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注射用門冬酰胺酶說明書

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版本:國家藥品監督管理局2002年公布的第二批化學藥品說明書

說明:注射用門冬酰胺酶說明書由國家藥品監督管理局于2002年02月05日藥監注函[2002]58號《關于公布第二批化學藥品說明書目錄的通知》發布。國家藥品監督管理局公布的說明書是規范修訂后的建議參考樣稿,企業如有疑異,可提出修改意見。〔適應癥〕應與原批準的內容一致;〔不良反應〕、〔藥物相互作用〕等項內容,企業提供的說明書不能比樣稿所列的少。對于說明書樣稿中的空項或未列全的項目,應要求企業根據實際情況填寫,如商品名、規格等。


【藥品名稱】

通用名:注射用門冬酰胺酶說明書

曾用名:

商品名:

英文名:Asparaginase for Injection

漢語拼音:Zhusheyonɡ Mendonɡxiɑn’ɑnmei

本品主要成份為:門冬酰胺酶

性狀

本品為白色凍干塊狀物。

【藥理毒理】

本品為取自大腸桿菌酶制劑抗腫瘤藥物,能將血清中的門冬酰胺水解為門冬氨酸和氨,而門冬酰胺是細胞合成蛋白質及增殖生長所必需的氨基酸。正常細胞有自身合成門冬酰胺的功能,而急性白血病腫瘤細胞則無此功能,因而當用本品使門冬酰胺急劇缺失時,腫瘤細胞因既不能從血中取得足夠門冬酰胺,亦不能自身合成,使其蛋白質合成受障礙,增殖受抑制,細胞大量破壞而不能生長、存活。本品亦能干擾細胞DNARNA的合成,可能作用于細胞G1增殖周期中,為抑制該期細胞分裂細胞周期特異性藥。

藥代動力學

本品經肌肉靜脈途徑吸收血漿蛋白結合率約30%,吸收后能在淋巴液中測出,但在腦脊液中的濃度很低。注射本品后,血中門冬酰胺濃度幾乎立即下降到不能測出的水平,說明本品進入體內后,很快就開始作用。經肌內注射的血漿t1/2為39~49小時,靜注的血漿t1/2為8~30小時。肌注后的達峰時間為12~24小時,但停用本品后的23~33日,血漿中還可以測出門冬酰胺,本品排泄似呈雙相性,僅有微量呈現于尿中。

【適應癥】

適用于治療急性淋巴細胞白血病(簡稱急淋)、急性粒細胞性白血病、急性單核細胞性白血病慢性淋巴細胞性白血病霍奇金病及非霍奇金病淋巴瘤黑色素瘤等。本品對上述各種瘤細胞的增殖有抑制作用,其中對兒童急淋的誘導緩解期療效最好,有時對部分常用化療藥物緩解后復發的患者也可能有效,但單獨應用時緩解期較短,而且容易產生耐藥性,故多與其他化療藥物組成聯合方案應用,以提高療效。

【用法用量】

根據不同病種,不同的治療方案,本品的用量有較大差異。以急淋的誘導緩解方案為例:劑量可根據體表面積計,日劑量500單位/m2,或1000單位/ m2,最高可達2000單位/ m2;以10~20日為一療程。

【不良反應】

成人似較兒童多見。

1.較常見的有過反應、肝損害、胰腺炎、食欲減退,凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ及纖維蛋白原減少等,過敏反應的主要表現為突然發作的呼吸困難關節腫痛、皮疹、皮膚瘙癢、面部水腫,嚴重者可發生呼吸窘迫、休克甚至致死。在用肌注給藥的晚期兒童白血病,雖其輕度過敏反應的發生率較高,但有報告認為其嚴重過敏反應的發生率較靜注給藥低。過敏反應一般在多次反復注射者易發生,但曾有在皮內敏感試驗(簡稱皮試)陰性的患者發生。另有某些過敏體質者,即使注射做皮試劑量的門冬酰胺酶時,偶然也會產生過敏反應。肝臟損害通常在開始治療的2周內發生,可能出現多種肝功能異常,包括血清丙氨酸氨基轉移酶[ALT(SGPT)]、門冬氨酸氨基轉移酶[AST(SGOT)]、膽紅素等升高、血清白蛋白等降低,曾有經肝穿刺活檢證實有脂肪肝病變的病例。患者如感覺劇烈的上腹痛并伴有惡心嘔吐,應疑有急性胰腺炎,其中暴發型胰腺炎很危重,甚至可能致命。其他尚有惡心、嘔吐、腹瀉等。

2.少見的有血糖升高、高尿酸血癥高熱精神神經毒性等。血糖過高患者有多尿、多飲、口渴癥狀,其血漿滲透壓可能升高而血酮含量正常。高血糖經停用本品,或給予適量胰島素及補液可以減輕或消失,但少數嚴重的可以致死。高尿酸血癥常發生在開始治療時,由于大量腫瘤細胞快速破壞,致使釋放出的核酸分解尿酸量增多,嚴重的可引起尿酸性腎病、腎功能衰竭。精神及神經毒性表現為程度不同的嗜睡、精神抑制、精神錯亂、情緒激動幻覺,偶可發生帕金森綜合征等。其他尚有白細胞減少、免疫抑制、口腔炎等。

3.罕見的有因低纖維蛋白原血癥及凝血因子減少的出血、低脂血癥顱內出血血栓形成、下肢靜脈血栓骨髓抑制等。凝血因子減少與本品抑制蛋白質合成有關。

4.其他:尚有血氨過高、脫發血小板減少、貧血等。

要重視出現的不良反應,對其性質要仔細分析,凡有可能引起嚴重后果的,應立即停用本品,并結合具體表現給相應的治療措施,危急的要積極搶救。

禁忌

下列情況禁用:①對本品有過敏史或皮試陽性者;②有胰腺炎病史或現患胰腺炎者;③現患水痘、廣泛帶狀皰疹等嚴重感染者。

注意事項】

1.來源于埃希大腸桿菌與來源于歐文菌族Erwinia carotora的門冬酰胺酶間偶有交叉敏感反應。

2.對診斷的干擾:①甲狀腺功能試驗,首次注射本品的2日內,患者血清中的甲狀腺結合蛋白濃度下降,直至最后一次注射本品后的4周內,濃度才恢復正常;②由于門冬酰胺的分解,血氨及尿素氮濃度可能增加;③血糖、血尿酸及尿尿酸可能增加;④在治療的最初3周內,部分凝血活酶時間凝血酶原時間凝血酶時間等可能延長,血小板計數可能增加;⑤由于本品抑制血漿蛋白的合成,患者的血漿纖維蛋白原、抗凝血酶纖維蛋白溶酶原、血清白蛋白的濃度可能降低;⑥如有肝功能異常提示為肝毒性、肝損害的征兆;⑦血清鈣可能降低。

3.下列情況慎用:①糖尿病;②痛風或腎尿酸鹽結石史;③肝功能不全、感染等;④以往曾用細胞毒或放射治療的患者。

4.在治療開始前及治療期間隨訪下列檢測:周圍血象、血漿凝血因子、血糖、血清淀粉酶、血尿酸、肝功能、腎功能、骨髓涂片分類、血清鈣、中樞神經系統功能等。

5.由于本品能進一步抑制患者的免疫機制,并增加所接種病毒的增殖能力、毒性及不良反應,故在接受本品治療的3個月內不宜接受活病毒疫苗接種,另與患者密切接觸者的口服脊髓灰質炎疫苗時間亦應推遲。

6.給藥說明:①患者必須住院,在對腫瘤化療有經驗醫生指導下治療,每次注射前須備有抗過敏反應的藥物(包括腎上腺素抗組胺藥物、靜脈用的類固醇藥物如地塞米松等),及搶救器械。②凡首次采用本品或已用過本品但已停藥一周或一周以上的患者,在注射本品前須做皮試。皮試的藥液可按下列方法制備:加5ml的滅菌注射用水氯化鈉注射液入小瓶內搖動,使小瓶內10000單位的門冬酰胺酶溶解,抽取0.1ml(每1ml含2000單位),注入另一含9.9ml稀釋液的小瓶內,制成濃度約為1ml含20單位的皮試藥液。用0.1ml皮試液(約為2.0單位)做皮試,至少觀察1小時,如有紅斑或風團極為皮試陽性反應。患者必須皮試陰性才能接受本品治療。③應從靜脈大量補充液體,堿化尿液,口服別嘌醇,以預防白血病或淋巴瘤患者發生高尿酸血癥和尿酸性腎病。④由于使用本品后會很快產生抗藥性,故本品不宜用作急淋等患者緩解后的維持治療方案。⑤本品可經靜滴、靜注、或肌注給藥。靜注前必須用滅菌注射用水或氯化鈉注射液加以稀釋,每10000單位的小瓶稀釋液量為5ml。靜注給藥時,本品應經正在輸注的氯化鈉葡萄糖注射液的側管注入,靜注的時間不得短于半小時。靜滴法給藥,本品要先用等滲液如氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋,然后加入氯化鈉或5%葡萄糖注射液中滴入。③肌內注射,先要在含本品10000單位的小瓶內加入2ml氯化鈉注射液加以稀釋,每一個肌注部位每一次的肌注量不應超過2ml。

不論經靜脈或肌內注射,稀釋液一定要成澄清才能使用,且要在稀釋后8小時內應用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

由于不能排除本品有潛在的致畸胎、致突變和致繼發性癌的作用,妊娠3個月內的孕婦避免使用。由于考慮到本品對嬰兒危害,在哺乳期間接受治療的乳母應停止哺乳。

【兒童用藥】

【老年患者用藥】

【藥物相互作用】

1.潑尼松促皮質素長春新堿與本品同用時,會增強本品的致高血糖作用,并可能增多本品引起的神經病變及紅細胞生成紊亂的危險性,但有報告如先用前述各藥后再用本品,則毒性似較先用本品或同時用兩藥者為輕。

2.由于本品可增高血尿酸的濃度,故當與別嘌醇或秋水仙堿磺吡酮抗痛風藥合用時,要調節上述抗痛風藥的劑量以控制高尿酸血癥及痛風。一般抗痛風藥選用別嘌醇,因該藥可阻止或逆轉門冬酰胺酶引起的高尿酸血癥。

3.糖尿病患者用本品時及治療后,均須注意調節口服降糖藥或胰島素的劑量。

4.本品與硫唑嘌呤苯丁酸氮芥環磷酰胺環孢素巰嘌呤單克隆抗體CD3或放射療法合用時,可提高療效,因而應考慮減少化療藥物、免疫抑制劑或放射療法的劑量。

5.本品與甲氨蝶呤同用時,可通過抑制細胞復制的作用而阻斷甲氨蝶呤的抗腫瘤作用。有研究說明如門冬酰胺酶在給甲氨蝶呤9~10日前應用或在給甲氨蝶呤后24小時內應用,可以避免產生抑制甲氨蝶呤的抗腫瘤作用,并可減少甲氨蝶呤對胃腸道血液系統的不良反應。

【藥物過量】

【規格】

10000單位

貯藏

遮光、密閉,冷處保存

【包裝】

有效期

【批準文號】

【生產企業】

企業名稱:

地    址:

郵政編碼

電話號碼:

傳真號碼:

網    址:


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