兒童。由于患兒體內半乳糖代謝酶的缺乏并不會隨年齡增長而逐漸改善,因此需終身進行飲食控制。不能堅持飲食控制者,可發生不同程度的智力低下、生長障礙及白內障。

21 半乳糖血癥的預防

發病機制尚未完全清楚,預防措施參照遺傳性疾病進行。

由于已證明病兒皮膚成纖維細胞有Gal-1-PUT酶異常,因此通過培養羊水細胞的酶分析顯示Gal-1-PUT活性減低,可做出產前診斷。Nadler等已用此法進行產前診斷,但由于有簡便易行的新生兒篩選方法,而且若能早期發現并控制飲食,病兒能正常發育,故對是否應做產前診斷尚有爭議。

患者在妊娠期間限制牛奶和奶制品的攝入,這樣既可減輕母親的病情又可預防嬰兒發生先天性白內障

22 相關藥品

乳糖酶、葡萄糖、氧

23 相關檢查

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、尿糖、尿半乳糖

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開放分類:生物學
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  • 評論總管
    2019/8/22 10:59:51 | #0
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