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T細胞淋巴瘤

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1 概述

T細胞淋巴瘤(malignant histiocytosis,MH)是組織細胞及其前體細胞異常增生的惡性疾病。臨床以高熱、脾腫大及全血細胞減少為主要特征。全國均有發病,南方多見,患者以20~40歲年齡組發病居多,男性多見。T細胞淋巴瘤目前尚缺乏有效的治療方法,現采用的主要措施是抗癌藥物的聯合化療。

T細胞淋巴瘤在20世紀30年代曾采用過許多不同的名稱,如非白血病網狀內皮細胞增生癥淋巴網狀腫瘤病網狀細胞白血病。1939年Scott及Robb-Smith首先報道4例,根據病理及臨床表現認為是一種獨立的疾病,有別于霍奇金病。由于本病在淋巴結髓質部有局灶性組織細胞增生,當時認為該細胞來源于網狀細胞故命名為組織細胞性髓性網狀細胞增生癥。1951年Israels報告了6例,臨床表現多種多樣,于1953年提出5種臨床表現類型:淋巴結腫大型、脾功能亢進型、白血病型、骨髓型、皮膚型。此后本病的特殊臨床表現逐漸被臨床醫生所重視。1956年Marshall綜合文獻并結合個人觀察的8例,對本病的形態學特征作了較詳細的描述(將細胞形態分成三型)。國內田鴻生等(1957)以同名提出首例報告。由于過去大多數病例是在尸檢時始確診,1959年郁知非等總結了4年內所見的18例,并提出骨髓檢查對本病臨床診斷具有重要價值,使之生前確診成為可能。1964年在天津召開全國第一次血液學學術會議上,決定將本病改稱為惡性網狀細胞病,并定出臨床診斷標準。20世紀60年代初由于組織細胞學的進展,國外學者應用表面標記法對細胞膜受體的研究,認識到原認定的網狀細胞實為組織細胞而非真正的網狀細胞。組織細胞起源于骨髓的干細胞,經原單核細胞、幼單核細胞到單核細胞。單核細胞為一種中間細胞,進入外周血后即移居到實體組織,并在組織中經發育最終成為成熟的組織巨噬細胞。因此,將有活躍吞噬作用吞噬細胞、單核細胞及其幼稚細胞作為一個系統,稱之為單核-巨噬細胞系統,替代了舊稱為網狀內皮系統。1990年Foucar等建議采用單核巨噬細胞和免疫調節效應系統(mononuclear-phagocyte and immunoregulatory effect system,M-PIRES)。1966年Rappaport認為本病增生的細胞為異常的組織細胞及其前身細胞,故稱為惡性組織細胞增生癥。其后通過細胞化學免疫學及超微結構的研究確定本病的惡性細胞來源于組織細胞,20世紀70年代后國內學者也逐漸將惡性網狀細胞病改稱T細胞淋巴瘤(malignant histocytosis,簡稱惡組)。但是在20世紀80年代后,由于某些細胞免疫表型檢測手段應用于本病,1985年以來國外不少學者又提出本病的惡性細胞來源于淋巴細胞,有些作者已明確指出惡組不是組織細胞來源,而應稱為惡性組織細胞病。有關本病的新爭議有以下三方面不同的認識。

1.認為惡組確實存在但極為罕見  過去報道的惡組(稱所謂的惡組)實際上大多數為外周惡性組織細胞病。Stein等于1985年應用免疫組織化學方法對原診斷為惡組的45例進行研究,發現惡組細胞ki-1(CD30抗原生要分布于活化T、B細胞及里-施細胞)也陽性,而且同時一部分病例帶有T細胞標記。因此,認為所謂惡組是淋巴細胞來源的,應命名為ki-1陽性,退行發育的大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)或稱間變性大細胞淋巴瘤。Isaacson等于1985年再次對其已明確報道(1978)是組織細胞來源的小腸惡組4例重新研究后(有CD45RO表達及TCR-β基因重排)改變了原來的觀點,認為小腸惡組實際上應屬腸黏膜的惡性組織細胞病。1986年Wilson等對曾在1975年報道的惡組29例中15例活檢材料重新復查,以一組單克隆抗體多克隆抗體(CD3,CD20,CD30,CD43,CD45 RC,CD45 RB及CD68)進行分析,并應用通用的惡性淋巴瘤分類概念重新分類。結果9例表型符合T細胞系(其中6例ki-1陽性);2例屬B細胞系;3例未顯示屬系特征(其中2例有ki-1表達);1例為感染相關噬血細胞綜合征(IAHS)。值得注意的是無一例有CD68(單核-巨噬細胞抗原)表達。因此作者提出除非免疫表型和免疫基因型結果支持來源于單核-巨噬細胞系,否則應放棄惡組此一名稱而代以有利于描述性名稱,如:竇狀隙大細胞淋巴瘤、大細胞淋巴瘤或ki-1陽性T細胞或B細胞淋巴瘤。1992年Omvold也重新研究了診為所謂惡組的兒童病例6例的組織形態學特點,5例為退行發育的大細胞淋巴瘤;1例為多形性大淋巴樣細胞組成;6例免疫表型均為T細胞型并有ki-l表達。作者認為真性惡組在兒童年齡組是極為罕見的(過去認為多見),而過去診為惡組實為T細胞型ki-1陽性的退行發育的大細胞淋巴瘤(在最新的Kiel淋巴瘤分類中已被認可為一獨立的類型)。國內徐天蓉等(1994)復查了7例(1989~1993)確認為小腸惡組的活體組織標本,以CD15,CD20,CD45,CD45 RO,Mac387,al-AT進行分析,并作光鏡下形態及電鏡觀察,結果5例為T細胞型淋巴瘤,2例為組織細胞淋巴瘤。

2.仍有堅持惡組的惡性細胞是來源于組織細胞的  1988年Kamesaki等報告一例惡組,根據其不典型細胞形態學和細胞化學(酸性磷酸酶呈彌漫性反應;非特異性脂酶染色陽性能被氟化鈉抑制氯乙酸AS-D萘酚酯酶、過氧化物酶及PAS染色均陰性),以及免疫組織化學(有高度特異的髓細胞樣細胞標記,如:CD4,CD13,CD14,部分CD11及溶菌酶陽性,而無T細胞、B細胞、NK細胞、交錯細胞、樹突細胞標記)。此外,用重鏈重組技術檢測惡性細胞,有免疫球蛋白重鏈重排,但無輕鏈或TCRβ鏈基因重排。由于僅僅出現JH(結合區重鏈)重排,因此也可在非淋巴組織樣腫瘤中檢測到。基于上述發現,作者認為此例不典型細胞來源于單核-巨噬細胞系,而且具有腫瘤性質。1990年Sonneveld復習12例惡組(1974~1988)病例,檢測免疫球蛋白重鏈和輕鏈以及T細胞標記(CD4,CD8)。結果12例惡性細胞均為陰性,其中9例又加作CD9,CD25及ki-1抗原分析亦陰性。國內1990年姬亞友等以溶菌酶、al抗胰糜蛋白酶及al抗胰蛋白酶抗體,對尸檢病例診為惡組者36例進行免疫組織化學染色,三者陽性率分別為97.1%,91.7%和77.8%。此兩種酶是存在于組織細胞、中性粒細胞及單核細胞的蛋白酶,而淋巴細胞及網狀細胞均陰性。根據此三種蛋白酶在惡組細胞分布的特點,從免疫組化角度證明了惡組瘤細胞來源于組織細胞。1991年李佩娟等對兒童醫院病理診斷為惡組的31例尸檢材料進行了臨床和病理的復查,并選擇了對組織細胞、單核細胞、T和B系淋巴細胞起反應的九種抗體進行免疫酶標染色。對過去的診斷重新估價的結果,有3例形態符合淋巴瘤和急性白血病(但對九種抗體均呈陰性反應),免疫酶標檢查與Wilson等的結果不同,仍提示組織細胞來源的可能性大。作者提出Wilson的材料多數是活檢材料,在一張切片中必須具有大量分化極差的巨型惡組細胞才能決定診斷,因此容易和惡性淋巴瘤混淆。1990年何如昆等對惡組(1979~1987)尸檢材料29例復習臨床病理、免疫組化及電鏡檢查,結果支持惡組細胞起源于單核-巨噬細胞系。并對6例浸潤小腸伴有潰瘍者加作全T全B染色亦均為陰性。1991年Goqusev等用人類惡性組織細胞株CD30 DEL研究,認為惡組DEL的細胞株來自粒-單核系而非淋巴細胞系。

3.有發現某些惡組有雙表型性質  1992年Oka等報道3例(5歲,38歲及44歲)伴有高熱、淋巴結及肝脾腫大,全血細胞減少,骨髓及淋巴結病理可見不成熟樣細胞、吞噬血細胞的細胞以及里-施細胞和霍金奇樣細胞,診為惡組。入院后3個月內均死亡。作者以CD3、CD15、CD20、CD30、CD43、CD45、CD45RO、CD68、Mac387、溶菌酶、al抗胰蛋白酶、S100蛋白等分析。結果三例均有Mac387 、CD68 、溶菌酶 、CD3 (有單核、巨噬細胞及T淋巴細胞表型)。因此,作者認為至少有些惡組有雙表型性質,也就是T細胞和吞噬細胞。國內李維華等(1991)根據惡組尸檢材料21例進行免疫、組化T細胞和組織細胞標記,結果有的同時表達兩種細胞的標記;有的病例僅有T細胞標記,或僅有組織細胞標記;有的兩者均不表達。

有關目前的爭議我們的觀點是:從國內報道的情況,惡組在臨床上并非罕見,由于本病臨床表現及病理上有別于惡性淋巴瘤(見后臨床及病理特點),本病在半個多世紀來一直用形態學標準來進行診斷(國內目前大多數單位仍如此),有些病例誤診在所難免。20世紀80年代以后用于腫瘤細胞抗原分析的單克隆抗體不斷出現,病理學家應用高敏感的免疫組化技術可檢出細胞表型標記,但最大的困惑是不同實驗室所得的結果有時差異較大。一方面瘤細胞其基因表達也會紊亂,另外值得提出的一些腫瘤常有許多T細胞增生性反應。目前新抗體還在不斷問世,但尚未發現一種標志物是腫瘤性T細胞所特有的,任何抗體也只具有相對的特異性。有學者提出在腫瘤病理診斷中,免疫組化技術檢查只是對傳統診斷手段的一種補充,而不能將兩者對立起來。我們同意這種觀點,目前對惡組細胞來源國內外學者尚未統一認識,暫保留惡組的原有含義范圍,待更明確及統一認識后再作必要的更正。惡組是組織細胞及其前體細胞呈系統性、進行性浸潤的惡性疾病。主要的臨床表現有發熱乏力、蒼白;肝脾及淋巴結腫大以及不同臟器不同程度受累表現,在病情加重的過程中可出現出血黃疸及全血細胞減少等,少數病例晚期可合并組織細胞白血病。腎上腺皮質激素類藥物及各種抗生素治療均無效。病情兇險且病程較短,未經化學治療者大多數病例在起病6個月內因消耗衰竭、肝腎功能衰竭、胃腸道及顱內出血而死亡。其主要病理特點是在肝、脾、淋巴結、骨髓等造血組織以及一些非造血器官和組織中有分化不同階段的異常組織細胞呈灶性或彌漫性浸潤,異常組織細胞可有吞噬血細胞現象。本病病變在早期既不像急性白血病呈全身彌漫性浸潤,又不同于惡性淋巴瘤出現單個或多個腫塊。由于癥狀、體征及實驗室檢查無特異性,目前國內診斷本病仍主要依靠臨床表現,骨髓細胞形態及(或)活體組織病理學檢查。早期診斷較困難。

2 疾病名稱

T細胞淋巴瘤

3 英文名稱

malignant histiocytosis

4 T細胞淋巴瘤的別名

惡性組織細胞病;惡性網狀細胞病;惡性組織細胞增多癥;惡性組織細胞增生癥;惡組;非白血病網狀內皮細胞增生癥;淋巴網狀腫瘤病;網狀細胞白血病;組織細胞性髓性網狀細胞增生癥

5 分類

血液科 > 白細胞疾病

腫瘤科 > 血液系統疾病

6 ICD號

C96.7

7 流行病學

T細胞淋巴瘤在20世紀60年代以前被認為是罕見病,60年代以后報道逐漸增多,國外文獻至1978年報告近200例,而國內在1980年前報告病例已達700多例。1980~1994年發表在國內雜志的病例數已達2133例。盡管病例數有重復,但總的病例數增加不少。全國均有發病,以南方多見。目前未發現有流行情況,均為散發。本病可見于各種年齡組,以20~40歲年齡組發病居多。男性多見,男∶女約為2.7∶1。

8 病因

T細胞淋巴瘤病因目前尚不清楚。由于尸檢中部分病例有肥大細胞增生現象有人認為是一種自身免疫增殖性病變,初為過敏,漸轉化為腫瘤。有人注意到惡組患者血清EB病毒抗體效價增高,懷疑本病與病毒感染有關。已知EB病毒是引起Burkitt淋巴瘤的病因,但在惡組病因中起何作用尚不清楚。有人注意到近年來惡組在中非地區發病率有所上升,推測可能與環境因素特別是與病毒因素有關。但目前尚缺乏有力的血清學和流行病學證據。Kobari等觀察到1例慢性EBV感染病人后發生惡組,通過PCR法擴增,EBV定位于淋巴細胞膜的抗原,用原位雜交法(ISH)檢測DNA中的EBV,結果發現早期慢性感染時非惡性的組織細胞中存在的EBV顆粒與后來的惡組細胞中的EBV顆粒相同。由此推論可能原本正常的組織細胞受EBV感染后變成異常細胞,并發生克隆性擴增,結果產生惡組。國內梁平(1984)對8例惡組骨髓標本做電鏡觀察,在2例惡組細胞內見到Ⅳ型核小體,認為它是細胞曾受病毒作用的一個形態學標志。國外有人懷疑本病與遺傳因素有關,有父子先后發病的報道。國內關敏等(1990)報道有2例為同胞兄弟,且其家系中另有1兄弟患病,3兄弟均在嬰幼兒時期發病,病情相同且均在發病后3個月內死亡。近年來國內學者發現惡組尸檢中全身淋巴組織呈現重度萎縮,推測患者伴有免疫功能缺陷。至于免疫缺陷是病因還是結果尚無定論。總之,病因至今仍不明確。

9 發病機制

T細胞淋巴瘤發病機制目前不明。1969年Rodman報道了2例惡組有染色體易位,即t(2;5)(p23;q35),此外尚有1號染色體異常。Morgan等在1986年發現惡組細胞株中5號染色體長臂一固定點的斷裂(5q35斷裂),并常伴有t(2;5)。另有報道1號、3號和6號染色體也有易位。Morris(1994)等證實t(2;5)可產生NPM/ALK融合基因。Shiota等(1995)指出,此融合基因編碼一個(80kD)的高磷酸化蛋白(p80),NPM/ALK融合基因和p80見于所有t(2;5)的病例中,但能表達p80 NPM/ALK者是一個獨立的病種。通過細胞遺傳學或p80表達的測定,5q35斷裂目前可作為診斷CD30陽性腫瘤的前提。國內吳士琪等(1983)提出D組染色體丟失1條是本病較常見的核型。1989年Stephen等報道了3例“惡組”,均表達ki-1(CD30),皆有t(2;5)(p23;q35)易位,認為這種易位可能是具有惡組特點的一組病共有的特征。1990年Abe等研究了4例惡組的細胞遺傳學,其中2例有17號染色體異常,斷點在短臂13(17p13)。復習文獻另有7例惡組亦有相同異常發現。現已有證明p53基因突變在人類惡性腫瘤的發生率較高,而p53(抑癌基因)即定位于17號染色體短臂。1992年國內田虹等對2例惡組白血病型患者進行骨髓染色體分析,均出現1號部分三體(1qter-1p11)和1p11斷裂易位。

10 T細胞淋巴瘤的臨床表現

根據惡組細胞浸潤部位的不同,臨床上可有不同的表現,從上述病理累及部位來看可累及造血組織(最常見),又可累及非造血組織,因此臨床表現多種多樣。國內作者曾提出不少分型意見,如按Israels分為5型,實則多數惡組病理、臨床表現具有2型以上的特點。雖然Cazal將其簡化為內臟型、皮膚型、兒童型,但認為兒童與成人臨床差異不大。有提出病變主要累及造血組織稱普通型,主要累及非造血組織則稱特殊型。有關特殊型提法更多,如,皮膚型、胃腸型、肺型、腎型、神經型、多發性漿膜炎型、腸穿孔型、巨脾及脾自發破裂型、慢性復發型,等等。也有作者認為臨床表現多樣,難以某型概括,臨床與病理對照也不盡一致,認為分型對預后意義不大。對待分型國內目前尚無統一意見。此外,有提出根據病程分急性和慢性(1年以上為慢性),由于慢性很少見,大多數病例發病急、病程短,故臨床上未強調急、慢之分。1975年在福建三明市召開的惡組座談會上對慢性型未作定論。現將國內文獻報道(包括特殊類型)的862例綜合分析如下,以了解臨床表現的多樣性。

10.1 首發癥狀

見表1。

不論是何種類型的惡組,發熱常是首發表現。熱型以不規則高熱居多(38.7%)、其次為稽留熱(26.3%)、弛張熱(21.2%),間歇熱(10.8%)及低熱(3%)少見。蒼白、乏力是因貧血所致,出血傾向在首發表現中亦不少見,尤其到病程晚期愈來愈重是致死原因之一。黃疸一般在早期常不明顯多在較晚期出現,但也有部分患者以黃疸首發而住入傳染病醫院。此外,國內報道不少例以發熱、腹痛及反復血便首發,因常伴有腸穿孔而誤為急腹癥外科手術探查。再有惡組侵犯肺部而誤為肺炎、肺部腫瘤、肺結核的報道亦不斷涌現。另有以截癱腦神經麻痹顱內壓增高為首發表現者有不少個案報道。值得提出的有的患者骨、關節痛常很顯著,止痛藥物常無效。

10.2 體征

見表2。

肝大脾大是常見的體征,常呈輕度或中度腫大,1例肝最大在右肋下10cm;1例脾最大入盆腔。但在胃腸型惡組約1/3病例肝、脾未觸及,2/3腫大者為輕度腫大。表淺淋巴結一般似黃豆大、花生米大、最大如雞蛋大。從尸檢情況看,惡組主要侵犯深部淋巴結,淺表淋巴結不大并不能排除惡組。皮膚損害以結節和腫塊最為常見(可形成肉芽腫或導致纖維化,肉眼上形成結節,但鏡下細胞彼此并不黏聚),并可伴有潰瘍,尚可伴有非特異性損害,如斑丘疹紫癜紅皮病等。皮膚損害在兒童惡組中較為多見,并被認為是其特征。肺部可有啰音伴有咳嗽氣短。腹部觸及腫塊者多為腸型惡組之體征,有人統計53例以腸道癥狀首發者(除發熱、腹痛、腹瀉外),腹部觸及腫塊占41.5%,而發生腸穿孔者高達52.8%。

11 T細胞淋巴瘤的并發癥

T細胞淋巴瘤常累及多個臟器,尤其是急性型,起病急,病程短暫且兇險,可出現發熱、貧血、出血、肝、脾、淋巴結腫大,咳嗽、胸痛呼吸困難、腹痛、消化道出血等。這些即是它的臨床表現,同是亦是它的并發癥,在臨床上很難加以區別。

12 實驗室檢查

12.1 外周血

患者就診時血象正常者僅約10%,其余均有各種血細胞不同程度的減少(少數病例白細胞計數可增高),隨著病情的發展全血細胞減少愈趨明顯,成為本病的突出表現之一。約有半數患者在外周血片末端邊緣易找到異常細胞(特別是用濃縮法或在白細胞層)。

12.2 骨髓象

在骨髓涂片中多數仍可見到各系正常造血組織。分析241例骨髓涂片,有66.4%骨髓呈活躍或明顯活躍;33.6%呈增生減低或重度減低。由于病變呈灶性分布很不均勻,有時多次骨髓穿刺均未能找到惡性細胞。當各種惡性細胞混雜在骨髓涂片中出現時,可呈大小不等及多形性。細胞學形態的變化國內外描述并非盡同。1964年全國血液學術會議上,根據細胞形態特點,分成下列類型:

(1)異常“組織”細胞(惡性“組織”細胞):體積較大(20~40μm)外形規則或呈不規則圓形,胞質比一般原始細胞豐富,胞質深藍或淺藍色,深藍者常無顆粒,淺藍者可有少數或較多細小顆粒,可有數量不一的空泡。核可呈圓形或橢圓形,有時呈分枝狀,偶有雙核者,核染色質細致或呈網狀,核仁顯隱不一。

(2)淋巴樣“組織”細胞:如淋巴細胞大小,外形和淋巴細胞或內皮細胞相似,可呈橢圓形、不規則圓形或狹長帶有彎曲的尾巴。胞質呈淺藍色、灰藍色,含有較多細小顆粒,核常偏于一側或一端,核染色質較細致,偶見核仁。

(3)單核樣“組織”細胞:形態頗似單核細胞,但核染色較深或粗顆粒較明顯。

(4)多核巨細胞:體積甚大,直徑可達50μm以上,外形不規則,胞質淺藍無顆粒或有少數細小顆粒。通常含有3~6個核或核成分葉狀,核仁或隱或顯。

(5)吞噬細胞:體積可以很大,單核或雙核,橢圓形偏位,染色質疏松,核仁清晰,胞質中含有被吞噬的成熟紅細胞或其碎片、幼紅細胞、血小板及中性粒細胞等,一個吞噬細胞最多可吞噬20余個血細胞。

據我們觀察,認為異常“組織”細胞及(或)多核“組織”細胞有特異性診斷價值,而淋巴樣和單核樣細胞在其他疾病中也可出現,無特異性診斷意義。至于骨髓涂片中有多少異常的“組織”細胞即可診斷,一直無明確規定,1959年郁知非等報道的18例,骨髓異常“組織”占有核細胞的10.5%,最多達88%。

12.3 組織化學染色

本病特殊細胞的細胞化學反應多表現為過氧化物酶染化物酶染色陰性,蘇丹黑染色陰性或弱陽性,糖原染色多為弱陽性彌散反應;酸性磷酸酶染色多為中等度強陽性反應能被酒石酸抑制,葡萄糖醛酸酶染色弱陽性~中等陽性反應;非特異性酯酶染色陽性~強陽性反應,能被氟化鈉抑制;α-ASD氯乙酸萘酯酶和堿性磷酸酶呈陰性反應,溶菌酶染色陽性,α1-抗胰糜蛋白酶和α1-抗胰蛋白酶陽性。

12.4 生化檢查

有62%血清谷丙轉氨酶增高;54.3%尿素氮增高;亦有部分病例乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶升高。血清鐵蛋蛋白含量明顯增高。

12.5 血沉

47.6%血沉增快,中性粒細胞堿性磷酸酶減低。

13 輔助檢查

13.1 病理檢查

淋巴結皮膚、肝臟、骨髓等病理活檢找到惡組細胞。

13.2 X線

胸部X射線攝片多有改變,如:彌漫性或間質性浸潤、散在的粟粒狀及小結節狀陰影,或縱隔肺門淋巴結腫大、胸腔積液等,但X射線表現一般為非特異性,而經常與并發癥同時存在。

13.3 CT、MRI檢查

發現頭顱、腹部、肝、脾、腹膜后淋巴結及胸部等病變。

13.4 B超

肝脾淋巴結腫大、胸腔積液、腹水等。

14 診斷

過去診斷本病主要仍依靠臨床表現和細胞形態學或活體組織病理檢查結果,近年來對本病的惡性細胞來源有了新的認識,甚至提出應當更改病名,但作為同一個疾病實體,它的臨床表現和細胞、病理形態所見與過去的描述不應有差別,因而過去的診斷依據仍沿用,只是需要增加一些細胞標志、細胞和分子遺傳學方面的指標以確定惡性細胞的來源,以便準確地對疾病命名。

14.1 臨床表現

以發病急、長期發熱,伴進行性肝脾淋巴結腫大、進行性肝腎功能衰竭、進行性全血細胞減少、進行性全身衰竭為特點,常伴黃疸、出血,可有皮膚損害和漿膜腔積液。

14.2 骨髓涂片

確診必須找到一定數量的上述的異常細胞。由于骨髓不一定經常受累,且病變常呈灶性分布,因此骨髓1~2次檢查陰性不能除外本病,需多次重復檢查。國內有人提出胸骨穿刺陽性率高于髂骨(4例髂骨陰性改作胸骨穿刺均呈陽性,又有數例髂骨穿刺涂片異常細胞只占1%,換作胸骨穿刺則異常細胞占有核細胞的8%)。

14.3 外周血濃縮涂片檢查

統計305例外周血涂片有152例(49.8%)找到異常細胞。血液濃集后找到異常細胞的機會更高些。血液濃縮涂片可與骨髓涂片相互補充參照。過去診斷為“惡組”的形態學依據見表3。

從表3看出,目前主要診斷惡組的方法是依靠骨髓穿刺涂片檢查。骨髓1次確診的成功率為69%,骨髓找到“惡組”細胞占有核細胞的2%~78%(其中占2%~20%為77.1%,占72%以上為22.9%)。有人提出通過5次的骨髓穿刺,98%的病例可以診斷。實際上生前未能確診的仍有10.2%患者,而另有10.3%患者需依靠其他部位的活組織采取病理檢查(表4)。關于其他部位活組織采取確診的成功率:皮膚活檢72.7%(24/33);淋巴結活檢63.1%(70/111);骨髓活檢39.7%(27/68);肝臟活檢25%(5/25),此外有個別作淋巴結穿刺,脾穿刺,心包穿刺,肺穿刺,腦脊液及胸腹水找到“惡組”細胞。淺表淋巴結活檢成功率低于皮膚活檢是由于“惡組”多侵犯深部淋巴結,而骨髓活檢及肝活檢只能做輔助診斷是由于“惡組”常呈灶性浸潤,穿刺不易抓到。

總之,關于診斷必須強調臨床表現的重要性,國內不少學者同意作者(1973)的觀點,即臨床懷疑本病又有形態學支持則可初步診斷;臨床懷疑而無形態學變化不能排除本病,應反復進行多部位骨髓穿刺(胸骨穿刺陽性率可能較高)及可能的活組織病理檢查;有形態學特點但與臨床表現不符者,需與反應性及其他組織細胞增生性疾病相鑒別。為確定惡性細胞來源,應作多種細胞化學、免疫標志以及細胞和分子遺傳學檢查,Ki-30(CD30)陽性,t(2:5)(p23:q35)染色體移位,有融合基因NPM/ALK(p80)者,有助于確定為間變性大細胞淋巴瘤,其他標記物如上皮膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA)和CD25(IL-2受體)也可能陽性。

15 鑒別診斷

T細胞淋巴瘤的臨床表現多種多樣且無特異性,因此單根據臨床表現極易發生誤診,綜合國內報道的669例初診誤診率高達69.4%。國內文獻報道的誤診病種多達70多種,常易誤診的情況:①因發熱、出血、全血細胞減少而診為再生障礙性貧血、急性白血病等;②因發熱、黃疸、肝脾大而誤診為黃疸性肝炎、肝硬化、膽道感染等;③因發熱持續不退伴有胃腸道癥狀而誤為傷寒敗血癥腸結核等;④因便血、腹瀉或腹部腫塊而考慮為腸道腫瘤、淋巴瘤、潰瘍性結腸炎等;⑤因發熱、咳嗽、氣短、胸液而誤為肺部感染、肺腫瘤、肺結核等;⑥因發熱、血尿水腫而診為腎小球腎炎泌尿系感染、甚至尿毒癥;⑦因發熱伴截癱、腦神經麻痹或抽搐而誤為腦炎、脊髓炎顱內腫瘤;⑧因發熱伴有心包積液或胸腹腔積液而誤為多發性漿膜炎;⑨因鼻咽部潰瘍而誤為壞死性肉芽腫;⑩因發熱、皮膚結節潰瘍或紅斑而誤為皮膚結核、非化膿性脂膜炎、蕈樣霉菌病等。此外,有不少病例誤為外科疾病而施行手術探察,故應提高對本病的警惕。

有骨髓的細胞形態學的支持,可以幫助診斷,但是許多非腫瘤性疾病也可引起反應性組織細胞增多,常與本病鑒別。

15.1 反應性組織細胞增生的概念

反應性組織細胞增生是指有明顯的原發病存在,由于原發病的某些因素的刺激而發生組織細胞增生,待原發病去除、刺激減輕后增生的組織細胞可自然消失。當原發病診斷明確而組織細胞反應性增生程度較輕時,后者易被忽視。但若重癥患者,其組織細胞反應強烈,而原發病診斷不明時易誤診為“惡組”。已知某些感染性疾病如結核病、傷寒、布氏桿菌病瘧疾等可引起骨髓組織細胞增多,并有吞噬血細胞現象。過去對組織細胞增生的概念及分類比較混亂,20世紀70年代提出將反應性組織細胞增生分為3類:①感染性:繼發于感染性疾病,包括上述疾病及肝炎,傳染性單細胞增多癥等;②變態反應性:繼發于結締組織病藥物過敏、皮炎性淋巴結病及某些疫苗接種反應;③惡性腫瘤性疾病:在未轉移到骨髓時亦可有組織細胞增生。

20世紀70年代初張之南等通過隨訪工作,發現原診斷為惡組的部分病例,經過數年之后仍存活,有的發展為典型的類風濕性關節炎;有的以后查出為紅斑狼瘡;有的發現為遷延型肝炎;有的無任何疾病跡象。重新復習這些病例、過去的臨床表現及骨髓細胞形態,結果:臨床上發病很像“惡組”,有高熱、蒼白、肝脾大、全血細胞減少,個別有出血傾向,其中1例當時血壓已下降至80/57mmHg,自動出院。大多病情十分兇險。但骨髓細胞形態大都是單核樣和淋巴樣細胞,個別有異型細胞,但為數不多(不超過1%),僅有1例數量較多(約20%),血壓下降自動出院,當時并無關節癥狀,多年后關節明顯畸形變形,實為類風濕性關節炎。由此可見,個別反應性組織細胞增生與“惡組”在初期較難鑒別。

1979年Risdal等報道19例因病毒感染引起組織細胞增生并有吞噬血細胞現象,其中14例發病前曾接受較長時間的免疫抑制劑治療,病毒檢查陽性,稱之為病毒相關噬血細胞綜合征(virus-associated hemophagocytic syndrome,VAHS)。其后發現不僅病毒可引起噬血綜合征,很多細菌真菌、甚至近期輸血、腫瘤播散等也可引起,有稱感染相關性噬血細胞綜合征(infection-associated hemophagocytic syndrome),有稱噬血細胞性組織細胞增生癥(hematophagic histiocytosis),此外有稱噬血細胞綜合征(hematophagic syndrome)者,都是從骨髓細胞學角度提出的,表現為組織細胞增生并活躍地吞噬各種血細胞。

已查明許多病原體可引起噬血細胞綜合征:①病毒,如EB病毒、巨細胞病毒單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰帶狀皰疹病毒、腺病毒、微小病毒B19;②細菌,如腸道革蘭陰性桿菌、流感噬血桿菌、肺炎雙球菌鏈球菌、金黃色葡萄球菌流產布氏桿菌、肺炎支原體等;③伯納特立克次體;④結核分枝桿菌;⑤真菌,如莢膜組織胞漿菌、白色念珠菌、新型隱球菌;⑥利什曼原蟲。噬血細胞綜合征的臨床表現隨原發病的不同而不一,最常見的共同癥狀為發熱,以高熱居多,可伴有寒戰盜汗、納差、體重減輕及肝、脾、淋巴結輕度腫大,部分患者可有出血、皮疹、全血細胞減少、肝功能損害或凝血功能障礙。VAHS尚可有中樞神經系統癥狀,肺部浸潤或腎功能衰竭等多臟器損害癥狀。VAHS常于病前2~6周有病毒感染癥狀。雖然噬血細胞綜合征本質上屬于一種反應性組織細胞增生,如無繼發性感染多在l~8周內自然緩解,但在嚴重病例,其臨床過程極似“惡組”,死亡率可高達30%~40%,病情兇險程度幾乎難于與“惡組”相區別。如Chen等1991年報道10例臺灣兒童由EB病毒引起的爆發性VAHS,臨床表現有發熱、黃疸、肝脾腫大、全血細胞減少、凝血障礙和肝功能異常。骨髓檢查有非典型T淋巴樣細胞及少數B免疫母細胞浸潤,并有成熟組織細胞增生伴吞噬血細胞現象。最初6例曾診斷為惡組,10例均迅速死亡,從發熱到死亡平均生存期為16天,主要死因為凝血功能障礙伴多臟器衰竭和機會致病菌感染。應用血清學鑒定和印跡雜交實驗證實為EB病毒急性感染。

15.2 反應性組織細胞增生的實驗室檢查

(1)外周血細胞有不同程度減少:國內82例反應性組織細胞增生癥就診時已有貧血者占48.4%;全血細胞減少者占14.6%;其余為血小板減少或白細胞減少或三系中2系減少,少數為白細胞增高(7.3%);外周血涂片見到成熟組織細胞者占17.8%(1%~31%)。國外資料中有貧血、白細胞及血小板減少者分別為9l%、80%和88%。

(2)骨髓涂片可見組織細胞增多:細胞大都是成熟型或單核樣及淋巴樣組織細胞,可伴有血細胞被吞噬。個別病例可見少量異常組織細胞或可見到1~2個多核巨細胞。目前認為全血細胞減少不都是組織細胞吞噬血細胞過多所致,而是感染抑制骨髓的結果。

(3)其他實驗室檢查:常有血清谷丙轉氨酶升高、可有氮質血癥、或血膽紅素增加、凝血酶原時原時間延長、低丙種球蛋白血癥、血α2球蛋白比例增高、乳酸脫氫酶升高等。VAHS患者血清中病毒抗體滴度可升高,病毒培養可陽性。其他原因的反應性組織細胞增生,可遲早出現原發病的征象及相應的實驗檢查所見。

15.3 惡組與反應性組織細胞增生癥的鑒別

1994年馮云等報道1986~1992年確診的噬血細胞綜合征與“惡組”病各13例的異同(表5)。

可以看出,從臨床表現及細胞形態區別有時確有困難,而病原學檢查及血清鐵蛋蛋白檢測對二者鑒別可能有幫助。有認為血清鐵蛋蛋白在“惡組”明顯高于反應性組織細胞增生癥,但亦有報道兩病的血清鐵蛋蛋白均顯著增高,二者并無顯著差異。此外,中性粒細胞的堿性磷酸酶(NAP)在“惡組”的陽性率和積分極低,而反應性NAP大多數增高。有認為“惡組”細胞分化差有較多的核分裂象,吞噬血細胞現象較少見,而反應性組織細胞分化較成熟,很少出現分裂象,而吞噬血細胞現象極為明顯。我們過去的經驗表明:在沒有合并明顯感染的情況下,可試用腎上腺皮質激素,反應性者用藥2~3天體溫可漸退并可在短期內停藥。雖然有少數患者可再發熱,但可有較長間隔,再用藥體溫仍可退,需視原發病是否已同時治療而定。我們曾對38例反應性組織細胞增生癥進行分析,其中16例原發病不能確定,9例未經特殊治療體溫自然下降,7例口服潑尼松后熱退,熱退后肝脾及淋巴結縮小,血象及骨髓象逐漸恢復正常。而惡組對腎上腺皮質激素反應差,即使體溫有下降,常不能降至正常或下降后短期又上升,且連續應用逐漸失效。有報道有些噬血細胞綜合征應用環孢素A(cyclosporin A)有效。需強調的是,骨髓發現有吞噬現象的組織細胞增多應首先排除反應性者,因為多見,約有半數以上的反應性者較易找到原發病。一般反應性組織細胞增多持續時間不長,多次重復骨穿刺檢查變化較大,消失較快。而惡組一旦骨髓出現異常組織細胞后,重復骨髓穿刺異常細胞會逐漸增多。

16 T細胞淋巴瘤的治療

T細胞淋巴瘤目前尚缺乏有效的治療方法,現采用的主要措施是抗癌藥物的聯合化療。郁知非等報道用米托蒽醌環磷酰胺洛莫司汀環己亞硝脲)、長春新堿和潑尼松聯合化療惡組數例,多數病人獲得完全緩解例已無病生存分別達10年和10年以上。1990年Sonneveld等報道12例惡組,4例治療前死亡(生存期8天~2個月);6例用CHOP方案(環磷酰胺、柔紅霉素、長春新堿、潑尼松)2例并做了脾切除,經多個療程后,結果4例分別存活>11個月、>30個月、>83個月、>85個月。國內謝麗蓉等(1983)對1例有巨脾者行脾切除,術后采用CHOP方案,病情相對穩定,提出巨脾切除可糾正脾功能亢進,除去大部分的腫瘤病灶,有利于化療的進行。1993年姚達明報道以CHOP方案治療5例惡組,3例完全緩解,其中1例已存活1年。此外,已有報道用同種異體骨移植治療惡組成功的病例。這些治療方法與近年來國外采用的治療方案都與治療非霍奇金淋巴瘤的化療方案相近。

16.1 國內療效標準

(1)完全緩解:癥狀及屬于本病的不正常體征均消失。血紅蛋白濃度≥100g/L,白細胞數≥4.0×109/L,分類正常,血小板數≥100×109/L;骨髓涂片中找不到異常組織細胞。

(2)部分緩解:自覺癥狀基本消失,體溫下降或穩定一段時間,腫大的肝、脾、淋巴結明顯縮小(肝、脾最大不超過肋緣下1.5厘米)。血象接近但未達到完全緩解標準。骨髓液涂片中異常組織細胞基本消失或極少量。

16.2 國外療效標準

根據Zucker及Tseng報道的資料綜合如下。

(1)完全緩解:癥狀及體征消失,未在新的部位出現腫瘤性病變,骨髓涂片中未見惡性細胞。

(2)部分緩解:可供測定的病灶和腫大的組織器官的最大垂直直徑減少≥50%,且不出現新的病灶。

17 預后

T細胞淋巴瘤大多發病急、病程短。Ishii等報道在14例惡組病人中,血清TNF濃度≥50pg/ml者病情嚴重,預后極差。而凝血狀態和血清LDH、鐵蛋白和IL-1的血清濃度與預后無關。綜合國內報道病例808例,觀察到死亡者669例,87.1%生存期<6個月;7.9%生存期為6個月~1年;僅有5%生存期>1年以上(最長1例14年)。在作者綜合的1458例中有8例發生白血病(0.55%)。“惡組”死亡原因最多見為全身衰竭;其次為出血(主要是胃腸道,其次為顱內);再次為嚴重感染;少數由于肝腎功能衰竭或心力衰竭致死。單純累及皮膚而無內臟器官侵犯者預后較佳,可存活10多年。侵犯內臟的病例,預后都很差,與年齡、性別、侵犯部位等因素無關。

18 相關藥品

氟化鈉、氧、溶菌酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶、葡萄糖、尿素、米托蒽醌、環磷酰胺、洛莫司汀、長春新堿、潑尼松、柔紅霉素、紅霉素

19 相關檢查

特異性脂酶染色、溶菌酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶、EB病毒抗體、白細胞計數、過氧化物酶染色、糖原染色、酸性磷酸酶染色、血清谷丙轉氨酶、尿素氮、血清鐵、血清鐵蛋白、血紅蛋白

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詞條T細胞淋巴瘤
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參與討論
  • 面對人生
    2017/6/22 21:46:26 | #1
    病理所見;
    免疫組化B片:CD3(+)·CD5(+)·Ki-67(少量+)·CD20(-)·CD23(-)·CyclinD1(-)·BLC-2(-)·GFAP(-)·CD2(+)·CD4(+)·CD7(+)·CD8(少量+)·CD56(-)·CD30(-)·TIA-1(1)·GranzymeB(-)。
    分子病理B片:EBER ISH(少量+)·TCR(-)。

    病理診斷:
    (右顳額內)考慮為EBV陽性T細胞淋巴組織增殖性疾病,惰性。請指導有比較好的方式?是否有這方面專家指教?
抱歉,功能升級中,暫停討論
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