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阿爾茲海默癥

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1 概述

阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是慢性進行性中樞神經系統變性病導致的癡呆,是癡呆最常見的病因和最常見的老年期癡呆。AD以漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變以及語言障礙等神經精神癥狀為特征。常起病于老年或老年前期、多緩慢發病,逐漸進展,以癡呆為主要表現。起病于老年前或者,多有同病家族史、病情發展較快。一般認為,年齡每增加5年,患病率將增加1倍。其中半數以上為阿爾來未病,女性較男性多見。

Alzheimer(1907)首先描述一例55歲女性患者出現進行性癡呆5年,尸檢腦組織銀染法檢查發現,大腦皮質存在含神經原纖維纏結的異常神經細胞,并有成叢的變性神經纖維。Blessed等(1968)報告一組老年癡呆患者,生前對他們進行精神檢查和功能評分,后來尸檢發現,這組患者主要由兩大類疾病引起,大部分患者具有AD的腦病理特點,小部分患者為多梗死性癡呆

20世紀60~70年代許多臨床醫生認為本病少見,并認為早老性癡呆與老年性癡呆相關。Blessed、Tomlinson和Roth(1968)發表的里程碑式的論文“臨床與病理關系研究”,證實80歲、90歲和100歲老年性癡呆患者的病理改變,與Alzheimer所描述的55歲婦女的病理改變是相同的。本病以神經細胞內神經原纖維纏結(NFT)、細胞外老年斑、腦皮質神經元減少、及腦實質血管淀粉樣變性為病理特征。20世紀70年代后期,尤其近20年隨著影像學技術和現代神經科學的發展,對本病的認識有了巨大進步。

《國際疾病分類診斷標準第9次修訂版》(ICD-9,1978)中,將65歲前發病稱為早老性癡呆,65歲后發病稱為老年性癡呆。近年來研究證明,這兩個年齡組的臨床表現及神經病理特點無本質性差異,因此提出采用Alzheimer型老年性癡呆(senile dementia of Alzheimer type,SDAT)。

《國際疾病分類診斷標準第10次修訂版》(ICD-10,1993)中采用Alzheimer病性癡呆(dementia of Alzheimer’s disease)這一術語,通常簡稱為Alzheimer病(Alzheimer’s disease,AD)。本病根據家族史可分為家族性Alzheimer病(familial Alzheimer’s disease,FAD)和散發性Alzheimer病(sporadic Alzheimer’s disease,SAD)。

2 疾病名稱

阿爾茲海默癥

3 英文名稱

Alzheimer disease

4 阿爾茲海默癥的別名

senile dementia;老年性癡呆;Alzheimer型老年性癡呆;dementia of Alzheimer’s disease;SDAT;senile dementia of Alzheimer type;老年前期癡呆

5 分類

老年病科 > 老年人神經精神疾病 > 老年期癡呆癥

6 ICD號

F03

7 流行病學

阿爾茲海默癥是最常見和最重要的腦變性疾病,隨著全球人口老齡化,AD的發病率呈逐年顯著上升趨勢。多數資料顯示65歲以上患病率約為5%,85歲以上為20%,婦女患病率約3倍于男性。目前在世界范圍內約有1500萬人罹患AD,65歲以上老年人中AD發病率以每年0.5%的速度穩定增加,85歲以上老年人則以每年8%的速度增長。

美國對1.5萬例60歲以上老年人的17個系列研究發現,中~重度癡呆的平均發病率是4.8%。AD的發病率隨年齡增高,年發病率在60歲前約為3/10萬,60歲后為125/10萬;患病率在60~69歲為300/10萬,70~79歲為3200/10萬,80歲以上為1.08萬/10萬。嚴重危害老年人的身心健康并影響生存質量,給病人造成深重的痛苦,給家庭及社會帶來沉重的負擔,已成為嚴重的社會問題,引起各國政府和醫學界的普遍關注,美國每年用于AD的財政花費竟高達600億美元。

流行病學資料顯示AD的危險因子包括出生序列、出生時母親年齡、Down綜合征家族史及頭部外傷史等,低教育程度作為AD的危險因子和腦力勞動具有保護作用至今未明。AD患者常出現精神疾病表現,約20%的病人住進精神病院。

國內已有多篇老年人癡呆的流行病學調查。AD在老年人中的患病率差別很大,從0.2%~5.81%。如前已述,產生差別的原因是多方面的。這些調查在方法上大多相似,如大多以MMSE為篩查工具,且大多以文化水平不同來確定不同的界限值。但對復查和確定診斷則在方法上有區別。多數診斷依據病史及臨床癥狀和體征,或以各種神經心理功能測試結果為主再結合臨床而診斷。調查大多在大中城市進行,如北京、天津、上海、武漢和常州。其中僅高氏等的調查包括城市、城鎮和農村。在癡呆類型的構成上,以北京和上海分別代表我國北方和南方,其結果有很大差異。至于AD的患病率也不同。如同為北方的天津市的調查結果是65歲以上的老年性癡呆的患病率最高(5.81%),不僅高于北京的調查,也高于上海的調查結果。同樣,同為南方的幾篇調查結果也有很大差異。常州65歲以上老年人身心健康調查結果是老年性癡呆的患病率為0.6%,明顯低于上海調查結果中的患病率。看來,調查結果不同,不能以地區不同為主要原因。國內幾篇主要的老年性癡呆的專題調查結果,雖然各調查結果顯示AD的患病率有很大差異,但均表現為女性患者高于男性,大多高2~3倍以上。其他幾篇報道有類似結果;僅趙氏的調查結果是男性和女性AD的患病率相等。如前所述,這種性別上的差異可能是由于婦女的壽命傾向較長,因此表現婦女患AD的危險性比男性要高。此外,由于女性壽命長,寡居多,以及老年人中女性一般受教育少,都可造成不利的心理因素,致易患AD。

家族性Alzheimer病(FAD)約占AD患者的1%以下,為常染色體顯性遺傳,病人的一級親屬尤其女性患病風險高,常在70歲前發生AD,但遺傳素質也受多種因素的影響,例如,雙胞胎之一于60歲發病,姊妹也可能80歲才發病或因其他疾病死亡時未發生AD。

8 病因

Alzheimer病的病因迄今不明,一般認為AD是復雜的異質性疾病,多種因素可能參與致病,如遺傳因素、神經遞質免疫因素和環境因素等。

8.1 神經遞質

AD患者海馬和新皮質的乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)和膽堿乙酰轉移酶(ChAT)顯著減少,Ach由ChAT合成,皮質膽堿能神經元遞質功能紊亂被認為是記憶障礙及其他認知功能障礙的原因之一。Meynert基底核是新皮質膽堿能纖維的主要來源,AD早期此區膽堿能神經元減少,是AD早期損害的主要部位,出現明顯持續的Ach合成不足;ChAT減少也與癡呆的嚴重性、老年斑數量增多及杏仁核和腦皮質神經原纖維纏結的數量有關。但對此觀點尚有爭議。AD患者腦內毒蕈堿M2受體煙堿受體顯著減少,M1受體數相對保留,但功能不全,與G蛋白第二信使系統結合減少;此外,也累及非膽堿能遞質,如5-羥色胺(serotonin,5-HT)、γ-氨基丁酸GABA)減少50%,生長抑素(somatostatin)、去甲腎上腺上腺上腺素(norepinephrine)及5-HT受體、谷氨酸受體、生長抑素受體均減少,但這些改變為原發或繼發于神經元減少尚未確定。給予乙酰膽堿前體如膽堿或卵磷脂和降解抑制毒扁豆堿,或毒蕈堿拮抗藥直接作用于突觸后受體,并未見改善。

8.2 遺傳素質和基因突變

10%的AD患者有明確的家族史,尤其65歲前發病患者,故家族史是重要的危險因素,有人認為AD一級親屬80~90歲時約50%發病,風險為無家族史AD的2~4倍。早發性常染色體顯性異常AD相對少見,目前全球僅有120個家族攜帶確定的致病基因,與FAD發病有關的基因包括21號、14號、1號和19號染色體。迄今發現,FAD是具有遺傳異質性常染色體顯性遺傳病

(1)某些家族21號染色體上淀粉樣蛋白前體(amyloid protein precursor,APP)基因突變,已發現早發性FAD有幾種APP基因突變,發病年齡<65歲,極少見。

(2)有些家系與14號染色體上的跨膜蛋白早老素1(presenilin 1,PS1)基因突變有關,FAD起病早,與30%~50%的早發性AD有關,是55歲前發病的FAD的主要原因,呈惡性病程。

(3)已發現一個德國家系FAD與位于1號染色體上的跨膜蛋白早老素2(presenilin 2,PS2)基因突變有關,可能是Aβ1~42過量導致FAD。

(4)位于19號染色體上的載脂蛋白Eε-4(Apo E4)等位基因多態性存在于正常人群,Apo E4等位基因可顯著增加晚發FAD或60歲以上散發性AD的風險(表1);ApoE有3個等位基因:ε2,ε3,ε4,可組成ε4/ε4、ε4/ε3、ε4/ε2、ε3/ε3、ε3/ε2和ε2/ε2等基因型,ε4增加AD的發病風險和使發病年齡提前,ε2減少AD的發病風險和延遲發病年齡,ApoEε4/ε4基因型80歲后發生AD的風險是非ε4基因型的3倍,常在60~70歲發病,以上為統計學結果,不表示必然關系,對這些結果的解釋必須謹慎,只能看作敏感因素,Apo E ε4不能簡單地用于AD的診斷。

(5)其他蛋白如α2巨球蛋白及其受體、低密度脂蛋白受體相關蛋白(low-density lipoprotein receptorrelated protein)基因,也顯著增加老年人AD的患病風險。

8.3 免疫調節異常

免疫系統激活可能是AD病理變化的組成部分,如AD腦組織B淋巴細胞聚集,血清反應抗體(brain-reactive antibodies)、抗NFT抗體、人腦S100蛋白抗體、β-AP抗體和髓鞘素堿性蛋白(MBP)抗體增高。AD的B細胞池擴大,可能反映神經元變性和神經組織損傷引起的免疫應答。外周血總淋巴細胞T細胞和B細胞數多在正常范圍,許多患者CD4 /CD8 細胞比值增加,提示免疫調節性T細胞缺損。AD患者IL-1、IL-2和IL-6生成增加,IL-2的生成與病情嚴重性有關。AD患者外周血MBP和含脂質蛋白(PLP)反應性IFN-γ分泌性T細胞顯著高于對照組,CSF中MBP反應性IFN-γ分泌性T細胞是外周血的180倍,但這種自身應答性T細胞反應的意義還不清楚。

8.4 環境因素

流行病學研究提示,AD的發生亦受環境因素影響,文化程度低、吸煙、腦外傷和重金屬接觸史、母親懷孕時年齡小和一級親屬患Down綜合征等可增加患病風險;Apo E2等位基因、長期使用雌激素和非甾體類抗炎藥可能對患病有保護作用。年齡是AD的重要危險因素,60歲后AD患病率每5年增長1倍,60~64歲患病率約1%,65~69歲增至約2%,70~74歲約4%,75~79歲約8%,80~84歲約為16%,85歲以上約35%~40%,發病率也有相似增加。AD患者女性較多,可能與女性壽命較長有關。頭顱小含神經元及突觸較少,可能是AD的危險因素。

9 發病機制

AD的臨床表現反映大腦皮質神經元變化的分布和發展。從患者尸體解剖得到的病理材料肯定只能表現患者的最后期變化。疾病的過程只能以死亡時發現的病理改變為基礎,再推論出來。

大體上腦有萎縮,重量常少于1000g;尤以顳、頂及前額區的萎縮最明顯。枕葉皮質和初級運動及軀體感覺皮質則無明顯萎縮。冠狀切面示腦室系統對稱性擴大,皮質變薄。組織學上,AD患者大腦皮質神經元不同程度地減少,星形膠質細胞增生肥大。AD的最典型改變是神經原纖維纏結(Neurofibril tangles)、老年斑(Senile plaque)和顆粒空泡變性(Granulovacuolar degeneration)。

神經原纖維纏結在神經元胞質中,可用嗜銀染色清楚地顯示。這些嗜銀纖維最先出現在胞質的樹突底部,為粗而彎曲的纖維。以后聚集成團或奇特的三角形和襻形。纏結特別多見于新皮質的錐體細胞,如額葉、顳葉以及海馬和杏仁核。電鏡檢查發現纏結由成對的螺旋形細絲組成。每一神經元細絲寬為100A(1A=0.1mm,下同),而螺旋為每隔800A就有一個扭結。

研究證明神經原纖維纏結也可見于生理老化腦(非病理性物質),計算神經原纖維纏結的數量及其分布,可能有助于AD的診斷。葛原茂樹對116例50~100歲的患者分為3組,計算海馬、齒狀回和梭狀回的神經原纖維纏結的數量。結果發現非癡呆組中50歲年齡段患者的海馬和齒狀回中未發現神經原纖維纏結,60~90歲則見神經原纖維纏結隨增齡而增加;梭狀回則各年齡段均有幾個(<10個/mm2)神經原纖維纏結,且不受增齡影響。但AD組患者的海馬和齒狀回的神經原纖維纏結比非癡呆組明顯增多,且梭狀回中神經原纖維纏結也大多>10個/mm2;兩組神經原纖維纏結的出現率有顯著差異。腦血管病癡呆組與非癡呆組比,各部位的神經原纖維纏結均無顯著差異。可見生理老化腦與AD腦的本質區別在于前者的神經原纖維纏結只限于海馬和齒狀回這樣的古皮質,而后者在新皮質代表的梭狀回中,神經原纖維纏結顯著增多,且不受增齡影響。與臨床聯系,海馬對記憶起重要作用,健康老年人可有嚴重健忘人格思維往往保持良好;AD則不僅有遺忘,思維和判斷也明顯衰退,且有人格障礙

神經原纖維纏結并不只有AD才有。正常老年人已如上述。已發現腦中有神經原纖維纏結的主要疾病。伸舌樣癡呆(Down’s syndrome)在活到年齡較大時腦中可發現神經原纖維纏結。腦炎后帕金森病以黑質和藍斑、海馬和腦干網狀結構中含纏結的神經元為特征。進行性核上性麻痹患者的腦干頭部和丘腦下部,有神經原纖維纏結。電鏡研究表明,進行性核上性麻痹患者的神經原纖維纏結是直的,與AD者呈扭曲狀不同。與AD的纏結相似者見于關島的肌萎縮側索硬化-帕金森癡呆復合征、亞急性硬化性全腦炎嬰兒型神經軸索變性、長春新堿長春堿脊髓病、鉛性腦病、結節硬化、蒼白球黑質色素變性,脂褐質癥和拳擊家癡呆。AD-皮克病復合為皮克病的典型病理學改變與大量神經原纖維纏結并存,但這種現象極罕見。

實驗性神經原纖維纏結見于鋁或鉛中毒,紡錘抑制劑如長春新堿和長春堿、秋水仙素鬼臼中毒,生山黧豆中毒劑如亞膠二丙腈,銅或維生素E缺乏,逆行性和繼發性變性(Wallerian degeneration)。神經原纖維纏結在如此眾多的不同情況中發生,提示神經原纖維纏結可能是神經損傷的非特異性反應。在健康細胞中,神經細絲促進細胞內成分在軸索中轉送。當有神經原纖維纏結存在時,此機制被破壞。

老年斑為很小區域的組織變性。由沉著的顆粒和殘存的神經元突起組成。老年斑呈不規則球形,直徑5~150µm,可以銀深染。老年斑集中在大腦皮質和海馬,但也見于紋狀體、杏仁核和丘腦。與典型老年斑相似的淀粉樣變性斑見于有些家族性AD患者的小腦中。典型老年斑有3層結構。最外層為變性的神經元突起,中層為腫脹的軸索和樹狀突,中心為淀粉樣變性核心。用電鏡觀察,老年斑的組成為增厚的軸索、異常的樹狀突和呈結節狀的隆起的異常終端,以及充滿增厚神經原纖維的神經元突起,和圍繞淀粉樣纖維中心區致密層狀體。整個老年斑中突觸顯著減少。靠近老年斑邊緣為肥大的星形細胞,而斑內可見小膠質細胞。在組織化學上,在老年斑內早期有氧化酶活性增加,隨后至晚期酶活性和線粒體內含物減少。氧化酶活性局限在老年斑致密層狀物中。近代研究表明神經原纖維纏結發展到一定程度,可使神經元變性、破壞,殘留下嗜銀的螺旋斑塊,中間為淀粉樣核心,即老年斑。故從局部而言,老年斑是神經原纖維纏結發展到晚期的產物。

AD的第3個病理特征是神經元內顆粒空泡變性,由胞質內成簇的空泡組成。這些空泡大至5µm,內含0.5~145µm的顆粒。中央顆粒可用常規的蘇木素和伊紅法染色。在AD中,顆粒空泡變性高度選擇性地見于海馬的錐體細胞或顳葉內側。60歲以上無癡呆的老年人的海馬中,顆粒空泡變性的頻度及程度也有增加。但無癡呆者極少達到嚴重程度。

除以上描述的神經病理變化外,AD者腦內還有神經元喪失,皮質紫褐質聚集和星形細胞增生。檢查高爾基體發現受累神經元的樹狀突有進行性分解。水平的樹狀突分支首先受累,隨后為頂部樹狀突和胞體的改變。核和核仁的體積、神經元內的RNA含量和蛋白質合成減少。神經元進行性喪失反映腦組織中神經節苷脂含量減少。白質內有輕度膠質增生,且白質內腦苷脂也相應減少。

AD不是彌漫性病。從神經影像學研究發現,與臨床早期癥狀有關的海馬、顳頂聯合皮質和前額皮質顯示或局部血流減少,或局部代謝下降,或局部體積減小。早期表現慢性進行性失語者,尸檢證明后部皮質萎縮。組織學研究發現有特殊分布的變化。顆粒空泡變性幾乎無例外地發生在海馬。神經原纖維纏結和老年斑也選擇性地累及皮質。這些變化在顳頂枕聯合區最嚴重,且主要累及顳葉邊緣區和扣帶回后部。扣帶回前部、初級運動皮質、初級軀體感覺皮質和枕區大多不受累。在邊緣系統皮質中,海馬、內側顳區和杏仁核受累。杏仁核也是選擇性地受累,尤其皮質內側核群特別受累,而腹外側核不受累。AD的病變不僅累及大腦皮質,也累及皮質下。在基底核中也描述有神經細胞喪失、顆粒空泡變性和有神經原纖維纏結的神經元。非皮質區可見到神經原纖維纏結、老年斑和顆粒空泡變性。基底核有彌散的膽堿能纖維投射到皮質。這提示其受累可能是AD患者膽堿能缺陷的原因。在腦干的藍斑和迷走神經核中,細胞密度和活性也減少。一般認為AD皮質發生變化的原因在于皮質下系統不能利用特殊的神經遞質。但Mamn等研究發現皮質和皮質下神經元的損害都很嚴重。皮質下神經細胞變性的程度與癡呆的程度密切相關,表明皮質和皮質下損害對癡呆的產生同等重要。二者的病理關系可能是原發或繼發的,也可能共同存在,平行發展。Mamn等還發現神經原纖維的變性是皮質和皮質下神經細胞共同的基本異常變化。提出皮質和皮質下平行,共同存在的病理變化可能是AD的發病機制。神經細胞的異常使產生蛋白質的能力下降,而這些蛋白質具有維持正常生理功能的作用。

AD的神經遞質研究發現有特殊遞質變化,且變化的區域有選擇性。化學檢查證明膽堿能系統中有關酶特別受累,如乙酰膽堿、膽堿乙酰轉換酶和乙酰膽堿酯酶全部減少。AD突觸后乙酰膽堿受體正常,提示本病主要累及突觸前膽堿能神經元,化學變化的分布與細胞變化分布圖非常平行。在海馬、顳中回、頂葉和額葉皮質中,與乙酰膽堿合成有關的酶-膽堿乙酰化酶明顯減少。此外,還有單膠系統和氨基酸類神經遞質的改變。

總之,AD的病理學改變包括神經原纖維纏結、老年斑、顆粒空泡變性、神經元喪失和星形細胞增生。受累神經元有樹狀突的進行性變性,蛋白合成活性降低,神經細胞傳遞受損。神經元功能、細胞連接性和突觸的關系被破壞。突觸前膽堿神經元特別受損害。這種受累神經元集中在顳葉后部、頂葉和額葉聯合皮質區以及海馬。智能受損的嚴重度和模式與神經元變化的量和區域分布有關。

在討論AD的神經病理學時,還應考慮到淀粉樣血管病。淀粉樣血管病又稱嗜剛果或斑樣血管病,是一種在大腦半球軟膜和皮質實質血管的中層和內層中,有淀粉樣物質沉著的血管性疾病。繼發于血管病的梗死或腦內出血可與AD的病理變化同時發生。也可以說AD的患者常有淀粉樣血管病的病理改變。二者并存的情況可達到27%~89%,且隨年齡增長,并發率也增多。

另一值得提出的是AD患者除臨床可見帕金森病的癥狀和體征外,在病理上也可能見到黑質的病理改變。Leverenz等在40例經臨床和尸檢診斷為AD的患者中,發現伴有帕金森病癥狀的20例中,18例有黑質的病理學改變;14例有kewy體。認為AD和帕金森病之間可能有某種聯系,聯系的基礎則不明。

10 阿爾茲海默癥的臨床表現

1.患者起病隱襲,精神改變隱匿,早期不易被家人覺察,不清楚發病的確切日期,偶遇熱性疾病、感染、手術、輕度頭部外傷或服藥患者,因出現異常精神錯亂而引起注意,也有的患者可主訴頭暈、難于表述的頭痛、多變的軀體癥狀或自主神經癥狀等。

2.逐漸發生的記憶障礙(memory impairment)或遺忘  是AD的重要特征或首發癥狀。

(1)近記憶障礙明顯:患者不能記憶當天發生的日常瑣事,記不得剛做過的事或講過的話,忘記少用的名詞、約會或貴重物件放于何處,易忘記不常用的名字,常重復發問,以前熟悉的名字易搞混,詞匯減少。遠事記憶可相對保留,早年不常用的詞也會失去記憶。Albert等檢查病人記憶重要政治事件日期和識別過去及當前重要人物的照片,發現記憶喪失在某種程度上包括整個生命期。

(2)Korsakoff遺忘狀態:表現為近事遺忘,對1~2min前講過的事情可完全不能記憶,易遺忘近期接觸過的人名、地點和數字,為填補記憶空白,病人常無意地編造情節或遠事近移,出現錯構和虛構學習和記憶新知識困難,需數周或數月重復,才能記住自己的床位和醫生或護士的姓名。檢查時重復一系列數字或詞,即時記憶常可保持,短時和長時記憶不完整,但仍可進行某些長時間建立的模式。

3.認知障礙(cognitive impairment)  是AD的特征性表現,隨病情進展逐漸表現明顯。

(1)語言功能障礙:特點是命名不能和聽與理解障礙的流利性失語,口語由于找詞困難而漸漸停頓,使語言或書寫中斷或表現為口語空洞、缺乏實質詞、冗贅而喋喋不休;如果找不到所需的詞匯,則采用迂回說法或留下未完成的句子,如同命名障礙;早期復述無困難,后期困難;早期保持語言理解力,漸漸顯出不理解和不能執行較復雜的指令,口語量減少,出現錯語癥,交談能力減退,閱讀理解受損,朗讀可相對保留,最后出現完全性失語。檢查方法是讓受檢者在1min內說出盡可能多的蔬菜、車輛、工具和衣服名稱,AD患者常少于50個。

(2)視空間功能受損:可早期出現,表現為嚴重定向力障礙,在熟悉的環境中迷路或不認家門,不會看街路地圖,不能區別左、右或泊車;在房間里找不到自己的床,辨別不清上衣和褲子以及衣服的上下和內外,穿外套時手伸不進袖子,鋪臺布時不能把臺布的角與桌子角對應;不能描述一地與另一地的方向關系,不能獨自去以前常去的熟悉場所;后期連最簡單的幾何圖形也不能描畫,不會使用常用物品或工具如筷子、湯匙等,仍可保留肌力與運動協調。系由于頂-枕葉功能障礙導致軀體與周圍環境空間關系障礙,以及一側視路內的刺激忽略。

(3)失認及失用:可出現視失認和面容失認,不能認識親人和熟人的面孔,也可出現自我認識受損,產生鏡子征,患者對著鏡子里自己的影子說話。可出現意向性失用,每天晨起仍可自行刷牙,但不能按指令做刷牙動作;以及觀念性失用,不能正確地完成連續復雜的運用動作,如叼紙煙、劃火柴和點煙等。

(4)計算力障礙:常弄錯物品的價格、算錯賬或付錯錢,不能平衡銀行賬戶,最后連最簡單的計算也不能完成。

4.精神障礙

(1)抑郁心境情感淡漠焦慮不安、興奮、欣快和失控等,主動性減少,注意力渙散,白天自言自語或大聲說話,害怕單獨留在家中,少數病人出現不適當或頻繁發笑。

(2)部分病人出現思維和行為障礙等,如幻覺錯覺、片段妄想、虛構、古怪行為、攻擊傾向及個性改變等,如懷疑自己年老虛弱的配偶有外遇,懷疑子女偷自己的錢物或物品,把不值錢的東西當作財寶藏匿,認為家人作密探而產生敵意,不合情理地改變意愿,持續憂慮、緊張和激惹,拒絕老朋友來訪,言行失控,冒失的風險投資或色情行為等。

(3)貪食行為,或常忽略進食,多數病人失眠或夜間譫妄

5.檢查可見早期患者仍保持通常儀表,遺忘、失語等癥狀較輕時患者活動、行為及社會交往無明顯異常;嚴重時表現為不安、易激惹或少動,不注意衣著,不修邊幅,個人衛生不佳;后期仍保留習慣性自主活動,但不能執行指令動作。通常無錐體束征和感覺障礙,步態正常,視力視野相對完整。如病程中出現偏癱或同向偏盲,應注意是否合并腦卒中腫瘤或硬膜下血腫等,疾病晚期可見四肢僵直、錐體束征、小步態、平衡障礙及尿便失禁等,約5%的患者出現癲癇發作和帕金森綜合征,伴帕金森綜合征的患者往往不能站立和行走,整天臥床,生活完全依靠護理。

11 阿爾茲海默癥的臨床分期

第1期(病期1~3年):主要表現為學會新知識有障礙,遠期回憶能力有損害。視空間技能損害表現為圖形定向障礙,結構障礙。語言障礙表現為列述一類名詞能力差,命名不能。人格障礙表現為情感淡漠。偶有易激惹或悲傷。運動系統正常。EEG和CT檢查表現均正常。

第2期(病期2~10年):記憶力障礙表現為近及遠記憶力明顯損害。視空間技能損害表現為構圖差。空間定向障礙。語言障礙表現為流利型失語。計算力障礙表現為失算。運用能力障礙表現為意想運動性失用。人格障礙表現為漠不關心,淡漠。運動系統表現為不安,EEG表現為背景腦電圖為慢節律,CT表現為正常或腦室擴大和腦溝變寬。

第3期(病期8~12年):此期表現為智能嚴重衰退,運動功能障礙表現為四肢強直或屈曲姿勢括約肌功能損害表現為尿、便失禁。EEG表現為彌散性慢波,CT表現為腦室擴大和腦溝變寬。

12 阿爾茲海默癥的并發癥

隨病情發展,阿爾茲海默癥患者常見合并有抑郁癥、精神行為異常等。另外,應注意繼發的肺部感染尿路感染等。

13 實驗室檢查

13.1 酶聯免疫吸附(ELISA)夾心法

檢測AD患者腦脊液tau蛋白、AB蛋白,生化檢測CSF多巴胺、去甲腎上腺上腺上腺素、5-HT等神經遞質及代謝產物水平的變化。

13.2 PCR-RFLP技術

檢測APP、PS-1和PS-2基因突變有助于確診早發家族性AD,Apo E4基因明顯增加的攜帶者可能為散發性AD患者,但這些指標尚不能用作疾病的臨床診斷。

13.3 測定Apo E表型

ApoE多態性是Alzheimer病(AD)危險性的重要決定因子。Shimaro等(1989)首先描述AD與ε4的關系,他們運用IEF研究發現AD患者ε4頻率比對照組高2倍。此后,Rose研究組等相繼報道遲發性家族性AD(FAD)病人ε4頻率增高,這些研究都描述、證實和討論了ε4與AD的關系。Schachter等(1994)率先報道百歲老人普遍攜帶ε2等位基因。高齡老人攜帶ε2數量是年輕人的2倍。因此,ε2基因似乎不僅可保護人們免患AD,而且還與長壽有關。

14 輔助檢查

14.1 腦電圖

AD病人的腦電地形圖中,delta及theta功率彌漫性對稱性增強,alpha功率在大部分區域下降。

2.腦CT  在彌漫性腦萎縮的CT診斷中,顳葉和海馬萎縮、下角擴大(橫徑>7.7mm)有助于AD病人與正常腦老化的鑒別。腦CT可排除如由腦積水慢性硬膜下血腫、腦腫瘤和腦梗死等所致與AD相似的癡呆等癥狀和臨床病程的器質性腦病。AD于早期其腦CT可能正常。AD是海馬型癡呆,尸檢和CT可見海馬萎縮。海馬萎縮與早期記憶損害有關,這預示可能發生AD。因此,CT示海馬萎縮可作為早期診斷的標志。采用Meese腦脊液腔線性測量比較兩組腦CT數值,發現A±D病人組較正常老人組有明顯皮層萎縮和腦溝增寬。病人組與對照組間:額角寬度為(5.78±1.82)cm及(5.25±0.60)cm,三腦室寬度為(8.93±2.72)mm及(5.18±1.82)mm,腦室腦比率為3.06±0.61,5.14±0.61,側裂寬度為(9.46±3.84)mm及(6.16±1.37)mm,額溝寬度為(5.45±2.05)mm及(3.71±1.49)mm,縱裂寬度為(5.88±1.91)mm及(3.61±1.78)mm,頂裂寬度為(5.61±2.02)mm及(4.23±1.69)mm,P值均<0.05。病例組腦白質低密度為21例,占AD者的70%。腦CT表現在AD診斷上僅為參考,但腦CT指數的量化分析有助于鑒別腦萎縮性癡呆與正常增齡性腦萎縮,并對病情的預后估計有幫助,也為AD病人的腦形態學改變提供了客觀依據。

14.2 腦MRI

腦MBI可提供大腦結構性改變的更新的診斷信息,用MRI測顳葉前部和海馬結構的體積,發現AD病人的體積明顯小于對照組。MRI測顳葉中部結構萎縮的程度,以區別AD與同齡對照組,其敏感性為81.0%,特異性為67.0%。MRI測乳頭體垂直直徑,發現AD組乳頭體有明顯萎縮。

14.3 單光子發射計算機斷層攝影術——SPECT

研究證明,AD的腦血流恒定地減少,其減少程度與癡呆嚴重程度相關。顳、頂、枕三級聯合皮層在認知和學習上有重要作用。對132例認知缺損者作隨訪研究發現:雙顳頂區灌注減少者,AD的符合率達80%。觀察臨床診斷為AD者的CT和SPECT,在86%病人的CT發現海馬及其周圍結構萎縮的同時,SPECT顯示顳葉血流減少,且與其萎縮程度呈正相關。其中10例經病理證實為AD者均有以上表現。推測海馬結構及其周圍組織的萎縮可導致投射纖維的破壞和缺失,致使其對應支配的大腦皮層之代謝和腦血流減少。

14.4 正電子發射斷層攝影術——PET

PET證明AD的大腦代謝活性降低,且以聯合皮質下降最為明顯;95病人的大腦葡萄糖代謝下降與其癡呆的嚴重程度相一致。退行性變的癡呆,尤其是AD,代謝障礙遠在神經影像學發現形態學改變之前就已出現,可引起記憶和認知改變。典型的代謝降低區域是突出地分布在頂-顳聯系皮質,此后是額葉皮質。不影響原始皮質、底節、丘腦和小腦。隨疾病的進展,顳-頂和額聯系區的特征區域葡萄糖腦代謝率(CMRgl)降低會進一步惡化,與癡呆嚴重程度相關。這些典型分布有助于將AD和其他疾病的鑒別,依靠典型的受累和非受累區域的所見可區分AD與非AD,具有極高的敏感性和特異性。PET利用這些有特異性的代謝率就可以在早期,僅有輕度的功能性異常、記憶障礙和輕度癡呆時發現AD。在各種試驗的區值中,葡萄糖代謝率與臨床癥狀的嚴重程度相關最密切。但是,感覺運動皮層的CMRglu并不依癡呆的程度而改變。獨特的神經心理障礙與典型AD分布的局部代謝紊亂范圍有明顯聯系:以記憶減退為主時,雙側顳葉代謝下降;語言障礙左顳頂皮層代謝下降有關;視覺結構行為改變和失用有右頂功能障礙。

14.5 神經心理學及量表檢查

對癡呆的診斷與鑒別有意義,常用簡易精神狀態檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)、韋氏成人智力量表(WAIS-RC)、臨床癡呆評定量表(CDR)和Blessed行為量表(BBBS)等,神經心理測試可確定記憶、認知、語言及視空間功能障礙的程度,建立癡呆的診斷,Hachinski缺血積分(HIS)量表用于與血管性癡呆的鑒別。

15 診斷

到目前為止,尚未找到對AD的臨床診斷有特異性的標志。長期以來認為AD的確診要靠病理診斷;且認為除了病理診斷,在生前做出正確診斷是不可能的。臨床誤診可達到27%~57%。在流行病學調查中,只能依據縱向觀察來提高臨床診斷的準確性。流行病學調查的AD的發病率和患病率有很大差異,一個重要的原因是臨床診斷的標準和依據不同。有些學者企圖用腦活檢做出生前正確診斷。如計算海馬區神經原纖維纏結和老年斑數;如25個顯微鏡視野中各有1個以上時,與臨床診斷的符合率可達81%~88%。由于正常老年人也有一定數量的神經原纖維纏結和老年斑,且有同樣的分布,評價活檢的診斷價值應慎重。

目前臨床廣泛應用NINCDS-ADRDA診斷標準,由美國國立神經病語言障礙卒中研究所(NINCDS)和Alzheimer病及相關疾病協會(ADRDA)建立的NINCDS-ADRDA專題工作組(1984)推薦,內容如下。

1.很可能的Alzheimer病(probable Alzheimer’s disease)  ①臨床檢查確認癡呆,神經心理測試MMSE及Blessed癡呆量表支持;②必須有2種或2種以上認知功能障礙;③進行性加重的記憶力及其他智能障礙;④無意識障礙,可伴精神和行為異常;⑤發病年齡40~90歲,多發于65歲后;⑥排除其他可導致進行性記憶和認知功能障礙的腦部疾病。

2.可能的Alzheimer病(possible Alzheimer’s disease)  ①特殊認知功能障礙進行性加重,如語言(失語)、運動技能(失用)和知覺(失認);②日常生活能力減退和行為異常;③類似疾病家族史,并有神經病理證據;④實驗室檢查:腰穿常規檢查,EEG呈非特異性改變如慢活動增加,CT檢查顯示腦萎縮,必要時可復查。

3.排除導致癡呆的其他腦部疾病,Alzheimer病的臨床特點  ①疾病進展過程中可有穩定期;②合并癥狀包括抑郁、失眠、尿失禁、妄想、錯覺、幻覺、感情或行為失控、體重減輕等;③某些患者有神經系統體征,尤其疾病后期,如肌張力改變、肌陣攣或步態失調等;④疾病后期可能有抽搐發作;⑤CT檢查腦為正常范圍。

4.不支持可能的Alzheimer病的臨床特征  ①突發卒中樣起病;②局灶性神經系統體征如偏癱、感覺缺失、視野缺損和共濟失調,尤其疾病早期發生;③病程早期出現抽搐發作和步態障礙。

5.可考慮為Alzheimer病的臨床癥狀  ①病人有癡呆綜合征的表現,但缺乏足以引起癡呆的神經、精神或軀體疾病證據;②患者可伴軀體或腦部疾病,但不能導致癡呆;③患者表現為單一認知功能障礙,有進行性加重病程,缺乏明顯的病因。

6.確診的Alzheimer病(definite Alzheimer’sdisease)  ①符合很可能的Alzheimer病的臨床診斷標準;②尸檢或腦活檢組織病理改變符合Alzheimer病的特征表現。

16 鑒別診斷

Alzheimer病應注意與以下疾病鑒別。

16.1 輕度認知功能障礙(MCI)

僅有記憶力障礙,無其他認知功能障礙,如老年性健忘。人類的單詞記憶、信息儲存和理解能力通常在30歲達到高峰,近事和遠事記憶在整個人生期保持相對穩定,健忘是啟動回憶困難,通過提示回憶可得到改善;遺忘是記憶過程受損,提示也不能回憶。AD患者還伴有計算力、定向力和人格等障礙,這在正常老年人很少見。

16.2 譫妄

譫妄起病較急,通常由系統性疾病或腦卒中引起,譫妄時可意識模糊,癡呆患者意識清楚。

16.3 抑郁癥

DSM-Ⅳ提出抑郁癥狀包括抑郁心境,訴說情緒沮喪,對各種事物缺乏興趣和高興感,有罪或無用感;食欲改變或體重明顯減輕,睡眠障礙如失眠或睡眠過度,活動減少,易疲勞或體力下降,難以集中思維或優柔寡斷;反復想到死亡或自殺。臨床診斷抑郁心境至少要有一個癥狀,診斷重度抑郁要有5個以上癥狀,持續超過2周。

16.4 皮克病

皮克病(Pick’s disease)早期表現為人格改變、自知力差和社會行為衰退,遺忘、空間定向及認知障礙出現較晚。CT顯示特征性額葉和顳葉萎縮,與AD的彌漫性腦萎縮不同。

16.5 血管性癡呆

血管性癡呆(VD)患者多有卒中史,認知障礙發生在腦血管病事件后3個月內,癡呆可突然發生或呈階梯樣緩慢進展,神經系統檢查可見局灶性體征;特殊部位如角回、丘腦前部或旁內側部梗死可引起癡呆,CT或MRI檢查可顯示多發梗死灶,除外其他可能病因。

16.6 帕金森病(PD)癡呆

PD患者的癡呆發病率可高達30%,表現為近事記憶稍好,執行功能差,但不具有特異性,神經影像學無鑒別價值。須注意約10%的AD患者可發現Lewy小體,20%~30%的PD患者可見老年斑和神經原纖維纏結,Guamanian Parkinson癡呆綜合征患者可同時有癡呆和帕金森病癥狀,常在腦皮質和白質發現神經原纖維纏結,老年斑和Lewy小體不常見。

16.7 彌漫性Lewy體癡呆

彌漫性Lewy體癡呆(dementia with Lewybody,DLB)表現為帕金森病癥狀、視幻覺、波動性認知功能障礙,伴注意力、警覺異常,運動癥狀通常出現于精神障礙后一年以上,患者易跌倒,對精神病藥物敏感。

16.8 額顳癡呆

額顳癡呆(FTD)較少見,起病隱襲,緩慢進展,表現為情感失控、沖動行為或退縮,不適當的待人接物和禮儀舉止,不停地把能拿到的可吃或不可吃的東西放入口中試探,食欲亢進,模仿行為等,記憶力減退較輕。Pick病是額顳癡呆的一種類型,病理可見新皮質或海馬神經元胞質內出現銀染包涵體Pick小體。

16.9 正常顱壓腦積水

正常顱壓腦積水(NPH)多發生于腦部疾病如蛛網膜下隙出血、缺血性腦卒中、頭顱外傷和腦感染后,或為特發性。出現癡呆、步態障礙和排尿障礙等典型三聯癥,癡呆表現以皮質下型為主,輕度認知功能減退,自發性活動減少,后期情感反應遲鈍、記憶障礙、虛構和定向力障礙等,可出現焦慮、攻擊行為和妄想。早期尿失禁、尿頻,后期排尿不完全,尿后滴尿現象。CT可見腦室擴大,腰穿腦脊液壓力正常。

16.10 其他

AD尚需與酒精性癡呆顱內腫瘤、慢性藥物中毒、肝功能衰竭、惡性貧血甲狀腺功能減低或亢進、Huntington舞蹈病、肌萎縮側索硬化癥神經梅毒CJD等引起的癡呆綜合征鑒別。

17 阿爾茲海默癥的治療

對AD的治療,至今仍未找到特異療效的方法,一般生活上的照顧和護理極為重要。注意病人的飲食、營養和日常的清潔衛生,盡量督促病人自己料理生活,鼓勵病人參加適當活動,以減緩其精神衰退。避免讓病人單獨從事有可能發生危險的活動。對臥床的病人要嚴防發生褥瘡、合并感染和骨折等。

用于改善認知功能和促進腦部代謝的藥物有:氨酯醒、Y氨酷酸、腦復新核糖核酸、氧化麥角堿、石杉堿及膽堿前體二甲氨乙醇等,以及鈣離子拮抗劑西比靈尼莫地平等可有幫助。一般患者不需要服用抗精神病藥物,如有精神興奮或抑郁、行為紊亂、難以管理者,可給少量神經阻滯劑或抗焦慮或抗抑郁藥物,但需注意副反應,當癥狀改善后,宜及時停藥。

目前治療主要從以下方面著手進行。

17.1 常規治療

17.1.1 (1)與遞質障礙有關的治療

針對AD患者存在遞質系統障礙,學者們開展了廣泛性的治療。尤其對膽堿能系統缺陷的治療研究較多。為提高膽堿能活性的治療分3類:

①增強乙酰膽堿合成和釋放的突觸前用藥如膽堿和卵磷脂:許多研究顯示在一定條件下,如在膽堿活性增加或對膽堿額外需求時,增加腦內局部膽堿和卵磷脂,能誘導乙酰膽堿合成增加。認為應用膽堿和卵磷脂的治療是可行的。尤其治療方便、安全,已廣泛用于臨床。但多年臨床觀察未發現對AD的癥狀有改善,結果令人失望。因為在正常情況下,膽堿的攝取是飽和的,增加細胞膽堿和卵磷脂,并不能增加乙酰膽堿的合成和釋放。

②限制乙酰膽堿降解以提高其活性的藥物如毒扁豆堿:毒扁豆堿是經典的膽堿酯酶抑制劑,應用后可增加突觸間隙乙酰膽堿的濃度,提高中樞膽堿能活性,改善AD患者的癥狀。臨床應用一般從每天6mg開始,逐漸加量。顯效范圍10~24mg/d,分4~6次口服。患者在記憶、學習、行為和實際操作上似有改善。但隨治療時間延長,療效反而減弱,且有副作用,因而應用有限。對1組20例AD患者長期用毒扁豆堿治療,采用雙盲、交叉評定療效。結果有些患者表現行為有改善;但用正規神經心理測驗檢查,結果表明無效應

他克林(tacrine)(四氫氨基吖啶,THA)或是中樞神經系統的強抗乙酰膽堿酶藥。又因結構上的原因還能提高乙酰膽堿釋放及延長突觸前膽堿能神經元活性,自Summers等報道他克林治療17例AD,14例的認知缺陷明顯改善后,引起學者們更多的研究。

Davis等總結8篇他克林治療AD的報道。4篇肯定了他克林的療效,AD患者的認知功能有改善;但另4篇觀察結果認為他克林治AD的效果可疑或無效。結合其他作者的研究結果,Davis等認為他克林治療AD時,用量要充足,每天160mg。但僅1/4的患者能耐受此劑量。判斷是否有效則應觀察30周。治療從小劑量開始,40mg/d,用6周,第6周增至80mg/d,第13周起,120mg/d,第19周起160mg/d。副作用是惡心嘔吐轉氨酶升高、灶性肝細胞壞死。治療前及治療中,均應檢測肝功能。

③突觸后用藥即膽堿能激動劑:氯貝膽堿氨甲酰甲膽堿)為高選擇性乙酰膽堿受體激動劑,可顯著提高乙酰膽堿系統的活性。但它不通過血腦屏障,需在腹壁等處置藥泵,或通過導管給予腦室內注射。治療后患者的記憶、情緒、行為、學習和生活自理能力可顯著改善。部分患者有惡心,少數有抑郁。

關于AD的神經遞質障礙和有關的藥物治療已取得很大進展。但已知藥物的治療作用小,或療效短。且AD有多種遞質系統障礙,應注意有針對性地選擇用藥,或聯合用藥。AD是皮質神經元進行性變性。至病程晚期,神經元及突觸已破壞,藥物失去靶細胞則難以發揮作用。早期診斷及早期治療,可能對病情的發展有緩解作用,對改善癥狀有效。

17.1.2 (2)改善腦循環和腦代謝

學者們也試圖用改善腦代謝的藥物來治療AD。如萘呋胺草酸萘呋胺酯)即克拉瑞啶(clarantin),研究認為萘呋胺(克拉瑞啶)可直接促進三羧酸循環,有效地增強細胞內代謝,促進葡萄糖的運轉,提高對葡萄糖和氧的利用;還可延緩細胞衰老過程。動物試驗證明萘呋胺(克拉瑞啶)有保護海馬神經對抗缺血性損害。臨床觀察結果表明萘呋胺(克拉瑞啶)對智力損傷的老年人,可改善其日常活動能力、記憶和智力。

用大劑量吡拉西坦腦復康)治療可能性大的AD,觀察1年。結果證明大劑量吡拉西坦(腦復康)可延緩AD患者的病情發展,對改善命名、遠和近記憶有較大作用。

銀杏葉特殊提取物的制劑可改善神經元代謝,對神經遞質障礙有陽性影響。用銀杏葉制劑治療原發性退行性癡呆,采用神經心理學的方法觀察,證明有顯著療效。

維生素類(維生素B12、B6、E等)治療AD也有報道。維生素B12在乙酰膽堿合成過程中,對前體物膽堿的合成起輔酶作用。維生素B6為神經遞質生物合成的輔酶。輔酶Q10同線粒體內的ATP合成有關。ATP被維生素B6及其酶反應所利用。維生素E防止體內過氧化物生成,對延緩衰老有作用。這些維生素類可使AD患者的某些癥狀有改善。

17.1.3 (3)鈣離子拮抗劑的治療作用

腦細胞鈣代謝失衡與老化的關系已引起廣泛的注意和重視。隨著年齡的增長,人體逐漸出現鈣自體平衡失調,細胞內鈣濃度過高或超載,如果鈣超載發生在神經細胞,可引起神經可塑性及認知功能降低,出現癡呆。尼莫地平(尼莫通)是二氫吡啶類鈣通道阻滯劑第2代新藥,原先用于治療和預防蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣所致的缺血性神經障礙等。后因發現鈣離子水平升高與大腦老化和癡呆有關,故而推斷阻斷鈣進入神經元的藥物應能減少或推遲老年人腦功能的喪失。動物實驗表明,該藥在神經元中是一種強的鈣拮抗劑。它作用于神經元依賴性L型鈣通道上的雙氫吡啶受體,使細胞內鈣離子濃度降低,促進受傷神經元的再生,增強衰老動物中樞神經系統可塑性,改善學習和記憶能力。在臨床治療中,尼莫地平(尼莫通)對高血壓、AD所致的記憶障礙有明顯療效。但其確切機制尚未闡明。

17.1.4 (4)雌激素的治療作用

雌激素替代療法可明顯延緩AD的發生,尤其是對老年婦女癡呆有一定作用,其機理尚不清楚。Tang等隨訪長達5年的1124例絕經后婦女發現,服用雌激素者降低產生老年性癡呆的危險性30%~40%,服用者156例中僅6%產生老年性癡呆,而未服用者968例中16%患老年性癡呆。但到目前為止,尚未有一大規模的雙盲、安慰劑隨機的研究表明雌激素在老年性癡呆中的確切作用,有待于進一步的研究加以闡明。

17.1.5 (5)神經代謝激活劑

主要包括神經營養因子、吡拉西坦(腦復康)、茴拉西坦三樂喜)、胞磷膽堿三磷腺苷(ATP)、細胞色素C等。這類藥物可促進腦細胞對氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用,從而起到增強記憶力、反應性和興奮性,改善或消除精神癥狀的作用。這類藥在臨床上已得到廣泛的應用。

17.1.6 (6)干擾Aβ形成和沉積的藥物

AD老年斑的核心成分是Aβ,它是由APP在加工修飾過程中經不同的剪切方式形成的39~43個氨基酸殘基所組成,它被認為是AD發病的主要原因之一。用人工合成的Aβ1-42免疫接種,經動物試驗結論:Aβ1-42免疫接種可產生抗Aβ1-42抗體,引起單核/小膠質細胞的激活,從而清除了Aβ1-42,,因此,免疫療法成為AD的一種新的治療方法。Aβ免疫接種在美國已進入臨床試用。

17.1.7 (7)基因治療

利用重組技術將正常基因替換有缺陷的基因,達到根治基因缺陷的基因治療,目前尚不能實現。

基因修飾細胞的移植是神經系統疾病基因治療的離體方法。其基本理論是正常的供體組織或基因修飾的自體細胞移植物,可糾正畸變的神經回路,替換神經遞質,并提供神經營養因子而修復中樞神經系統功能。將正常神經元功能和存活所需的神經生長因子輸入到中樞神經系統,治療AD已做了大量研究。

神經生長因子是最重要的生物活性因子,已知最典型的神經營養因子,對某些神經元具有分化形成、成活和生長的重要功能。海馬部分神經切除的大鼠,學習和記憶能力顯著下降,并與中樞膽堿能神經功能的下降呈正相關,且伴有腦中神經生長因子表達下降。輸入外源性神經生長因子,可有效地防止中樞膽堿能神經系統損害,動物的學習、記憶改善。

已有首例用神經生長因子治療AD的報道。腦內注射后1個月,系列詞語記憶改善,但其他認知功能無變化。神經生長因子正謹慎地用于臨床。它的應用可能逆轉或至少減慢AD病人的智能衰退。但還有許多亟待解決的問題。

17.1.8 (8)將基因工程和腦移植技術結合起來

①建立AD的動物模型

②建立NGF基因修飾的星形膠質細胞株。

③確定NGF基因修飾星形膠質細胞株在體外的有效表達。

④移植細胞的存活、生長、發育、與宿主整合及基因修飾細胞表達NGF的形態學證實。

⑤基因修飾細胞及胚胎腦隔細胞的腦內移植。

⑥基因修飾細胞移植后,對AD的行為治療作用的評價(Morris水迷宮)。

17.1.9 (9)干細胞治療

干細胞是一種未分化細胞,具有自我復制和分化成多種功能細胞的能力。神經干細胞不僅存在于胚胎神經系統,也存在于成年腦的某些部位,如海馬、紋狀體、視下核等處。現在,無論是胚胎神經干細胞或成體神經干細胞,都已成功分離,可在體外培養和傳代,再接種到腦內仍可存活和擴增。

采用神經干細胞治療老年癡呆有以下幾種途徑或思路:

①從流產的人腦胚分離神經干細胞,經體外擴增后,接種到腦內使之繼續復制、擴增。

②將來自人腦的神經干細胞進行培養,加入生長因子細胞因子、維A酸類化合物或促生長的天然成分定向分化為所需功能細胞以治療神經退行性疾病。

癌基因或長壽基因轉染形成的永生性神經干細胞,可為老年癡呆的基因治療提供一個性能優越的載體

④成體腦內不少部位存在神經干細胞,但處于靜止狀態,不進行擴增,可通過載體把某些生長因子帶入中樞,誘發和促進內源性神經干細胞的增殖和分化。

17.2 擇優方案

目前治療老年癡呆的藥物種類甚多,治療AD的研究經驗指出,病人往往對某種特定藥物的反應有顯著差別。這種反應的差別與以下因素有關:AD發病階段,癡呆的程度(早期、中期或晚期)、腦功能損傷程度、遺傳因素和存在于個體間的藥物反應。在此推薦的藥物是臨床上特別是近來在臨床上常用的療效較好的藥物。

17.2.1 (1)促進腦循環、腦代謝的藥物

銀杏黃酮苷(金鈉多)是由銀杏葉中提取出來的有效成分制成的現代藥品。已大量應用臨床,是一種安全有效促智藥。

17.2.2 (2)鈣離子拮抗劑

尼莫地平,因老年特別是老年癡呆病人的神經細胞積累過多的鈣離子,是形成老化和老年癡呆發病的動因之一,國內外研究已證明尼莫地平不僅選擇性擴張腦血管,增加血流量,且對神經細胞有直接的作用。現在我國各大、中醫院已廣泛使用尼莫地平治療各型癡呆病,療效較好。

17.2.3 (3)清除自由基抗氧化藥物

中藥丹參是迄今為止發現的抗氧化作用最強的天然產物之一,可改善記憶。

17.2.4 (4)膽堿酯酶抑制劑

石杉堿甲(Huperzine A)其作用強度是毒扁豆堿的3倍。臨床上用于治療老年癡呆和單純記憶障礙,有確切的治療效果,且未有明顯的毒副作用。

17.3 康復治療

17.3.1 (1)高壓氧治療

高壓氧治療是指在超過1個標準大氣壓環境下吸入氧氣而達到治療目的的一種有效醫療方法,它是醫學領域中一個重要組成部分。可用于各種原因所致老年性癡呆且有氧代謝的能量代謝障礙。實驗研究表明,高壓氧治療有利于改善腦缺氧及消除腦水腫。高壓氧可增加血氧含含量,提高血氧分分壓,增加血氧彌散能力,改善腦組織的供氧狀態。Boerama的觀察證明,高壓氧可促進腦血管的修復,從而有利于腦功能的恢復,一般主張應用1ATA氧壓。壓力過高可能引起腦血流量重新增加,并影響腦代謝進行。高壓氧治療的次數應根據腦電圖的改善而決定。為減少腦缺氧后遺癥發生,一般應治療1~2個療程。

17.3.2 (2)藥物治療

參考擇優方案。

17.3.3 (3)物理治療

作業療法:根據病人的功能障礙,選擇一些病人感興趣、能幫助其恢復功能和技能的作業,讓病人按指定要求進行訓練,如積木、拼板、書法、繪畫、針織等。使病人集中精力,增強注意力、記憶力,增加體力及耐心,增加愉快感,重建對生活的信心。

②現實導向治療:早期的研究顯示,現實導向(reality orientation)治療,可提高癡呆患者的認知功能(Hanley,1981)。近期的研究通過觀察MMSE和言語流利度證實了現實導向治療的效果。兩個研究(Karlsson,1985;Widerlov,1989)探討了整合提高(integrity-promoting)護理程序對AD患者的作用,即增加情緒、智力和體力交流,在實行這一程序2個月后,實驗組的短期記憶和視覺感受明顯改善,對照組的病情惡化。而且與實驗組相比,對照組患者注意力下降,心不在焉顯著增加,此外,一個重要的發現是實驗組CSF中生長抑素顯著增加,而對照組下降。在另一個研究中,AD患者和多發性梗死癡呆,接受這一程序治療3個月(Widerlov,1989)。短期記憶,著裝能力和體力活動改善,而混亂(confusion)減少。

③經皮電神經刺激(TENS):Scherder在一系列研究中觀察了增加軀體感覺刺激對早期AD患者記憶、獨立生活能力和情緒的影響。這些刺激包括經皮電刺激、觸覺神經刺激和兩者結合等(Scherder等,1998)。其研究結果表明,與安慰劑治療的對照組相比,刺激組AD患者的非語言短期記憶,非語言和語言性長期記憶和語言流利程度均顯著改善。更具體來說,這些改善提示:治療后患者學習新事物,從記憶庫里再處理熟悉信息、貯存、翻譯和再處理非語言信息等方面的能力改善。獨立生活能力和情緒方面也有較大程度的改善。

④光治療:以人工光源或日光輻射能量治療疾病的方法稱為光療法。老年大鼠的研究表明:通過環境刺激,可改善晝夜時間系統解剖和功能的退變。Witing(1993)證實,增加白天環境光的強度,可使老年大鼠紊亂的睡眠活動晝夜節律恢復至青年大鼠的水平。Lucassan等證實增加光刺激可防止與衰老有關的視交叉上核(SCN)加壓素神經元數目的減少。以上證據均為光治療提供了有利的依據,雖然具體的治療方法還需要進一步的研究,但光治療不失為一種有前景的治療方法。光療法所采用的人工光源有紅外線可見光紫外線激光4種。

⑤體育鍛煉治療:有研究表明在正常老化和視交叉上核損毀的大鼠靜息和活動期的破碎指數明顯增加,健美訓練可顯著改善破碎指數。從而為AD提供新的治療策略。現有的結構和功能研究表明,老年大鼠,在某種意義上講,老年健康和癡呆患者的中樞神經系統仍保存有相當的可塑性。總之,越來越多的證據表明,神經元的激活對衰老和老年性癡呆的退行性改變具有保護作用,盡管其他的可能機制不能排除,DNA的損傷和修復間平衡的改善可能是其機制之一。通過體育鍛煉以達到對神經元的刺激,促進其功能的恢復,這將為治療老年性癡呆提供新的策略和思路。

磁療法:應用磁聲治療疾病的方法稱為磁療法。磁場作用于人體時可以改變人體生電流的大小和方向,并可感應產生微弱的渦電流,影響體內電子運動的方向和細胞內外離子的分布、濃度和運動速度,改變細胞膜電位,影響神經的興奮性,改變細胞膜的通透性、細胞內外的物質交換和生物化學過程。磁場的方向還可以影響體內脂質、肌漿球蛋白、線粒體等大分子的取向而影響酶的活性和生物化學反應,人本身也是一磁體。已有研究表明,一定強度的磁場對人體有利,故研究磁療法在老年性癡呆中的應用有著十分實際的意義。

傳導熱療法:以各種熱源為介體,將熱直接傳導于人體以治療疾病的方法稱為傳導熱療法。常用的傳導熱源有蠟、沙、泥、熱空氣、蒸汽、坎離砂、化學熱袋等,一般取材方便、設備簡單、容易操作、應用方便。各種傳導熱源作用于人體時共同的主要治療作用是溫熱效應,能促進神經系統的修復再生,可改善老年性癡呆患者神經元喪失狀況,從而起到改善其智力的作用。

冷療法:以低于人體溫度的低溫治療疾病的方法稱為冷療法。冷療法又稱冷凍療法。治療時使人體溫度呈一定程度的下降,但不致造成細胞死亡、組織破壞。冷凍不同于冰凍,冰凍的溫度低于冷凍,達到冰點以下,可使細胞內外溶質濃縮,形成冰晶、冰屑,可致細胞損傷、死亡。本節僅敘述局部冷凍療法。其對神經系統的影響:冷刺激可使軸突反應減弱,運動神經抑制,繼而感覺神經抑制,神經傳導速度減慢,甚至暫時喪失功能,感覺的敏感性降低,因而有解痙、鎮痛,甚至麻醉的作用。但瞬間的冷刺激可引起神經興奮。有利于神經系統的修復和再生,有利于改善AD患者神經元喪失的狀況,從而有利于AD患者的康復。冷療法治療技術主要包括:冰袋法、冰貼法、冷敷法、浸泡法、蒸發冷凍法。

18 預后

阿爾茲海默癥是一種不可逆的慢性進展性疾病,現有的治療措施均不能逆轉發展;其進展速度亦無法預測,且個體差異大。成活時間2~20年,平均7年左右,多于病和晚期死于嚴重的并發癥(如肺部感染等)。

19 阿爾茲海默癥的預防

老年性癡呆是老年人中危害甚大的疾病之一。隨著人的壽命不斷提高亦日漸增長,對此病的預防對老年人來說是非常重要的。

一級預防:對AD的預防由于迄今為止病因未明,有些危險因素在病因中已提到過的,有些是可以預防和干預的。如預防病毒感染,減少鋁中毒,加強文化修養,減少頭外傷等。

二級預防:因AD確診困難,故需加強早期診斷技術,早期進行治療。一般認為AD是衰老過程的加速。Jobst等對確定的和可能性大的AD和無認知功能缺陷的老年人每年做1次頭顱CT檢查。由不知臨床診斷者測量中部顳葉厚度。結果確定的和可能性大的AD患者顳葉萎縮明顯快于無認知缺損的老年人。故對疑有此病和確定此病的老年人,定期做此方面的檢查,并給予積極的治療是非常必要的。

三級預防:雖然AD的患者的認知功能減退,但仍應盡量鼓勵患者參與社會日常活動,包括腦力和體力活動。尤其是早期患者,盡可能多的活動可維持和保留其能力。如演奏樂器、跳舞、打牌、打字和繪畫等,都有助于病人的生活更有樂趣,并有可能延緩疾病的進展,因為嚴重的癡呆患者也可對熟悉的社會生活和熟悉的音樂起反應。

20 相關藥品

生長抑素、去甲腎上腺素腎上腺素、谷氨酸、磷脂、毒扁豆堿、長春新堿、長春堿、維生素E、氧、多巴胺、葡萄糖、他克林、氯貝膽堿、萘呋胺、吡拉西坦、尼莫地平、茴拉西坦、胞磷膽堿、腺苷、細胞色素C、維A酸、銀杏黃酮苷、丹參、石杉堿甲、加壓素

21 相關檢查

煙堿、5-羥色胺、谷氨酸、雌激素、維生素E、膽堿酯酶、血氧含量氧分壓

相關文獻

開放分類:疾病老年病科老年人神經精神疾病老年期癡呆癥
詞條阿爾茲海默癥
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參與討論
  • 一一
    2015/12/16 13:01:18 | #1
    希望盡快收到回復
  • 一一
    2015/12/16 12:59:32 | #2
    以下描述的幾點癥狀,我現在都有。我是一名90后,希望能幫我診斷確認。

    1.逐漸發生的記憶障礙(memory impairment)或遺忘
    (1)近記憶障礙明顯:當天發生的日常瑣事我的記憶沒有邏輯,我時常記不得剛做過的事或講過的話或需要想一想但不完善,忘記少用的名詞,易忘記不常用的名字,常重復發問,以前熟悉的名字易搞混,詞匯減少。遠事記憶可相對保留,早年不常用的詞也會失去記憶。
    (2)Korsakoff遺忘狀態:表現為近事遺忘,1~2min前講過的事情可完全不能記憶我有的,易遺忘近期接觸過的人名、地點和數字,為填補記憶空白,常無意地編造情節或遠事近移,出現錯構和虛構,記憶新知識困難,即時記憶常可保持,短時和長時記憶不完整。
    3.認知障礙(cognitive impairment)
    (1)語言功能障礙:口語由于找詞困難而漸漸停頓,使語言或書寫中斷或口語空洞、缺乏實質詞;出現錯語癥,交談能力減退,閱讀理解受損。
    (4)計算力障礙:常弄錯物品的價格、算錯賬。

    具體從什么時間開始的我不記的了,每天都會拼錯常用詞,記不住正確的拼法。朋友常說我說話沒邏輯。經常前一秒說的話,我竟復述不全。苦惱呀!
    可以提供專業的醫院嗎?聯系方式也可以,我想咨詢,我現在在上海。
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本頁最后修訂于 2013年3月21日 星期四 19:23:52 (GMT+08:00)
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